DE2209854A1 - Chromanone, Verfahren zu ihrer Her stellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipraparate - Google Patents

Chromanone, Verfahren zu ihrer Her stellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipraparate

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DE2209854A1
DE2209854A1 DE19722209854 DE2209854A DE2209854A1 DE 2209854 A1 DE2209854 A1 DE 2209854A1 DE 19722209854 DE19722209854 DE 19722209854 DE 2209854 A DE2209854 A DE 2209854A DE 2209854 A1 DE2209854 A1 DE 2209854A1
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chromanone
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dimethyl
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hydrochloride
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Avinsh Chand Razdan Rajkumor Belmont Mass Mehta (V St A )
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Beecham Group Ltd , Brentford, Middlesex (Großbritannien)
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    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
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    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4

Description

Priorität: 2.März 1971, Grossbritannien, Nr. 5856/71
Die Erfindung betrifft neue Chromanone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparateo
Einige dieser neuen 4-Chromanone mit einem basi- ' · ■,..., ,^. sehen Ä'thersubstituent im Benzolring haben pharmakologische Aktivität, insbesondere wirken sie auf das zentrale nervensystem ο
Gegenstand der Erfindung sind somit Chromanone der allgemeinen Formel (I), auch in Form ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze und quartären Derivate,
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(ι)
in der A eine Carbonylgruppe oder deren Oxim, Semicarbazon oder Hydrazon, R1 und R2 je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, von den Resten R.,, R., Rp- und Rg einer oder zwei je eine basische Äthergruppe der Formel -OXY bedeutet, wobei X eine niedrige Alkylengruppe und Y eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Piperidyl-, Pyridyl-, Morpholin- oder eine NR7Ro-G2?uppe bedeutet, in der R7 und Rß je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl-, Aryl- oder niedrige Aralkylgruppe bedeuten oder Rr7 und R0 mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und die verbleibenden Reste R,,, R., Rp. und Rg je ein Wasserstoff - oder Halogenatom, eine Alkyl-, Hydroxyl-, niedrige Alkoxy- oder niedrige Acyloxygruppe bedeuten.
Die niedrigen Alkyl- oder Alkoxygruppen haben im allgemeinen . 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
In der allgemeinen Formel (I) sind R1 und Rg bevorzugt je eine Methylgruppe. Für die basische Äthergruppe ist R,- ' ·* bevorzugt. '- Ist Rp- keine basische Äthergruppe,
'■■"■ Äthyl,
so kann ■ sie eine C1 1 -.-Alkylgruppe, wie Methyl,/n-Pentyl oder 3-Methyl-2-octyl. oder eine Alkoxygruppe, wie z.B. Methoxy, bedeuten.
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R 4 und Rg sind im allgemeinen Wasserstoff atome, doch kann R, auch ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod sein ο ·
Vorzugsweise ist X in der basischen Äthergruppe Methylen oder Äthylen, doch kann es auch Propylen oder Butylen sein» Für Y geeignet sind eine N-Piperidin- oder N-Morpholingruppe oder eine Ν,Ν-Dialkylgruppe, wie N,N-Dimethylamino, N,N-Diäthylamino und N-Methyl-N-propylamino, oder eine I-Alkylgruppe, wie N-Methylamino und N-Äthylamino oder eine Picolylgruppee Bevorzugt für Y ist die Dimethylaminogruppeο ' .'
Besonders interessante erfindungsgemässe Verbindungen sind :
2,2-Mmethyl-7-( 2-dimethylaminoäthoxy )-4-chromanon, 2,2-Mmethyl-6-chlor-7-( 2-dimethylaminoäthoxy )-4-chromanon, 7-(Dimethylaminoäthoxy)-2,2,5-t^imethyl-4-chromanoni 2,2-Dimethyl-7-( 2-dimethylaminoäthoxy )-5-n-pentyl-4-chromanon, 2,2-Dimethyl-5-( 2-dimethylaminoäthoxy) -7- (3-methyl-2-octyl )-4-chromanon,
2,2-Dimethyl-7—(4-pyridylme thoxy) -4-chromanon, 2,2-Dimethyl-7- (2-diäthylaminoäthoxy) -4-chromanon, 2,2-Dimethyl-7- (3-dimethylamiuopropoxy )-4-chromanon, 2,2-Dimethyl-7-( 2-N-morpholinäthoxy )-4-chroBianon, 2,2-Dimethyl-7-(2-pyridylmethoxy)-4-chromanon, 2,2-Dimethyl-7-(3-pyridylme thoxy)-4-chromanon, 2,2-Dimethyl-7-^'-(li-methyl-N-benzylamino)-äthoxyyr-4-chromanon, 2,2-Dimethyl-7-(2-N-pyrrolidinyläthoxy)-4-chromanon, 2,2-Dimethyl-7- (2-li-piper idinoäthoxy) -4-chromanon, 2,2-Dimethyl-7-2^-(N-hexamethylenimino)-äthoxy_7-4-chromanon,
209838/ 1229 · . ·
2,2-Dimethyl-7~ (1 -dimethylamine»-2-propoxy) -4-chromanon, 2 ,2-Dimethyl-7-(2-dimethylamino-1 -propbxy)-4-chromanon, 7-(2-Dimethylaminoäthoxy)-2-methyl-4-chromanon, 2-Methyl-7-(4-pyridylmethoxy)-4-chromanon, 2,2-Dimethyl-7-(2-methylaminoäthoxy)-4-chromanon, 7-(4-Pyridylmethoxy)-2,2,5-trimethyl-4-chromanon, 2,2,S-Trimethyl-7-(4-pyridylmethoxy)-4-chromanon, 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(4-pyridylmethoxy)-4-chromanon, 6-Chlor-2,2-dimethyl-7-(4-pyridylmethoxy)-4-chromanon, 6-Brom-2,2-dimethyl-7-(4-pyridylmethoxy)-4-chromanon, 7-(2-Diisopropylaminoäthoxy)-2,2-dimethyl-4-chromanon, 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4- chromanonoxim,' 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-chromanon-methy1 jodid, 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-5-hydroxy-4-chromanon, 2,2-Dimethyl-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-chromanon, 5,7-Bis(2-"dimethylaminoäthoxy)-2i2-dimethyl-4-chromanonJ 5-Chlor-2,2-dimethyl-7-(4-pyridylmethoxy)-4-chromanon, 2,2,6-Trimethyl-7-(4-pyridylmethoxy)-4-chromanon, 5-Äthyl-2,2-dimethyl-7-(4-pyridylmethoxy)-4-chromanon, 2-n-Butyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-2~methyl-4-chromanon, 2-n-Butyl-2-methyl-7-(4-pyridylmethoxy)-4-chromanon, 5-Chlor-2,2-dimethyl-7-(Ö-dimethylaminoäthoxy)-4-chromanon, 7-(2-Dimethylaminoäthoxy)-4-chromanon, 7-(2-Dimethylaminoäthoxy)-2,2,8-trimethyl-4-chromanon, 7-(4-Pyridylmethoxy)-4-chromanon-hydrochlorid.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Chromanone der allgemeinen Formel (i), welches dadurch gekenn-
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zeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel (II)
(II)
in der einer oder zwei der Reste IU, R., R1- und Rg je eine Hydroxylgruppe und die anderen Reste wie in Formel (I) definiert sind, .
a) mit einer * Säure oder deren Derivate der Formel (III)
CH-CO2B
in der R^ und R2 je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe und .B ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel OCOCH=CR1R2 ist, umsetzt,
b) . die Hydroxylgruppe.^}" in (eine) basische Äthergruppe(n) der
Formel -OXYy--in der.; X und Y wie in Formel (I) definiert sind, umwandelt, wobei man die Schritte a) und b) in beliebiger
Reihenfolge durchführen kann,
** ·
c) das entstandene 4-Chromanon zu jedem beliebigen Zeitpunkt
nach oder während der Durchführung von Schritt a) gegebenenfalls in das Oxim, Semicarbazon oder Hydrazon umwandelte
Vorzugsweise wird der Schritt a) vor Schritt b) durchgeführt.
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Das heisst, es wird zuerst ein geeignetes Polyphenol der Formel (II) mit einer ctf-ß-ungesättigten Säure der Formel (III) umgesetzt. Man erhält eine Verbindung der Formel(IV).
1S-.
(IV)
in der A eine Carbonylgruppe, R1 und R2 wie in Formel (I) und R,,R^,R und Rg wie in Formel (II) definiert sind. Die Carbonylgruppe A kann gegebenenfalls in eine andere Gruppe A umgewandelt werden.
Die Verätherung der Hydroxylgruppen im Schritt b) kann nach zwei
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verschiedenen Verfahren durchgeführt werden?
Im ersten Verfahren setzt man eine Verbindung der Formel ( IV) mit einer Verbindung
Z-X-Y
oder deren Säureadditionssalz um, wobei X und Y wie in Formel (I) definiert sind und Z eine durch eine phenolische Hydroxylgruppe oder ein Phenoxidanion nucleophil leicht ersetzbare Gruppe ist«,
(p-Toluolsulfat)
Für Z geeignet ist Chlorid, Bromid, Jodid, Toaylai/oder Methansulf onat. Bevorzugt für Z ist Chlorid und Bromid. Bei Bedarf können katalytische Mengen Jodidionen vorhanden sein, z.B. als Kaliumiodid.
Geeignete saure Additionssalze sind HSO"., NC·",, Cl", Br", <Γ, "und CgHf-CCT2O Bevorzugt sind Cl" und Br".
Dieses Verfahren ist eine Williamson-Äther-Synthese zwischen vorzugsweise einem Halogenalkylamin und einer phenolischen Hydroxylgruppe des zu verätherten Chromanone.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt» Ein Äquivalent der Verbindung der Formel (IV) ....'·.-. ./ ·_ ~^-,i
----- - . wird mit einem Äquivalent
der Verbindung Z-X-Y oder deren Säureadditionssalz je Äquivalent zu veräthernder Hydroxylgruppe in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent Base je Äquivalent Verbindung Z-X-Y umgesetzt.
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Geeignete Lösungsmittel sind Ketone, wie Aceton, Methyläthyl-Iceton und Methylbutylketon, Nitrobenzol, Acetonitril, Benzol, Nitromethan, Äther, wie Tetrahydrofuran und Moxan oder Gemische dieser Lösungsmittel mit einem anderen oder mit anderen Äthern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Acetonο
Geeignete Basen sind die Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, die Hydride, Hydroxide und niedrigen Alkoxide der Alkalimetalle. Bevorzugte Basen sind Kalium- und Natriumcarbonat. Bei Verwendung einer starken Ba-se, wie z.B. Natriummethylat, sollte nicht mehr als ein Äquivalent je zu veräthernder Hydroxylgruppe vorhanden sein. Bei Verwendung einer schwachen Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, ist es oft von Vorteil, grössere Mengen zu ver-
MoI
wenden, z.B. 3 Mol Base je/zu veräthernde Hydroxylgruppe.
Das Verfahren kann bei niedriger, Raum- oder höherer Temperatur durchgeführt werden.
Im zweiten erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung eines basischen Chromarion-äthers wird (werden) die Hydroxylgruppe(n) der Verbindung der Formel (IV) . ~ .. ,.:-.· J- - ^'".:
..-:..'■ ': :.; ; .:: zuerst in eine
Gruppe der Formel -OXZ! , in der X wie in Formel (I) definiert und Z' ein Halogen, Alkylsulfonat oder Arylsulfonat ist, umgewandelt. Die entstandene Gruppe -OXZ',* wird anschliessend mit einer Verbindung der Formel HY oder deren Säureadditionssalz, wobei Y wie bei Formel (I) definiert ist, behandelt. .
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Die Gruppe ""-OXZ' kann man entweder direkt durch Umsetzen der phenolischen Hydroxylgruppe mit z.Bo-einem C>-}«? -Dihalogenalkan herstellen, oder indirekt, indem man zuerst eine Verbindung mit einer Gruppe -OXCH herstellt und diese dann in ein Alkyl- oder Arylsulfonat , umwandelt»
Auch bei/
/„ - Durchführung des Reaktionsschrittes b) vor dem Reaktionsschritt a) werden neue erfindungsgemässe Chromanone erhalten. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) zuerst in einen basischen Äther der
. allgemeinen Formel (xl) umgewandelt wird ,
R,
/5
l6 .
in der einer oder zwei der Reste R^, R., R^ und Rg je eine basische Äthergruppe der Formel τ.ΟΧΥ. ist und X und Y sowie die anderen R.,, R., R5 und Rg wie in Formel (i) definiert sind» Anschliessend wird dieser basische Äther der allgemeinen Formel (II) mit einer iAjß-ungesättigten Säure der Formel (III) kondensiert.
Die erfindungsgemässen Chromanone der allgemeinen Formel (i) können als freie Base oder als Säureadditionssalz isoliert werden. Salze haben den Vorteil, dass sie leicht kristallisieren, die freien Basen sind hingegen oft öle. Geeignete Salze sind Salze von organischen Säuren, wie Essigsäure oder Zitronensäure und Salze von anorganischen Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure
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und quartäre Salze, die durch. Umsetzung mit einem Alkylhalogenid- oder -sulfonat, wie niedriges Alkylhalogenid oder niedriges Alkyl tosylat, hergestellt werden können.
Der Reaktionsschritt c) des erfindungsgemässen Verfahrens kann zu jedem beliebigen Zeitpunkt während oder nach dem Reaktionsschritt a) durchgeführt werden<> Im allgemeinen wird der Reaktionsschritt c) nach den beiden Schritten a) und b) durchgeführt, so dass erfindungsgemässe Verbindungen, in denen A eine andere Gruppe als eine Carbonylgruppe ist, aus den erfindungsgemässen Verbindungen, in denen A eine Carbonylgruppe ist, hergestellt werden können.
Der Reaktionsschritt c) kann mit jeder herkömmlichen Methode zur Herstellung von Carbonylderivaten durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzen der Carbonylverbindung mit Hydroxylamin-hydrochlorid, Semicarbazid (oder dessen Hydrochlorid) oder Hydrazin (oder dessen Hydrochlorid)β
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate mit einem Gehalt an einem Chromanon der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff, in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Trägerstoffen und/oder Excipientien. Geeignete Trägerstoffe sind Binde-, Gleit- und andere Hilfsmittel für Tabletten oder Granulate, oder weiche Gelatinkapseln oder steriles Wasser zur parenteralen Verabreichung. Die Arzneipräparate werden im allgemeinen in Einzeldosen mit 0,5 bis 500 mg Wirkstoff konfektioniert.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 2, 2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoä.thoxy )-4-chromanon
a) Zu einer Lösung aus 3,84 g (0,02 Mol) 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-chromanon in 50 ml wasserfreiem Aceton v/erden 8,2o g (0,06 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 1,00 g (0,006 Mol)
/hydrochiorid Kaliumiodid und 2,90 g (0,02 Mol) 2-Dimethylaminoäthylchlorid- "7 zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann heiss abfiltfiert. Das Aceton wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther gelöst und dreimal mit je 50 ml 5n Salzsäure extrahiert. Nach der Neutralisation der vereinigten Säureextrakte erhält man ein Öl, das mit Äther extrahiert wird, mit Yiasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wird.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 3»00 g 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-chromanon als farbloses Öl. Durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine Ä'therlösung der freien Base erhält man das entsprechende Hydrochloride Fp. 172 bis 174°c( aus Aceton).
b) 0,18 g 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenol und,0,1 g 3,3-Dimethylacrylsäure werden in 2 ml Bortrifluorid-diäthyläther 16,5 Stunden lang bei 100 bis 1100C erhitzt« Wasser und 40prozentige Natronlauge werden zugesetzt und die entstandene alkalische Lösung wird 10 Minuten lang auf 1000C erhitzt, dann abgekühlt und mit Äther extrahierte Der Ätherextrakt wird mit 5n Salzsäure extrahiert. Der Säureextrakt wird neutralisiert und mit Äther
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extrahiert. Naoh dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther im Vakuum abdestilliert. Man erhält 2,2-Dimethyl-7~(2-dimethylaminoäthoxy)-^-chrornanon als braunes gummiartiges Produkt, das durch Chromatographie auf Kieselgel mit Äthylacetat/Chloroform (1:1) als Laufmittel gereinigt wird.
c) 2,2-Dimeth3ri-7-(2-hydroxyäthoxy)~4-chromanon-tosylat (gemäss Beispiel 19 hergestellt) in Äthanol wird mit einem Überschuss einer J5j5pr"ozentigen Lösung aus Dimethylamin in Äthanol 10 Tage lang bei Raumtemperatur behandelt. Man erhält 2,2-Di~ methyl-7-(2-dimethylaminäthoxy)-4-chromanon in 84prozentiger Ausbeute.
Bei einer Alternativesynthese von 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-chromanon wird 2,2-Dimethyl~7-hydroxy-4~chromanon mit 2 Äquivalenten Äthylendibromid gemäss la) umgesetzt. Man erhält 2,2-Dimethyl-7-(2-bromäthoxy)-4-chromanon in 27prozentiger Ausbeute als niedrig schmelzenden Peststoff. Dieses Chromanon wird bei Raumtemperatur vier Tage lang mit einem Überschuss an Dimethylamin in Äthanol umgesetzt. Man erhält 2,2-Dimethyl-7~ (2-dimethylaminäthoxy) -4-chromanon in 78p**ozentiger Ausbeute und 90prozentiger Reinheit (Gasflüssigkeitchromatographie).
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4$
Pharmakologie
2,2 Dimethyl-7-(2-dimethylam3noäbhoxy)-*]■-chromanon-hydrochlorid beeinflusst deutlich das Verhalten der Maus in peroralen Dosen von mehr als 10 mg/kg und ist bis zu 900 mg/kg in einem einfachen Toxizitätstest nicht tödlich.
Die Verbindung zeigt schwache antikonvulsive Aktivität mit einer Effektivdosis (EDj-q) von 270 mg/kg peroral gegen durch Metrazol ausgelöste Krämpfe.
Die durch Reserpin verursachte Hypothermie wird mit Dosen von 1 bis 10 mg/kg peroral deutlich verhindert. Dieses Resultat weist auf eine mögliche antidepressive Eigenschaft der Verbindung hin.
Antiaggressive Eigenschaften werden in zwei Tests gezeigt:
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Beispiel 3 7~(2-Dimethylaminoäthoxy)-2,2,5-trimethyl-4-chromanon
Durch Umsetzung von 7-Hydroxy-2,2,5-trimethyl-4-chromanon mit 2-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 1 a) erhält man das Hydrochlorid in 29prozentiger Ausbeute als farblosen Feststoff, Pp. 197 bis 200°C (aus Aceton).
C16H24Cl NO5 berechnet: C 61,25 H 7,66 N 4,47 Cl 11,32 <f°
gefunden: C 61,07 H 7,73 N 4,34 Cl 11,91 $.
Pharmakologie
7-(2-Dimethylaminoäthoxy)-2,2,5-trimethyl-4-ehromanon-hydrochlorid senkt den systolischen Blutdruck um mehr als. 20 Prozent, wenn es oral einer Gruppe von metacorticoid-hypertensiven Ratten in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
Beispiel 4 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-5-n-pentyl-4-chromanon
Durch Umsetzung von 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-5-n-pentyl-4-chromanon mit 2-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 1a) erhält man das Hydrochlorid in 27prozentiger Ausbeute als farblosen Peststoff, Pp. 173,5 bis 175,5°C (aus Äthylacetat).
C20H52Cl NO3 berechnet: C 64,96 H 8,66 N 3,79 Cl 9,61 £ gefunden: C 64,68 H 8,83 N 3,67 Cl 10,85 £.
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Verminderung der durch Elektroschock (5 bis 20 mg/kg peroral) und durch Catapresan ( Clonidin, EDj- '1 V mg/kg) ausgelöste . Aggression.·
Die Verbindung zeigt Xn vivo bei Meerschweinchen intestinale Aktivität bei 5 mg/kg peroral „ In vitro hat sie an einem Ileumpräparat des Meerschweinchens einen ρ Ap-Wert von 4,77 gegen Acetylcholiti« (p A ist ein Mass für den Antagonismus an isolierten Geweben und ist definiert als der negative Logarithmus der molaren Konzentration eines antagonistischen Mittels, um den Effekt einer mehrfachen Dosis χ eines agonit> tischen Mittels zu reduzieren auf den Effekt einer Einfachdosis in Abwesenheit von antagonistischen Mitteln).
Die Ansprechbarkeit des Blinzelkrampfes der mit Chloralose anästhesierten Katze auf 5-Hydroxytryptamin wird durch das Chromanon bei Dosen erhöht, die die Reaktion'auf Noradrenalin nicht beeinträchtigenβ Auch die spinalen Reflexe einer Katze, der das Hirn entfernt wurde, werden modifiziert.
Beispiel 2 6-Chlor-2,2-dl·methyl-7-(2-dl·methylaminoäthoxy)-4-chromanon
6-Chlor-2,2-dimethyl-7-hydroxy-4-chromanon wird gemäss Beispiel 1 a) mit 2-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid. umgesetzt. Man erhält das Hydrochlorid als farblosen Feststoff, Fp. 202 "bis 204,5°C (aus Aceton).
berechnet: C 53,91 H 6,29 N 4,19 "Cl 21,26 gefunden: C 54,06 H 6,35 " N 4,15 Cl 20,99 209838/1229
Beispiel 5
2,2-Dimethyl-5-(2-dimethylaminoäthoxy)-7-(3-iiiethyl-2-octyl)-4-chromanon
Durch Umsetzung von 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-4-chromanon mit 2-Dimethylaminoäthylchlorid-hydroehlorid gemäss Beispiel 1a) erhält man das Hydrochlorid als farblosen Peststoff, Pp. 162 bis 163,50C (aus Äthylacetat bei O0C)..
NO5 berechnet: C 67,69 H 9,40 N 3,29 Ci 8,34 gefunden: C 67,87 H 9,92 N 3,23 Cl 8,71
Beispielö '2,2-Dimethyl-7- (4-pyridylmethoxy )-4-chromanon
Ein Gemisch aus 1,92 g (0,01 Mol) 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-chromanon, 4,1 g (0,03 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,5 g (0,003 Mol) Kaliumiodid und 1,64 g (0,01 Mol) 4-Pyridylmethylchlorid-hydrochlorid in 25 ml wasserfreiem Aceton werden gerührt und 7 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die schwarze lösung wird heiss abfiltriert und das Aceton wird im Vakuum abdestilliert. Der Niederschlag wird in Wasser und Äther aufgenom men, die basische wässrige Phase wird neutralisiert, wobei der Hauptanteil der Parbe in der wässrigen Phase zurückbleibt«, Es wird noch zweimal mit V/asser gewaschen, die Ätherphase wird dreimal mit je 30 ml 5n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit Wasser verdünnt und bei 00C über Nacht' stehengelassene Der entstandene Niederschlag wird abfil-
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triert, in Wasser gelöst, mit" einer Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Ifchsr extrahiert, nach" Entfernung des Lösungs mittels erhält man 0,82 g eines farblosen Feststoffes, der aus Leichtbenzin als farblose Nadeln, Fp. 106,5 bis 107,50C, kristallisiert. Ausbeute: 0,65 g (23 Prozent)« Das Hydrochlorid hat einen Pp0 von 210 bis 2250C (unter Zersetzung)ο
Pharmakologi e r . ■
2,2-Dimethyl-7-(4-pyridylmethoxy)-4-chromanon sowie sein Hydrochlorid beeinflussen das Verhalten der Maus bei Dosen grosser
' als 90 mg/kg peroral und sind bei Dosen bis zu 900 mg/kg peroral
,nicht tödlich. . .
1 ·
haben
Die Verbindungen / antikonvulsive Aktivität gegen Elektroschock
26 mg ' bzw» 21 mg/ kg peroral)und Metrazol (EDc0 54 mg bzw. 62 mg/kg peroral)o Das Hydrochlorid zeigt bei der Maus einen gewissen Antagonismus gegen die durch Catapresan verursachte Aggression (EDc0 200 mg/kg peroral).
Beispiel 7 7-( 2-Diäthylaminoäthoxy) -2,2-dimethyl-4-chromanon
Durch Umsetzung von 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-ehromanon mit 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 1a) erhält man das Hydrochlorid, Fp. 119 bis 1210C (aus Aceton).
Beispiele
2,2~Dimethyl~7-· (3-dimethylaminopropoxy )-4-Qhromanon
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Durch Umsetzung von 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-chromanon mit ^-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid" gemäss Beispiel 1a) erhält man das Kydrochlorid, Pp0 158 bis 15-90C (aus Äthylacetat/ Methanol).
Beispiel 9 2)2-Dimethyl-7-(2-N-morpholinäthoxy)-4-chromanon
Durch Umsetzung von 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-chromanon mit N-(2-Chloräthyl)-morpholin-hydrochlorid gemäss Beispiel 1a) . erhält man das Hydrochlorid, Pp. 183,5 bis 1850C (aus Aceton).
B e i s ρ ie I 10
2,2-Dimethyl-7-(2-pyridylmethoxy)-4-chromanon
Durch Umsetzung von 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-chromanon mit ^-Picolylchlorid-hydrochiorid gemäss Beispiel 6 erhält man das Chromanon in 58prozentiger Ausbeute, Pp. 88°C (aus Äther).
Durch Umsetzen der freien Base mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid in 46prozentiger Ausbeute, Pp. 184- bis 1850C.
Beispiel 11 2,2-Dimethyl-7-(3-pyridylmethoxy)-4-chromanon
Durch Umsetzung von 2,2-Dimethyl-!7-hydroxy-4-chromanon mit 3-Picolylchlorid.-hydrochlorid gemäss Beispiel 6 erhält man das Hydrochlorid in 39prozsentiger Ausbeute, Fp. 219 bie 2210C (aus
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Aceton/Äthanol)β
Beispiel12 2,2-Dimethyl-7-/^-(N-pyrrolidinyläthoxyjy-4-chromanon
Durch Umsetzung von 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-chromanon mit N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin-hydrochlorid gemäss Beispiel 1a) erhält man das Chromanon in 36prozentiger Ausbeute; es ist über 99 Prozent rein. (Gas-Flüssigkeits-Chromatographie).
Beispiel 13 2,2-Dimethyl-7-^- (N-piperidinäthoxyJ7~4-chr omanon
Durch Umsetzung von 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-chromanon mit N-(2-Chloräthyl)-piperidin-hydrochlorid gemäss Beispiel 1a) erhält man das Hydrochlorid in 54prozentiger Ausbeute, Pp. bis 155°C (aus Äthylacetat).
Pharmakologie
beeinflusst das Verhalten der Maus bei Dosen über 90 mg/kg peroral und ist bei Dosen von 900 mg/kg in einigen Fällen tödlich. Die Verbindung wirkt bei der Maus antagonistisch gegen die durch Catapresan ausgelöste Aggression (EDc0 50 mg/kg peroral).
Beispiel H
2,2-Dimethyl-7-/^-(H-hexamethylenimino)-äthoxy_7-4-chromanon
209838/1229
Durch Umsetzung von 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-chromanon mit 2-(Hexamethylenimine)-äthylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 1a) erhält man das Hydrochlorid in 11prozentiger Ausbeute, Fpο 136 bis 1380C (aus Ithylacetat).
Pharmakologie
2,2-Dimethyl-7-/2~- (N-hexamethyleninriro) -äthoxy_7-4-chromanonhydroehlorid beeinflusst das Verhalten der Maus bei Dosen grosser als 30 mg/kg peroral und ist bei 900 mg/kg peroral tödlich.
Die Verbindung wirkt bei der Maus gegen die durch Catapresan verursachte Aggression (EDc0 64 mg/kg peroral).
Beispiel Λ 5
2,2-Dimethyl-7-(1-dimethylamino-2-propoxy)-4-chromanon und 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylamino-1-propoxy)-4-chromanon
Durch Umsetzung von 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-chromanon mit 2-Dimethylaminoisopropyichlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 1a) erhält man ein 1:1 -Gemisch von 2,2-Dimethyl-7-(1-dimethylamino-2-propoxy)-4-chromanon und 2,2-Dimethyl-7-(2-diniethylamino-1-propoxy)-4-chromanon in einer Gesamtausbeute von 43 Prozent . . ' ■
Beispiel 16 7-(2-Dimethylaminoäthoxy)-2-methyl-4-chromanon
Durch Umsetzung von 7-Hydroxyr-2-methyl-4-chromanon mit 2-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 1a)
209838/1229.
erhält man das Hydroehlorid in 27prozentiger Ausbeute, Fpo 166 bis 1680C (aus Aceton)»
Beispiel 17 2-Methyl-7-(4-pyridylmethoxy)~4-chromanon
Durch Umsetzung von 7-Hydroxy-2-methyl-4-chromanon mit 4-Picolylchlorid-hydrochlorid -gemäss Beispiel 6 erhält man das Hydrochlorid in 32prozentiger Ausbeute, Ip. 199 bis 2O3°C (aus Methanol/Äthylacetat). %
Beispiel': 18
2,2-Dimethyl-7-(2-methylaminoäthoxy)-4-chromanon · .
Durch Umsetzung von 7-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-chromanon mit 2-Bromäthanol gemäss Beispiel 1a) erhält man das Chromanon in 15prozentiger Ausbeute, Mit 1 Äquivalent p-*Tosylchlorid in ■Pyridin wird es in das.- p-ö?osyiat, Pp. 111 bis 1120C, umgewandelt Ausbeute: 61 Prozent. Das Tosylat v/ird in Ithanol gelöst und 5 Tage lang bei Raumtemperatur mit einem überschuss einer 33pro zentigen äthanolischen Methylaminlösung behandelte Man erhält ". das Hydrochlorid in 2iprozentiger Ausbeute, Fp. 195 bis 1970Co
Beispiel 19 7-(4-Pyridylmethoxy )-2 ,2,3-trimethyl-4-chromanon
Durch Umsetzung von 7-Hydroxy-2,2,5-trimethyl-4-chromanon mit ^Picolylchlorid-hydrochlorid gemäse Beispiel β erhält man das
- "* 209838/1229
Chromanon in 40prozentiger Ausbeute, 3?p. '92 bis 94°C (aus 60 bis 800C -Leichtbenzin)o
Pharmakologie
7-(4-Pyridylmethoxy)-2,2,5-trimethyl-4-chromanon beeinflusst das Verhalten der Maus bei Dosen grosser als 30 mg/kg«
Die Verbindung wirkt gegen durch Elektroschock ■ (ED1-Q 52 mg/kg peroral) und Metrazol (EDcn 18 mg/kg peroral) verursachte Krämpfe. Sie ist bei der Maus auch gegen die durch Catapresan verursachte Aggression antagonistisch (EDk0 64 mg/feg peroral).
Beispiel 20 .2>2,8-Trimethyl-7-(4-pyridylmethoxy)-4-chromanon
Durch Umsetzung von 7-Hydroxy-2,2,8-trimethyl-4-chromanon mit 4-Picolylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 6 erhält man das Hydrochlorid in 22prozentiger Ausbeute, Pp. 210 bis 212°C (aus Äthanol/Äther).
-B e i s ρ i e 1 21 5-Hyd'roxy-2,2-dimethyl-7- (4-pyridylmethoxy )-4-chromanon
Durch Umsetzung von 5,7~Hydroxy-2,2-dimethyl-4-chromanon mit 4-Picolylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 6 erhält man das Hydrochloriddihydrat in 35prozentiger Ausbeute, Pp* 204 "bis 2080C (aus Methanol/Xthylacetat).
209838/122»' -
Beispiel 22 6-Chlor-2,2-dimethyl-7- (4-pyridyline thoxy) -4-chromanon
Durch Umsetzung von 6-Chlor-7-hydroxy-2,2-dimethyl-4-chroniarIon mit 4-Picolylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 6 erhält man das Hydrochlorid in 34prozentiger Ausbeute, Pp· 194 "bis 197°C (aus Methanol/Äthylacetat)o
Beispiel 23 ; 6-Brom-2,2-dimethyl-7-(4-pyridylmethoxy)-4-chromanon
.Durch Umsetzung von 6-Brom-7-nydroxy-2,2-dimethyl-4-chromanon mit 4-Picolylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 6 erhält man •das Hydrochlorid in 37prozentiger Ausbeute, Pp. 197 bis 199°C
.(aus Methanol/Äthylacetat/Äther)« -.j.-..
^ ■ Beispiel 24 ,.
7-(2-Diisopropylaminoäthoxy)-2,2-dimethyl-4-chromanon
Durch Umsetzung von 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-chromanon mit 2-Diisopropylaminoäthylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 1a) erhält man das Hydrochlorid in 68prozentiger Ausbeute-, Pp.. 184 bis 1850C (aus Aceton),.
Beispiel 25 2,2-Dimethyl-7-( 2-dimethylaminoäthoxy )-4-chromanonoxim
Eine Lösung aus 1,56 g 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-chromauon, 1 ,56 g Natriumacetat und 1,56 g Hydroxylamin-. " 209838/1229
hydrochlorid wird in wässrigem Äthanol 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, dann in Wasser eingegossen. Der entstandene Niederschlag wird aus Methanol umkristallisieft» Ausbeute: 1,18 g (62 Prozent), Fp., 171 bis 1720C.
Beispiel 26 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-chromanon-methyl,iodid
1,1 g Methyljodid werden zu einer Lösung aus 1,3 g 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-chromanon in 10 ml Aceton zugesetzt. Man erhält sofort einen Niederschlag des Methyljodids, Fp. 225 bis 226,5°C.
Beispiel 27
2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-5-hydroxy-4-chromanon Durch Umsetzung von 5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-4-chromanon mit
Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 1a) erhält man das Hydrochlorid in 20prozentiger Ausbeute, Fp. 223 bis 2240C.
Beispiel 28 7-(2-Dimethylaminoäthoxy)-2,2,8-trimethyl-4-chromanon
Durch Umsetzung von 7-Hydroxy-2,2,8-trimethyl-4-chromanon mit 2-Dimethylaminäthylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 1a) erhält man das Chromanon in 34prozentiger Ausbeute, Fp. 77 bis 79°C (aus Äther), das dann in das Hydrochlorid, Fp. 222 bis 2240C umgewandelt wird.
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K ■
B e i s. ρ i e 1 29
2,2-Dimethyl-6-( 2-dlmethylaminoäthoxy )~4-chromanon
Durch Umsetzung von 2,2-Dimethyl-6-hydroxy-4-chr_omanon mit 2-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 1a) erhält man das Hydrochlorid in 47prozentiger Ausbeute, Pp0 2o8 bis 2O9°C.
Beispiel 30 2,2-Mmethyl-7-^/2"- (N-methyl-U-benzylamino )-äth.oxy7-4-cliromanon
Durch Umsetzung von 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-chromanon mit li-(2.-Chloräthyl)-II-methylTDenzylamin-hydrochlorid gemäss Beispiel 1a) erhält man das Hydrochlorid in 37prozeutiger Ausbeute, 186 bis 1870C* (aus Aceton/Äthanol) ο "
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Bei spiel.
2-n-Butyl-2-methyl-7-(2-dimethylamino äthoxy)-4-chromanon Durch Umsetzung von 2-n-Butyl-2-methyl-7-hydroxy-4-chromanon mit 2-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel la) erhält man das Hydrochlorid in·- 29prozentiger Ausbeute, Fp. 155-159°.
Beispiel 32
5-Äthyl-2,2-dimethy1-2-(4-pyridylmethoxy)-4-chromanon Durch Umsetzung von 5-Äthyl-2,2-dimethyl-7-hydroxy-4-chromanon mit 4-Picolylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 6 erhält man das Hydrochlorid in 4%>rozentiger Ausbeute, Fp. 191-194°C (aus Methanol/Xthylacetat).
Beispiel 33
2-Butyl-2-methyl-7-(4-pvridylmethoxv)-4-chroraanor Durch Umsetzung von 2-Butyl-2-methyl-7-hydroxy-4-chromanon mit 4-Picolylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 6 erhält man das Chromanon in 52prozentiger Ausbeute, FP. 1O5-1O8°C (aus Äthylacetat/ Leichtbenzin).
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Beispiel 34
2,2,6-Trimethyl-7-{4-pyridylmethoxy)-4-chromanon Durch Umsetzung von ^^,e-Trimethyl-T-hydroxy-i-chromanon mit 4-Picolylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 6 erhält man das Chromanon in . 25prozentiger Ausbeute, Fp. 121-123°C (aus Äthylacetat/Leichtbenzin).
Beispiel 35
2 ,2-Dimethyl-6- (4-pyridylmethoxy) -4-chromanon Durch Umsetzung von 2,2-Dimethyl-6-hydroxy-4-chromanon mit 4-Picolylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 6 erhält man das Chromanon in 2&?rozentiger Ausbeute, Fp. 1O3-1O4°C (aus Athylacetat/Leichtbenzin).
Beispiel 36
2,2,6-Trimethyl-7- (2-dimethylamino äthoxy) -4-chromanon Durch Umsetzung von 2,2,6-Trimethyl-7-hydroxy-4-chromanon· mit 2-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel la) erhält man das Hydrochlorid in Tprozentiger Ausbeute, Fp. 2O5-2O6°C.
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Claims (2)

Patentansprüche
1. ; Chromanone der allgemeinen Formel (i), auch in Form ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze und quartären Derivate
(D
in der A eine Carbonylgruppe oder deren Oxim, Sernicarbazon . oder Hydrazon, R1 und R2 je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, von den Resten R-, R., Rr und Rg einer oder zv/ei je eine basische Äthergruppe der Formel -OXY bedeutet, wobei X eine niedrige Alkylengruppe und Y eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Piperidyl-, Pyridyl-, Morpholin- oder eine NRyRg-Gruppe bedeutet, in der R~ und Rq je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl-, Aryl- oder niedrige Aralkylgruppe bedeuten, oder R~ und R8 mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und die verbleibenden Reste R,, R., R1- und Rg je ein Wasserstoff- oder Halögenatom, eine Alkyl-, Hydroxyl-, niedrige Alkoxy- oder niedrige Acyloxygruppe bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Chromanone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mail eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
9838/1229
(II)
in der einer oder zwei der Reste R^, R», R1- und Rg je eine Hydroxylgruppe ist und die anderen nach Anspruch 1 definiert sind,
a) mit einer Säure oder deren,Derivate der Formel (III)
- CH-CO2B"
(HD *ί "2
in der R^ und R2 je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige'
Alkylgruppe und B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyijgruppe oder eine Gruppe der Formel OCOCH=CR1R2 ist, umsetzt,
b) die Hydroxylgruppe(n) in (eine) basische Äthergruppe (n) der Formal -OXY, · in der X und Y nach Anspruch 1 def i-
y^ — ' »I '
niert sind, umwandelt, wobei man die Schritte a) und b) in 'beliebiger Reihenfolge durchführen kann,
c) das entstandene 4-Chromanon zu jedem beliebigen Zeitpunkt nach oder während der Durchführung von Schritt a) gegebenenfalls in das Oxira, Semicarbazon oder Hydrazon umwände 1 b ο
ο Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt a) vor Schritt b) durchgeführt wird.
BAD ORIGINAL
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4ο Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt Td) die Verätherung mit einer Verbindung
Z-X-Y ■ ■
oder deren Säureadditionssalz durchgeführt wird, wobei X und Y nach Anspruch 1 definiert sind und Z eine durch eine phenolische Hydroxylgruppe oder ein Phenoxidanion nucleophil leicht ersetzbare Gruppe ist«.
5ο Verfahren nach Anspruch 2 und 3> dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt b) die zu veräthernde(n) Hydroxylgruppe (n)
in eine Gruppe -OXZ',-; in der X nach Anspruch 1 definiert und Z1 ein Halogenatom, eine Alkyisülfonat- oder Arylsulfonat-GrifpTSe""* ist, umwandelt und anschliessend die entstandene Gruppe *~OXZ mit einer Verbindung HY oder deren Säureadditionssalz, wobei Y nach Anspruch 1 definiert ist,.behandelte
β Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt wird ο
7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Natrium- oder Kaliumcarbonat ist.
8ο Verfahren nach Anspruch 4, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass Z Chlorid oder BronrLd ist.
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9- Arzneipräparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Chromanon nach Anspruch 1 als Wirkstoff in Kombination mit pharmazeutisch zulässigen Trägerstoffen.
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