CH644368A5 - Hydroxylated pyrimidine derivatives, their preparation and therapeutic composition containing them - Google Patents
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Description
La présente invention concerne les dérivés hydroxylés de io l'isopropylamino-2 pyrimidine de formule générale:
15 A
NH CHC
/CH.
VCH.
dans laquelle A4, A5 et As représentent chacun:
- un atome d'hydrogène,
- un radical hydroxy,
avec la restriction qu'au moins l'un des substituants A4, As et Af, n'est pas un atome d'hydrogène.
2. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, consistant à faire réagir la thiométhyle-2 pyrimidine dans laquelle A4, As et Ae représentent chacun: correspondante de formule
- un atome d'hydrogène,
25 - un radical hydroxy,
avec la restriction qu'au moins l'un des substituants A4, As et Aó n'est pas un atome d'hydrogène.
Ces composés sont particulièrement intéressants pour leur 30 action dans le domaine de la régénération nerveuse et pour le traitement des dystrophies musculaires.
Ces composés peuvent être préparés, par exemple, en faisant réagir la thiométhyle-2 pyrimidine correspondante sur l'isopropylamine dans un solvant non-polaire à la tempéra-dans laquelle A4, As et Aô ont la même signification que dans 35 ture de 100-120°C, sous pression, selon le schéma suivant:
S CH.
S CH3 + H2N — CH
CH.
"CH.
=N,
\ ^CH3
-> A5—(v /)—NH—CH
N CH3
La présente invention sera mieux comprise grâce aux exemples suivants:
Exemple 1
Hydroxy-4 isopropylamino-2 pyrimidine Le méthyle thiouracile de départ est obtenu en faisant réagir l'iodure de méthyle sur le thiouracile en présence de méthanolate de sodium. Les 20g (0,14 mole) ainsi obtenus sont placés dans un réacteur pressurisé d'un litre avec 200 ml de toluène sec et 200 ml d'isopropylamine. La réaction s'effectue en 24 heures, sous pression, à 110-120°C. Le mélange qui en résulte est évaporé jusqu'à siccité, traité avec de l'acétone et de l'éther diéthylique (50/50), filtré, lavé avec de l'eau et recristallisé dans de l'acétate d'isopropyle. On obtient 17g (rendement 84%) de cristaux blancs fondant à 140°C, dont l'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C7H11N3O. Son chlorhydrate (point de fusion 233-234°C -Tottoli) est également un produit cristallisé blanc; les caractéristiques de Spectre UV de la base du chlorhydrate sont les suivantes:
Dans l'eau (pour le chlorhydrate)
5» tanax : 266 nm Ej^„= 210 Xmax : 217 nm Ej°c„= 740 Xmax : 290 nm
Dans le méthanol (pour la base)
ss A,max:293nmElcm= 510 A,max : 222 nm Ej^— 730
La base (poids moléculaire 153,18) est insoluble dans l'eau, mais soluble dans le chloroforme.
60
Exemple 2
Hydroxy-5 isopropylamino-2 pyrimidine 65 On répète la méthode de l'exemple 1, mais en utilisant l'hydroxy-5 isopropylamino-2 pyrimidine. Rendement 83%. La température de réaction était de 105°C. Point de fusion 161°C (Tottoli). Spectre UV dans l'eau 60/méthanol 40:
Xmax : 341 nm E^°m = 205 Àmax:241 nmEÌ°°m=1210
Exemple 3
Dihydroxy-4,6 isopropylamino-2 pyrimidine
On répète la méthode de l'exemple 1, mais en utilisant la dihydro-4,6 thiométhyle-2 pyrimidine. Rendement 67%. Température de réaction 110°C. Point de fusion 215-220°C, avec décomposition (Tottoli) pour le chlorhydrate répondant à la formule C7H11N3O2HCI, qui est un produit christallisé blanc insoluble dans l'eau à température ambiante.
Toxicité
La toxicité aiguë (mg/kg) des composés de l'invention a été déterminée sur des souris i.p. et per os et les valeurs sont reportées dans le tableau suivant:
voie composé
Ex. 1
Ex. 2
Ex. 3
i.p.
200
240
260
per os
205
355
285
Pharmacologie
On a recherché l'activité pharmacologique des composés selon l'invention en effectuant une expérimentation comparative sur la régénération du nerf sciatique du rat mâle adulte (Wistar).
On crée une lésion du nerf sciatique des rats, en appliquant sur le nerf, pendant 20 minutes, une thermosonde. Les rats sont alors traités i.p. avec le produit en référence ou les composés de la présente invention pour une durée prédéterminée. A la fin du traitement, les rats sont tués, les nerfs sciatiques sont séparés et mis en contact avec une série de 70 fils parallèles en platine (intervalle 1 mm) très fins et un signal électrique, appliqué en amont du point de lésion, est recherché sur les fils de platine: le fil le plus distant, où le signal peut être capté, donne la longueur régénérée.
Pour chaque composé testé et chaque durée de traitement, on utilise un lot de 8 rats.
Quatre composés ont été testés par voie i.p.: le composé de l'exemple 1, le composé de l'exemple 2, le composé de l'exemple 3, tous à la dose de 10 mg/kg et, comme référence, un mélange de vitamines B1 (500 mg/kg), B6 (500 mg/kg) et B12 (5 mg/kg), ce qui est connu pour être la composition la
644368
plus efficace dans ce domaine. Les animaux-témoins n'ont reçu aucun traitement.
Cinq lots de 8 animaux ont été utilisés pour chaque période (7,11,14,17 et 21 jours) soit pour des témoins, soit pour les composés 1,2,3 ou pour le mélange de référence.
Les résultats de cette expérimentation sont résumés dans le tableau suivant, avec les chiffres obtenus pour les animaux-témoins; les longueurs des nerfs régénérés sont indiquées dans les colonnes respectives des jours comme valeur moyenne des longueurs mesurées pour tous les animaux de chaque lot. Lorsqu'aucun chiffre n'apparaît (17 et 21 jours), cela signifie que la longueur régénérée excédait la longueur de l'échantillon prélevé.
Durée (jours) Composé et dose i.p! ———
7
11
14
17
21
Références
5,1
10,2
12,8
17,8
22,4
Exemple 1
10 mg/kg
6,6
14,1
26,3
-
Exemple 2
10 mg/kg
6,8
14,4
26,1
_
Exemple 3
10 mg/kg
6,7
15,6
26,7
_
_
B1,B6,B12
500 mg/kg, 500 mg/kg et
5 mg/kg
8,8
13,4
15,8
20,4
23,7
Présentation - Posologie
Ces dérivés peuvent être présentés sous toute forme théra-peutiquement acceptable, et, par exemple, en comprimés ou en gélules contenant 5 mg par unité de dosage avec un excipient; en ce qui concerne la forme injectable, le produit peut être présenté dans des ampoules contenant au moins 1 mg de produit actif sous la forme de son chlorhydrate dissout dans l'eau. Quant à la posologie en thérapeutique humaine, les doses vont de 20 mg à 1 g par jour par voie orale et de 1 mg à 50 mg par jour, par voie injectable.
Un exemple de la forme comprimé est donné ci-dessous:
- Composé de l'un des exemples 5 mg
- Lactose 70 mg
- Talc 20 mg
- Stéarate de magnesium 5 mg
100 mg
3
s
10
15
20
25
30
35
40
45
B
Claims (4)
- 6443682REVENDICATIONS 1. Dérivés hydroxylés de l'isopropylamino-2 pyrimidine de formule générale:la revendication 1, avec l'isopropylamine, dans un solvant non polaire à la température de 100-120°C et sous pression.
- 3. Composition thérapeutique comportant, à titre de principe actif, l'un des composés selon la revendication 1.NH CH'
- CH.
- CH.
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