NL8001289A - Pyrimidinederivaten, werkwijze voor het bereiden daar- van alsmede daaruit bereide farmaceutische preparaten. - Google Patents

Description

i -«

Pyrimidinederivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede daaruit bereide farmaceutische preparaten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe hydroxyderivaten van 2-isopropylaminopyrimidine met de formule 1 waarin A^, A<_ en Ag een waterstofatoom of hydroxygroep voorstellen met dien verstande dat tenminste een van de symbolen A^, A^ en Ag geen waterstofatoom voorstelt.

5

De verbindingen volgens de uitvinding hebben farmakologische eigenschappen en kunnen worden gebruikt voor zenuwherstel en behandeling van musculaire dystrofie.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden bereid door reaktie van 2-thiomethylpyrimidine en isopropylamine in een niet polair oplosmiddel bij 100-12Q°C onder druk (zie het reaktieschema).

Voorbeeld I

k-hydroxy-2-isonronylaminopyrimidine

Methylthiouracil, bereid uit methyljodide en thiouracil bij aanwezigheid van natriummethanolaat, wordt in een hoeveelheid van 20 g (0,1¾ mol) samen met 200 ml droge tolueen en 200 ml isopropylamine in een drukreaktor van 1 1 gebracht.

Na 2h uren bij 110-120°C onder druk wordt het reaktiemengsel droog- gedampt. Het residu wordt behandeld met een mengsel van gelijke volumedelen aceton en diethylether,gefiltreerd, gewassen met water en gekristalliseerd in isopropylacetaat. Aldus worden 17 g (opbrengst 8U %) van een wit kristallijn produkt met een smeltpunt van 1U0°C verkregen. De gevonden waarden bij de elementair analyse komen goed overeen met de voor C-H,,N_0 25 να T μ 3 berekende waarden.

Het hydrochloride van de bereide verbinding is eveneens een wit kristallijn produkt dat een smeltpunt heeft van 800 1 2 89 2 233-23l*°C (Tottoli).

U.V. spectrum: in water (hydrochloride) in methanol (base) λ : 266 nm,. e] * * 210 λ : 293 nm e! * = 510 max 1 cm max 1 cm 5 λ : 217 nm e! * * 7^0 λ : 222 nm e] * * 730 max 1 cm max 1 cm λ- : 290 nm max

De vrije base (molekulair gewicht 153,18) is oplosbaar in chloroform en onoplosbaar in water.

Voorbeeld II

1Q 5-hydroxy-2-isopropylaminopyrimidine

De titelverbinding wordt bereid uit 5-hydroxy- 2-thiomethylpyrimidine overeenkomstig voorbeeld I bij een temperatuur van 105°C. Opbrengst: 83 %. Smeltpunt: 161°C (Tottoli). U.V. spectrum (gemeten aan een oplossing in een ^ mengsel van 60 volumedelen water en 1+0 volumedelen methanol): λ : 31+1 nm e] * = 205 max 1 cm λ : 21+1 nm e' 0 = 1210 max 1 cm

20 Voorbeeld III

k, 6-dihydroxy-2-isopronylaminopyrimidine De titelverbinding wordt bereid uit i+jö-dihydro- 2-thiomethylpyrimidine overeenkomstig \oorbeeld I bij een temperatuur van 110°C, Opbrengst: 67 %· Smeltpunt van het hydrochloride met de brutoformule C^H^N^HCl: 215-220°C (ontleding, Tottoli). Het witte kristallijne hydrochloride is bij kamertemperatuur onoplosbaar in water.

Toxiciteit

De acute toxiciteit (mg/kg) van de verbindingen 2Q volgens de voorbeelden I-III werd bepaald aan muizen. De verbindingen werden zowel oraal als intraperitoneaal toegediend. De verkregen waarden zijn in onderstaande tabel A vermeld.

80 0 1 2 89 *> ,-i 3

Tabel A

verbinding verbinding verbinding volgens volgens volgens

voorbeeld I voorbeeld II voorbeeld III

5 200 (i.p.) 2k0 (i.p.) 260 (i.p.) 205 (p.o.) 355 (p.o.) 2Ö5 (p.o.)

Farmakologische werking

Het zenuwherstellend vermogen van de verbindingen volgens de voorbeelden I-III werd als volgt onderzocht.

10 In de nervus sciaticus van volwassen mannetjes ratten (Wistar) werd een lesi^emaakt door de zenuw thermosoon te behandelen bij -20°C gedurende 20 min. Hierna werd elke proefverbinding in een dosis van 10 mg/kg intraperitoneaal toegediend aan 5 groepen van 8 proefdieren gedurende resp. 7, 11, 1k, 15 17 en 21 dagen. Ter vergelijking werd een mengsel van vitaminen B1 (500 mg/kg), Bö (500 mg/kg) en B12 (5 mg/kg) meegenomen dat, zoals bekend, het meest doeltreffend middel is voor zenuw-herstel. Een controlegroep kreeg niets toegediend. Vervolgens werden de ratten gedood waarna de nervus sciaticus werd ver-20 wijderd en over 70 parallele dunne platinadraden met een onderlinge afstand van 1 mm gelegd. Aan de draden werd boven het lesiepunt een elektrisch signaal medegedeeld. De afstand van de draad ten opzichte van het lesiepunt waarop het signaal werd ontvangen, werd bepaald. Deze afstand is een maat voor het zenuwherstel: 25 naarmate de lengte van de herstellende zenuw toeneemt, wordt het signaal op grotere afstand ontvangen. De lengte van de herstellende zenuw werd gemeten in mm. De resultaten zijn in onderstaande tabel B samengevat, Waar geen cijfers zijn vermeld betekent dit, dat de geregenereerde lengte die van het monster overtrof.

800 1 2 89 k

Tabel B

aantal toedieningsdagen 7 11 1¾ 17 21 blanco 5,1 10,2 12,3 17,8 22,k * 5 verbinding volgens voorbeeld I 6,6 1^,1 26,3 verbinding volgens voorbeeld II 6,8 11+,¾ 26,1 verbinding volgens voorbeeld III 6,7 15,6 26,7 B1, B6, B12 8,8 13,¾ 15,8 20,¾ 23,7 x Gemiddelde lengte in mm.

Posologie

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal worden toegediend bijvoorbeeld als tabletten of gelatine-15 capsules die 5 mg werkzame verbinding bevatten. Voor injekties wordt een farmaceutisch aanvaardbaar zout zoals het hydrochloride opgelost in water. Met de oplossing worden flesjes afgevuld in een hoeveelheid van tenminste 1 mg werkzaam bestanddeel. Orale preparaten kunnen worden toegediend in doses van 20 20 mg tot 1 g per dag en injekteerbare preparaten in doses van 1 mg tot 50 mg per dag.

Een tablet kan bijvoorbeeld als volgt zijn samengesteld:

Tablet 25 werkzame verbinding 5 mg lactose 70 mg talk 20 mg magnesiumstearaat 5 mg 100 mg 800 1 2 89

Claims (4)

1. Pyrimidinederivaat gekenmerkt door de formule 1 waarin A^, en Ag elk een waterstofatoom of hydroxy-groep voorstellen met dien verstande dat tenminste één van de 5 symbolen A^, en Ag geen waterstofatoom voorstelt, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

2. Werkwijze voor het bereiden van een pyrimidinederivaat, met het kenmerk dat, een verbinding wordt bereid met de formule 1 waarin A^, A,. en Ag elk een waterstofatoom of hydroxy-10 groep voorstellen met dien veratande dat tenminste één van de symbolen A^, A,- en Ag geen waterstofatoom voorstelt, door reaktie van 2-thiomethylpyrimidine en isopropylamine in een niet polair oplosmiddel bij een temperatuur van 100-120°C onder druk, desgewenst gevolgd door omzetting van de gevormde verbinding 15 in een farmaceutisch aanvaardbaar zout.

3. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk dat, het preparaat als werkzaam bestanddeel een verbinding bevat met de formule 1 waarin A^, A^ en Ag elk een waterstofatoom of hydroxygroep voorstellen met dien verstande dat tenminste één 20 van de symbolen A^, en Ag geen waterstofatoom voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan subsidiair zoals bereid met de werkwijze volgens conclusie 2.

4. Verbindingen, werkwijze en farmaceutische preparaten zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 800 1 2 89 AN^_ >=rlN /CHj α* I At Reactievergelijking AWn yCHj Ay=\ /CHj As-(\ )-S-CH, * HtN-'CH -^ Ai-—<Λ /)-NH-C^ V_ H >CHj /—N CHS ' A‘ 800 1 2 89 SOCIETE DTETUDES DE PRODUHS CHIMIQUES, Sociëte Anonyme volgens Frans recht, te Parijs, Frankrijk