LU82185A1 - Nouveaux derives hydroxyles de la pyrimidine, leur preparation et leur utilisation therapeutique - Google Patents

Description

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La présente invention concerne les dérivés hydroxylés de 1'isopropylamino-2 pyrimidine de formule générale : v / \ /CH3 K r—

>--N

dans laquelle A^, A^ et Ag représentent chacun : - un atome d'hydrogène, 5 - un radical hydroxy, avec la restriction qu'au moins l'un des substituants A^, A,. et Ag n'est pas un atome d'hydrogène.

Ces composés sont particulièrement intéressants pour leur action dans le domaine de la régénération nerveuse et 10 pour le traitement des dystrophies musculaires.

Ces composés peuvent être préparés, par exemple, en faisant réagir la thiométhyle-2 pyrimidine correspondante sur l'isopropylamine dans un solvant non-polaire à la température de 100-120°C, sous pression, selon le schéma suiVant :

A4 V

)="Ν\ /CH3 \ ^ch3

V \cH \CH

A/--N 3 A6/—« CH3 15 La présente invention sera mieux comprise grâce aux exemples suivants ;

Exemple 1 : hydroxy-4 isopropylamino-2 pyrimidine

Le méthyle thiouracile de départ est obtenu en faisant réagir l'iodure de méthyle sur le thiouracile en présence 20 de méthanolate de sodium. Les 20 g (0,14 mole) ainsi obtenus sont placés dans un réacteur pressurisé d'un litre avec -2- 200 ml de toluène sec et 200 ml d'isopropylamine. La réaction s'effectue en 24 heures, sous pression, à 110-120°C. Le mélange qui en résulte est évaporé jusqu'à siccité, traité avec de l'acétone et de l'éther diëthylique (50/50), filtré, 5 lavé avec de l'eau et recristallisé dans de l'acétate d'iso-propyle. On obtient 17 g (rendement 84%) de cristaux blancs fondant à 140°C, dont l'analysé montre une bonne correspondance avec la formule C^H^N^O. Son chlorhydrate (point de fusion 233-234°C - Tottoli) est également un produit cris-10 tallisé blanc ; les caractéristiques de Spectre UV de la base et du chlorhydrate sont les suivantes î

Dans l'eau (pour le chlorhydrate) „ λ ï 266 nm e}* = 210 15 max 1cm λ : 217 nm ΕΓ* = 740 max 1cm λ : 290 nm 20 max

Dans le méthanol (pour la base) λ ; 293 nm E?% = 510 max 1 cm ; 25 : 222 nm E** =* 730 max 1cm . La base (poids moléculaire 153,18) est insoluble dans l'eau, mais soluble dans le chloroforme.

30 Exemple 2 : hydroxy-5 isopropylamino-2 pyrimidine

On répète la méthode de l'exemple 1, mais en utilisant 1'hydroxy-5 isopropylamino-2 pyrimidine. Rendement 83%. La température de réaction était de 105°C. Point de fusion 161°C (Tottoli). Spectre UV dans l'eau 60/méthanol 40 ; • ^5 1% : 341 nm E,* = 205 max lem 40 λ : 241 nm eJ% = 1210 mâx 1cm -3-

Exemple 3 : dihydroxy-4,6 isopropylamino-2 pyrimidine

On répète la méthode de 1'exemple 1, mais en utilisant la dihydro-4,6 thiométhyle-2 pyrimidine. Rendement 67%. Température de réaction 110°C. Point de fusion 215-220°C, 5 avec décomposition (Tottoli) pour le chlorhydrate répondant à la formule C^H^^N^02HC£, qui est un produit cristallisé blanc insoluble dans l'eau à température ambiante.

TOXICITE

La toxicité aigue (mg/kg) des composés de l'invention a été déterminée sur des souris i.p. et per os et les valeurs sont reportées dans le tableau suivant : composé voie^^^^-«-_ Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 i.p. 200 240 260 per os 205 355 285 PHARMACOLOGIE t

On a recherché l'activité pharmacologique des composés 15 selon l'invention en effectuant une expérimentation comparative sur la régénération du nerf sciatique du rat mâle adulte » (Wistar).

On crée une lésion du nerf sciatique des rats, en appliquant sur le nerf, pendant 20 minutes, une thermosonde. Les 20 rats sont alors traités i.p. avec le produit en référence ou les composés de la présente invention pour une durée prédéterminée. A la fin du traitement, les rats sont tués, les . nerfs sciatiques sont séparés et mis en contact avec une % série de 70 fils parallèles en platine (intervalle 1 mm) très 25 fins et un signal électrique, appliqué en amont du point de lésion, est recherché sur les fils de platine : le fil le plus distant, où le signal peut être capté, donne la longueur régénérée.

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Pour chaque composé testé et chaque durée de traitement, on utilise un lot de 8 rats.

Quatre composés ont été testés par voie i.p. : le composé de l'exemple 1, le composé de l'exemple 2, le composé - de 1'exemple 3, tous à la dose de 10 mg/kg et, comme référen ce, un mélange de vitamines B1 (500 mg/kg), B6 (500 mg/kg) et B12 (5 mg/kg), ce qui est connu pour être la composition la plus efficace dans ce domaine. Les animaux-témoins n'ont reçu aucun traitement.

Cinq lots de 8 animaux ont été utilisés pour chaque période (7, 11, 14, 17 et 21 jours) soit pour des témoins, soit pour les composés 1, 2, 3 ou pour le mélange de référence .

Les résultats de cette expérimentation sont résumés dans le tableau suivant, avec les chiffres obtenus pour les animaux-témoins ; les longueurs des nerfs régénérés sont indiquées dans les colonnes respectives des jours comme valeur moyenne des longueurs mesurées pour tous les animaux de chaque lot. Lorsqu'aucun chiffre n'apparaît (17 et 21 jours), cela signifie que la longueur régénérée excédait la longueur de l'échantillon prélevé. « ---_I)urëe (jours)

Composé et dose~TTp7---------7 n 14 17 21 Références 5,1 10,2 12,8 17,8 22,4 10¾1_^14^ __ 1¾2____ iHg/kg3__6.7 15,6 26,7 - 500 mg/kg, 500 mg/kg et 5 mgAg 8,8 13,4 15,8 20,4 23,7 -5-

PRESENTATION - POSOLOGIE

Ces dérivés peuvent être présentés sous toute forme thérapeutiquement acceptable, et, par exemple, en comprimés ou en gélules contenant 5 mg par unité de dosage avec un excipient ; en ce qui concerne la forme injectable, le produit peut être présenté dans des ampoules contenant au moins 1 mg de produit actif sous la forme de son chlorhydrate dissout dans l'eau. Quant à la posologie en thérapeutique humaine, les doses vont de 20 mg à 1 g par jour par voie orale et de 1 mg à 50 mg par jour, par voie injectable.

Un exemple de la forme comprimé est donné ci-dessous : - Composé de l'un des exemples 5 mg - Lactose 70 mg - Talc 20 mg - Stéarate de magnésium 5 mg „ 100 mg ( « a.

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Claims (3)

1. Dérivés hydroxylés de 1'isopropylamino-2 pyrimidine de formule générale : A4 A _/ \ /C“3 a6>— 3 dans laquelle A^, A^ et Ag représentent chacun : - un atome d'hydrogène, 5. un radical hydroxy, avec la restriction qu'au moins l'un des substituants A^, A5 et Ag n'est pas un atome d'hydrogêne.

2. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, consistant à faire réagir la thiométhyle-2 pyrimidine 10 correspondante sur 1'isopropylamine dans un solvant non polaire à la température de 100-120°C, sous pression, selon le schéma suivant : A4 A4 )=\ /Ch3 )=^ A5—^ //S CH3+ H2N“C'nv^ -^A5”\ ^-NH— CH 3 a}—" a/ N‘/ XcH3

3. Composition thérapeutique comportant, à titre de principe actif, l'un des composés selon la revendication 1. >