DE1645957A1

DE1645957A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzonaphthyridinen

Info

Publication number: DE1645957A1
Application number: DE19671645957
Authority: DE
Inventors: Diebold James L; Milton Wolf
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1966-03-14
Filing date: 1967-03-13
Publication date: 1970-06-04
Also published as: GB1186063A; DE1795616A1; GB1186062A; GB1186061A; FR1514010A; FR6519M

Description

DRS. EULE & BERG 1645951 DIPL-INGStAPF ^f 8 MÜNCHEN 2, den 13.MaFZ 1967 Wir*. '»«■•»'"ΓΓ HIIBLESTKASSE 20 PATENTANWÄLTE . , , „,„„

Telefon 60838

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Bonkverblndungi Bayerlidie Vereinsbank MOndien 453100 Posttcheck-Kontoi MOndien 65343 ·■ Dr. Eule, Dr: Berg, Dlpl.-Ing. Stopr, 8 MOndien 2, Hilblertr. 20 *

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"Verfahren zur Herstellung von Benzonaphthyridinen"

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Klasse der Benzonaphthyridine.' ■

Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzonaphthyridine und Salze derselben, wobei (a) ein 2-Aminobenzonitril der allgemeinen Formel!

AHP-3576 -Z-

009823/1897

1845857

{in welcher R Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy ist) umgesetzt wird mit einem 4-Piperidon der allgemeinen Formel

(in welcher R Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, HaIophenyl, niederes-Alkylphenyl, Phenyl-niederes-Alkyl, niederes-Alkanoyl, nied.-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, niederes-Alkylcarbamoyl, niederes-Alkoxy-niederes-Alkyl oder di-niederes-Alkylamino-niederes-Alkyl ist und H^ und R^ jedes Wasserstoff, niederes-Alkyl, Phenyl, Halophenyl, niederes-Alkylphenyl, niederes-Alkoxyphenyl oder Phenyl-niederes-Alkyl ist und wenn gewünscht ein Salz der hergestellten Verbindung gebildet wird oder
(b) eine 2-Aminocarbonylverbindung der allgemeinen Formel

OÖ98 2-3 /1ft97 - 5 -

(in welcher R Wasserstoff, Halogen, Nitro,■niederes-Alkyl oder niederes-Alkoxy uhä R Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Halophenyl, niederes-Alkylphenyl, niederes-Alkoxyphenyl, Pyridyl, Furyl oderIhienyl ist) umgesetzt wird mit einem 5-Chinuclidinon der allgemeinen Formel:

(in welcher R^ Wasserstoff, niederes-Alkyl, Phenyl, niederes-Alkylphenyl , Hal©phenyl, ηχed erea-Alkoxypheny1, Benzy1, Halobenzyl, niederes—Alkylbenzyl oder niederes-Alkoxybenzyl ist) oder (c) eine Aminocarbonylverbindung der allgemeinen Formel·

ι : ■

(in welcher R und R Wasserstoff, Halogen, Ii it ro, niederes-Alkyl, niederes-Alkoxy, niederes-AlkylthirO, niederes-Alkylsulfonyl, 3ulfamoyl, Carbamoyl oder Trifluormethyl xind R^ "Wasserstoff, niederes—Alkyl, Phenyl, Halophenyl, niederes-Alkyl phenyl, iiiederes-Alkoxyphenyl, Pyridyl, ihienyl oder Puryl ist) !umgesetzt wird, mit einem 4-Piperidon der allgemeinen Formel: ■ _: . "

009823/1 83 7

1-Θ-43957

(in welcher JR Wasserstoff, Amidino, niederes Alkyl, diniederes-Alkyl, Phenyl, Halophenyl, Phenyl-niederes-Alkyl,

^ Benzoyl, niederes Alkanoyl, haloniederee-Alkanoyl, dihaloniederes-Alkanoyl, niederes-Alkanoyloxy, diniederes-Alkylamino-niederes-Alkanoyl, niederes-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, niederes-Alkylcarbamoyl, niederes-AlkoxyniecLeres-Alkyl, di-niederes-Alkyl-aminoniederes-Alkyl oder Bihydroxyniederes-Alkyl, H^ und R⁴" jedes Wasserstoff oder Methyl ist oder Br und Ur zur Bildung einer Äthanobriicke verkettet sind) und wenn gewünscht, in späteren Stufen das erhaltene Produkt gegebenenfalls reduziert und, wenn gewünscht, vor oder naoh der gewünschten Reduktion ein Säureadditions-

™ salz desselben gebildet wird. Die Mehrzahl der in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Heaktionspartner sind bekannte Verbindungen, die leicht im Handel erhältlich sind, während der Rest nach dem Fachmann bekannten Standard-organischen Verfahren hergestellt werden kann.

Die nach der Vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen weisen pharmazeutische Wirksamkeit auf, wie sie später noch im einzelnen dargelegt wird und/oder sind Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, ähnlicher= Verbindungen.

0 0 9823/1897
. . - 5- --

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_ 5 —

Eine Gruppe der neuen und brauchbaren Benzonaphthyridine, die nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellt werden können, sind Verbindungen der allgemeinen Formel

formula

IvJH₃.

und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der-

selben, wobei in den Formeln.R (a) angegebene Bedeutung haben.

selben, wobei in den Formeln.R , R , R und R die unter

Die 10-Aminobenzonaphthyridine der allgemeinen Formel I oder II können durch Reaktion eines 2-Aminobenzonitrils mit einem geeigneten 4-Piperidon hergestellt werden, wie dies in beispielhafter Weise durch das nachfolgende Reaktionsschema erläutert wird

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1.945957

wobei in den Formeln B , B , R^ und B die oben im Kopf unter (a) angegebene Bedeutung haben. Die Eeaktion kann durch Erhitzen eines im wesentlichen äquimolaren Gemischs der Beaktionspartner, in Gegenwart einer starken Säure, bei einer Temperatur von 70 bis 210⁰C, beispielsweise von 140 bis 200⁰C,während einer Zeitdauer von % Stunde bis 2 Stunden durchgeführt werden. Vorzugsweise wird diese Beaktion in Polyphosphorsäure bei ungefähr 150⁰C während ungefähr 1 Stunde durchgeführt. Die starke Säure kann irgendeine organische oder anorganische Säure sein, die die Beaktionspartner löst und ihre Umsetzung nicht beeinträchtigt. Obgleich viele Säuren, die sich dem Fachmann anbieten, verwendet werden können, wurden ausgezeichnete Ergebnisse mit Polyphosphor-, Trifluoressig-, E/ssig- und Alkansulfon- und Arylsulfonsäuren, beispielsweise Benzolsulfon- und Toluolsulfonsäure, Methylsulfonsäure und Äthylsulfonsäure erhalten.

> ■■ .-

Nach Ablauf der fieaktion wird das Beaktionsgemisch gekühlt und mit einer wäßrigen, alkalischen lösung, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat basisch gemacht. Danach wird das Produkt nach herkömmlichen Verfahren, wie Filtrieren und Auskristallisieren aus einem geeigneten lösungsmittel, wie einem Alkanol, erhalt en.

Die 10-Aminobenzonaphthyridine der allgemeinen Formeln I 009 823/1897 _ ₇ _

oder II körnen als freie Base oder in der form ihrer Hydrochloride gewonnen werden. Die Hydrochloride werden durch. Lösen der freien Base in einem inerten LÖsungsmittel, wie tetrahydrofuran und dann mittels Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff gas durch die LöBung hergestellt, Die freien Basen können ebenso zu ihren entsprechenden Säureaddi- " · tionasalzen umgewandelt werden mittels umsetzen derselben mit einer üblichen anorganischen Säure, zum Beispiel Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure oder mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Zitronen-, Essig- oder Benzoesäure«

Es wurde gefunden, daß die neuen Benzophthyridinverbindungen der allgemeinen Formeln I und II bemerkenswerte, pharmazeutische Eigenschaften aufweisen, die sie als synthetische Medikamente geeignet machen, Im besonderen weisen diese Verbindungen bei Standard-pharmakologischen Untersuchungen ausgezeichnete Verwendbarkeit als Zentralnervensystem—De— , pressoren und Änalgetica auf. Wahrend die freien Basen die gleichen phaxmakologischen Eigenschaften wie ihre Säureadditionssalze haben, werden sie öfters zur Herstellung solcher Salze als unmittelbar wegen ihrer pharmakologischen Wirkungen verwendet.

Eine zweite Gruppe, die durch das erfindungsgemäßeVerfahren geschaffen wurde, sind die ÄthanbenzOnaphthyridine der allgemeinen Formel:

009823/ 1897 ~⁸ ~

III

worin R , R^ und R* die oben unter (b) angegebenen Bedeutungen haben, Beispiele solcher Verbindungen der allgemei- neu Formel III sind S-Chlor-2,3-·dihydro-10-phenyl-1,4»- äthanobenzo [b][1,5]-naphthyridin, 8~Chlor-10-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1,4-äthanobenzo [b][1,5]- naphthyridin und 2,3-Dihydro-10-phenyl-1,4-äthanobenzo [b^[1,5J-naph- _r thyridin.

Die Äthanobenzonaphthyridine der allgemeinen iOrmel III können hergestellt werden durch Umsetzen einer 2—Aminocarbonylrerbindung mit einem geeigneten 3-Chinuclidinon, wie dies in beispielhafter Weise durch daß nachfolgende Eealcfc ions schema dargestellt wird,

wobei in den Formeln E , R^ und Ir die oben unter (b) angegebenen Bedeutungen haben. Die Reaktion kann durch Erhitzen eines im wesentlichen äquimolaren Gemische der Reaktionapartner, in Gegenwart einer Säure bei einer Temperatur von

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HO bis 20O⁰C während einer Zeitdauer von % Stunde bis zu 2 Stunden durchgeführt werden, vorzugsweise wird diese Reaktion in Polyphosphorsäure bei ungefähr 20Q⁰C während ungefähr einer Stunde durchgeführt. Die Säure kann irgendeine organische oder anorganische Säure sein, die die Reaktionspartner löst und ihre gegenseitigen Einwirkungen nicht beeinträchtigt, und es kann irgendeine der oben in beispielhafter Weise angegebenen Säuren verwendet werden. Die Endbearbeitung des Produkts kann in der gleichen Weise, wie für die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II be- · schrieben, durchgeführt werden.

Es wurde gefunden, daß die äthanobenzonaphthyridin^Verbindungen der allgemeinen Formel III wertvolle pharmazeutische Eigenschaften aufweisen, die sie als synthetische Medikamente geeignet machen. Im besonderen weisen sie Brauchbarkeit als Zentralnervensystem-Depressoren auf, wenn sie in Standard-pharmakologischen Untersuchungen geprüft werden.

Eine dritte Gruppe neuer Verbindungen, die durch das erfihdungsgemäße Verfahren geschaffen werden, sind 1,2,3,4-Tetrahydrobenzo [b][i,6]-naphthyridine und 1,2,3,4»4a,5,10,10a-Octahydrobenzo [b][1,6]-naphthyridine der allgemeinen Formel

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' - ίο -

IV

und die Salze derselben mit pharmazeutisch annehmbaren Salzen, wobei in den Formeln R, R , R ", R^, R und R-* die oben unter (c) angegebenen Bedeutungen haben.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden geeigneterweise "Tetrahydrobenzonaphthyridine" bezeichnet. Typische Beispiele solcher Verbindungen sind: 8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-10-phenylbenzo[b][1,6]-näphthyridin und 2-Benzyl-8~chlor-1,2,3»4-tetrahydro-TÖ-phenylbenzo[b][i,6]-naphthyridin. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden als "Octahydrobenzonaphthyridine" bezeichnet , wie: 2-Benzyl-8-chlor-1, 2,3,4, 4a, 5,10,1Oa-Octahydrobenzonaphthyridin und 8-Chlor-1,2,3»4,4a,5,10,1Oa-0ctahydro-2-methyl-10-phenylbenzo[b][1,6]-naphthyridin.

Die letrahydrobenzonaphthyridine der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung einer ο-Aminocarbony!verbindung mit einem 4-Piperidon hergestellt werden. Dieses Verfahren wird weiterhin erläutert nach dem nachfolgenden Reaktionsschema:

-11 -

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5957

1 ? % ά. i-i

wobei in den Formeln R, R , R , R , R und R^ die oben unter (c) angegebenen Bedeutungen haben. Diese Reaktion wird in Segenwart einer Säure bei einer Temperatur von ungefähr 7O⁰C bis ungefähr 21O⁰C, zum Beispiel 140 bis 21O⁰C während einer Zeitdauer von 15 Minuten bis ungefähr 5 Stunden durchgeführt. Vorzugswelse wird diese Reaktion in einer Mineralsäure, wie Polyphosphorsäure oder Trifluoressig—, Essigoder Alkansulfonsäure bei einer Temperatur von 70 bis 205⁰C während einer % Stunde bis 2 Stunden durchgeführt. Haeh Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch vorteilhafterweise gekühlt und dann-mit einem Eis-Wasser-Gemisch gemischt. Die sich ergebende Lösung kann dann filtriert und zur Abtrennung des geeigneten Tetrahydrobenzonaphthyridin basisch gemacht werden.

Wahlweise können die Teti'ahvdrobenzonäphthyridine der allgemeinen Formel IV durch Erhitzen der Reaktionspartner zur Schmelze und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas durch die Schmelze hergestellt werden. Dieses Arbeit^verfahren hat eine exotherme Reaktlon, die von Wasserbildung begleitet ist zur Folge. Zur Beendigung der Reaktion wird das Re-009 823/ 189t _ ₁₂ _

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aktionsgemisch zweckmäßigerweise nochmals bis auf unge— ' · fähr 200 bis 210⁰C erhitzt. Das seaktionsgemisch kann dann gekühlt, mit einem Alkanol trituriert und das Produkt als Hydrochloridsalz nach herkömmlichen! Verfahren gewonnen werden.

Weiterhin können noch 2-niederes-Alkanoyloxytetrahydrobenzonaphthyridin, die 2-Halo-(nied.)-alkanoyltetrahydrobenzö-φ naphthyridine, 2-Amidinotetrahydrobenzonaphthyridine, 2-Dihydroxy-(nied.)-alkyltetrahydröbenzonaphthyridine, 2-di-(nied.)-alkylamino(nied.)alkanoyltetrahydrobenzonaphthyridine und 2-Dihalo(nied.)alkanoyltetrahydrobenzonaphthyridine ebenso nach den im einzelnen in den Beispielen 48 bis 54 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Tetrahydrobenzonaphthyridinverbindungen der allgemeinen Formel-IV können entweder in der Form ihrer Hydrochloride oder als freie Basen gewonnen werden. Die Tetrahydrobenzo-™ naphthyridin- und Octahydrobenzonaphthyridinbasen können zu Säureadditionssalzen Umgewandelt werden durch Umsetzen derselben mit den gewöhnlichen, anorganischen Säuren., zum Beispiel Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure oder mit einer organischen Säure, zum Beispiel Zitrone-, Essig-, Benoe-, Methaneulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Obgleich di# freien Basen die gleichen pharniakologischen Eigenschaften wie ihre Säureadditionssalze aufweisen, werden sie öfters zur Herstellung solcher Salze als

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- 15 -

- - 13—

unmittelbar, wegen ihrer pharmakolögischen Wirkungen verwendet .

Die Ootahydrobenzomphthyridinverbindungen der aligemeinen Formel V können durch Hydrieren des entsprechenden Tetrahydrobenzonaphthyridins hergestellt werden. Obgleich verschiedene Reduktionsverfahren-verwendet werden können, besteht ein bevorzugtes Verfahren zur Bewirkung--dieser "Um--Wandlung in der Verwendung von Wasserstoff als Reduzierungsmittel c Bei.Verwendung dieses bevorzugten Verfahrens wird ein Tetrahydrobenzonaphthyridin mit Eisessig und Platinoxid bei ungefähr 3O⁰G unter einem Wasserstoff druck von ungefähr 3»50 kg/cm (50 psi) während einer Zeitdauer von ungefähr 24 Stunden gemischt. Danach wird das Produkt duroh Verdampfen der überschüssigen Essigsäure abgetrennt und der Rückstand in Wasser gelöst, basisch gemaoht und umkristallisiert, wodurch man das geeignete Octahydrobenzonaphthyridin erhält,

Die neuen letrahydrobenzonaphthyridin- und Ocalghydrobenzonaphthyridinverbindungen der allgemeinen lormeln IV und V * besitzen wertvolle, pharmazeutische Eigenschaften, die sie als synthetische Medikamente geeignetmachen. Im besonderen weisen diese Verbindungen bei Standard-pharmakologisehen Untersuchungen. Brauchbarkeit als· Mittel gegen Imoeben, antibakterielle Mittel, zum Beispiel-Mitte-1 gegen Tuberkel, antikonvulsive Mittel* Sedativa und Analgeticä auf. zu-

00 9823/1897 ν _ΛΑ

-14-"

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-.14 -

sätzlioh= zu ihrer pharmakologischen Brauchbarkeit können die Tetrahydrobenzonaphthyridine dieser Erfindung als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Tetrahydrobenzonaphthyridine oder der entsprechenden Octahydrobenzonaphthyridine verwendet werden. -....-._

Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis V oder ihrer Salze als pharmazeutisch wirksame Verbindungen verwendet werden, können sie allein oder zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen angewendet werden, wobei der Anteil derselben durch die Löslichkeit und die chemische Struktur der Verbindung, dem ausgewählten Anwendungsweg und der pharmazeutischen Praxis bestimmt wird. Beispielsweise können sie oral in der Form von Tabletten oder Kapseln, die Zusätze wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton usw. enthalten, angewendet werden. Ebenso können sie sublingual angewendet werden in der Form kleiner Tabletten oder Pastillen, in welcher der wirkstoff mit Zucker und Getreidesirup, Geschmack- und Farbstoffen gemischt und dann ausreichend dehydratiaiert wird, um das

Gemisch zum Pressen in einer festen Form geeignet zu machen. Sie können ebenso oral in der Form von lösungen angewendet werden, die Färb- und Geschmackstoffe enthalten kön-v nen, oder sie können parenteral, das heißt intramuskulär, _; intravenös oder aubkut,an injiziert werden. Zur parenteralen Anwendung können .sie in der Form einer sterilen Lösung ver-

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wendet werden, die weitere aufgelöste Stoffe, wie beispielsweise genug Salzlösung oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten. ■.·.-.

Die Dosierung der vorliegenden therapeutischen Mittel wird sich mit der Form der Anwendung und der besonderen, ausgewählten Verbindung ändern. Darüberhinaus wird sie bei dem besonderen, unter Behandlung stehenden Subjekt verschieden sein. Im allgemeinen wird die Behandlung mit geringen Dosen eingeleitet, die bedeutend -geringer sind als die optimalen Dosen der Verbindung. Danach wird die Dosierung durch kleine Zuschläge vergrößert bis die unter diesen Umständen optimale Wirkung erreicht wird« Im allgemeinen wurde gefunden, daß sofern die Verbindung.oral angewendet wird, größere Mengen Wirkstoff zur Herstellung der gleichen Wirkung notwendig sind, gegenüber einer geringeren Menge, die parenteral angewendet wird. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen wünschenswerterweise mit einer I Konzentrationshöhe angewendet, die im allgemeinen wirksame Ergebnisse mit sich bringt, ohne nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen und vorzugsweise mit einer'Höhe im Bereich von 50 mg bis 400 mg/pro Tag bei einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, von 15 mg bis 120 mg pro Tag für eine Verbindung der Formel III und von 5 mg bis 100 mg pro Tag für eine Verbindung der allgemeinen pormel IV oder V, obgleich, wie vorausgehend erwähnt, Ab-

'· ■ 009823/1897 _ ₁₆ -

änderungen vorgenommen werden können, jedoch wird eine Dosishöhe im Bereich von 15O mg bis 300 mg pro Tag für eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, 15 mg bis 120 mg pro Tag für eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder 15 mg bis 60 mg pro Tag für eine Verbindung der allgemeinen Formel IV oder V wünschenswert erweise zur Erzielung wirksamer Ergebnisse verwendet.

Die nachfolgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 2-Aminobenzonitril (5,00 g, 0,0425 Mol) und T-Methyl-4-piperidon (4,80 g, 0,0423 Mol)" in Polyphosphorsäure (105 g) wird allmählich auf 140 bis 15O⁰C ernitzt und bei dieser Temperatur eine Stunde gehalten. Das dunkle, bernsteinfarbene Reaktionsgemisch wird unter heftigem Rühren in w kaltes Wasser (800 ml) gegossen. Die sich ergebende, klare

bernsteinfarbene lösung wird entfärbt, durch Oolito filtriert und das klare FiItrat mit 45$ KOH (pH ca. 10) basisöfc gemacht V Es trennt sich ein öl ab, das langsam kristallisiert· Es wird durch-Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und ander Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,50 g (16,7?S), Schmelzpunkt 82,5⁰C (unkorrigiert). Das Filtrat wird mit Äther (6 χ 200 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättigter Salzlösung gewaachen,

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φ _ ^_{- ίΜιιιι} , , ,

durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und das Mitrat im Vakuum konzentriert, wobei sich ein Öl bildet, das bei Triturieren mit Pentan auskristallisiert. Ausbeute 0,35 g (3t9f°)t Schmelzpunkt 84⁰C (unkorr.). Die Gesamt aus beute an rohem Produkt beträgt 1,85 g (20,6$), das unmittelbar zu dem Dihydrochlorid duroh Sättigen einer letrahydrofuranlösung mit trockenem Chlorwasserstoff umgewandelt wird. Farblose Kristalle (1,90 g), Schmelzpunkt 501⁰O, unter Zerfall (unkorr.). Das Umkristallisieren des rohen Dihydrochloride aus 80$igem Äthanol ergibt farblose Kristalle des gewüns cht en 10-Amino-2-met hylbenzo [b ] [ 1,6 ] -napht hyridindihydrochlorids (1,10 g), Schmelzpunkt 321 bis 322⁰C, unter zerfall (unkorro), das eine der nachfolgenden lormeln gat

H-CU.

In ähnlicher Weise· werden die 10-Amino-2-äthyl--8-methylbenzo-[b][i ,6]-naphthyridin- und die IO-TAmino-i-benzyl-2-methyl-

benzo[b][1,6]-naphthyridinverbindungen hergestellt. Beispiel 2 " ■

Ein Gemisch von ^-Amino^-chlorbenzonitril (2,5 g) und , 0098237 1897 : _ ₁₈ _

1-Benzyl-4-piperidon (2,5 g) in Trifluoressigsäure (100 g) wild allmählich auf Rückfluß erhitzt und "bei dieser Temperatur eine Stunde gehalten. Das Reaktiönsgemisch wird dann in kaltes Wasser (500 ml) gegossen. Die sich ergebende Lösung wird filtriert, und das FiItrat mit 1N Natriumhydroxid basisch gemacht. Das rohe Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wodurch man das gewünschte 10-Amino-2-benzyl-7-chlorbenzo[b][1,6]-naphthyridin erhält , das eine der folgenden Formeln hat.

Trockener Chlorwasserstoff wird in einer Ätherlösung des oben hergestelltem10-Amino-2-benzyl-7-chlorbenzo[b][1,6]-naphthyridin geleitet» Danach wird das sich ergebende Dihydrochloridsalz aus absolutem Äthanol umkristall^siert, woduroh man farblose Kristalle desselben erhält.

Beispiel 3

Ein Gemisch von ^-Amino^-chlor-S-nitrobenzonitril (1,0 g) und 1-Phenäthyl-4^piperidon (1,0 g) in Essigsäure (50,Ö g) wird unter,Rückfluß.16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in kaltes Wasser (200 ml) gegossen. Die sich erge-

000823/110?

- 19 -

164595?

bende Lösung wird filtriert und das Filtrat mit 1,5N Kaliumhydroxid basisch gemacht. Das rohe Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, wodurch man das gewünschte 10-Amino-6-chlor-8-nitro-2-phenäthylbenzo[b]-[1,6]-naphthyridin mit einer der nachfolgenden FormeIm erhält ...

HH

In gleicher Weise werden 10-Amino-2-(p-chlorphenyl)-8-3odbenzo[b][i,6]-naphthyridin- und 10-Amino-2-(p-bromphenyl)-7-butylbenzo[b][1,6]-naphthyridin-Verbindungen synthetisiert

Beispiel 4- '

Ein Gemisch von 2-Amino-4-methylbenzonitril (10,0 g) und 1-Benzoyl-4--piperidon (10,0 g) in Benzolsulfonsäure (1OO g) wird allmählich auf 10O⁰C erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann in kaltes Wasser (1500 ml), gegossen. Die sich ergebende Lösung wird filtriert, und-das Filtrat mit 1,5K Natriumhydroxid basisch gemacht. Das rohe Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen unter Bildung des gewünschten 1Q-Amino-2-benzoyl-7-methylbenzo[b][1,6]-naphthyridin mit

einer der nachfolgenden IOrmeln: ,

- 20 -

N-CO-

Trockenes Chlorwasserstoffgas wird in eine Tetrahydrofuranlös ung des oben hergestellten lO-Amino^-benzoyl-T-methylbenzo[b][1,6]-naphthyridin geleitet. Das sioh ergebende
Salz wird aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung eines kristallinen 1Q-Amino-^-benzoyl-T-methylbenzo[b][1*6]-naphthyridinhydroChlorids«

Beispiel 5

Zusätzliche Benzo[b][f,6]-naphthyridine mit einer der nachfolgenden Formeln

NH

//erden nach aen Verfahren de? vorausgehenden

he/r^eitellt ttnd in der nachfo?lgeMefi: Üabelle I zjusäntöienge-

laßt* ' . -'*

2 t sf

	Tabelle I	009823/	R₃	H	6 5	: ^Ri
R	^R2		CH₃	H :	0H₃CO
7-CHiO	CH	H	a.	CH,C0 j
j 7-OH₃O	j H	CH,	H	CH₃SO₂
8-Br	H	H	OH₃OC₆H₄	C₆H₅SO₂
8-Cl	H	^G2^H5 ·	H	^G6^H5 ^;
6-NO₂	C₂H₅ ■	H	H	^C6^H5.
6-NO₂	H	^C6^H5	P-BrC₆H₄	CH₃
9-C₂H₅-	^C6^H5	H .	H	CH₃
9-C₂H	H	H		• (CH₃)₂NC0
7-Cl	H	H	*107-.'**	CH₃OC₃H₆
8-Br	H	P-OH₃O₆H₄		P-C₂H₅C₆H₄
8-C₄H₉O	H	H	H
6-01	H	H	H .
6-01	P-CH₃C₆H₄	(CH₃)₂NC₂H₄
8-1	H	■ C₂H₅
7-CH₃	H	-V" ^C2^H5 -
7-CH₃	°e^E5 , ■	";■; ^:(c₂H₅)₂NC0
8-C₂H 0		■ C₃H₇OC₂H_{4 :}
8-NO₂	H, \" ;	CH₃
6-CH₃	H	CH₃;
6-CH₃	CH₃OC₆H₄	H
8-Cl	P-BrG₆H₄	H ·
8-Cl	H	(C₂H₅)₂NC₄H₈
7-Br	H	*■ '..:.'■* ^: ■ -^:.- \ - 22 -**

Beispiel 6

Ein Gemisch von 2-Aminobenzonitril (2,0 g) und 1-Methyl-2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidon (2,0 g) in Polyphosphorsäure (75 g) wird allmählich auf 150⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur 1% Stunden gehalten. Das Reakt ions gemisch wird dann in kaltes Wasser (400 ml) gegossen. Die sich ergebende Lösung wird filtriert und das Filtrat mit 0,5N Natriumhydroxid basisch gemacht. Das rohe Produkt wird ._ durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, wodurch man das gewünschte IO-Amino-2-butyl-1,1,3»3-tetramethylbenzo[bj[1,6]-naphthyridin erhält, das eine der Formeln hat:

' HH

In ähnlicher Weise werden 10-Amino-2-äthyl-1,1,3»3-tetra-· methylbenzo[b]{:1 ,ej-naphthyridin- und 10-Amino-i, 1,3,3-tetramethylbenzo[b][i,6]-naphthyridin-7erbindungen hergestellt . ·

Beispiel 7 -

Ein Gemisch von 2-Aminobenzonitril (5,0 g) und 1-Äthylsulf onyl-4-piperid on (5,0 g) in Äthanaulfonsäure (150 g) wird allmählich auf 150°σ erhitzt und bei dieser Temperatur

Ö0§823/ig§? - . .·■■-:,-: - 23 -

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zwei Stunden gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann in kaltes-Wasser (1200 ml) gegossen. Die sich ergebende Lösung wird filtriert und das Filtrat mit 4-5^igem Kaliumhydroxid basisch gemacht. Das rohe Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen., wodurch man das gewünschte IO-Amino-2-äthylsulf onylbenzo[b] [ 1,6]-naphthyridin erhält, das einender nachfolgenden Formeln hat.

NH ·

Das Dihydrochlorid des oben hergestellten 2-Athylsulfonylb«.nzq[b][i'_f 15]-naphthyridine wird nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. .

Beispiel 8

Die nachfolgenden Benzo[bJ[1,6]-naphthyridine mit einer der geeignet substituierten Formeln

werden nach dem Verfahren der vorausgehendem !eispiele

- 24 -

1945957

gestellt, wobei geeignete 2-Aminobenzonitril- und 4-P±perid on-Verbindungen als Ausgangsmaterialieni verwendet werden:

IO-Amino-8-chlor-i ~(p-methoxyphenyl)-2-methylbenzo[b][ T, 6j-

naphthyridin,

10-Amino-8-chlor~3-(p-methoxypnenyl)-2-methylbenzo[b] [ 1, 6 J-' naphthyridin,

10-Amino-2-methoxyäthyl-3-phenätliylbenzo [b] [ 1, 6] -naphthyridin,

10 -Amino -2-methoxyät hyl-1 -phenäthylbenzo [ b J [ 1,6 ] -

naphthyridin,

10-Amino-7-äthyl-2-propionylbenzo[b][1,6]-naphthyridin, 10~Amino-3-butyl-2-^iäthylcarbamoylbenzo[b][1,6]-

naphthyridin, -

10-Amino-1-butyl-2-diäthylcarbamoylbenzo[b][1,6]-

naphthyridin,

10-Amino-3-(p-bromphenyl)-benzo[bJ[1,6]-naphthyridin, T0-Amino-1-(p-brOmphenyl)-benzo-[b][i ,6]-naphthyridin tmd 10-Amino-2-(p-tolyl)-benzo[b][1,6]-naphthyridin.

Beispiel 9

Ein Geniscii τοη 2-Aciinobenzonitril (T0,0 g) und 2,6-Dimethyl^-piperidon (10,0 g) in Methansulfonsäure (120 g) wird allmählich auf H5°C erhitzt und bei dieser Temperatur zwei Stunden gehalten. Das peaktionsgemisch wird dann in kaltes Wasser (2000 ml) gegossen. Die sich ergebende Lösung wird filtriert und das Piltrat mit W Natriumhydroxid basisch gemacht. Das rohe Produkt wird durch Mltrie-

ren gesammelt, ait Wasser gewaschen unter Bildung des gewünschten 1Q-Amino-1,3-dimethylbenzo[b] [ 1,6] -naphthyridin, das eine der Formeln hat:

Bei Verwendung des oben angegebenen Verfahrens werden eben'« so die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:

10-Aaino-3-(p-chlorphenyl)'-2-propylbenzo[b] [ 1,6]-

naphthyridin,

tO-Aaino-i-Cp-chlQrphenylJ-a-propylbenzotb][1,6]-

naphthyridin,

10-laino^-aethyl-J-Cp-propylphenyl)-benzo[b] [ 1,6 ]-

naphthyridin,

1O-Aaino-2-aethyl-1-(p-propylphenyl)-benzotb][1,6]-

naphthyridin und

-ben?ö[i>ji 1,6] ^naphthyridin.

Beispiel 10

Das 2itratsalz

thyridin, wie in Beispiel 1 hergestellt _f wird duroh Miaohen einer äthanoliaohen ESsung dieaea Naphthyridinaait einer wäßrigen !lösung τοη Zitronensäure, die drei

009Öt3/1SSf

lente Zitronensäure enthält und danach durch Verdampfen, der Lösungsmittel unter Vakuum hergestellt.

Andere Säureadditionssalze der in den obigen Beispielen beschriebenen Benzo [ b] [ 1,6 J -naphthyridin-ferbindungen- werden durch ähnliche Verfahren hergestellt, wobei Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Weinstein-, Essig-, Bernstein-, Malein- und Glnconsäure ■ verwendet werden.

Beispiel 11

Ein Gemisch von 2-Amino-5-chlorbenzophenoii (23» 17 g» 0,10 Mol) und 3-Chinuclidinonhydroohloriä (16,16 g, 0,10MoI) in Polyphosphorsäure·'(300 g) wird langsam auf 200°C erhit zt, und bei dieser Temperatur für % Stunde gehalten. Das dunkelrote Gemisch laßt man auf ca. 110⁰O abkühlen, gießt dann in Eiswasser und macht mit 45$igem Kaliumhydroxid basisch. * Das Produkt trennt sich als gelber, kristalliner Feststoff (32,0 g, tOp^), Schmelzpunkt 219 bis 220⁰G (nichtkorr.) ab. Das rohe Produkt wird^ aus 2-PropanOl toakristallisiert, wodurch aan gelbe Prismen von

Sohntelzpunkfe 233#5 Wo 234°O (nicHtkorar.) erhält.

Analyse: Erreohnet für Og^H-g

74i86?6 O₁ 5,345s

gefunden* 74» 61$ CY 5» 6t$ H» 8,67$ M.

00 9823/ 1ÖÖ7 - 27-

1045957

In einer ähnlichen Weise werden die Verbindungen: 7-Brom-2»3-dihydro-2-methyl~10-(p-t olyl)-1,4-äthanbenzo[b][1,5J-naphthyridin υnd 2. -(p-brombenzyl)^, 3-dihydro-10~phenyl-1,4-äthanbenzo[b][115]-naphthyridin erhalten.

Beispiel 12

Ein Gemisch von 2-Aminobenzophenon (11,5 g) -und 3-Chinuclidinonhydroßhlorid (16,0 g) in Essigsäure (300 g) wird lang- | sam laiter BÜclcflüß über Nacht erhitzt. Das Realcfe ions gemisch läßt man auf 100 0 abkühlen, gießt in Eiswasser und macht mit 1H Kaliumhydroxid basisch. Das Produkt trennt sich als kristalliner Feststoff ab und wird aus Propanol auskristallisiert, wodurch man 2,3-BihydrQ-IO-phenyl-i,4-äthanbenzo-[b][i>5]~m*phthyridin erhält»

Auf ähnliche Vieise vrerden 2,2-3ihydro-2-phenyl-1,4-äthanben2o[b][i_f5J-naphthyridin und 2-(p-Butoxyphenyl)-2,3-dihydro-1>4-äthanbenzo[b][1,5]-naphthyridin hergestellt _e <

Beiepiel 15

Ein »eraisch τοη 2-AmIiIu^¹,5-iichlor-benzcph.eiion (20,0 g) und 3-GiiiRuclidinonhydrochlorid (15 g) in Trifluoressig— säure (300 g) wird unter RückfluS eine Stunde erhitzt. Mach Abkühlen auf ungefähr 100⁰C wird das. Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und dann mit IH Katriumiiydroxid basisch gemacht« Die sich ergebende Ausfällung wird aus Äthanol

umkristallisiert unter Bildung von 6-Chlor-10-(p-chlorphenyl) -2,3-dihydr o-1,4-äthanbenzo [ b ] [ 1 ₁ 5 ] -naphthyridin ■».

Beispiel 14 . ■

Verwendet man das Verfahren der Beispiele 11 bis 13 und als Ausgangsmaterial eine geeignete 2-Aminocarbonylyerbindung und 3-Chinuclidinon, so werden die nachfolgenden 2,3-Bi- tk hydro-1,4-äthanbenzo [ b] [ 1,5 ] -naphthyridine hergestellt i -' -.

3-(p-Bromphenyl)-2,3-dihydro-10-(2-pyridyl)-1 v4-äthanbenzo-

[b][1,5!-naphthyridin,

2,3-I>ihydro-10-(2-thienyl)-1,4-äthanbenzo [b][ 1, 5j-

naphthyridin, *

10-Äthyl-2,3-dihydro-6-methyl-1,4-äthanbenzo[bj[1,5]-

naphthyridin,

10-(2-Puryl)-2_> 3-dihydro-7-nitro-1,4-äthanbenzo[b][1,5]-

naphthyridin,

2-(m-Chlorphenyl)-2,3-dihydrö-10-(p-propoxyphenyl)-1,4-äthanbenzo [b][1t5]-naphthyridin,

10-( p-Bromphenyl) -3-äthyl-2,3-dihydro-8-;) od -1,4-äthanbenzo-

[bJ[115]-naphthyridin und

2,3-Dihydro-2,7,10-tripropyl-1_i4-äthanbenzoCb]|;i_f53-

naphthyridin.

Beispiel 15

Ein Gemisch von 2-Amino-4^t-metho3iy-5-methylb0iizophetton (10,0 g) und 5-(p-Tolyl)-3-chinuclidinDnhydrochlorid (7,5 g) in Polyphosphorsäure (150 g) wird auf 175⁰C i% Stunden

009823/1JÖ7 .

- .-. . 29- · . ■ ■.-■■■'■■" .

erhitzt. Nach Abkühlen auf ungefähr 11O⁰C wird das Reaktionsgemisoh in Eiswasser gegossen und dann mit 5Obigem Natrium-' hydroxid basisch gemacht. Die sich ergebende Ausfällung wird aus Butahol umkristallisiert, unter Bildung vom'2_f3^I)ihyäro-8-methyl-10-( p-methoxyphehyl) -3-(p-t olyl)-1,4-äthanbenzo-Cb][1,5]-naphthyridin.

Beispiel 16

Ein Gemisoh von 2-Amino-5-äthoxy-4^l-jodbenzophenon (20,0 g) und 6-(p-MethQxyphenyl)-3-chinuolidinonhydrobromid (15 g) in Methylsulfonsäure (350 g) wird eine Stunde lang auf 18O⁰C erhitzt. Nach Abkühlen auf ungefähr 100⁰C wird das Beafctionsgemisch in Eiswasser gegossen, und dann mit 45^igem Kaliumhydroxid basisch gemacht. Die sioh ergebende Ausfällung wird aus 2-Propanol umkristallisiert, unter Bildung von 8-Äthoxy-2,3-öLihydro-10-(p-jodphenyl)-2-(p-methoxyphenyl)-1,4-äthanbenzo[b][1,5]-naphthyridin.

In ähnlicher Weise werden die nachfolgenden 1,4-Äthanbenzo-0>][1"»5]-naphthyridine hergestellt;

8-Chlor-10-(p-fluorphenyl)-2_f 3-dihydro-1,4-äthanbenzo[b]Cl,5]

naphthyridin^

2,3-Dihydro-IO-methyl-i,4-äthanbenzo[b][1,5]-naphthyridin, 2,3-3)ihydro-2,10-dimethyl-1,4-äthanbenzo [b] [ 1,5]-

naphthyridin.

- 30 009823/1ÖÖ7

Beispiel 17

Ein Gemisch von 2-Amino-4'-äthylbenzophenon (2o»O g) und 3-Chinuclidinonhydroohlorid (15 g) in Benzolsulf onsäure (300 g) wird % Stunde auf 200⁰O erhitzt. Nach Abkühlen auf ungefähr 110⁰C wird das Reaktionsgemisoh in Eiswasser gegossen und dann mit 1N Kaliumhydroxid basisch gemacht· Die sich ergebende Ausfällung wird aus Butanol umkristallisiert, unter Bildung von. 10-(p-Äthylphenyl)-2,3-dihydro-1_r4-äthanbenzo[b][1,5]-naphthyridin.

In einer ähnlichen Weise wird 2-Aminobenzophenon mit 5-(p-Methoxyphenyl)-3-chinuclidinonhydrochlorid umgesetzt, unter Bildung von 2,3-Dihydro-3-(p-methoxyphenyl)-1,4-äthanbenzo[b][1,5]-naphthyridin.

Beispiel 18 ,

Das Verfahren von Beispiel 17 wird wiederholt, wobei die nachfolgenden 2-Aminobenzophenon- und 3-Chinuolidinonsäuresalze umgesetzt werden zur Herstellung der nachfolgend angegebenen Produkte ι
Auagangsmat erial Produkt

2-Amino-6-chlorbenzophenon 9-Chlor-3-(p-äthoxyphenyl)- und 5-(p-äthoxyphenyl)-3- 2,3-dihydro-1_f4-äthanbenzochinuoiidinonhydrochlorid [b][i,5j-naphthyridin

2-Aminobenzophenon und 6- 2,3-Dihydro-2-(m-jodphenyl)-( m-j odphenyl;-3-chinuclidi- 1,4-äthanbenzo[b][1,5]-naphnonhydrojodid thyridin '

■ : 009823/1001

(Fortsetzung) .

Aus gangsmat erial · Produkt

2 -Amino-¹-ehlor-5-methyl- 10-(p-Chlorphenyl)-2,3-di-

benzophenon und 6-(p-Methyl- hydro-8-methyl-2-(p-methyl"

benzyl)-S-chinuclidinon- benzyl) -1,4-at hanbenzo[bJ[1,5] ·

hydrobromid naphthyridin

2-Aminobenzophenon und 6- 2r(p-Ä.thylbenzyl)-2_f 3-dihydro

(p-Äthylbenzyl)-3-chi- 1_f 4-athanbenzoLbJ[1,5]-

nuclidinonhydrochlorid naphthyridin.

Beispiel 19

Ein Gemisoh von 2-Aminobenzophenon (10,0 g) und 5-(p-Propoxybenzyl)-3-öhinuclidinonhydroohlorid (7,0 g) in Toluolsulfonsäure (250 g) wird eine Stunde lang auf 190⁰C erhitzt. Nach Abkühlen auf ungefähr 90⁰C wird das Reaktionsgemisoh in Eiswasser gegossen und dann mit 0,5N Natriumhydroxid basisch gemacht« Die sich, ergebende Ausfällung wird aus Äthanol umkristallisiert, unter Bildung von 2,3-Mhydro-3-(p-propoxybenzyl) r-1,4-äthanbenzo[b ] [ 1,5 ] -naphthyridin.

Beispiel 20

Chlorwassergtoffgas wird durch eine heiße Schmelze von 2-Amino-5-ehlorl>enzophenon (11,58 g, 0,050 Mol) und i-Methyl-4-piperidon (5,66 g, 0,050 Mol) mehrere Minuten durohgeperlt. Es findet eine exotherme fieaktion, unter gleichzeitiger Bildung von Wasser statt, und die Schmelze verfestigt sich. Die Schmelze wird bei 200 bis 21O⁰C % Stunde erhitzt, gekühlt, mit 2-rropanol trituriert, unter Bildung eines farblosen Festätoffs, der aus Methanol-lasser

003823/1807 > 32 -

umkristallisiert wird. Auf diese Weise werden farblose Prismen von 8-Chlor-i ^^^-tetrahydro^-methyl-IO-phenylbenzo[b][i,6]-naphthyridinhydrochlorid erhalten (1,4 g, 9$), Schmelzpunkt 285 bis 29O⁰C.

Analyse errechnet für C^qH^gClpNpi

66,08$ C, 5,26$ H, 8,12$ N gefunden: 65,76$ C, 5,10$ H, 8,12$ N. ·

Beispiel 21

Ein Gemisch von 2-Amino~5-ehlorbenzophenon (11,58 g, 0,050 Mol), Polyphosphorsäure (330 g) und i-Methyl-4-piperidon (5,66 g, 0,050 Mol) wird allmählich unter Rühren auf 205°C erhitzt und % Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Das teilgekühlte Reaktionsgemisch (100 bis 11O⁰C) wird unter Rühren in ein Gemisch von Eis und Wasser (500 g) gegossen. Die sich ergebende Lösung wird zur Entfernung einer kleinen Menge unlöslichen Peststoffs filtriert, dann mit 50$igem Hatriumhydroxid (120 ecm) basisch gemacht. Das Produkt trennt sich als kristalliner Feststoff ab, der gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet wird, Schmelzpunkt 148⁰C (unkorr.). Umkristallisieren aus Hexan ergibt blaßgelbe Prismen von 8-Chlor-1,2,3,'4-tetrahydro-2-methyl-10-phenylbenzo[bjf1,6]-naphthyridin. (9,0 g, 58,4 $), Schmelzpunkt 149 bis 149,5°C (unkorr.)

009023/1007

1045957

Analyse errechnet für CjqH.»

73,900 C, 5,550 H, 9,070N gefunden: 73,610 C, 5,280 H, 9,220 N.

Wiederholen der oben angegebenen Reaktion eine Stunde bei 145°0 ergibt eine quantitative Ausbeute des gleichen Produkts, Schmelzpunkt 149,0 bis 149,5⁰C (unkorr.).

Beispiel 22 . · (

Ein Gemisch von 2-Amino-5-chlorbenzophenon (11,0 g), Poly-r phosphorsäure (330 g) und 1-Benzyl-4-piperidon (5,8 g) wird allmählich unter Rühren auf ungefähr 200⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur 3/4 Stunden gehalten. Das teilgekühlte Reaktionsgemisch (100⁰C) wird unter Rühren in ein Gemisoh von Eis und Wasser (500 g) gegossen. Die sich ergebende Losung wird filtriert und dann mit 5O0igem Natriumhydroxid (120 ecm) basisch gemacht. Das Produkt trennt sich als gelber Feststoff ab, der gesammelt, gründlich mit Wasser ge- ' waschen und getrocknet wurde, Schmelzpunkt 164 bis 165,5⁰C (unkorr.), Umkristallisieren aus 2-Propanol ergibt blaßgelbe rhomboide Kristalle von 2-Benzyl-8-chlor-1,2,3,4-* tetrahydro-10-phenylbenzo[b][i,6]-naphthyridin (19,35 g, 50,30), Schmelzpunkt 166,0 bis 166,5°C (unkorr.).

Ana^jse errechnet für CpcHpp

78,000 0, 5,500 H, 7,280 N gefunden: 77,760 C, 5,270 H, 7,380 N

009823MÖ97

Auf ähnliche Weise werden 2-Benzyl-7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1Q-(p-tolyl)-benzo[b][i,.6]-naphthyridin und 2-Aoetyl-1,2,3,4-"tetrahydro-1,0-(p-methoxyphenyl)-8-methylbenzo[b] [1,6]-naphthyridin erhalt en.

Beispiel 23

Trockener Chlorwasserstoff wird in eine Ätherlösung des oben hergest eilt en 2-Benzyl-8-chlor-1,2,3,4-t etrahydro-10-phenylbenzo[b][i,6]-naphthyridin geleitet. Danach wird das entsprechende Hydrochloridsalz aus absolutem Äthanol auskristallisiert, unter Bildung farbloser Kristalle von 2-Benzyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-10-phenylbenzo[b][1,6]-naphthyridinhydrochlorid, Schmelzpunkt 271,5 bis 275⁰C (unkorr.).

Analyse errechnet für C₂₅H₂₂Cl₂Ii₂:

71,25^0, 5,27$ H, 6,65$ N gefunden: 71,46^ C, 5,42$ H, 6,739^ N.

Beispiel 24 '

2-Amino-5-chlorbenzophenon (23,17 g, 0,10 Mol), Polyphosphorsäuren 600 g) und 1-(2-Phenäthyl)-4-piperidon (20,33 g,^y 0,10 Mol)werden gemischt, auf 150⁰C unter Rühren erhitzt und bei dieser Temperatur eine Stunde gehalten. Das Reaktionsgemisoh wird gekühlt und danach unter Rühren in ein Gemisch von Eis und Wasser (IOOO g) gegossen, pie sich erge-

23/1ÄÖ7 _ 35 -

bende Lösung wird zur Entfernung einer kleinen Menge unlöslichen Feststoffs filtriert, dann mit 5ObigemNatriumhydroxid (240 ecm) basisch gemacht. Das sich ergebende 8-Ghlor-1,2,3 _r4-tetrahydro-2-(2-phenäthyl)-10-phenylbenzo-[k][i,6]-naphthyridin trennt sich als Feststoff ab, welcher in Äther gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt wird. Auf diese Weise wird 8-Chlor-i ,2',3,4-tetrahydro-2-(2-phenäthyl)-10-phenylbenzo[b][1,6]-naphthyridinhydrochlorid, Schmelzpunkt 268 bis 269,5°G, erhalten.

Analyse errechnet für ^C26^H24^C12^li2 ■

71,71?* C, 5,56/a H, 6,44?S H gefunden: 71,49$ C, 5,49$ H, 6,56$ M. .

In ähnlicheB Weise werden die nachfolgenden Tetrahydrobenzonaphthyridinhydrochloride synthetisiert:

10-(p-Bromphenyl)-2-athyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-nitrobenzo-[b][1,6]-naphthyridinhydrochlorid,

8-Ä.thyl-1,2,3,4-t etrahydro-2-propiony!benzo [b] [ 1,6 ] -naphthyridinhydrochlorid.

Beispiel 25

2-Amino-5-ohlorphenyl-2-pyridylketOn (11,64 g, 0,05 Mol) und i-Methyl-4-piperidon (5,66 g_s 0,050 Mol) werden gemischt, allmählich unter Rühren auf 145 bis 150⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur eine Stunde gehalten. Das gekühlte Seak-

009823/löti - 36 -

■1845957-

tionsgemiseh wird unter«Hühren in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen, filtriert und dann mit 45$iger Kaiiumhydroxid lös ung basisch gemacht. Der sich ergebende kristalline Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet« Auf diese leise wird 8-€hlor-1_t2,3i4-tetrahydro-2-methyl-10-(2-pyridyl)-benzo-[b][1,6J-naphthyridin erhalten. \ .

Xn ähnlicher Weise wird durch Umsetzen von 2-Amino-5-Jodphenyl-2-thienylketon und 1-Butyl-4-piperidon 2-Butyl-

napht hyrid in hergestellt, während das Ums et zeiL von 2—Aminophenyl-2-furylketon mit 4-Biperidon 10-(2-'i^luryl)-1,2,3_f4*- tetrahydrobenzo[b][i,6]-naphthyridin ergibt·

Beispiel 26

Wiederholt man das Verfahren yon Beispiel 25 und werden die nachfolgenden o-Aminocarbonylverbindungen und 4-Piperidone umgesetzt, so werden die nachfolgend angegebenen Tetrahydrobenzonaphthyridine_; erhalt ent, _; ·

R eakt i ons part ner - , Produkte

2-Amino-5~chlorbenzophenon 8-Chlor-2-(p-chlorphenylsulfO'

und 1-(p-Ghlörphenylsulfo- nyl)-1,2,3»4-tetrahydro-10-

nyl)-4-piperidon ..-..-.- phenyl b enzo [ b] [i ,6] -naphthyri-

' din

2-Amino-5 -chlorphenyl-2- 8-Chlor-1,2,, 3 , 4-tetrahydro-2-

thienylketon und 1-(Dime*-hyl- dimethyloarbamoyl-10-(2^tMeearbamoyl) ^-piperidon nyl) -benzo [b][ 1,6]-naphthy

ridin

009023/1007 ■ . ■

(JOrtsetzung) ·

Reakt i onspartner !Produkte ·

2-Amino-5-propylbenzophenon 2-Diäthylcarbamoyl-1,2,3 $ 4- und 1-(Diäthylearbamoyl)-4- tetrahydro-IO-phenyl-8-propylpiperidon benzo[b][i,6]-naplrtliyridin.

Beispiel 27

Methyloodid (2,29 g, 0,0162 Mol) wird zu einer Lösung von. 8-Chlor-1,2,3,4-tetranydrO-2-methyl-10-phenylbenzo[lD] [ 1,6]-napntnyridin (5,0 g, 0,0162 Mol) in absolutem Äther zugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur im Dunkeln '. über Nacht gelagert ο Das kristalline Produkt, welches sich abtrennt, wird aus 2-Propanol umkristallisiert, unter Bildung farbloser Kristalle von 8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-10-phenylbenzo[b][1,6]-naphthyridiniumjodid (1,8 g, 24»4?i), Schmelzpunkt 255 bis 256,5⁰C (unkorr.)·

Analyse errechnet für 2

53,285δ C, 4,47?δ Η, gefunden: 53,12^ C, 4,76?S H, 6,42$

In ähnlicher Weise wird 2-Äthyl-1,2,3»4-tetrahydro-7-methoxy 10-phenylbenzo[b][i,6J-naphthyridiii mit Sthyljodid zur Herstellung von 2,2-Diäthyl-1,2,3f4-tetrahydro-7-methO3cy-10-phenylbenzo[b] [1,6]-naphthyridiniumjodid umgesetzt.

Beispiel 28

Eine lösung von 2-Benzyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydrö-10-

QO9823/18S7 , - 38—

phenylbenzo[b][1,6]-naphthyridin (6,0 g, 0,0156 MqI)₅, in JEisessig (100 ml), der Platinoxid (0,3 g) enthält ,..wird bei Zimmertemperatur und einem Anfangswasserstoffdruck von 3,27 kg/cm (46,5 psi) während einer Zeitdauer von 24 Stunden hydriert. Die überschüssige Essigsäure wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und dann basisch gemacht, worauf das rohe Produkt (5,87 g), Schmelzpunkt 160 bis 170⁰C (unkorr.) sieh abtrennt. Das Umkristallisieren aus Cyclohexanohexan ergibt farblose Kristalle von 2-Benzyl-8-chlor-1,2,3,4,4a,5 $ 10,10a-octahydro-10-phenylbenzo[b][1,6]-naphthyridin. (2,19 g, 27,7$), Schmelzpunkt 191,5 bis 193,5°C (unkorr.).

Analyse errechnet für Cp₁-H₂,-(

77,21% C, 6,48% H, 7,20% H, 9,11% Cl gefunden: 77,51% C, 6,32% H, 7,39% H, 8,7 % CIi

Beispiel 29

Verwendet man das Verfahren von Beispiel 28 auf die nachfolgend angegebenen, oben hergestellten Tetrahydrobenzonaphthyridine, so werden die nachfolgenden Octahydrobenzonaphthyridine hergestellt:
R eakt ions partner Produkt

8-Chlor-1,2,3»4-tetrahydro-2- 8-Ghlor-1,2,3,4,4a,5,10,10amethyl-10-phenylbenzo-Ib] - octahydrö^-methyl-IO-phenyl-[1,6J-naphthyridin benzoltoJ[T,6]-naphthyridin

009823/1ÖÖ7

'Heakt ijons partner ' - Produkt

2-Ben2yl^7-brom-1,2,:5,4^tetra- 2-Benzyl-7-brom-1,2,3,4-

hydro-10-{p^olyl}-benzoi;ü]£i ,6]- 4a,5.^ 10,lOa-octahydronaplitMyridiii " ""' ' "- - " 1O-{ p-tolyl)-"benzo [b] —

, 11.» 6 j -naphthyridin^

G-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro- e~Chlor-1,2, 3,4,4a,5,1,0,10a-2-(ß-phenäthyl)'-10-^henylöctahymrö-2-£ß-phenäthyl)~1Ö-benzot b 3 (1 j 6 J -naphthyrldIn phenylbenzo [b.] [ 1_;, 6] -naph- - .,

thyridin

8-G3ilör-1^2_i3,4-4;etrahydrO- 8-Ghlor-1,2,3,4,4a, 5,10,10a, -

2-metnyl-IO-iß-pyridyl;- . oQtahytiro^-methyl-IO-iß-

benzo[b][i,6-j*näplrtiiyridin piperidyl)-benzolb] [i ,6]-

' napMh.yridIn . .

,|_iy 8-Chlor-1,2,3,4-,4a,5, tPf 1Oa-.

2-dimetnylearbamoyl^iO- octahydro-2-diinethylearbamoyl-

(ß-thienyl)-benzoLb][1,6]- '1€-(ß-thienyl)-benzo[b][1,6J-

naphthyridin naphthyridin.

Beispiel 30

Ein Gemisphyvon-2—Amino—2^t',5-diGhlorbe2izophenon (26,61 g, 0,10. Mol), Trifluoressigsäure ^(500 g)_: und i-Meth.yrl-4-piperidon (11,-32 g,0,10 Mol) wird mit Rühren unter Süokfluß erhitzt und bei dieser Temperatur 2 Stunden gehalten. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird unter Hühren in ein.Gemisch, von Eis und !fässer (1000 g) gegossen. T)Ie sich ergebende Lösung wird filtriert und dann mit 50^igem liatriumhydroxid (120 ecm) basisch gemacht. Das Produkt trennt sich als gelber, kristalliner !Feststoff, ab, "-wird gesammelt, gründlich mit "Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise er-

hält man S-Chlor-IO-Co-chlorphenyl)·-!,2,3ⁱ|4*-⁵fe^;etrahydro-*r2--¥ -.·-.:■■ , . "=":'". , -· "h'z" '■-■■-' .-"--- . z-., % '■-

ffletiaylbenzo[b] [1,6]-naphthyridin (31,2- g, 91,0$) , Schmelzpunkt. 156,6 bis 157,5°C.

009823/1S97 :> ^ - 40 -

ITa ο η dem Verfahren von Beispiel 4 wird die oben hergesifrell— te Base zu. e-Chlor-IO-Co^Ghlorphenyl')-! ,2j3»4-tetrahyd:ro-2-methylbenzo;[b3[i.,6j-naphthjridinhydrpchlorid_J Schmelzpunkt 275 "bis 279'⁰C (unkorr») umgewandelt..

Analyse errechnet für C-qH^Cl^ITp

" "60,11$ G, 4,51$ H, 28,01$ Cl', 7,37$ N

gefimdeni €0/40^ C, 4,41^ H, 27,2$ Cl , 7,65^11.

Beispiel 31 ■ . . ; -

"Das Verfahren von Beispiel 30 wird zur Herstellung der naGhfolgenden Tetrahydrobenzo[b3'[1 ,öl-naphthyridinhydrochlOrid« aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen wiederholt: ·

iO-(p-Äthylphenyl)-2-äthylsulfönyl-1 _>-2.,"3»4-[b][1,6]-naphthyridinhydrochlörid,

7-But oxy-1, 2,3»4-t etrahydro-1.€-{p-methoxyphenyl)-2-phenylsülfonylbenzo[b] [ 1,6]-naphthyridinhydrOchlorid;,

P 1,2,3,^-letrahydro^^imethylaminoäthyl-IÖ-phenylbenzo-Cb]-

{1,öj-naphthyridinhydrochlorid und
7-Broffl-iO-(p-äthoxyph€riyl)-1,2,3i4-naphthyridinhydroehlorid ■.

32

Ein G-emisch von 2-Aminoaeetöphenon (5,0 .g-_r_ 0,03€8 Mol), Essigsäure (350 g) und 1-Benzyl-4-piperidon (5,66 g, 0,050Ιο1) wird über Nacht unter Eückfluß erhitzt. Bas. gekühlte leak-·

009823/1197 ^

. - 41 -

fionsgemisch wird unter Rühren in ein Gemisch, von Eis und Wasser gegossene Die sich, ergebende Lösung wird zur Entfernung einer kleinen Menge unlöslichen Feststoffs filtriert, dann mit 50$igem Kaliumhydroxid (100 ecm) basisch gemacht. Das "Produkt trennt sich als kristalliner Feststoff ab, der gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Auf diese Weise erhält man 2-Benzyl-1,2,5,4-tetrahydro-1Q-methylbenzo[b] [1 ,6]-naphthyri^^ das in Äther gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt wird, unter Bildung des entsprechenden Dihydroehloridsalzes, Schmelzpunkt 255,5 bis 254°0 (unkorr.).

Analyse errechnet für C₂QH₂₂Cl₂Ii₂ -

66,47$ C, 6,14$ H, 19,64$ Cl, 7,76$ N gefunden: 66,18$ C, 5,90$ H, 17,85$ Cl, 7,60$ N.

Auf ähnliche Weise werden 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-10-propylbenzo[b][1,6]-naphthyridinhydrochlorid und 10-Äthyl-1,2,5,4-tetrahydro-2-methoxypropylbenzo[b][1,6]-naphthyridinhydrochlorid synthetisiert.

Beispiel 55 ^Λ ' "

2-Amino-5-chlorbenzophenon (11,58 g, 0,050 Mol), Polyphosphorsäure (550 g) und 2,2,6,6-Tetramethyl—4-piperidon (7»76 g, 0,050 "MoI) werden zusammengemischt, allmählich, auf 1,4O⁰C unter Rühren erhitzt und drei Stunden bei dieser Tem-

00 9 823/VS8t

-42 -

peratur gehalten» Das Reaktionsgemisch wird auf 100⁰C gekühlt und unter führen in ein Gemisch von Eis und Wasser (600 g) gegossen. Die sich ergebende Lösung wird zur Entfernung einer kleinen Menge unlöslichen Feststoffs filtriert, dann mit 25$igem Kaliumhydroxid basisch gemacht(240 ecm). Das rohe Produkt trennt sich als kristalliner Peststoff, der filtriert, gewaschen und getrocknet wird (9,1 g). Hach Umkristallisieren aus Hexan erhält man farblose Prismen von 8-Chlor-1,2,3 ₃ 4-tetrahydro-1,1,3,3-tetramethy1-10-phenylbenzo[b][1,6]-naphthyridin (4,30 g, 24,5$), Schmelzpunkt 176 bis 178⁰C (unkorr.).

Analyse errechnet für CppHpp

75,32$ C, 5,72$ H, 8,37$ N gefunden: 75,38$ C, 5,56$ H, 8,44$ N.

•pie oben hergestellte Base wird nach dem Verfahren von Bei spiel 23 zu farblosen Prismen des entsprechenden Hydro— fe Chlorids, Schmelzpunkt 312 C, umgewandelt»

Analyse errechnet für CppHp,CIpNp

68,22$ C, 6,25$ H, 18,30$ Cl, 7,23$ N gefunden: 68,00$ C, 6,44$ H, 18₌,00$ Cl, 6,95$^·

Beispiel 34

2-Amino-2^t,5-dichlorbenzophenon (13,31 g, 0,050 Mol) wird mit 2,2,6,6-Tetramethyl-4r-piperidon (7,76 g, 0,050 Mol)

009821/168'/

- 43 -■

nach dein, in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren umgesetzt, unter Herstellung farbloser Prismen von 8-Ghlor-1=0-{o-chlorphenyl.)-!,2,5,4-teträhydro-i;, 1,3,3-teti^>amethylb"enzö-[b] [ 1,6]-naphthyridin. Schmelzpunkt 194 bis 195⁰G

Analyse eireclmet für G^^L^^Z

' 68,57$ C, 5_;,76^ H, 18,,40^ Cl-, 7,27v- i:

gefunden: 68,65fo C, 5,81^ H,, 18_;)1 5» Gl·, 7,07ΐ"ί Η.

Die oben iierge3t^fellte Base wird zu dem HydrGOiilbrid in der gleicnen 7/eise wie in Beispiel 25 umgewandelt und es Werden von denselben aus 95$igem Äthanol farblose Kristalle erhalten, Schmelzpunkt 31Q⁰C (unkorr,).

Analyse errechnet für ^22^2^^"^2

62_f64$ C,, 5.»49?S-H, 25,22fo Cl, 5,647= N gefunden:* 62,60^ C^ 5,56^ H_r 25,2 ^ Cl, 6/75^ Ü.

•Beiepiel 35 - - - '■'

Das Verfahreil von Beispiel .33 wird: erneut v.'l:ederholt, wobei man 2~Aiaino-5-subst.benzophenön alt 2v2_i€_l!6-T%train^;etIiyi—4-piperidon zur Syntnetisierung der naeh iolgend:en ferbiZungen

8-Brom-1 ,^

2-propoxyäthylbenzo[b][i ,6]-naphthyridin, ■,-■■·,-, ..·■. ?c 2-(p-Brompheny1)-1»2,3»4-t etrahydro-i 0-(p-j odphenyl)-1,1,3

- 44- -

0098237 UiT" -

3-tetramethylbenzo[b] [1,6]-naphthyridin und 8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,2,3,3-pentamethyl-^IO-phenylbenzo [b] [1,6]-naphthyridin.

Beispiel 36 -

2-Amino-5-chlorbenzophenon (16,62 g, 0,0718 Mol), Polyphosphorsäure (500 g) und Tropinon (10,0 g, 0,0718 Mol) werden ™ gemischt, auf 150⁰C unter Rühren erhitzt und bei dieser Temperatur % Stunde gehalten. Danach wird nach Kühlen, das Reaktionsgemisch'in ein Gemissh von Eis und Y/asser (500 g) unter Rühren gegossen. Die Lösung wird filtriert, mit 10H Hatriumhydroxid basisch gemacht und der sich ergebende !Feststoff durch Filtrieren (21,3 g, 88,8$), Schmelzpunkt 175 bis 177°C (unkorr.) abgetrennt. Hach Umkristallisieren aus einem Benzol-Hexangeinisch erhält man farblose Prismen von S-Chlor-1,2,3,4-t etrahydr o-2-methyl-10-phenyl-1,3-äthanbenzo[b][T,6]-naphthyridin (13,6" g, 56,7$), Schmelzpunkt 190 bis 191⁰C (unkorr.).

Analyse errechnet für C₂₁H-p

■ ' 75,3296 C, 5,72f_o H, 8,37$ H gefunden: 75,38$ C, 5,56^H, 8,44^1.

Das entsprechende Hydroohlorid '.Txrd ■ als " farblose Kristalle aus Äthanol hergestellt, Schmelzpunkt 310⁰C.

- 45 -0098237 1m";

• 1645857

- 45 -

Analyse errechnet für C₂₁H₂₀Cl₂N₂

67,93$ C, 5,43$ H, 19,10$ Cl, 7,54$ N gefunden; 67,65$ C, 5,33$ H, 18,9 $ Cl, 7,55$ N.

Beispiel 37 . . "

Ein Gemisch von 2-Amino-5-chlorbenzophenon (3,4 g, 0,148 Mol) Trifluoressigsäure (150 g) und 1-Benzoy1-4-piperidon (3,0 g, 0,148 Mol) wird mit Rühren unter gückfluß erhitzt und bei "

dieser Temperatur 2 Stunden gehalten. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird unter Rühren in ein Gemisch von Eis und lasser (1000 g) gegossen. Die sich ergebende Lösung wird filtriert und mit 50$igem Natriumhydroxid (120 ecm) basisch gemacht«, Das Produkt trennt sich, als Feststoff ab, der gesammelt , gründlich mit Wasser gewaschen^ getrocknet, und aus Benzol umkristallisiert wird, unter Bildung eines weißen Feststoffs von .2-Benzoyl-.8-chior-1,2,3»4-tetrahydro-10-phenylbenzo[b][i,6]-naphthyridin, Schmelzpunkt 195 bis 196⁰C. |

Analyse errechnet für C₂-H₁₂

75,27$ C, 4,80?δ H, 7,03$ H, 8,89% Cl gefunden: 75,00$ C, 4,48$ H, 7,03$ N, 8,7 $ Gl.'.

Beispiel 38

Frisch destilliertes Äthylchlorformiat (2,9 ml, 0,030 Mol) in trockenem Benzol (30 ml) wird tropfenweise unter Rühren einer Lösung von 8-Chlor-i _t2,3,4-tetrahydro'-2-mefhyl-10-

00 98 237 1897 > ₄₆ _

phenylbenzo[b][i,6]-naphthyridin (6,18 g, 0,02 Mol) in trokkenem Benzol (70 ml) zugegeben. Die Lösung wird 24 Stunden unter Rückfluß genommen, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Bildung eines Feststoffs (2,5 g), Schmelzpunkt 146 bis 149⁰C verdampft. Das Umkristallisieren aus Cyclohexan ergibt 8-Chlor-2-äthoxycarbonyl-1,2, 3% 4-tetrahvdro-IO-ph.enylbenzo-[b][i,6]-naphthyridin als kristallinen Feststoff (1,8 g), Schmelzpunkt 153 bis 154°C

Analyae errechnet für Cp ..H., qClNpOp

68,76$ C, 5,22'$ H, 7,63$ F, 9,66$ Cl gefunden: 68,93$ C, 4,96$ H, 7,77$ M, 9,7 $ Cl.

In ähnlicher Weise wird 2-Butoxycarbonyl-1 _f2,3»4ⁱ-tetrahydro-10-phenylbenzo[bJ[[1,6]-naphthyridin hergestellt.

Beispiel 39

Eine Lösung von 8-Chlor-2-äthoxycarbonyl-1,2_f3,4-tetrahydro-10-phenylbenzo[b][i,6]-naphthyridin (0,7g, 0,0019 Mol), wie oben hergestellt, wird in Kaliumhydroxid (5 g), n-Propylalkohol (20 ml) und Wasser (0,5 ml) drei Stunden unter, Rückfluß genommen. Die Lösung wird verdampft, der Rückstand ' in Benzol, mit nachfolgender Extraktion mit Wasser, gelöst. Das Verdampfen der Benzollösung ergibt das Produkt (0,5 g, 92$, Schmelzpunkt 130 bis 133°C). Umkristallisieren aus Cyolohexan-hexan ergibt gelbe Kristalle von 8-Chlor~1,2,3,4-

009823/1807 - 47 -

1645357

tetrahydro-1Q-phenyTbenzo[b][i ,6]-naphthyridine), SchmelTapunkt 137 Ma 139°0.

Analyse errechnet für C₁₈H-Jp

73,34$ C, 5,13% H, 9,5I/o H, 12,03$ Cl gefunden: 72,75$ C, '5,09$ H, 9,44$ N, 11,7 $ Cl.

Durch ähnliche Behandlung des oben hergestellten 2-Butoxycarbonyl-1,2,3»4-t etrahydro-10-phenylbenzo[b] [-1,6}~naphthyridins erhält man 1,2,3,4-Tetrahydro—10-phenylbenzo[o][1,6] naphthyridin.

Beispiel 40

Zu einer Lösung von 8-Chlor-i,2,3,4-tetrahydro-IO-phenylbenzo[bj[i_r6]-naphthyridin (2,0 g, 0,00683 Mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und 1Öligem, wäßrigem Natriumhydroxid (10 ml) bei O⁰C wird langsam Chloracetylchlorid (0,6 ml, 0,08 Mol) zugegeben und 45 Minuten gerührt. Wasser (100 ml) wird zugegeben und das Produkt (2,3 g)» Schmelzpunkt 150 bis 152⁰G gesammelt. Umkristallisieren aus Benzol-Hexan ergibt S-CIilor^-chloracetyl-i ,2,3,4-t etrahydro-10-phenylben2o[bj[ 1,6]^-naphthyridin als gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 158 bis 159⁰C.

Analyse errechnet für G^qH-. ^Ol^o^

64,7ö£ C, 4,35^-H, 7,55?5 K, 19,5^ Cl gefunden: 64,98^ C, 4,235^ H, 7,70^ H, 19,O^ Cl.

009823/1897

bad

_ 4-6 -

1845957

- 48 -

Wiederholt man das vorausbezeichnete Verfahren unter Umset-. zen eines geeigneten Tetrahydrobenzonaphthyridins mit einem Haloalkanoylchlorid, so werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt: -

7-Methoxy-2-jodacetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1Ö-phenylbenzo[b]-[1,6]-naphthyridin und

2-Fluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydro-10-phenylbenzo[b][1,6jnaphthyridin. <=

Beispiel 41 =

Eine Lösung von 8-Chlor-i_f2,3f4-tetrahydro-IO-phenylbenzo-[^lC1,6]-naphthyridin (5,0 g, 0,017 Mol), Glycidol (1,26 g, 0,017 Mol) und Xylol (40 ml) wird 15 Stunden unter Rückfluß genommen. Das Verdampfen der Lösung, ergibt ein Öl, wodurch man einen Feststoff nach Extraktion mit Gyclohexan erhält. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergibt 8-Chlor-2—(2,3-dihydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1O-phenylbenzo[bJ[1,6]-naphthyridin als hellgelben Feststoff, Schmelzpunkt 154 bis 155⁰C

Analyse errechnet für Cp^Hp.ClNpOp

68,37$ C, 5,74fo H, 7,58/₀ N, 9,62$ Cl . gefunden: 68,10$ C, 5,β2$Η, 7,81$ IT, 9,4 $ Cl.

Auf ähnliche Weise wird 8-Brom-2-(2,3-dihydroxybutyl)-1,2,3-4-tetrahydro-10-phenylbenzo[bJ[1,6]-naphthyridin synthetisiert. ..

- 49 0 0 902 3/189 7

Beispiel 42 '

Ein Gemisch von 8-Ohlor—1,2,3,4-tetrahydro-IO-phenylbenzo-[b][i,6]-naphthyridin (8,5 g, 0,029Mol) und 1-Guanyl-3,5-dimethylpyrazolnitrat (2,9 g, 0,0144 Mol) wird zusammengemahlen und unter Stickstoff bei 160 bis 165⁰C zwei Stunden gerührt, lach Abkühlen wird das Harz mit"Äthylacetat (30 ml) erhitzt und das Produkt nach Kühlen filtriert (4,7 g» 0,0117 Mol, 82$). Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser ergibt weife Kristalle von 2-Amidino-8-chlor-1,2,3,4-tetra-. hydro-10-phenylbenzo[b][1,6]-naphthyridinonitrat, Schmelzpunkt 270 bis 2.71⁰C (unter Zerfall).

Analyse errechnet für C₁QH₁₇ClI₄-. HNO,

57,07# C, 4,345« H, .17,·52#.Ν, a,87# Gl gefunden: 57,14$ C, 4,50$ H, 17,34$ M, 8,8 $ Cl.

Beispiel 43 ■

Eine Lösung von 8-Chlor-2-chloracetyl-1,2,3,4-tetrahydro-10-phenylbenzo[b] [ 1,6]-naphthyridin (6,0 g, 0,016.1 Mol), Diäthylamin (3,4 ml, 0,0322 Mol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (4,45 g) und Dimethylformamid (50 ml) wird bei 55⁰C drei Stunden"erwärmt. Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels ergibt ein Harz. Dieses wird im Methylenchlorid gelöst, mit Wasser extrahiert und unter Bildung eines Öls verdampft. Das öl wird in einer 2$igen Salzsäurelösung gelöst und filtriert. Das Piltrat wird alkalisch gemacht, mit Methylen-

009823/1197 - 50 -

Chlorid extrahiert und unter Bildung eines garzes verdampft _r Die rohe Base wird zu einer heißen= lösung von p-Toluolsulfonsäure in Tetrahydrofuran zugegeben. Es wird ein Feststoff erhalten und nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuranäthanol erhält man weiße Kristalle von 8-Chlor-2-(2-diäthylaminoacetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-10-phenylbenzo[b][1,6]-naphthyridin-di-p-toluolsulfonat, Schmelzpunkt 225 bis 226⁰C (Zerfall).

Analyse errechnet für C₂₄H₂₆ClN-O . 2C₇HgO₅S

60,67% G, 5,63$ H, 5,59^ N, 4,7% Cl gefunden: 60,70% C, 5,35% H, 5,74% N, 4,8% Cl.

in einer ähnlichen Weise werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:

1,2,3,4-Tetrahydro-2-(3-dimethylaminopropionyl)-10-(p-Tolyl)-benzo[b][1_#6]-naphthyridindihydrochlorid und

1,2_J5»4-Tetrahydro-7-methyl-10-phenyl-2-(4-dipropylaminobutyryl)-benzo[b][1,6]-naphthyridin-di-p-t oluolsulfonat.

Beispiel 44

Zu einer Lösung von 8-Chlor-1,2,3^-tetrahydro-10-phenylbenzo[bJ[1,6]-naphthyridin (6,0 g, 0,0204 Mol), Triäthylamin (3,34 ml, 0,024 Mol) und Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0⁰C wird langsam Dichloracetylchlorid (2,02 ml, ,0,021 Mol) zugegeben und das Gemisch zwei Stunden gerührt. Verdampfen des

009823/1897 - 51 -

Tetrahydrofurans ergibt einen Feststoff j der mit Chloroform und Wasser ausgeschlämmt wird. Das Wasser wird abgetrennt und das Produkt aus Benzol umkristallisiert ergibt weiße" Kristalle von 8-Chlor~2-diohloracetyl-1,2,3_f4-tetrahydro-1O-pheny!benzo[b][1,6]-naphthyridin, Schmelzpunkt 215 bis 216⁰C,■ . .

Analyse errechnet für C₂₀H₁₅Cl,!^

• 59,20$ C, 3,72$ H, 6,91$ N, 26,2/» Cl

gefunden: 59,70fo C, 3,92?£ H, 6,53^ N, '25,8$ Cl.

Beispiel 45 . ,

Ein G-emisch von 2-Amino-5-chlorbenzophenon (1,76 g, 0,0076 Mol), Irifluoressigsäure (100 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-piperidon (1,4 g, 0,0076 Mol) wird bei Rühren unter Rückfluß erhitzt und bei dieser Temperatur zwei Stunden gehalten. Bas gekühlte Heaktionsgemisch wird unter Rühren in ein Gemisch von Eis und Wasser (1OOO g) gegossen* Die sich ergebende Lösung wird filtriert und mit 5Obigem Natriumhydroxid .(120 ecm) basisch gemacht. Das Produkt trennt sich als harziger Feststoff ab, wird gesammelt, gründlich mit lasser gewaschen und zu dem Maleatsalz durch Umsetzung mit Maleinsäure in Aceton umgewandelt. Hach Zugabe von Äthyl äther fällt das Salz aus, welches aus Acetonitril umkristallisiert wird, unter Bildung von 8-Chlor-2-(3-dimethylaminopropyl)-1_t2,3,4-tetrahydro-10-phenylbenzo[b][1,6]-

009823/18Ö7 - 52 -

-■52-

naphthyridin-dimaleat, Schmelzpunkt 173 Ms 174⁰C (Zerfall).

Analyse errechnet für C₂₅H₂₆CIlJ₅ . 2C,H.O,

• 60,83$ C, 5,60$ H, 6,86$ ΪΓ, 5,79$ Cl

gefunden: 60,67$ C, 5,76$ H, 6,80$ N, 5,8 $ Cl.

Beispiel 46

Ein Gemisch, von 2-Amino-3,5-<lichlorbenzophenon (6,05 g> 0,0225 Mol), 3!rifluoressigsäure (200 g) und 4-Benzylpiperidon (4,26 g, 0,0225 Mol) wird mit Rühren unter Rückfluß -erhitzt und bei dieser Temperatur zwei Stunden gehalten. Das gekühlte Beakt ions gemisch, wird unter führen in ein Gemisch von Eis und Wasser (1000 g) gegossen«, Die sich ergebende Lösung wird filtriert und mit 50$igem Natriumhydroxid (120 ecm) basisch gemacht« Das produkt trennt sich als brauner, harzartiger Peststoff ab, der gesammelt, gründlich mit '!Wasser gewaschen, mit trockenem Chlorwasserstoff, nach dem Verfahren von Beispiel 23 umgesetzt und aus n-Propy!alkohol und Wasser umkristallisiert wird unter Bildung gelber Kristalle von 2-Benzyl-6,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydiro-10-phenylbenzo[*DJ(i, Dj-naphthyridindiirydrochlorid, Schmelzpunkt 272 bis 273⁰C (Zerfall).

Analyse errechnet für ^C25^B20^Ii2^C12 * ^HC1

65,87$ C, 4,64$ H, 6,14$ B, 23,3$ Cl gefunden: 65,71$ C, 4,69$ H, 5,98$ Ii, 23,0$ Cl.

009823/1897

1645357

Beispiel 47

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 46 und setzt ein geeignetes 2-Aminobenzophenon land ein 4-i^>iperidon um, so werden die nachfolgend angegebenen Tetrahydronaphthyridine erhalten: ■

8-Äthyl-2-(2,3-dihydroxypropyl)-1,2,3»4-tetrahydro-10-phenyΓbenzo[b] [ 1,6]-naphthyridin,

8-Brom-1,2,3» 4-t et rahydro-2-methoxyoarbonyl-10-phenylbenzo-[b][i,6]-naphthyridin, - ■ ,

2-Amidino-1,2,3»4-tetrahydro-10-phenyl-7-propylbenzo[b]-[1,6]-naphthyridin,

8-Brom-2-(2-diäthylaminoacetyl)-1,2,3»4-tetrahydro-10-phenylbenzo[b][1,6]-naphthyridin,

2-(2,2-Mohloracetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1O-(p-tolyl)-benzo-[b] [1,6]-naphthyridin, ■--"■-

1Q-(p-Bromphenyl) -1,2,3,4-t et rahydro-2, T-dimethyl-e-methyl--, sulfonylbenzo[b][1,6]-naphthyridin,

2-Äthyl-1,2,3,4~t etrahydro-10-phenyl-8-s-ul'famoylbenzo [b]-[1,6]-naphthyridin,

7-Carbamoyl-8-t ri fluormet hyl-1,2,3,4-t et rahydro-1-phenylbenzo[b][i,6]-naphthyridin,

6,9-I)iäthoxy-2-äthoxycarbonyl_T1,2,3,4-t etrahydro-10-(p-propylphenyl)-benzo [.b][ 1,6]-naphthyridin-, 8-Tri fluorraethyl-1,2,3,4-t etrahydro-2,10-dimethylbenzo[b]-[1,6]-naphthyridin,

■ - - 54 -009823/1I9T

7,8-Piäthyl-i ,2,3,4-tetrahydro-2-met}ioxycarbonyl-10-phenylbenzo[b][1,6]-naphthyridin,

7,9-Diclilor-2-ätiioxycarbonyl-1,2_r3,4-tetrahydro-10-(p-tolyl)· benzo[b][i,6]-naphthyridin,

8-Äthylthio-1,2,3,4-tetrahydro-2-(2,3-dihydroxypropyl)-10-phenylbenzo[b][1,6]-naphthyridin,

2-Äthoxycarbonyl-2,7-diäthyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-meth»rlthio-10-phenylbenzo[b][1,6]-naphthyridin xmd

■1,2_t3»4*-Tetrahydro-10-phenyi-2-propyi-8—^propylsulfonyltenzo-,6]-naphthyridin.

Beispiel 48 _ __;

Verwendet man das Verfahren von Beispiel 28 mit den Tetrahydrobenzonaphthyridinen von Beispiel 47 so werden die nach folgenden Octahydrobenzonaphthyridine hergestellt %

8-Äthyl-2-(2,3-dihydroxypropyl)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oota-P hydro-10-phenylbenzo[bJ[i,6]-naphthyridin,

8-Br,om-2-met hoxy aar bony 1-1,2,3,4,4a,5» 10, iOa-octahydro-10-phenylbenzo[b][1,6]-naphthyridin,

2-Amidino-l,2,3,4,4a,5,10,IOa-octahydrobenzo-IO-phenyl-7-propylbenzo[b][1,6]-naphthyridin,

8-Brom-2-i2-diäthylaminoacetyl)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oGtahydro-10-phenylbenzo[b][i,6]-naphthyridin,
2-(2,2-Diohloracetyl)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-10-(p-tolyl)-benzo[b][1,6]-naphthyridin,
' - ~ - 55 -

009823/1897

1O-(p-Bromphenyl)-1,2,3, 4,4a,5,10,IOa-octahydro-2,7-dime t hyl-8-methylsulf onylbenzo[b] [1,6] -naphthyridin, 2-K.t fcyl-1, 2,3»4, 4a, 5,1Q, 1Oa-octahydro-1O-phenyl-8-sulf amoylbenzo [ΐ>] [ 1,6 ]-naphthyridin,

7-Car"bamoyl-8-trif luormethyl-1,2,3,4,4a, 5,10,1 Oa-oct ahydro-10-phenyl/benzo [ "b ].[ 1,6] -naphthyridin,

oig-Diathoxy^-athoxyQarbonyl-i ,2,3,4,4a,5 ,10,10a-octahydro-10~(p-propylphenyl)-"benzo[b][i ,6]-naphthyridin, I

8-Trif luoriaet hyl-1,2,3,4, 4a, 5,10,10a-oct ahydro-2,10-dimethylbenzo[bj[i,6]-naphthyridin,

7,8~I)iäthyl-1,2,3,4, 4a, 5,10,10a-octahydro-2-methoxycarbonyl-10-phenylbenzo[b][1,6]-naphthyridin,

7,9"-Bichlor-2-äthpxycarbonyl—1,2,3,4,4a ,5,10,10a-octahydro-I0-(p-tolyl)«-benzo[b]'[1,6]-naphthyridin, 8-iS.thylthio-1 -,2,3,4»4a,5» 10, IOa-octahydro-2—(2,3-dihydroxypropyl)-10-phenylben2o^;[b] [ 1,6] -naphthyridin,

2-Athoxycarbonyl-2,7-diäthyl-1,2,3,4,4a,5,10,1Oa-octahydro- |

8-methylthio-10-pheny!benzo[b][i,6]-naphthyridin und 1,2,3,4,4-a,5,1O,1 Oa-Octahydro-10-phenyl-2-propyl-8-propyl-3Ulfonylben3o[b][1,6]-naphthyridin.

Beis-plel 49 .

Eine äthanolische Lösung von 2—Benzyl-8-ehlor-1,2_s3,4-tetrahydro-I0-phenylbenzo[b][1,6]-napkthyridinhydroChlorid (10,0g, 0,0238 Mol) wird bei drei Atmosphären H₂-DrUCk in Gegenwart eines Palladiumkatalysators 30 Stunden, dann bei 60⁰C 20

009823/1897 - 56 -

, ■- - 56 -

Stunden hydriert. Eine Gesamtmenge von 0,051 Mol Wässerstoff wird während dieser geitdauer verbraucht. Nach Abtrennen des Katalysators durch Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der feste fiückstand aua absolutem Äthanol umkristallisiert, unter Bildung farbloser Kristalle von 1,2,3f4-Tetrahydro-10-phenylbenzo[b][1,ej-naphthyridindihydrochlorid , Schmelzpunkt 276,5 bis 277⁰C (unkorr*),

Analyse errechnet für CJgH₁₈CIpNp -

64·,85?έ C, 5,45^ H, 21,29?έ Cl, 8,4¥ N gefunden: 64,58^C, 5,35?ί Ή, 21,0 $ Cl, 8,18^N.

Beispiel 50 -

Das Zitratsalz von 8-Chlbr-1,2,3»4-tetrahydro-2-methyl-10-phenylbenzo[b][1,6]-naphthyridinwird hergestellt durch Mischen einer äthanolischen Lösung der verbindung mit einer wäßrigen Lösung, die zwei Molaräquivalente Zitronensäure enthält und danach unter Verdampfen, der Co-Lösungsmittel unter Vakuum.

Andere Säureadditionssalze des 1,2,3»4-Tetrahydrobenzonaphthyridin·^ und 1,2,3 »4, 4a, 5»10,10a-Octahydrobenzonaphthyridinverbindungen, wie sie in den obigen Beispielen beschrieben /■ wurden, werden nach ähnlichen Verfahren, unter Verwendung von Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Weinstein-, Essig-, Bernstein-, Malein- und GIu₁-consäure hergestellt.

0ÖS823/1I67

Claims

Patent an a ρ r ti ο h e »

1· Verfahren zur Herstellung neuer Benzonaphthyridine und Salze derselben dadurch gekennzeichnet, daß

(a) .ein 2-Aminobenzonitril der allgemeinen Formel

(in welcher R Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes-Alkyl I oder niederes-Alkoxy ist)

umgesetzt wird mit einem 4-Piperidon der allgemeinen Formel

(in welcher R Wasserstoff, niederes-Alkyl, Phenyl, Halophenyl, niederes-Alkylphenyl, Phenyl-niederes Alkyl, niederes Alfcanoyl, niederes-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, nieder es-Alkylcarbamoyl, niederes-Alkoxy-niederea-alkyl oder di-niederes-Alkylamino-niederes-Alkyl und R^ und R jedes Wasserstoff, niederes-Alkyl, Phenyl, Halophenyl, niederes-Alkylphenyl , niederes-Alkoxyphenyl oder Phenyl-niederesalkyl ist) und gegebenenfalls hiervon ein Salz gebildet wird oder

, - 58 -

ÖÖ9823/1S87

(b) eine 2-Aminocar bony !verbindung der allgemeinen Formel

(in welcher E Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes-Alkyl oder niederes-Alkoxy und R-* Wasserstoff, niederes-Alkyl, Phenyl, Halophenyl, niederes-Alkylphenyl, niederes-Alkoxyphenyl, Pyridyl, Furyl oder Thienyl ist) umgesetzt wird mit einem 3-Ciiinuclidinon der allgemeinen Formel

(in welcher H^ Wasserstoff, niederes-Alkyl, Phenyl, niederes-Alkylphenyl, Halophenyl, niederea-Alkoxyphenyl, Benzyl, ™ Halobenzyl, niederes-Alkylbenzyl oder niederes-Alkoxy -

Benzyl ist) oder
, (c) eine Aminocarbonylverbindung der allgemeinen Formel

(in welcher B und R jedes Wasserstoff ,Halogen, Nitro, 0-09823/1907 - 5.9 _

niederes-Alkyl, niederes-Alkoxy, niederes-AlkyIthlο, niederes -Alkylsulfonyl, Sulfamoyl, Carbamoyl oder Trifluormethyl und R-* Wasserstoff, nieder es-Alkyl, Phenyl, HaIophenyl, niederes-Alkylphenyl, niederes-Alkoxyphenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl ist)
umgesetzt wird mit einem 4-Piperidon der allgemeinen Formel

\2 - ■ .

(in welcher R Wasserstoff, Amidino, niederea-Alkyl, diniederes-Alkyl, Phenyl, Halophenyl, Phenyl-niederes-Alkyl, Benzoyl, niederes—Alkanoyl, Haloniederes-Alkanoyl, di-haloniederea-Alkanoyl, niederes-Alkanoyloxy, diniederes-Alkylamino-niederes-alkanoyl,.niederes-Alky!sulfonyl, Phenylsulfonyl, niederes-Alkylcarbamoyl, niederes-Alkoxy-niederes-alkyl, di-niederes-Alkylamino-niederes-alkyl oder Dihydroxy-niederes-alkyl, H^ und R jedes Wasserstoff oder Methyl ist oder R^ und Rv unter Bildung einer ÄthanobrÜcke verkettet sind) gegebenenfalls unter Bewirken irgendwelcher, nachfolgender Stufen, wobei '-wahlweise das erhaltene Produkt reduziert und, wenn gewünscht, vor oder nach der gewünschten Reduktion daraus ein Säureadditionssalz, gebildet wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß

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- 60 -

ein 2-Amino-benzonitril der allgemeinen Formel

mit einem 4-Piperidon der allgemeinen Formel

(wobei in den Formeln R₁ R₁ r' und R- die unter (a) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben) in Gegenwart einer starken Säure bei einer Temperatur von 140 bis 200°Ö umgesetzt wird. ' ■"

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß eine 2-Aminocarbonylverbindung der allgemeinen Formel

mit einem 3-Chinuclidinon der allgemeinen Formel

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- 6t -

(wobei in den Formeln R , R^ und R·³ die unter (b) in Anspruoh 1 angegebenen Bedeutungen haben) in Gegenwart einer Säure bei einer Temperatur von HO bis 200⁰C umgesetzt wird.

A-* Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß eine Aminocarbonylverbindung der allgemeinen Formel

,5

umgesetzt wird mit einem 4-Piperidon der allgemeinen formel

(wobei in den Formeln R Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes-Alkyl oder niederes-Alkoxy, R Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Halophenyl,. niederes-Alkylphenyl, niederes-Alkoxyphenyl, Phenyl-niederea-alkyl, Pyridyl, Thienyl oder

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Furyl, R⁵ und R^4- jedes Wasserstoff oder Methyl ist oder B/ und B7 unter Bildung einer Ätliahobrüoke verkettet sind und R-* Wasserstoff, niederes-Alkyl, dl-niederes-Alkyl, Phenyl, Halophenyl, niederes-Alkanoyl, niederes-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, niederes-Alkyloarbamoyl, niederea-Alkoxy-niederes-alkyl oder di-niederes-Alkylamino-niederesalkyl ist), wobei die Beaktion entweder durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure bei einer Temperatur von 140 bis 21O⁰C oder durch Erhitzen der Reakt ions partner zur Schmelze und unter Durchleiten von Chlorwasserstoff durch die Schmelze bewirkt wird". ·>

5. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß eine Aminocarbony!verbindung der allgemeinen Formel

■'K

mit einem 4-Piperidon der allgemeinen Formel

(wobei in den Formeln R₁ R¹, R², R⁵, R* und R⁵ die unter (c) von Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben) in Gegenwart einer Säure bei Temperaturen von 70 bis 210⁰C oder durch

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Erhitzen der Reaktionspartner zur Schmelze und mittels Durohleiten von Chlorwasserstoff durch die Schmelze umgesetzt wird·

6. Verfahren"gemäß Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Produkte dann reduziert werden.

7. Verfahren gemäß Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, daß λ die erhaltenen Produkte dann reduziert werden.

6. Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7 dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Wasserstoff bewirkt wird.

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