KR840001986B1 - 이소프로필아미노-피리미딘 하이드록시 유도체의 제법 - Google Patents

이소프로필아미노-피리미딘 하이드록시 유도체의 제법 Download PDF

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KR840001986B1
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에싸누 앙드레
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쏘시에테 에듀드 드 프로듀트 쉬미크
삐에르 위브
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

내용 없음.

Description

이소프로필아미노-피리미딘 하이드록시 유도체의 제법
본 발명은 각종 신경장애 및 근육 이영양증(異營養症)의 치료에 특히 유용한 다음 일반식(1)의 신규한 이소프로필 아미노-피리미딘 하이드록시 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중,
Figure kpo00002
상기 화합물은 예컨대, 팔라듐과 같은 수첨 촉매의 존재하에 다음 반응 도식에 따라 상응하는 2-이소프로필 아미노 아랄킬옥시 또는 알킬옥시 피리미딘을 가압하에 수소로 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
식중,
[A"4, A"5및 A"6는 상술한 바와같은 조건하에 각각 수소원자 또는 아랄킬옥시 또는 알킬옥시기이다.]
본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
2-이소프로필아미노 5-하이드록시 피리미딘
질소유입으로 바람직하게 정화된 2ℓ용량의 가압된 반응기에 0.8g의 2-이소프로필아미노-5-벤질옥시-피리미딘, 40㎖의 메탄올 및 80mg의 팔라듐 촉매를 주입하여 상압에서 2시간 동안 수첨반응시켰다. 촉매를 여별한 후 메탄올을 증발시키고, 생성물을 디에틸 에테르에 흡수시켜서 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 디에틸 에테르를 증별하고 생성물을 물로 재결정한 후 다시 에틸 아세테이트로 재결정시켰다.
이를 건조시켰더니 0.4g(수율 80%)의 2-이소프로필 아미노-5-하이드록시-피리미딘이 얻어졌다. 원소분석결과 융점이 161℃ (Tottoli)인 예상했던 실험식 C7H11N3O을 보여주였으며, U.V.스펙트럼으로 구조를 확인하였다.
[실시예 2]
2-이소프로필아미노-4-하이드록시 피리미딘
2-이소프로필아미노 5-벤질옥시 피리미딘 대신에 2-이소프로필 아미노 4-에톡시 피리미딘을 사용하는 것 외에는 실시예 1에 기술된 바와같은 방법을 반복하였다. 융점이 140℃(Tottoli)인 백색 결정성 생성물을 83%의 수융로 얻은바, 일반식 C7H11N3O에 완전히 상응하였으나, U.V.스펙트럼으로 구조를 확인하였다.
[실시예 3]
2-이소프로필아미노 4,6-디하이드록시 피리미딘
2-이소프로필아미노 5-벤질옥시 피리미딘 대신에 2-이소프로필 아미노 4,6-디벤질 옥시 피리미딘을 사용하는 것 외에는 실시예 1에 기술된 방법을 반복하였다. 융점이 218-221℃(Tottoli, 분해)인 백색 결정성 생성물(하이드로클로라이드)을 78%수율로 얻은바, 분석결과 일반식 C7H11N3O2, HCl 에 완전히 상응하며, U.V.스펙트럼으로 구조를 확인하였다.
독성
본 발명 화합물의 급성독성(mg/kg)을 생쥐에서 복강내 및 경구투여 하여 측정한 결과는 다음표에 기재된 바와같다.
Figure kpo00004
약리학
본 발명 화합물의 약리학적 활성은 수컷쥐(Wistar)의 좌골신경의 회복을 확인하는 다음의 비교실험으로 연구되었다.
-20℃에서 20분간 신경에 열소식자(thermosound)를 적응시켜서 쥐의 좌골 신경에 병변을 일으킨 후에 예정기간 동안 기준 생성물과 본 발명 화합물을 각각 복강내 투여하였다.
투여종료시에, 쥐를 죽이고 좌골신경을 분리하여 70호의 가는 백금선(1mm 간격으로 평행하게)의 세리(Sery)와 접촉시키고 위를 향하여 전기신호를 보내서 백금선상의 병소를 조사하였는바, 신호가 수집될 수 있는 더욱 원 거리의 백금선은 회복된 길이를 말한다.
각 시험 조성물로 치료를 지속시키는데 8마리 쥐의 일군(一郡)이 사용되었다.
4개의 조성물이 복강내 성형되었다 : 실시예 1 화합물, 실시예 2 화합물, 실시예 3 화합물을 모두 10mg/kg의 복강내 투여량으로 사용하고, 기준 물질로서, 이 분야에서 가장 유효한 조성물이라고 공지된 비타민 B1(500mg/kg), B6(500mg/kg) 및 B12(5mg/kg)의 혼합물을 사용하였다. 대조용은 아무런 처리도 받지 않은 것이다. 각 8마리로된 다섯군을 대조용 또는 1, 2, 3화합물 또는 참조혼합물에 대해서 각기간(7, 11, 14, 17 및 21일)동안 사용하였다.
실험 결과를 대조용 동물에서 얻은 수치와 함께 다음표에 요약하였다. 회복된 신경의 길이를 각군의 모든 동물에 대해 측정된 길이의 평균치로서 각각의 날자칸에 mm로 표시하였다.
수치가 없는 것은(17일, 21일)회복된 길이가 취해진 샘플의 길이를 초과함을 의미한다.
Figure kpo00005
제형-약량학
이들 유도체는 치료학상으로 이용되는 형태, 예컨대 부형제와 함께 복용단위 5mg을 함유하는 정제 또는 젤라틴 갭슐로, 또는 주사할 수 있는 형태, 즉 물에 용해된 이의 하이드로클로라이드 형태로 최소한 1mg의 활성성분을 함유하는 작은 병(phial)으로 투여될 수 있다. 사람에 대해서는 약량학적인 경구 투여량이 1일당 20mg-1g인 반면, 주사는 1일당 1mg-50mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
정제형태의 예를들면 다음과 같다.
-모든 실시예의 화합물 5m
-락토오스 70mg
-활석 20mg
-스테아린산 마그네슘 5mg
100mg

Claims (1)

  1. 수첨 촉매의 존재하에 다음 일반식(Ⅱ)의 2-이소프로필 아미노 아랄킬 옥시 또는 알킬 옥시 피리미딘을 가압하에 수소로 환원시키는 것으로 구성된 다음 일반식(1)의 이소프로필 아미노-피리미딘 하이드록시 유도체의 제법.
    Figure kpo00006
    식중,
    Figure kpo00007
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