FI60015C - Foerfarande foer framstaellning av nya 2-substituerade sprio(1,3-dioxolan-4,3')kinuklidiner med kolinergisk effekt - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya 2-substituerade sprio(1,3-dioxolan-4,3')kinuklidiner med kolinergisk effekt Download PDFInfo
- Publication number
- FI60015C FI60015C FI763151A FI763151A FI60015C FI 60015 C FI60015 C FI 60015C FI 763151 A FI763151 A FI 763151A FI 763151 A FI763151 A FI 763151A FI 60015 C FI60015 C FI 60015C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- methyl
- cis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
rRl KUULUTUSJULKAISU rnniC
[b] (11>utläggningsskiiift 60015 '<45> i^entl^oiat: 'y ' “ ' ' ^ v ** (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C 07 D 49I/II3 SUOMI —FINLAND (21) '’•»•"«»'•«‘•mu·-P»t«.tM»öknln| Τβ3151 (22) HtktmiipUvI—Anaeknlnpdx 03.11.76 (23) Alkuplivl — Gllti|h«tfdt( 03.11.76
(41) Tullut {ulklMluI — Bllvlt offentllg 12.05· TT
Patentti- ja rekisterihallitus .... ... , . , U , (44) NShttvIktlpanon ja kuuLjulkilsun pvm. — R.
Patent- oeh registerstyrelsen ' AnsOkan utltgd och utl.ikrift*n publicond 31.07· »1 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet ll.ll.75
Israel(lL) hQh^2 (Tl) Mundipharma AG, St. Alban-Vorstadt 9^, Postfach, CH-1+006 Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Sasson Cohen, Tel Aviv, Abraham Fisher, Holon, Israel(lL) (7^) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien kolinergisesti vaikuttavien 2-substituoitujen spiro(l,3-dioksolan-k ,3' )kinuklidiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av nya 2-substituerade spiro(l,3~dioxolan-U,3')kinuklidiner med kolin-ergisk effekt
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kolinergisesti vaikuttavien 2-substituoitujen spiro(1,3-dioksolaani-l+ ,3’)kinuklidiinien, niiden cis- ja trans-isomeerien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, joiden kaava on η_3Λ ΎΜ1\Ε 35m 2
V
jossa R1 on vety, metyyli tai fenyyli ja R2 on metyyli tai fenyyli.
2 6001 5 Näitä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa renkaansulkemisreak-tiolla. Kaksi tapaa valmistaa tällaisia yhdisteitä synteettisesti ovat: a. Valmistetaan ensin 3-hydroksimetyyli-3-kinuklidinoli saattamalla 3-karbometoksi-3-kinuklidinoli reagoimaan pelkistimen, kuten metallihydridien (kuten esimerkiksi litiumaluminiumhydridin) kanssa sopivassa reaktioväliaineessa, kuten korkeammassa eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofuraanissa), palautusjääh-dyttäen, käsitellään reaktioseosta alemmalla alkyyliasetaatilla (kuten metyyli-asetaatilla tai etyyliasetaatilla) inertissä kaasuatmosfäärissä, mitä seuraa käsittely vesipitoisella emäksellä (kuten natriumhydroksidilla) ja pestään sen jälkeen vedellä halutun tuotteen saamiseksi; b. Valmistetaan kinuklidiini-3-epoksidi saattamalla dimetyylisulfokscnium-metylidi reagoimaan kinuklidin-3-onin kanssa.
Kummankin edellä esitetyn reaktiovaiheen (a) ja (b) reaktiotuotteet saatetaan sitten reagoimaan kaavan R^-CO-R^ mukaisen aldehydin tai ketonin kanssa, jossa kaavassa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste. Haluttaessa cis- ja trans-isomeerit voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla ja/tai saatu yhdiste voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Kaavan I uusilla yhdisteillä on mielenkiintoisia ja arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niitä voidaan käyttää vaikuttavina aineosina farmaseuttisissa valmisteissa, joita käytetään ihmis- ja eläinlääketieteessä.
Esimerkiksi yhdiste 2-metyyli-spiro(1,3-dioksolaani-lt,3')kinuklidiini on spesifinen ja voimakas koliinivaikutuksen aiheuttava kiihoke ja sen spesifisyys-aste itsenäisiä hermosoluni- ja keskusmuskariini-reseptoreita kohtaan, jotka sijaitsevat perifeerisissä sympateettisissä hermosolmuissa tai keskushermojärjestelmässä, on suuri. Johtuen sen korkeasta spesifisyysasteesta näitä paikkoja kohtaan sitä voidaan käyttää aktivoimaan näitä reseptoreita olosuhteissa, jolloin asetyylikoliini näistä paikoista puuttuu.
Tiloista, joissa tätä yhdistettä voidaan käyttää mainittakoon ne, jotka vaativat hoitoa asetyylikoliinin kaltaisilla lääkkeillä, kuten Huntington’in tanssitauti, hidastava liikuntahäiriö tai liikaliikunta sekä myös mielenterveydelliset häiriöt, jotka johtuvat keskusasetyylikoliinin puutteesta, josta on seurauksena mielenterveydellinen sairaus. Tällaiset vajaukset voivat olla itsestään tapahtuvia tai nämä voivat olla lääkkeen aiheuttamia. Esitetty yhdiste on käyttökelpoinen myös hoidettaessa sairauksia, jotka vaalivat kauan kestävän kolii-nivaikutuksen aiheuttavan aineen antamista, jolla on lievä paikallinen vaikutus. Tällaista ainetta tarvitaan viherkaihin kaltaisissa sairauksissa, koska yhdiste ei hajoa entsyymin vaikutuksesta, joka inaktivoi asetyylikoliinin.
V
3 60015
Yhdiste 2,2-difenyyli-spiro(1,3-dioksolaani-4,31)-kinuklidiini on voimakas antikoliinivaikutuksen omaava aine ja sitä voidaan käyttää tautien hoitoon, jotka johtuvat liiasta asetyylikoliinista, olipa tämä sitten itsesyntyistä tai lääkkeen aiheuttamaa. Sitä käytetään eri tautien, kuten Parkinsonin taudin ja mielenma-sennuksen, hoitoon ja sitä voidaan myös käyttää lisäaineena kirurgiassa atropii-nin, skopolamiinin jne. asemesta. Sitä voidaan käyttää myös silraätautiopissa, kun halutaan pitkäaikaista avaramustuaisuutta diagnostisia tai terapeuttisia tarkoituksia varten.
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavilla esimerkeillä. Asteet ovat °C-as- teita.
Esimerkki 1: 2-metyyli-spiro(1,3-dioksolaani-4,31)kinuklidiinin valmistus
Sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli 17»5 g litiumaluminiumhydridiä 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 1 tunnin aikana liuos, jossa oli 3-karbometoksi-3“kinuklidinolia tetrahydrofuraanissa 50 g 100 ml:ssa. Tämä valmistettiin Grob. Helv. Cim. Acta 37:n 1689 (195*0 mukaisesti. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia, käsiteltiin 20 ml:11a etyyliasetaattia typpi-atmosfäärissä, sitten vedellä (17 ml) sitten 15-#:sella vesipitoisella natrium-hydroksidilla (17 ml) ja jälleen vedellä, 51 ml. Syntynyt seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa jättämään jäännökseksi siirapin, 35 g, joka oli 3-hydroksimetyyli-3~kinuklidinolia. 5 g:n määrää tätä siirappia käsiteltiin 20 ml:lla asetaldehydiä ja 20 ml:lla metyleenikloridia. Syntynyt emulsio jäähdytettiin 0°C:seen ja sitä käsiteltiin sekoittaen 20 ml:11a booritrifluoridi-eteraattia 1 tunnin ajan. Syntynyt seos kaadettiin sitten veteen, joka sisälsi ylimäärin kaliumhydroksidia ja sekoitettiin kunnes boorifluoridi oli täysin hajonnut. Seosta uutettiin eetterillä ja uute haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös oli raakaa 2-metyyli-spiro(1,3-dioksolaani-4 ,31)kinuklidiiniä, kiehumapiste = 68-72° 0,2 mmHg :ssä. neutraalilla aluminiumoksidilla (etyyliasetaatti) oli 0,6; M+-183. Tämä tuote käsittää kahden isomeerin seoksen, jossa metyyliryhmä toisessa tapauksessa on cis-asemassa (70 %) ja toisessa trans-asemassa (30 %) renkaan typpi-atomiin nähden. Seos jaettiin kahdeksi isomeerikseen pylväskromatografiaa käyttäen neutraalilla aluminiumoksidilla sekä etyyliasetaattia. Näiden hydrokloridit valmistettiin käsittelemällä näitä kahta ainetta kuivassa asetonissa kaasumaisella kloorivedyllä, sulamispiste (cis-isomeeri) 233,3° (hajoaa); seoksen sp. 234,2° (haj oaa).
Esimerkki 2: 2,2-dimetyyli-spiro(1,3~dioksolaani-4,31)kinuklidiini Dimetyylisulfoksoniummetylidiä valmistettiin Corey et al.'in menetelmällä, Organic Synth. 49, 78 (1969) 17,2 g:sta natriumhydridiä, 88 g:sta trimetyylisulf-oksoniumjodidia 455 ml:ssa dimetyylisulfoksidia 1 l:n reaktiopullossa, joka oli 1, 6001 5 varustettu mekaanisella sekoittimella, palautusjäähdyttimellä ja kaasunjohtoput-kella, joka oli suojattu kosteudelta. Kun reaktio oli loppuunkulunut, kaasunjohto-putki korvattiin painetasatulla tiputussuppilolla, joka sisälsi kinuklidin-3-onia 39 g kuivassa dimetyylisulfoksidissa, 129 ml. Tämä lisättiin dimetyylisulfoksi-niummetylidiin 5 minuutin aikana, mitä seurasi 15 minuutin sekoittaminen ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen kuumentaminen 55~6o°C:ssa 2 tunnin ajan vesihauteella. Reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan kylmää vettä ja uutettiin viidellä 200 ml:n annoksella bentseeniä. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (100 ml),
100 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridia, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin raaka kinuklidiini-3-epoksidi, kp. = 55-60°C 0,5 mm/Hg:ssä. Saalis oli 21 g, ts. 1*9 $:n saalis. R
·* neutraalilla aluminiumoksidilla (etyyliasetaatti) 0,3; M =139; hydrokloridi-suola; 200,7-202°.
3,5 g epoksidia käsiteltiin 50 ml:11a asetonia ja 30 ml:11a booritrifluo-ridieteraattia 0°C:ssa sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin 48 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa ja tämän jälkeen hajoitettiin kaatamalla kylmään veteen, joka sisälsi ylimäärin kaliumhydroksidia. Orgaaninen faasi uutettiin 100 ml:11a eetteriä, erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin kirkas siirappimainen aine, 5 g, 2,2-dimetyyli-spiro(1,3-dioksolaani-4,3')kinuklidiiniä, kp. = 60-T0°C 1 mmHg:ssä, saalis 4 g (30 %), hydrokloridisuola: sp. = 245-245,5°C.
Esimerkki 3: 2,2-difenyyli-spiro(1,3-dioksolaani-4,31)kinuklidiini Tätä yhdistettä valmistettiin sekä esimerkin 1 että esimerkin 2 tavalla käyttäen bentsofenonia. Sulamispiste oli 105,5-105,6°C. Saalis oli 10-20 %. Hydrokloridisuola: sp. = 204-206°. R TLC (ohutlevykromatografia) aluminiumoksidilla käyttäen kloroformia: 0,4 (vapaa emäs).
Erilaisia muita kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistettiin näillä tavoilla, joko 3-hydroksimetyyli-3-kinuklidinolin tai kinuklidiini-3-epolsidin kautta saattamalla reagoimaan aldehydin R-j-CHO tai ketonin R^-C0-R2 kanssa, joissa ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä esitettiin.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä,joissa R^ on erilainen kuin Rg, esiintyy kahtena stereoisomeerinä, nimittäin cis- ja trans-isomeerinä. Nämä voidaan erottaa tavan- , omaisin menetelmin, kuten esimerkiksi pylväskromatografiaa käyttäen. Yhdiste, jossa R^ oli metyyli ja Rg oli H, jaettiin osiinsa ja havaittiin, että seos käsitti n. 30 paino-JIi trans- ja n. 70 % cis-isomeeriä. Cis-isomeerillä oli suurempi biologinen aktiivisuus ja seuraavassa taulukossa en esitetty tämän yhdisteen pääasiallisesti puhtaan cis-isomeerin aktiivisuus.
5 6001 S
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muokata farmaseuttisiksi aineyhdistelmiksi tavanomaisin menetelmin ja käyttämällä tavanomaisia laimentimia, apuaineita jne. Niitä voidaan antaa suun kautta, pistoksena, ruiskeena jne. Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 = metyyli ja = H, annos päivittäin on n. 0,2 mg - 3,0 mg/kg täysikasvuisille ruiskeena annettuna; suun kautta annettavan annoksen on oltava n. 2-3 kertaa suurempi. Difenyyliyhdistettä on ruoansulatuskanavan ulko-puolisesti annettuna annettava n. 1-5 mg:n päiväannoksina täysikasvuisille. Difenyyliyhdistettä voidaan tehokkaasti käyttää silmätautiopillisten valmisteiden muodossa yhdessä sopivien apuaineiden, puskureiden jne. kanssa ja yhdistelmät, jossa on 0,5 - n. 2 paino-$ antavat tyydyttäviä tuloksia.
On selvää, että annos ja antotapa on asetettava hoidettavan taudin tai sairauden mukaisesti ja sen vakavuuden mukaan.
Seuraavissa taulukoissa on esitetty joitakin näiden uusien yhdisteiden ja näitä sisältävien farmaseuttisten valmisteiden käyttöjä ja näitä on verrattu joihinkin tavanomaisiin yhdisteidiin, joita käytetään samanlaisiin tarkoituksiin.
6 οϋ01 5
Oi ! Ό O
I β SP -J- -T
u S g -· w
K 1-I
SI „ ^ ρ EE i i a -g * o o _ -f* H . fO P p * ® p S ' o
p 4» β rH --- C> O
Ρ β φ β P CO »H (M
► OHO O* ·· ·
ÄOh ΙΓιν/ϊ Ρ Γ- P
a ·η β «a o
m ·«! e a W
VA
CV CO
• CO
P VO rH
&3 te
X
Λ VO rH
a a) ,-( » 4) P .
a rH * . ”
Φ g] o O ^ A
rH O O
d n a •H p a »m «e
Φ -H
Φ > rH
ö n o a w ~ a p. o o cv vo o n β m 6o . ·· β 3 S g ° ovo g CC φ •H > .· " - §
O -H P
> f \ -p * a w vn p a «j p -h . . «e
Ρ Ρ (ί Γ-H .. Λ fH
aa a o λ rt μ rt -H rH O K 03 CV φ
Eh p Pi P< a öc « ra >
β d * H P ^ rf rH —N
rt > Crt * ' >> C7N fi
X rH rt rt tH
K «P rH 000 49 P VTv Vl"\ Ον P
p p-H in -Sd 4* 4» , . rH β a p a P^® Ϊ ni->- -h ο> p Step pA--cr „ -h c ρ p aa a pih φ p λ rt a rt o
Td rt M
•H J3 ‘rl P p -H
o Ρ φ Φ Φ P
P -») >i
K OK
•H rH p rd Φ Φ O PC0 K Vh cti O Λ •H fr r—' O 0) w i> p r— p vo cv . en p jd 49 rt P rH cv cv cv p p a o rt PO* · · · —' en M ,β K '— o o O O O p
P CO Θ p f-H
p p p rt o Ä ϋ — -m o i o a a O m μ o ptepooo wp CO H a jJ VA IA u-\ Po ξ .5 lp rt o I P O P Λ K P W P Φ p K x, · φ p β P p m 49 β p φ a ta o cd p a p o aa P I jd 1 P rt O en, p il co .. X I p co oj β 4’ p P β X pd ....
P p PP O r "öi. g k K Kp p W s p K Kp φρ n m pv,
p p PO CO β P ON W
r; Φ OX rt p ps{ S-4 CO KP IP . $ «j <!P k-ntJ h ¥ ifi 6001 5 7
60 CV
a co c^- νο \ « · · 5 co ca o h * o o to « >» d 43 1-1 CO .—s U -HP,
H fH -H
•H Φ s-x ;t a S >;< « % * to O0CN O ^
S S r^CM λ O
| ” Θ 9 . ' Ή ti > «e > iti 4» £ E 60 < rv 05 rt \A Ά cv.
. - *H · φ · φ d VO o o
Λ g . rv CNJ
τ' Θ ^
ti (TN
ο -ς}-
_a CTS
^ _ H
I 4i Ä fT
••ti φ H o wc n ^ ho . s « Ö. *rj ti ctl o S2* V/V, Ά Ά r-i o £ $ tH Q W · · · d 3 ^ w 0 cv. ^ O £ h ·. ·* 2 K »y « b i i ö i E-· b Ή I ti ti ·Η «ö ® ti -H rH ^ H i—| H Φ rH ti ti ti O Φ 3 fe g S^iQSgfci ΰ
b ra <-* op δ p ti o+> A
«* ή \ ^tiraoraou^R o H H W -Ηφ ΛΦ 3 dH OI +>
b H Π ---to Ή O H -P 2 K H
® b VTv —' «w* V ·?! · ♦ S E, M CM O VA * iti & m O r-t CM -g
Ά vi CM ·£> H
•u Q ti t— .3 a 8 2 I * S> ra ti ti _, p ® rH 4» Ό AS ti ti .¾ rt p φ
2 · *H OH
ti KV ti p! "' i ti *H (—I oö ri O "rt •H II ti ti bo „ ra cm o ..ö ® * « S ti •P O Ή .» φ >h ra p ti W ti in ä d ® H II p CT\ o "g ra Ή H o C ti >ti <ti ra h Ϊ -h * m m
KVrH HO M
''H* l' e 60015
Taulukko 3:
Yhdisteen I, R^R^fenyyli, HC1 ja atropiinisulfaatin aktiivisuus eri systeemeissä.
IjR^^Rg «= fenyyli, HCl-atropiinisulfaatti ++
Marsun sykkyräsuoli, log Ki -9,6 - 9 SCG(kissa) vastustus
McN-A-343 s Ha aiheutettuna UM: n supistumista vastaan SD^Q,umoolia (ia) 0,5 1,4
Hiiret U)50,mg/kg(sc) 40(34,5-46,5) > 100
Suhteellinen mustuaieta laajentava vaikutus 1,5 1
Vastustus oksotremoriinilla aiheutettava syljen vuotoa vastaan** ^50 ,* umool i/kg(sc) 0,28(0,2-0,33)+ °»050(0»026-°.05β) +
Vastus oksotremoriinilla aiheuttaja vapinoita vastaan scxx ΞΙ>50,Χ umooli/kg (se) 0,3l(0,27-0,35)+ 1(0,75-1,40)++ CNS/PNS-aktiivisuus 1,1(0,77-1,56) 25,9(15,5-43,5)
Vastus fysostiamiinilla «se aiheutettua kuolleisuutta saetaan 50 , umooli/kg(sc) 0,20(0,19-0,23)+ 8,05(6,7-8,9)^ 95 $:n luotettavuusrajät (Litchfield & Wilcoxon, 1949)
Oksotremoriinilla, 170yug/kg, ip. (l,15 ED^q)aiheutettu syljenvuoto
Oksotremoriinilla, 200yug/kg, ip (l,15 ED^0) aiheutettu vapina
Saatu jakamalla ED^q vapinan salpaukselle ED^sllä syljenvuodon salpaukselle
Fysostigmiini salisylaatilla, 3 mg/kg.ip. (2 LB^0)»aiheutettu kuolleisuus R, = R« = fHC1 annetaan ruiskeena 20 min. ennen oksotremoriinia tai fysostig miinisalisylaattia
Atroplinisulfaatti annetaan ruiskeena 15 min. ennen oksotremoriinia tai fysostifmiinisalisylaattia
Claims (1)
- 9 60015 Patenttivaatimus : Menetelmä uusien kolinergisesti vaikuttavien 2-substituoitujen spiro(l,3-dioksolaani-U,3')kinuklidiinien, niiden cis- ja trans-isomeerien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joiden kaava on °-/Rl jossa R^ on vety, metyyli tai fenyyli ja on metyyli tai fenyyli, tunnettu siitä, että (a) saatetaan 3“karbometoksi-3-kinuklidinoli reagoimaan litiumaluminium-hydridin kanssa ja saatua tuotetta käsitellään etyyliasetaatilla, vedellä, vesipitoisella alkaliliuoksella ja vedellä, jolloin saadaan 3-hydroksimetyyli-3-kinuk-lidinoli, joka saatetaan reagoimaan kaavan R^-CO-R^ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai (b) saatetaan dimetyylisulfoksoniummetylidi reagoimaan kinuklidin-3-onin kanssa, jolloin saadaan kinuklidiini-3-epoksidi, joka saatetaan reagoimaan kaavan R -CO-Rg mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä; ja haluttaessa cis- ja trans-isomeerit erotetaan ja/tai saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL48452A IL48452A (en) | 1975-11-11 | 1975-11-11 | Spiro (1,3-dioxolane-4,3') quinuclidines,their preparationand pharmaceutical compositions comprising them |
| IL4845275 | 1975-11-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763151A FI763151A (fi) | 1977-05-12 |
| FI60015B FI60015B (fi) | 1981-07-31 |
| FI60015C true FI60015C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=11048545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763151A FI60015C (fi) | 1975-11-11 | 1976-11-03 | Foerfarande foer framstaellning av nya 2-substituerade sprio(1,3-dioxolan-4,3')kinuklidiner med kolinergisk effekt |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4104397A (fi) |
| JP (1) | JPS5277092A (fi) |
| AR (2) | AR213102A1 (fi) |
| AT (1) | AT356652B (fi) |
| AU (1) | AU507660B2 (fi) |
| BE (1) | BE848228A (fi) |
| CA (1) | CA1071629A (fi) |
| CH (1) | CH626085A5 (fi) |
| DE (1) | DE2650845A1 (fi) |
| DK (1) | DK148744C (fi) |
| ES (2) | ES453161A1 (fi) |
| FI (1) | FI60015C (fi) |
| FR (1) | FR2331343A1 (fi) |
| GB (1) | GB1542494A (fi) |
| IL (1) | IL48452A (fi) |
| MX (1) | MX4395E (fi) |
| NL (1) | NL7612426A (fi) |
| NO (1) | NO145618C (fi) |
| NZ (1) | NZ182555A (fi) |
| ZA (1) | ZA766662B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2454056A1 (fr) * | 1979-03-15 | 1980-11-07 | Geissmann Robert | Cheminee cinetique pouvant etre utilisee comme rotissoire |
| EP0189370A3 (de) * | 1985-01-16 | 1988-01-27 | Sandoz Ag | Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane |
| JPS61167130A (ja) * | 1985-01-17 | 1986-07-28 | Nissan Motor Co Ltd | 内燃機関の吸気装置 |
| US4855290A (en) * | 1985-05-10 | 1989-08-08 | State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research | Derivatives of quinuclidine |
| ES2074441T3 (es) * | 1987-10-05 | 1995-09-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Compuestos espiro heterociclicos y su preparacion. |
| US4876260A (en) * | 1987-10-28 | 1989-10-24 | State Of Israel, Israel Institute Of Biological Research | Oxathiolanes |
| JPH01164409A (ja) * | 1987-12-18 | 1989-06-28 | Nippon Paint Co Ltd | 浄化装置 |
| GB8808433D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB8816299D0 (en) * | 1988-07-08 | 1988-08-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5407938A (en) * | 1990-04-10 | 1995-04-18 | Israel Institute For Biological Research | Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines) |
| US5852029A (en) * | 1990-04-10 | 1998-12-22 | Israel Institute For Biological Research | Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity |
| EP0984970B1 (en) | 1997-05-30 | 2003-11-19 | Neurosearch A/S | Spiro-quinuclidine derivatives, their preparation and use |
| JP4564135B2 (ja) * | 1999-07-26 | 2010-10-20 | 住友化学株式会社 | 高純度フェノチアジン化合物とその製造方法、およびその中間体の製造方法、並びにその中間体の原料の水和物と新規結晶 |
| WO2008073067A1 (en) * | 2006-08-02 | 2008-06-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel spiro-quinuclidinyl derivatives for the treatment of the central nervous system disorders |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3681363A (en) * | 1970-08-20 | 1972-08-01 | Univ Temple | Spiro(imidazolidine-4,3{40 -quinuclidine)-2,5-diones |
-
1975
- 1975-11-11 IL IL48452A patent/IL48452A/xx unknown
-
1976
- 1976-02-06 US US05/656,056 patent/US4104397A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-28 AR AR265266A patent/AR213102A1/es active
- 1976-11-03 FI FI763151A patent/FI60015C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-06 DE DE19762650845 patent/DE2650845A1/de not_active Ceased
- 1976-11-08 NZ NZ182555A patent/NZ182555A/xx unknown
- 1976-11-08 ZA ZA766662A patent/ZA766662B/xx unknown
- 1976-11-09 NL NL7612426A patent/NL7612426A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-10 CA CA265,346A patent/CA1071629A/en not_active Expired
- 1976-11-10 CH CH1417676A patent/CH626085A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-10 ES ES453161A patent/ES453161A1/es not_active Expired
- 1976-11-10 NO NO763819A patent/NO145618C/no unknown
- 1976-11-10 GB GB7646747A patent/GB1542494A/en not_active Expired
- 1976-11-10 BE BE172273A patent/BE848228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-10 DK DK507276A patent/DK148744C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-11-10 FR FR7634033A patent/FR2331343A1/fr active Granted
- 1976-11-11 AT AT839376A patent/AT356652B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-11 MX MX765118U patent/MX4395E/es unknown
- 1976-11-11 AU AU19554/76A patent/AU507660B2/en not_active Expired
- 1976-11-11 JP JP51136166A patent/JPS5277092A/ja active Granted
-
1977
- 1977-06-30 ES ES460286A patent/ES460286A1/es not_active Expired
- 1977-11-18 AR AR270024A patent/AR214652A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1955476A (en) | 1978-05-18 |
| IL48452A (en) | 1979-07-25 |
| DK148744C (da) | 1986-02-03 |
| NO145618C (no) | 1982-04-28 |
| GB1542494A (en) | 1979-03-21 |
| US4104397A (en) | 1978-08-01 |
| DE2650845A1 (de) | 1977-05-18 |
| AT356652B (de) | 1980-05-12 |
| AR214652A1 (es) | 1979-07-13 |
| FI60015B (fi) | 1981-07-31 |
| NO763819L (fi) | 1977-05-12 |
| NZ182555A (en) | 1979-01-11 |
| ATA839376A (de) | 1979-10-15 |
| AU507660B2 (en) | 1980-02-21 |
| IL48452A0 (en) | 1976-01-30 |
| CH626085A5 (fi) | 1981-10-30 |
| DK507276A (da) | 1977-05-12 |
| NO145618B (no) | 1982-01-18 |
| NL7612426A (nl) | 1977-05-13 |
| JPS5277092A (en) | 1977-06-29 |
| ZA766662B (en) | 1977-10-26 |
| FI763151A (fi) | 1977-05-12 |
| MX4395E (es) | 1982-04-23 |
| ES453161A1 (es) | 1977-11-01 |
| BE848228A (fr) | 1977-03-01 |
| JPS6259113B2 (fi) | 1987-12-09 |
| CA1071629A (en) | 1980-02-12 |
| FR2331343B1 (fi) | 1980-04-04 |
| AR213102A1 (es) | 1978-12-15 |
| DK148744B (da) | 1985-09-16 |
| ES460286A1 (es) | 1978-04-01 |
| FR2331343A1 (fr) | 1977-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60015C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 2-substituerade sprio(1,3-dioxolan-4,3')kinuklidiner med kolinergisk effekt | |
| Bai et al. | Huperzine A, a potential therapeutic agent for treatment of Alzheimer's disease | |
| US6028198A (en) | Pharmaceutical composition for prevention and treatment of motion sickness syndrome | |
| KR20010034285A (ko) | 제약상 활성인 모르폴리놀 | |
| JPS6340790B2 (fi) | ||
| US20090221019A1 (en) | Core-Modified Terpene Trilactones From Ginkgo Biloba Extract and Biological Evaluation Thereof | |
| JP2753280B2 (ja) | 新規スピローオキサチオラン／キヌクリジン化合物、それらの化合物を含有する薬剤組成物およびそれらを使用する中枢神経系の病気の治療法 | |
| US3991207A (en) | Combination therapy for Parkinson's disease | |
| Zhang et al. | Synthesis of N-substituted iminosugar derivatives and their immunosuppressive activities | |
| FR2548666A1 (fr) | Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| NL8001289A (nl) | Pyrimidinederivaten, werkwijze voor het bereiden daar- van alsmede daaruit bereide farmaceutische preparaten. | |
| DE2839279A1 (de) | Derivate des 1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu indols, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| IE902247L (en) | Indenoindole compounds | |
| AU613009B2 (en) | 4-(3-phosphono-2-propenyl)-2- piperazinecarboxylic acid | |
| JPH01313477A (ja) | トランス‐ヘキサヒドロ‐８‐ヒドロキシ‐２，６‐メタノ‐２ｈ‐キノリジン‐３（４ｈ）‐オンのインドール‐３‐カルボン酸エステル類の製法 | |
| GB1571511A (en) | Fused quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| Henkel et al. | Stereochemical studies on medicinal agents. 21. Investigation of the role of conformational factors in the action of diphenylpropylamines. Synthesis and analgetic potency of 5-methylmethadone diastereomers | |
| NZ195702A (en) | 7-(3-(isopropyl or t-butyl)amino-2-hydroxypropoxy)-indolin-2,3-diones | |
| US4977176A (en) | Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents | |
| JPH09500913A (ja) | イミダゾ［１，５−ａ］インドール−３−オンのアザビシクロアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| FI77840B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara resorcinderivat. | |
| FI66359C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma hydroxiderivat av 2-isopropylamino-pyrimidin | |
| US3553267A (en) | 3-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrofluorene | |
| IE57535B1 (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| EP0204172B1 (en) | Phenylpyrazine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MUNDIPHARMA AG |