SE435180B - Hydroxiderivat av 2-isopropylamino-pyrimidin och sett for framstellning derav - Google Patents

Description

, aee1s12-o 2 110_120°C. Den erhållna blandningen indunstas till torrhet, behandlas med aceton och dietyleter (50/50), filtreras, tvät- tas med vatten och omkristalliseras i isopropylacetat. Man erhåller sålunda 17 g (84-procentigt utbyte) av en vit kristal- lin produkt med en smältpunkt av 140°C, vars analys visar god överensstämmelse med formeln C?H11N50. Hydrokloriden av denna förening framställes också, smäitpunkt 255_254°c (mnttnli), som också är en vit kristallin produkt. Data för U.V.-spektrum: I vatten (för hydrokloriden) I metanol (för basen) amax = 266 nn Elfm = 210V nmax = 295 nn Eïfm = 510 1° 10 amax : 217 Dm Elšm = 740 ñmax : 222 nm Elšm = 730 fimax : 290 nm Basen är en vit kristallin produkt (molekylvikt 155,18), olöslig i vatten men löslig i kloroform._ Exempel 2: 5-hydroxi-2-isopropylamíno-pyrimidin Förfarandet enligt exempel 1 upprepades men 5-hydroxi-2- -tiometyl-pyrimidin användes. Utbyte 85 %. Reaktionstempera- turen var 105°C, smältpunkt 161°C (Tottoli). U.V.~spektrum Å vatten 60/metanol 40: Hmax = 541 nn E1fm = 205 amax ; 241 nn Elfm = 1210 Exempel 5: 4.6-dihydroxi-2-isopropylamino-pyrimidin Förfarandet enligt exempel 1 upprepades men 4,6-dihydro- -2-tiometyl-pyrimidin användes. Utbyte 67 %. Reaktionstempe- raturen 11000. Smältpunkt 215_220°C under sönderfall (Tottoli) för hydrokloriden med formeln C7H11N5O3,HCl. Detta är en vit kristallin produkt, olöslig i vatten vid rumstemperatur.

Toxicitet ben akuta toxiciteten (mg/kg)píör föreningarna enligt upp- finningen bestämdes på möss i.p. och per os, och värdena anges 1 följande tabell; sea1s12-o Förening “\~ Ex. 1 Ex. 2 Ex. 5 Administrerings:“\»-\\ sätt “*~ i.p. 200 240 260 per os 205 555 285 Farmakologi Den farmakologiska aktiviteten hos föreningen enligt upp- finningen har undersökts med följande jämförande experiment, som utförts med avseende på regenereringen av höftnerven på fullvuxna hanràttor (Wistar).

En skada orsakas på ràttornas höftnerv genom applicering av en termosond vid -2000 under 20 min. på nerven. Råttorna behandlas därefter i.p. med referensprodukten eller med före- ningarna enligt uppfinningen under en förutbestämd tid. I slutet av behandlingen dödas råttorna, höftnerverna separeras och placeras i kontakt med en serie av 70 tunna parallella pla- tinatràdar (intervall 1 mm) och en elektrisk signal, anbringad uppströms om punkten för økadan, sökes på platinatrådarna.

Den bortersta tråden, där signalen kan uppsamlas, ger den rege- nererade längden.

För varje undersökt komposition och varje behandlingstid användes en grupp om 8 råttor.

För jämförelsens skull har följande föreningar undersökts i.p.: förening enligt exempel 1, förening enligt exempel 2, förening enligt exempel 5, alla vid den i.p. dosen av 10 mg/kg och som referens en blandning av vitaminerna B1 (500 mg/kg), (500 må/kg) och B12 (5 mg/kg), som är känd inom tekniken för att vara den mest effektiva kompositionen inom detta område.

Kontroller fick ingen behandling alls. Fem grupper om 8 djur användes för varje tidsperiod (7, 11, 14, 17 och 21 dagar) både för kontroller och för föreningar 1, 2, 5 och referens- blandningen.

Resultaten av detta försök återges i följande tabell till- sammans med de siffror, som erhölls för kontrolldjuren. Längden av regenererade nerver anges i mm i de respektive dagkolumnerna såsom ett medelvärde för de längder, som uppmättes för alla :øe1s12-o 4 djur i varje grupp. När inga siffror förekommer (17 och 21 dagar) betyder detta att den regenererade längden överskred längden av det uttagna provet.

Tid (dagar) 7 11 14 17 21 örening och dos i.p.

I Kontroller 5,1 10,2 12,6 17,8 22,4 Exempel 1 1 6,6 14,1 26,5 _ _ mg/kg _ Exempel 2 6,8 14¿4 26,1 _ _ me/ka ~ Exempel 5 ' 6,7 15,6 26,7 _ _ mg/kg B1, B6, B12 ' 8,8 15,4 15,5 20,4 25,7 500 må/kå, 500 mg/kg och ma/ke Läkemedelsform och daglig dos Dessa derivat kan föreligga i vilken terapeutisk godtag- bar form som helst, t.ex. i form av tabletter eller gelatin- kapslar, som innehåller 5 mg per dosenhet tillsammans med ett utdrygningsmedel. För injicerbar form kan produkten doseras i ampuller, som innehåller minst 1 mg aktiv ingrediens i form av dess hydroklorid, löst i vatten. Den dagliga dosen för människa är vid oral administrering fràn 20 mg till 1 g per dag, under det att injícerbar form kan administreras i doser mellan 1 mg och 50 mg per dag.

Ett exempel på tablettform återges nedan= _ förening enligt något av exemplen -5 mg - laktos 70 mg - talk 20 mg e- magnesiumstearat 2 mg 100 mg'

Claims (2)

1. 8001812-0 Patentkrav 4. 2-isopropylamino-pyrimidin-hydroxiderivat med den allmänna formeln vari var och en av A , A och Aè betecknar en väteatom elharen hydroxigrupp, med det förbehållet att minst en av A4, A5 och A6 inte betecknar en väteatom.

2. Sätt att framställa 2-isopropylamino-pyrimidin- -hydroxiderivat med den allmänna formeln A . 4 *N I I cH I 5 - A5 NH-cn/ / \cH . A6 N i 3- vari var och en av A4, A5 och A6 betecknar en väteatom elhæren hydroxigrupp, varvid minst en av A4, A5 och A6 inte betecknar en väteatom, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter mot- svarande 2-tiometyl-pyrimidin med isopropylamin i ett icke pdärt lösningsmedel vid 100_120°C under tryck enligt följande schema A A 4 -N H 4 *N CH A5 >_s 0115 + HZN-clï/C 5 -e A5- \ »NH-cn/ 5 \ \ A \ cflš - A N en; 5 . 6 skam e 12-0 Uppfinníngen avser 2-isopropylamino-pyrimídin-hydroxi- derivat med den allmänna formeln ' A4 4 N ca A5 __m1_cn< 5 \ N/ ' CH 5 vari var och en av A4, A5 och A6 betecknar en väteatom anßren hydroxígrupp, med det förbehållet att minst en av A4, A5 och A6 inte betecknar en väteatom. Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av dessa derivat genom omsättning av motsvarande 2-tiometyl-pyrímidin med isopropylamin i ett icke polärt lösningsmedel vid 100-12000 under tryck enligt följande schema: A4 Föreningarna enligt uppfinningen kan användas till regenere- ring av nerver och för behandling av muskeldystrofier. >\ls cnš + H2N___cH/CH3_ A5 />-avH--cH/CH5Ä / \CH5 \ N \cH¿¿ . A6/