DE102015222031A1

DE102015222031A1 - Synthese von (Z)-Endoxifenhydrochlorid

Info

Publication number: DE102015222031A1
Application number: DE102015222031.1A
Authority: DE
Inventors: Matthias Schwab; Georg Heinkele; Thomas Muerdter
Original assignee: Robert Bosch Gesellschaft fuer Medizinische Forschung mbH
Current assignee: Robert Bosch Gesellschaft fuer Medizinische Forschung mbH
Priority date: 2015-11-10
Filing date: 2015-11-10
Publication date: 2017-05-11
Also published as: WO2017080770A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von Tamoxifen, Endoxifen und Derivaten davon. Ausgehend von einem substituierten Benzoesäurederivat und 2-Phenoxyethylhalogenid wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (I) erhalten. Aus der Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird durch Isomerenreinigen der Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Erhalten des (Z)-Isomeren und Umsetzen des (Z)-Isomeren mit einem Amin der Formel HNR6R7 die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder ein Salz davon erhalten. Alternativ dazu wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Verbindung der Formel HNR6R7 umgesetzt und das daraus erhaltene Amin anschließend einer Isomerenreinigung unterworfen, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder ein Salz davon erhalten werden.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von Tamoxifen und Endoxifen, bzw. Derivaten davon. Insbesondere wird die verbesserte Synthese eines Zwischenprodukts der Synthese von Endoxifen und Tamoxifen, bzw. Derivaten davon, beschrieben.
Stand der Technik
Tamoxifen bzw. (Z)-2-[4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethylethylamin ist ein Standard in der endokrinen Therapie des Östrogenrezeptors(ER)-positiven Brustkrebses und bewirkt eine kompetitive Hemmung von Östrogenrezeptoren. Tamoxifen muss durch das Enzym Cyotochrom P450 (CYP) 2D6 zu seinem Hauptmetaboliten(Z)-Endoxifen bzw. 4-Hydroxy-N-desmethyl Tamoxifen bioaktiviert werden. Aufgrund genetischer Variabilität verfügen ungefähr 10 % der Bevölkerung nicht über funktionelles CYP2D6 und ungefähr 40 % zeigen eine eingeschränkte Enzymaktivität. Sowohl die genetisch determinierte fehlende bzw. geringe CYP2D6-Aktivität als auch niedrigere Endoxifen-Plasmaspiegel korrelieren mit einem erhöhten Auftreten eines Rezidivs unter/nach der Tamoxifentherapie.
Aus diesem Grund wird die Gabe von (Z)-Endoxifen anstelle von Tamoxifen in Betracht gezogen. Gleiches gilt für eine Kombinationstherapie für Brustkrebs-Patienten mit eingeschränkter CYP2D6-Enzymaktivität bestehend aus Tamoxifen und niedrigen Dosen an Endoxifen.
Erste in Indien durchgeführte Studien zur oralen Applikation von Endoxifen (CTRI/2009/091/000625) zeigen eine gute orale Verfügbarkeit nach einmaliger Gabe niedrig dosierten Endoxifen-Citrats an gesunden Freiwilligen (Ahmad et al.; Clin. Pharmacol. Therap.; Vol. 88, Issue 6, December 2010, pp. 814–817). Im Rahmen klinischer Studien werden Brustkrebspatientinnen und Patienten, die an einer bipolaren Störung leiden, mit täglichen Dosen an Endoxifen Citrat von bis zu 8 mg behandelt (CTRI/2010/091/002918 bzw. CTRI/2013/09/003951). In den USA werden gegenwärtig klinische Studien an Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs durchgeführt, die anstelle von Tamoxifen direkt dessen aktiven Metaboliten Endoxifen in hoher Dosierung (bis 160 mg/Tag) erhalten (NCT01327781, NCT01273168, NCT02311933). Die Synthese von Endoxifen ist im Stand der Technik bekannt.
WO 2008/070463 beschreibt eine Synthese von Endoxifen, deren zentraler Schritt eine Grignard-Reaktion darstellt. Als Edukt des 4-stufigen Verfahrens wird 1-[4-(2-Chloroethoxy)phenyl]-2-ethyl-2-phenylethanon verwendet, welches teuer ist, bzw. zuerst synthetisiert werden muss. Das erhaltene Gemisch aus (E)- und (Z)-Endoxifen wird anschließend durch Kristallisation oder chromatographische Verfahren getrennt, um reines (Z)-Endoxifen zu erhalten.
Eine 4-stufige Synthese von Endoxifen ausgehend von Dihydroxybenzophenon über eine McMurry-Kopplung wird von Fauq et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 20 (2010), pp. 3036–3038 beschrieben. Das bei dieser Reaktion erhaltene Gemisch enthält überwiegend das unerwünschte (E)-Endoxifen und muss vor der Aufreinigung isomerisiert werden.
Vor diesem Hintergrund ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Synthese von Endoxifen bzw. Tamoxifen und Derivaten davon, d.h. Endoxifenderivaten und Tamoxifenderivaten, zu verbessern. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Zwischenprodukte bereitzustellen, aus denen Endoxifen bzw. Endoxifenderivate und Tamoxifen bzw. Tamoxifenderivate einfach und kostengünstig hergestellt werden können.
Offenbarung der Erfindung
Erfindungsgemäß werden diese Aufgaben durch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):

(i) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:
(ii) Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V unter Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel I davon
worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH und O-Alkyl; worin R₄ und R₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH, O-Alkyl und Alkyl; und worin R₈ ein Halogen ist.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I davon:
worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH und O-Alkyl; worin R₄ und R₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH, O-Alkyl und Alkyl; und worin R₈ ein Halogen ist.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von Tamoxifen, Endoxifen, einem Tamoxifenderivat oder einem Endoxifenderivat beschrieben.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder eines Salzes davon
Bereitstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel I
worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH und O-Alkyl; worin R₄ und R₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH, O-Alkyl und Alkyl; und worin R₈ ein Halogen ist;
Isomerenreinigen der Verbindung der allgemeinen Formel I unter Erhalten des (Z)-Isomeren, und Umsetzen des (Z)-Isomeren mit einer Verbindung der Formel HNR₆R₇ unter Erhalten der Verbindung der allgemeinen Formel VI oder eines Salzes davon, worin R₆, R₇ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Alkyl; oder R₆ und R₇ gemeinsam -CH₂-(CH₂)_n-CH₂- ausbilden, wobei n = 1 – 4 ist; und/oder
Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Verbindung der Formel HNR₆R₇ unter Erhalten eines Amins, und Isomerenreinigen des Amins unter Erhalten der Verbindung der allgemeinen Formel VI oder eines Salzes davon, worin R₆, R₇ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Alkyl; oder R₆ und R₇ gemeinsam -CH₂-(CH₂)_n-CH₂- ausbilden, wobei n = 1 – 4 ist.
Vorteile der Erfindung
Das gegenständliche Zwischenprodukt mit der allgemeinen Formel (I) kann erfindungsgemäß einfach über eine Zweistufenreaktion hergestellt werden. Ausgehend von einem Benzoesäurederivat (einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)) und von 2-Phenoxyethylhalogenid (einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)) kann durch Acylierung eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) erhalten werden. Ausgehend von der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann durch Umsetzung mit einem substituierten Propiophenon (einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)) das erfindungsgemäße Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (I) erhalten werden. Durch die Kombination einer Friedel-Crafts-Acylierung mit einer McMurry-Reaktion kann das erfindungsgemäße Zwischenprodukt mit der allgemeinen Formel (I) einfach und in hoher Ausbeute erhalten werden.
Ausgehend von der Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) können ferner Tamoxifen, ein Tamoxifenderivat, Endoxifen, und ein Endoxifenderivat ohne Weiteres erhalten werden, indem das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (I) mit einem geeigneten Amin (einem Amin der Formel HNR₆R₇) umgesetzt wird und anschließend einer Isomerenreinigung unterworfen wird. Alternativ dazu kann zuerst die Isomerenreinigung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (I) erfolgen und anschließend lediglich das (Z)-Isomer mit einem Amin der Formel HNR₆R₇ umgesetzt werden. Vorzugsweise erfolgt zuerst ein Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Verbindung der Formel HNR₆R₇ unter Erhalten eines Amins, und anschließend das Isomerenreinigen des Amins unter Erhalten der Verbindung der allgemeinen Formel VI oder eines Salzes davon, worin R₆, R₇ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Alkyl.
Infolge dessen können Endoxifen, Endoxifenderivate, Tamoxifen und Tamoxifenderivate ausgehend von einfach zugänglichen und kostengünstigen Edukten, wie 2-Phenoxyethylhalogeniden, Benzoesäurederivaten und Propiophenonderivaten, in einer 3-Stufenreaktion und Isomerenreinigung erhalten werden. Das erfindungsgemäße Zwischenprodukt mit der allgemeinen Formel (I) kann hierbei auch ohne eine weitere Aufreinigung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) hergestellt werden.
Weiterhin sind die hierbei zur Anwendung gelangenden Reaktionstypen im Stand der Technik gut bekannt. Zu nennen sind hierbei die Friedel-Crafts-Acylierung, McMurry-Reaktion und nukleophile Substitutionsreaktion, die jeweils dem Fachmann gut geläufig sind und Variationen davon, bspw. veränderte Reaktionsbedingungen sowie Reaktionspartner, von dem Fachmann ohne Weiteres vorgenommen werden können.
Beschreibung
Wie hierin verwendet, betrifft der Ausdruck "eines Salzes davon" irgendein Salz einer chemischen Verbindung und insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Infolge betrifft der Ausdruck "eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder eines Salzes davon" eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen ein Salz mit einer anorganischen Säure, einer organischen Säure, einer basischen Aminosäure, oder einer sauren Aminosäure. Als Salze anorganischer Säuren können beispielsweise Salzsäure, Borsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure aufgeführt werden. Salze organischer Säuren umfassen beispielsweise Milchsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Saure Aminosäuren umfassen beispielsweise Asparaginsäure und Glutaminsäure. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen Tartrate, Malate, Lactate, Hydrochloride, Citrate, Acetate und Mesylate. Allgemeines Hintergrundwissen, einschließlich der Umwandlung einer freien Base oder freien Säure einer Verbindung in ihrer Salzform und/oder die Umwandlung verschiedener Salzformen, können beispielsweise dem Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use; P.H. Stahl, C.G. Wermuth (EDS.): Chapter 5 Biological Effects of the Drug Salt Form; F. Pfannkuch, H. Rettig, P.H. Stahl und Preservation of Pharmaceutical Products to Salt Forms of Drugs in Absorption, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology; J. Swarbrick, J.C. Boylan; Vol. 13, S. 453–476 entnommen werden.
Die in der vorliegenden Erfindung zur Anwendung gelangenden Reste R₁ bis R₈ sind im Allgemeinen keinen besonderen Beschränkungen unterworfen. Vorzugsweise sind die Reste R₁ bis R₇, die ebenfalls in Tamoxifen, dem Tamoxifenderivat, Endoxifen, sowie dem Endoxifenderivat vorliegen können, derart ausgewählt, dass eine Funktionalität, wie beispielsweise die kompetitive Hemmung von Östrogenrezeptoren, nicht beeinträchtigt und/oder unterbunden wird. Mit anderen Worten sind die Reste R₁ bis R₇ vorzugsweise derart gewählt, dass Tamoxifen, das Tamoxifenderivat, Endoxifen und das Endoxifenderivat eine pharmazeutische Aktivität aufweist. Der Rest R₈ hingegen ist lediglich in Zwischenprodukten vorhanden und unterliegt daher keinen besonderen Einschränkungen und dient lediglich dazu die Reaktion zum gewünschten Endprodukt zu ermöglichen. Dies kann jedoch in einer Vielzahl von chemischen Reaktionen, d.h. auch mehrstufigen Reaktionen, erfolgen, wobei vorzugsweise eine einstufige Reaktion, insbesondere die nukleophile Substitutionsreaktion eines Halogenids mit einem ausgewählt unter Ammoniak, einem primären und sekundären Amin stattfindet.
Der Ausdruck "Alkyl" wie hierin verwendet betrifft lineare oder verzweigte Alkylreste, die wahlweise substituiert oder unsubstituiert vorliegen können. Derartige Alkylreste weisen vorzugsweise eine vergleichsweise geringe räumliche Größe auf, wie beispielsweise Alkylreste mit einem Molekulargewicht von 200 g/mol oder weniger. Mehr bevorzugt sind Molekülgewichte der Alkylreste von 150 g/mol oder weniger, 100 g/mol oder weniger, und 50 g/mol oder weniger. Es ist klar, dass die geringeste Molekülmasse für einen Methylrest nicht unterschritten werden kann. Vorzugsweise handelt es sich bei den Alkylresten um unsubstituierte verzweigte oder lineare Alkylreste. Derartige Alkylreste umfassen einen Kohlenstoffkörper von acht C-Atomen oder weniger, wie beispielsweise sieben C-Atomen oder weniger, fünf C-Atomen oder weniger, vier C-Atomen oder weniger, drei C-Atomen oder weniger, zwei C-Atomen oder weniger und einem C-Atom. Ein besonders bevorzugter Alkylrest ist Methyl.
Der Ausdruck "Umgebungstemperatur" bzw. "Raumtemperatur" wie hierin verwendet entspricht vorzugsweise einer Temperatur von etwa 20 bis 24 °C, und mehr bevorzugt einer Temperatur von 22 bis 23°C.
Die Friedels-Craft-Acylierung gemäß Schritt (i) kann in der Anwesenheit eines geeigneten Katalysators erfolgen der unter einer Lewis-Säure, Säure oder einem Säureanhydrid ausgewählt sein kann. Vorzugsweise wird Schritt (i) in Anwesenheit eines ausgewählt unter einer Kombination von Zinkdichlorid und Phosphoroxidtrichlorid, Eaton's Reagens, d.h. eines Gemischs von Methansulfonsäure und Phosphorpentoxid in unterschiedlichen Massenverhältnissen, wie beispielsweise 95:5 bis 10:90, vorzugsweise 8:2 bis 2:8, 6:4 bis 4:6 und mehr bevorzugt etwa 9:1, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäure auf Kieselgel, Phosphorsäuretrimethylsilylester, durchgeführt.
Bei der Acylierungsreaktion können die Verbindung der allgemeinen Formel (II) und die Verbindung der allgemeinen Formel (III) im Wesentlichen äquimolar eingesetzt werden, vorzugsweise wird jedoch die Verbindung der allgemeinen Formel (II) im Überschuss gegenüber der Verbindung der allgemeinen Formel (III) eingesetzt, wie beispielsweise in einem Verhältnis von 1,05 bis 3:1, 1,1 bis 1,3:1, und 1,1 bis 1,2:1. Bevorzugt ist ein Verhältnis von 1,1 bis 1,2:1.
Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur durchgeführt, die entweder der Umgebungstemperatur entspricht oder darüber liegt. Die Temperatur beträgt beispielsweise 50 bis 100°C, 60 bis 90°C, 70 bis 80°C, mehr bevorzugt 70 bis 75 °C.
Vorzugsweise wird die Acylierungsreaktion unter Luftausschluss, d.h. Schutzgasatmosphäre, durchgeführt. Beispielsweise kann die Acylierungsreaktion unter Stickstoffatmosphäre bzw. Argonatmosphäre, vorzugsweise Argonatmosphäre, durchgeführt werden.
Die Friedel-Crafts-Acylierung wird vorzugsweise für einen Zeitraum von 2 bis 3 Stunden, wie beispielsweise 2,5 Stunden durchgeführt. Im Anschluss an die eigentliche Acylierungsreaktion erfolgt die Hydrolyse der Mischung mit Wasser oder einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Propanol, vorzugsweise Ethanol oder einer Mischung aus Wasser und Alkohol, bei einer Temperatur unterhalb der Raumtemperatur, wie beispielsweise einer Temperatur von 10°C oder weniger, wie 0°C. Das so erhaltene Reaktionsprodukt kann nach Trocknung unmittelbar für die anschließende McMurry-Reaktion eingesetzt werden.
Die Synthese der Verbindung der allgemeinen Formel (I) erfolgt durch Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV), die durch die vorstehend beschriebene Acylierungsreaktion erhalten wird, und der Verbindung der allgemeinen Formel (V), d.h. dem Propiophenonderivat.
Das Propiophenonderivat wird hierzu gegenüber der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) vorzugsweise im Überschuss, wie beispielsweise im Verhältnis 5:1, 4:1, 2:1, vorzugsweise 3:1, eingesetzt.
Beispiele von für die McMurry-Reaktion geeigneten Reduktionsmitteln umfassen Zink und Lithiumaluminiumtetrahydrid. Dieses Reduktionsmittel wird zusammen mit Titantetrachlorid oder Titantrichlorid unter einer Schutzgasatmosphäre bei einer Temperatur von beispielsweise 30°C oder mehr, wie beispielsweise 40°C mit dem vorstehend beschriebenen Gemisch der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) und Formel (V) verbracht. Die Reaktionsmischung wird für einen Zeitraum von beispielsweise 1 bis 5 Stunden, wie beispielsweise 3 Stunden, unter Rückfluss erhitzt. Zum Beenden der Reaktion wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur unterhalb der Raumtemperatur, wie beispielsweise 0°C, abgekühlt und mit einer alkalisch gepufferten wässrigen Lösung, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat- oder Kaliumcarbonatlösung versetzt. Die resultierende Mischung kann mehrfach mit einem unpolaren Lösungsmittel, bspw. Ethylacetat, extrahiert und erneut mit einer Lauge, wie bspw. Kaliumcarbonatlösung, gewaschen werden. Anschließend kann das Produkt über beispielsweise Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt werden.
Bevorzugt ist R₁ ausgewählt unter H, OH und O-Alkyl. R₂ ist bevorzugt ausgewählt unter H, OH und O-Alkyl. R₃ ist bevorzugt ausgewählt unter H, OH und O-Alkyl. R₄ ist bevorzugt ausgewählt unter H, OH, O-Alkyl und Alkyl. R₅ ist bevorzugt ausgewählt unter H, OH, O-Alkyl und Alkyl. R₆ und R₇ sind vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt unter H und Alkyl, beispielsweise CH₃. Alternativ dazu können R₆ und R₇ gemeinsam ein Ringsystem mit 3 bis 6 CH₂ Einheiten ergeben, d.h. R₆ und R₇ bilden -CH₂-(CH₂)_n-CH₂- aus, wobei n = 1 – 4, vorzugsweise n = 3 oder 4, ist. R₈ ist vorzugsweise ein Halogen. Halogene umfassen Chlorid, Bromid und Iodid, wobei Chlorid und Bromid bevorzugt sind. Insbesondere ist Chlorid als Halogenid bevorzugt.
Ausführungsformen der Erfindung
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Schritt (i) in der Anwesenheit eines ausgewählt unter einer Kombination von ZnCl₂ und POCl₃, Eaton’s Reagenz, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäure auf Kieselgel, und Phosphorsäuretrimethylsilylester durchgeführt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (II) um 4-Hydroxybenzoesäure und bei der Verbindung der allgemeinen Formel (III) um 2-Phenoxyethylchlorid. Vorzugsweise handelt es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (V) um Propiophenon.
Die Umsetzung des Zwischenprodukts mit der allgemeinen Formel (I) zu dem eigentlichen Tamoxifen, Tamoxifenderivat, Endoxifen bzw. Endoxifenderivat erfolgt durch eine Kombination einer nukleophilen Substitutionsreaktion mit einer Isomerentrennung bzw. einer Isomerentrennung gefolgt von der nukleophilen Substitutionsreaktion.
Die nukleophile Substitutionsreaktion kann mit einem Überschuss an Amin durchgeführt werden. Der Überschuss beträgt beispielsweise 50:1 bis 2:1, vorzugsweise 20:1 bis 10:1, 20:1 bis 15:1, 18:1 bis 17:1. Das Amin kann hierbei in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, gelöst und unter erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur mit dem Reaktionspartner umgesetzt werden. Geeignete Reaktionstemperaturen umfassen beispielsweise eine Temperatur von 100°C oder mehr, wie beispielsweise 120°C. Der Druck kann hierbei 0,1 MPa oder mehr betragen, wie beispielsweise 0,5 MPa, 1 MPa oder 1,1 MPa. Die Reaktion kann für einen Zeitraum von 16 Minuten oder mehr, wie beispielsweise 120 Minuten oder mehr, wie beispielsweise 130 Minuten durchgeführt werden. Zum Aufreinigen wird das erhaltene Produkt mit verdünnter Lauge, wie beispielsweise Natronlauge, behandelt und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylacetat, extrahiert. Die organische Phase kann gewaschen und getrocknet werden.
Die Isomerentrennung kann gemäß einem dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden, und umfasst beispielsweise Kristallisation und Chromatographie. Die Isomerentrennung mittels Kristallisation und/oder Chromatographie kann beispielsweise der WO 2008/070463 und der Fauq et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 20 (2010), pp. 3036–3038 entnommen werden, deren Inhalte durch Bezugnahme in Gänze aufgenommen sind.
Als Lösungsmittel für die Kristallisation können Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Etyhlacetat, Aceton, Butanon, oder ein anderes protisches oder aprotisches Lösungsmittel oder ein Gemisch daraus eingesetzt werden. Es ist klar, dass die Ausbeute und die Reinheit des Produktes variieren können und ggf. mehrere Wiederholungen des Kristallisationsschritts notwendig sind.
Eine Isomerentrennung kann ebenfalls mittels präparativer HPLC auf bspw. einer Umkehrphasensäule bei erhöhtem pH-Wert erfolgen. Die Fraktionen, welche das zuerst eluierende (Z)-Endoxifen enthalten, werden vereinigt, das organische Lösungsmittel weitgehend abdestilliert und (Z)-Endoxifen mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das Tamoxifenderivat ausgewählt unter 4-Methoxydesmethyltamoxifen, 3-Hydroxydesmethyltamoxifen, 3-Methoxydesmethyltamoxifen, 3-Hydroxy-4-methoxydesmethyltamoxifen, 4-Hydroxy-3-methoxydesmethyltamoxifen, 4-Hydroxytamoxifen, 4-Methoxytamoxifen, 3-Hydroxytamoxifen, 3-Methoxytamoxifen, 3-Hydroxy-4-methoxytamoxifen, und 4-Hydroxy-3-methoxytamoxifen.
Vorzugsweise sind die Reste R₁, R₃, R₄ und R₅ jeweils H, R₂ ist OH und R₈ ist Chlor. Infolge handelt es sich bei der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) um 4-{1-[4-(2-Chloroethoxy)phenyl]-2-phenylbut-1-en-1-yl}phenol.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird (Z)-Endoxifenhydrochlorid gemäß folgendem Reaktionsschema 1 erhalten.
In dem Reaktionsschema 1 können zur Acylierung nach 1) bspw. eine Kombination von ZnCl₂ und POCl₃, Eaton’s Reagenz, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäure auf Kieselgel, und Phosphorsäuretrimethylsilylester, sowie andere geeignete Lewis-Säuren, Säuren und Säureanhydride verwendet werden. Als Solvenz bei der nukleophilen Substitutionsreaktion nach 2) können Methanol, Ethanol, 2-Propanol und andere polare Lösungsmittel und Kombinationen davon eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht die einfache und kostengünstige Synthese der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) ausgehend von einfachen, leicht verfügbaren Edukten unter Kombination von dem Stand der Technik gut bekannter Reaktionen.

Mögliche bevorzugte Tamoxifenderivate sowie dafür eingesetzte Benzoesäurederivate, d.h. bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (II), und geeignete Amine der allgemeinen Formel HNR₆R₇ sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Produkt	Benzoesäure-Derivat	Amin
4-Methoxydesmethyltamoxifen	4-Methoxybenzoesäure	Methylamin
3-Hydroxydesmethyltamoxifen	3-Hydroxybenzoesäure	Methylamin
3-Methoxydesmethyltamoxifen	3-Methoxybenzoesäure	Methylamin
3-Hydroxy-4-methoxydesmethyltamoxifen	Methylamin	Isovanillinsäure
4-Hydroxy-3-methoxydesmethyltamoxifen	Methylamin	Vanillinsäure
4-Hydroxytamoxifen	4-Hydroxybenzoesäure	Dimethylamin
4-Methoxytamoxifen	4-Methoxybenzoesäure	Dimethylamin
3-Hydroxytamoxifen	3-Hydroxybenzoesäure	Dimethylamin
3-Methoxytamoxifen	3-Methoxybenzoesäure	Dimethylamin
3-Hydroxy-4-methoxytamoxifen	Isovanillinsäure	Dimethylamin
4-Hydroxy-3-methoxytamoxifen	Vanillinsäure	Dimethylamin

Es versteht sich, dass die vorliegend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
Die Erfindung wird nachstehend beispielhaft durch die aufgeführten Beispiele erläutert, wobei die Erfindung nicht auf diese Beispiele begrenzt ist.
Beispiele:
Beispiel 1: Synthese von 4-{[4-(2-chloroethoxy)phenyl]carbonyl}phenol mit ZnCl₂/POCl₃
Eine Mischung aus 4-Hydroxybenzoesäure (99 mmol, 13,7 g), 2-Phenoxyethylchlorid (90 mmol, 14,1 g), wasserfreies Zinkchlorid (360 mmol, 49,1 g) und Phosphoroxychlorid (360 mmol, 55,2 g) wird unter einer Argon-Atmosphäre bei 70–75°C gerührt. Nach 2,5 Stunden wird die rote Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und langsam mit 250 mL eiskaltem Ethanol versetzt. Die erhaltene Suspension wird weitere 10 Min bei 0°C gerührt, langsam auf Zimmertemperatur erwärmt und in 1,5 L Wasser gegossen. Diese Mischung wird 15 Min bei 45–50°C gerührt. Um die beginnende Kristallisation zu vervollständigen, wird die Mischung 16 Stunden bei 20°C gelagert. Die orangenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Wasser/Ethanol 9:1 (v/v) gewaschen und getrocknet. Es werden 14,4 g 4-{[4-(2-chloroethoxy)phenyl]carbonyl}phenol als orange Kristalle erhalten. Diese können direkt für die McMurry-Kopplung eingesetzt werden oder durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Etyhlacetat, Aceton, Butanon, Hexan, Petrolether, Dichlormethan, Chloroform oder einer Mischung aus 2 oder mehr dieser Lösungsmittel) oder durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch (z.B. Hexan/Ethylacetat, Pethrolether/Ethylacetat, Ethylacetat/Methanol, Ethylacetat/Ethanol, Ethylacetat/2-Propanol, Chloroform/Methanol, Aceton, Butanon, Acetonitril oder einem anderen protischen und/oder aprotischen Lösungsmittel) weiter gereinigt werden.
Beispiel 1a: Synthese von 4-{[4-(2-chloroethoxy)phenyl]carbonyl}phenol mit Eaton’s Reagenz
Eine Mischung aus 4-Hydroxybenzoesäure (9,9 mmol, 1,37 g), 2-Phenoxyethylchlorid (9 mmol, 1,41 g) und 15 mL Eaton’s Reagenz (7,7 Gew.% P₂O₅ in Methansulfonsäure) wird 3 Tage bei 20°C gerührt. Dabei färbt sich die Reaktionsmischung gelb und ein farbloser Niederschlag fällt aus. Die viskose Reaktionsmischung wird unter Rühren in 150 mL eines Eis-Wasser-Gemisches gegeben und 3 h gerührt. Der entstandene farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 100 mL Ethylacetat suspendiert. Die Suspension wird 30 min gerührt, abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Es werden 1,6 g einer amorphen Masse erhalten, die durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat) gereinigt wird, um 1,36 g 4-{[4-(2-chloroethoxy)phenyl]carbonyl}phenol zu erhalten. Diese Reaktion kann auch bei erhöhter Temperatur (z.B. 80°C) durchgeführt werden. Dadurch verkürzt sich die Reaktionszeit (z.B. auf 1 h).
Beispiel 2: Synthese von 4-{1-[4-(2-chloroethoxy)phenyl]-2-phenylbut-1-en-1-yl}phenol
Zu einer Suspension von Zink-Staub (104 mmol, 6,8 g) in 60 mL wasserfreiem THF wird langsam unter Argon-Atmosphäre Titantetrachlorid (52 mmol, 9,9 g) gegeben und 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die dunkelrote Lösung wird auf ca. 40°C abgekühlt und im Argon-Gegenstrom mit einer Lösung von 4-{[4-(2-chloroethoxy)phenyl]carbonyl}phenol (13 mmol, 3,60 g) und Propiophenon (39 mmol, 5,23 g) in 90 mL THF versetzt. Die Reaktionsmischung wird für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf 0°C abgekühlt und mit 250 mL einer 10%igen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt. Die erhaltene Mischung wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigte organische Phase wird mit einer 10%igen Kaliumcarbonat-Lösung, einer gesättigten Kochsalz-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das gelbe Rohprodukt wird mittels Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Hexan/Ethylacetat gereinigt, um 4,63 g 4-{1-[4-(2-Chloroethoxy)phenyl]-2-phenylbut-1-en-1-yl}phenol (94%) als hellgelben Feststoff zu erhalten.
Beispiel 3: Synthese von (E/Z)-Endoxifen (4-[1-{4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}-2-phenylbut-1-en-1-yl]phenol)
4-{1-[4-(2-Chloroethoxy)phenyl]-2-phenylbut-1-en-1-yl}phenol (5 mmol, 1.895 g) wird in 20 mL Methylamin (33 Gewichts% in Ethanol) gelöst und in einem Druckreaktor durch Mikrowellenbestrahlung langsam innerhalb von 10 Min auf 120°C erhitzt. Dabei steigt der Systemdruck auf 1,1 MPa. Nach 130 Min wird die Reaktionsmischung abgekühlt und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der hellrote Feststoff wird mit 50 mL 0,2 M NaOH behandelt und zweimal mit 50 mL Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Es werden 1,94 g als hellrosa Feststoff erhalten.
Beispiel 4: Isomerentrennung mittels Kristallisation
(E/Z)-Endoxifen (4 mmol, 1,5 g) wird bei 40°C in 7.5 mL Ethylacetat gelöst und ca. 15 Min gerührt, bis sich farblose Kristalle bilden. Um die Kristallisation zu vervollständigen, wird die Lösung für 16 Stunden bei 20°C gelagert. Die Kristalle werden mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 628 mg (E)-Endoxifen (E/Z: 93/7; Reinheit: 99%) zu erhalten.
Als Lösungsmittel für die Kristallisation kann Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Etyhlacetat, Aceton, Butanon, oder ein anderes protisches oder aprotisches Lösungsmittel oder ein Gemisch daraus eingesetzt werden. Die Ausbeute und die Reinheit des Produktes können variieren. Jedoch wird stets das (E)-Isomer im Überschuss erhalten.
Die so erhaltene Mutterlauge wird in 10 mL Methanol gelöst und mit 2,6 mL einer 1,25 M Lösung von HCl in Methanol versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 15 mL Butanon bei 40°C für 15 min gerührt und auf 20°C abgekühlt. Dabei entstehen farblose Kristalle, welche abfiltriert, mit Butanon gewaschen und getrocknet werden. Es werden 560 mg (Z)-Endoxifen Hydrochlorid (E/Z: 4:96; chemische Reinheit: >99%) erhalten.
Durch wiederholte Kristallisation wird (Z)-Endoxifen Hydrochlorid mit <2% (E)-Isomer erhalten.
Als Lösungsmittel für die Kristallisation kann Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Etyhlacetat, Aceton, Butanon, oder ein anderes protisches oder aprotisches Lösungsmittel oder ein Gemisch daraus eingesetzt werden. Die Ausbeute und die Reinheit des Produktes können variieren.
Beispiel 5: Isomerentrennung mittels Chromatographie
Eine Isomerentrennung mittels präparativer HPLC ist auf einer Umkehrphasensäule (z.B. C8, C18, Hexyl-Phenyl) bei erhöhtem pH-Wert (z.B. in Gegenwart von 1 bis 20 mM Triethylamin, Ammoniumhydrogencarbonat, Triethylammoniumhydrogencarbonat und Methanol, Ethanol, Acetonitril oder einem anderen aprotischen oder protischen Lösungsmittel) möglich. Die Fraktionen, welche das zuerst eluierende (Z)-Endoxifen enthalten, werden vereinigt, das organische Lösungsmittel weitgehend abdestilliert und (Z)-Endoxifen mit Ethylacetat oder einem anderen organischen Lösungsmittel extrahiert. Aus dem so gewonnenen reinen (Z)-Endoxifen kann wie oben beschrieben (Z)-Endoxifen Hydrochlorid in hoher Reinheit hergestellt werden.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 2008/070463 [0005, 0036]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Ahmad et al.; Clin. Pharmacol. Therap.; Vol. 88, Issue 6, December 2010, pp. 814–817 [0004]
McMurry-Kopplung wird von Fauq et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 20 (2010), pp. 3036–3038 [0006]
Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use; P.H. Stahl, C.G. Wermuth (EDS.): Chapter 5 Biological Effects of the Drug Salt Form; F. Pfannkuch, H. Rettig, P.H. Stahl und Preservation of Pharmaceutical Products to Salt Forms of Drugs in Absorption, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology; J. Swarbrick, J.C. Boylan; Vol. 13, S. 453–476 [0019]
Fauq et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 20 (2010), pp. 3036–3038 [0036]

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I davon
(i) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:
(ii) Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V unter Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel I
worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH und O-Alkyl; worin R₄ und R₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH, O-Alkyl und Alkyl; und worin R₈ ein Halogen ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin Schritt (i) in der Anwesenheit eines ausgewählt unter einer Kombination von ZnCl₂ und POCl₃, Eaton’s Reagenz, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäure auf Kieselgel, und Phosphorsäuretrimethylsilylester erfolgt.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Verbindung der allgemeinen Formel II 4-Hydroxybenzoesäure und die Verbindung der allgemeinen Formel III 2-Phenoxyethylchlorid ist, worin vorzugsweise die Verbindung der allgemeinen Formel V Propiophenon ist.
Verbindung der allgemeinen Formel I davon:
worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH und O-Alkyl; worin R₄ und R₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH, O-Alkyl und Alkyl; und worin R₈ ein Halogen ist.
Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 4, worin R₁, R₃, R₄ und R₅ H sind, R₂ OH ist und R₈ Chlor ist.
Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel I davon gemäß einem der Ansprüche 4 bis 5 zur Herstellung eines ausgewählt unter Tamoxifen, Endoxifen, einem Tamoxifenderivat, und einem Endoxifenderivat.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder eines Salzes davon
Bereitstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel I
worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH und O-Alkyl; worin R₄ und R₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH, O-Alkyl und Alkyl; und worin R₈ ein Halogen ist; Isomerenreinigen der Verbindung der allgemeinen Formel I unter Erhalten des (Z)-Isomeren, und Umsetzen des (Z)-Isomeren mit einer Verbindung der Formel HNR₆R₇ unter Erhalten der Verbindung der allgemeinen Formel VI oder eines Salzes davon, worin R₆, R₇ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Alkyl; oder R₆ und R₇ gemeinsam -CH₂-(CH₂)_n-CH₂- ausbilden, wobei n = 1 – 4 ist; und/oder Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Verbindung der Formel HNR₆R₇ unter Erhalten eines Amins, und Isomerenreinigen des Amins unter Erhalten der Verbindung der allgemeinen Formel VI oder eines Salzes davon, worin R₆, R₇ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Alkyl; oder R₆ und R₇ gemeinsam -CH₂-(CH₂)_n-CH₂- ausbilden, wobei n = 1 – 4 ist.
Verfahren nach Anspruch 7, worin die Umsetzung mit dem Amin in einem polaren Lösungsmittel erfolgt, worin das polare Lösungsmittel vorzugsweise eines ist, das ausgewählt ist aus Methanol, Ethanol, und 2-Propanol oder eine Kombination davon ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 8, worin die Isomerentrennung durch Kristallisation oder Chromatographie erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, worin das Tamoxifenderivat ausgewählt ist unter 4-Methoxydesmethyltamoxifen, 3-Hydroxydesmethyltamoxifen, 3-Methoxydesmethyltamoxifen, 3-Hydroxy-4-methoxydesmethyltamoxifen, 4-Hydroxy-3-methoxydesmethyltamoxifen, 4-Hydroxytamoxifen, 4-Methoxytamoxifen, 3-Hydroxytamoxifen, 3-Methoxytamoxifen, 3-Hydroxy-4-methoxytamoxifen, und 4-Hydroxy-3-methoxytamoxifen.