KR840001708B1 - 하이드록시 피리미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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에싸누 앙드레
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쏘시에테 에듀드 드 프로듀트 쉬미크
삐에르 위브
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

내용 없음.

Description

하이드록시 피리미딘 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 신규(新規)한 2-이소프로필아미노 피리미딘의 하이드록시 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중
A4, A5및 A6는 각각 수소원자, 하이드록시기이며, 단, A4, A5및 A6중 최소한 하나는 수소원자가 아니다.
이들 화합물은 신경재생분야에서의 작용 및 근육발육 이상의 치료에 있어서 특히 흥미롭다.
이들 화합물은 예컨대, 가압하에 100-200℃의 비극성용매중에서 이소프로필아민을 2-티오메틸 피리미딘과 다음 도식과 같이 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
4-하이드록시 2-이소프로필아미노 피리미딘
나트륨 메탄올레이트의 존재하에 요오드화 메틸을 티오우라실과 반응시켜서 출발물질인 메틸 티오우라실을 얻었다. 이 메틸 티오우라실 20g(0.14몰)을 200ml의 무수톨루엔 및 200ml의 이소프로필아민이 채워진 1l용량의 가압 반응기에 주입하였다. 반응을 가압하에 110-120℃에서 24시간 동안 실시하였다. 얻어진 혼합물을 증발 건조시키고, 아세톤 및 디에틸에테르(50/50)로 처리하여, 여과하고 물로 세척하여 이소프로필아세테이트중에서 재결정시킨 결과, 융점이 140℃이고 일반식 C7H11N3O에 상응하는, 백색 결정성 생성물17g(수율 84%)을 얻었다. 또한 상기 생성물의 하이드로클로라이드(융점 233-234℃(Tottoli))를(백색 결정성생성물) 얻은바, 이의 자외선 스펙트럼 데이타는 다음과 같다.
물중에서 (하이드로클로라이드) 메탄올중에서(베이스 (base))
λmax: 266nm
Figure kpo00003
= 210 λmax: 293nm
Figure kpo00004
= 510
λmax: 217nm
Figure kpo00005
= 740 λmax: 222nm
Figure kpo00006
= 730
λmax: 290nm
베이스는 백색 결정성 생성물(분자량 153.18)인바, 물에 불용성이지만 클로로포름에 가용성이다.
[실시예 2]
5-하이드록시 2-이소프로필아미노 피리미딘
5-하이드록시 2-티오메틸 피리미딘을 사용하는 것 외에는 실시예 1의 방법을 반복하였다. 반응온도는 105
Figure kpo00007
이고, 수율은 83%, 융점은 161℃(Tottoli)였다. 물 60/메탄올 40중에서의 자외선 스펙트럼은 다음과 같다.
λmax: 341nm
Figure kpo00008
= 205
λmax: 241nm
Figure kpo00009
= 1210
[실시예 3]
4,6-디하이드록시 2-이소프로필아미노 피리미딘
4,6-디하이드로 2-티오메틸 피리미딘을 사용하는 것 외에는 실시예 1의 방법을 반복하였다. 반응온도는 110
Figure kpo00010
이고 수율은 67% 일반식 C7H11N3HCl의 하이드로클로라이드에 대한 융점은 215-220℃(Tottoli, 분해)였으며, 이는 실온에서 수불용성인 백색 결정성 생성물이다.
독성
생쥐에 복강내 및 경구 투여한 결과 본 발명 화합물의 급성독성(mg/kg)은 다음 표에 기재된 바와 같다.
Figure kpo00011
약리학
본 발명 화합물의 약리학적 활성은 수컷쥐(wister)의 좌골신경 회복을 확인하는 다음의 비교실험으로 연구되었다.
-20℃에서 20분간 신경에 열소식자(thermosound)를 적용시켜서 쥐의 좌골신경에 병변을 일으킨후에 예정기간 동안 기준 생성물과 본 발명 화합물을 각각 복강내 투여하였다. 투여종료시에, 쥐를 죽이고 좌골신경을 분리하여 70호의 가는 백금선(1mm간격으로 평행하게)의 세리(sery)와 접촉시키고 위를 향하여 전기신호를 보내서 백금선상의 병소를 조사하였는바, 신호가 수집될 수 있는 더욱 원거리의 백금선은 회복된 길이를 제공한다.
각 시험 조성물로 치료를 지속시키는데 8마리 쥐의 일군(一郡)이 사용되었다.
4개의 조성물이 복강내 시험되었다. 실시예 1 화합물, 실시예 2 화합물, 실시예 3 화합물을 모두 10mg/kg의 복강내 투여량으로 사용하고, 기준 물질로서, 이 분야에서 가장 유효한 조성물이라고 공지된 비타민 B1(500mg/kg), B6(500mg/kg), 및 B12(5mg/kg)의 혼합물을 사용하였다. 대조용은 아무런 처리도 받지 않은 것이다. 각 8마리로 된 다섯군을 대조용 또는 1,2,3 화합물 또는 기준 혼합물에 대해서 각기간(7,11,14,17 및 21일) 동안 사용하였다.
실험 결과를 대조용 동물에서 얻은 수치와 함께 다음표에 요약하였다. 회복된 신경의 길이를 각 군의 모든 동물에 대해 측정된 길이의 평균치로서 각각의 날자칸에 mm로 표시하였다. 수치가 없는 것은 (17일, 21일)회복된 길이가 취해진 샘플의 길이를 초과함을 의미한다.
Figure kpo00012
제형-약량학
이들 유도체는 치료학상으로 허용되는 형태, 예컨대 부형제와 함께 복용단위당 5mg을 함유하는 정제 또는 젤라틴캡슐로, 또는 주사할 수 있는 형태, 즉 물에 용해된 이의 하이드로클로라이드 형태로 최소한 1mg의 활성성분을 함유하는 작은병(phial)으로 투여될 수 있다. 사람에 대해서는 약량학적인 경구 투여량이 1일당 20mg-1g인 반면, 주사는 1일당 1mg-50mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
정제형태의 예를들면 다음과 같다.
Figure kpo00013

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 이소프로필아민을 가압하에 100-120℃의 비극성용 매중에서 다음 일반식(Ⅲ)의 2-티오메틸 피리미딘 유도체와 반응시키는 것으로 구성된 다음 일반식(Ⅰ)의 2-이소프로필아미노 피리미딘 하이드록시 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00014
    식중
    A4, A5및 A6는 각각 수소원자, 하이드록시기이며, 단, A4, A5및 A6중 최소한 하나는 수소원자가 아니다.
KR1019800001199A 1980-03-22 1980-03-22 하이드록시 피리미딘 유도체의 제조방법 KR840001708B1 (ko)

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