KR840001985B1 - 이소프로필 아미노-피리미딘 하이드록시 유도체의 제법 - Google Patents

이소프로필 아미노-피리미딘 하이드록시 유도체의 제법 Download PDF

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에싸누 앙드레
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쏘시에떼 에듀드 드 프로듀트 쉬미크
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Description

이소프로필 아미노-피리미딘 하이드록시 유도체의 제법
본 발명은 각종 신경장애 및 근육이영양증(異營養症)의 치료에 특히 유용한 다음 일반식(1)의 신규한 이소프로필 아미노-피리미딘 하이드록시 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(1)
식중,
Figure kpo00002
상기 화합물은, 예컨데 등의 존재하에 100-150℃의 물중에서, 상응하는 2-이소프로필 아미노 할로게노 피리미딘을 무기염기(mineral base)와 다음 반응도식에 따라서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
식중,
Figure kpo00004
본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
2-이소프로필 아미노 5-하이드록시 피리미딘
1ℓ의 반응 용기에 80㎖의 물, 3g의 수산화나트륨, 약간의 등분말 및 4.3g(0.02몰)의 2-이소프로필 아미노-5-브로모-피리미딘을 주입하였다. 이 반응 혼합물을 교반하에 1시간동안 130℃-135℃로 유지한후, 또한 교반하면서 약 12시간동안 130℃-140℃로 유지하였다.
등을 여별한 후 반응 혼합물을 클로로포름으로 두번 추출하였다. 결합한 추출물을 아세트산으로 pH6.5-7.0까지 산성화시켰다. 염화나트륨으로 용액을 포화시켜서 생성물의 침전을 유발시킨후, 수집하여, 물로 세척한 후 펜탄으로 다시 세척하였다. 생성물을 디에틸 에테르에 흡수시켜서 카본 블랙(carbon black)으로 처리하였다. 용액을 농축시키고 수집된 생성물을 재침전 시켜서 물 또는 이소프로필 아세테이트로부터 재결정시켰다. 결정을 건조시켜서 2.45g(수율 80%)의 2-이소프로필 아미노-5-하이드록시-피리미딘을 얻은 바, 원소 분석 결과 예상했던 실험식 C7H11N3O을 나타내었다.
2-이소프로필 아미노-5-브로모-피리미딘 출발물질은 아세트산의 존재하에 2-이소프로필 아미노-피리미딘과 N-브르모-숙신이미드를 화학량론적인 비율로 반응시켜 쉽사리 얻을 수 있다(수율 84%)
[실시예 2]
2-이소프로필 아미노 4-하이드록시 피리미딘
2-이소프로필 5-아미노 브로모 피리미딘 대신에 2-이소프로필 아미노-4-클로로 피리미딘을 사용하는 것외에는 실시예 1의 방법을 반복하였다. 융점이 140℃(Tottoli)인 백색 결정성 생성물의 수율은 77%이고 분석결과 일반식 C7H11N3O에 완전히 상응함을 보여주었으며, 구조분석(U. V. 스펙트럼) 결과 하이드록시기의 위치가 확인되었다.
[실시예 3]
2-이소프로필 아미노 4,6-디하이드록시 피리미딘
2-이소프로필 아미노 5-브로모 피리미딘 대신에 2-이소프로필 아미노 4,6-디클로로 피리미딘을 사용하는 것외에는 실시예 1의 방법을 반복하였다. 융점이 221-225℃(Tottoli, 분해)인 백색 결정성 생성물의 수율은 73%이고 분석결과 일반식 C7H11O2, HCl 에 완전히 상응함을 보여주었으며, 구조분석(U.V.스펙트럼)결과 하이드록시의 위치가 확인되었다.
독성
본 발명의 화합물의 급성독성(mg/kg)을 생쥐에서 복강내 및 경구투여하여 측정한 결과는 다음 표에 기재된 바와 같다.
Figure kpo00005
약리학
본 발명 화합물의 약리학적 활성은 수컷쥐(wistar)의 좌골신경의 회복을 확인하는 다음의 비교실험으로 연구되었다.
-20℃에서 20분간 신경에 열소식자(thermosound)를 적용시켜서 쥐의 좌골신경에 병변을 일으킨 후에 예정기간 동안 기준 생성물과 본 발명화합물을 각각 복강내 투여하였다.
투여종료시에, 쥐를 죽이고 좌골신경을 분리하여 70호의 가는 백금선(1mm 간격으로 평행하게)의 세리(sery)와 접촉시키고 위를 향하여 전기신호를 보내서 백금선상의 병소를 조사하였는바, 신호가 수집될 수 있는 더욱 원 거리의 백금선은 회복된 길이를 제공한다.
각 시험 조성물로 치료를 지속시키는데 8마리 쥐의 일군(一郡)이 사용되었다.
4개의 조성물이 복강내 시험되었다. 실시예 1 화합물, 실시예 2 화합물, 실시예 3 화합물을 모두 10mg/kg의 복강내 투여량으로 사용하고, 기준 물질로서, 이 분야에서 가장 유효한 조성물이라고 공지된 비타민 B1(500mg/kg), B6(500mg/kg) 및 B12(5mg/kg)의 혼합물을 사용하였다.
대조용은 아무런 처리도 받지 않은 것이다.
각 8마리로된 다섯군을 대조용 또는 1,2,3화합물 또는 참조혼합물에 대해서 각기간(7, 11, 14, 17 및 21일)동안 사용하였다.
실험 결과를 대조용 동물에서 얻은 수치와 함께 다음 표에 요약하였다. 회복된 신경의 길이를 각군의 모든 동물에 대해 측정된 길이의 평균치로서 각각의 날자칸에 mm로 표시하였다. 수치가 없는 것은(17일, 21일)회복된 길이가 취해진 샘플의 길이를 초과함을 의미한다.
Figure kpo00006
체형-약량학
이들 유도체는 치료학상으로 허용되는 형태, 예컨데 부형제와 함께 복용단위당 5mg을 함유하는 정제 또는 젤라틴 캡슐로, 또는 주사할 수 있는 형태, 즉 물에 용해된 이의 하이드로클로라이드형태로 최소한 . . 의 활성성분을 함유하는 작은병(phial)으로 투여될 수 있다. 사람에 대해서는 약량학적인 경구 투여량이 1일당 20mg-1g인 반면, 주사는 1일당 1mg-50mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
정제형태의 예를 들면 다음과 같다.
-모든 실시예의 화합물 5mg
-락토오스 70mg
-활석 20mg
-스테아린산 마그네슘 5mg
100mg

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 2-이소프로필 아미노 할로게노피리미딘을 동의 존재하에, 100-150℃의 수중에서, 다음 일반식(Ⅲ)의 무기염기와 반응시키는 것으로 구성된 다음 일반식(Ⅰ)의 이소프로필 아미노-피리미딘 하이드록시 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00007
    식중,
    Figure kpo00008
KR1019800001437A 1980-04-07 1980-04-07 이소프로필 아미노-피리미딘 하이드록시 유도체의 제법 KR840001985B1 (ko)

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