KR840001038B1 - 이소프로필 아미노 피리미딘의 신규 할로게노 유도체의 제조방법 - Google Patents

이소프로필 아미노 피리미딘의 신규 할로게노 유도체의 제조방법 Download PDF

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에싸누 앙드레
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쏘시에테 에듀드 드 프로듀트 쉬미크
삐에르 위브
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Description

이소프로필 아미노 피리미딘의 신규 할로게노 유도체의 제조방법
본 발명은 신경증의 치료에 유용한 다음 일반식의 신규한 2-이소프로필 아미노-5-할로게노 피리미딘의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중, X는 불소, 염소 또는 브롬원자이다.
X가 염소 또는 브롬원자인 경우 상기 화합물은 아세트산의 존재하에 2-이소프로필아미노 피리미딘을 N-클로로 또는 브로모-숙신이미드와 실온에서 화확량론비로 반응시켜 쉽게 제조될 수 있다. 수율은 90% 이상이다.
X가 불소인 경우니, 2-이소프로필아미노-5-플루오로피리미딘은 2-이소프로필아미노-5-클로로 또는 브로모 피리미딘을 불화칼륨으로 처리하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 예컨데, 상응하는 하이드록시 유도체와 같은 2-이소프로필 아미노 피리미딘의 기타 유도체를 제조하기 위한 중간물질로서 유용하다.
[실시예 1]
2-이소프로필아미노-5-브로모 피리미딘
75㎖의 아세트산, 13.7g(0.1몰0의 2-이소프로필아미노-피리미딘 및 17.8g(0.1몰)의 N-브로모 숙신이미드를 1ℓ 용량의 반응용기에 주입하였다. 반응혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨후 빙수에 주입하였다. 얻어진 침전물을 여별하고 물로 세척하여 건조시켰다. 융점이 90℃인 소기의 화합물 20g(수율 : 92%)을 백색분말로서 얻었다. 원소 분석한 결과 화합물이 C7H10N3Br의 실험식을 가짐을 보여주었다.
[실시예 2]
2-이소프로필아미노-5-클로로 피리미딘
N-브로모 숙신이미드 대신에 N-클로로 숙신이미드를 대치하는 것 외에는 실시예 1의 방법을 반복하였다. 소기의 화합물을 96% 수율로 백색 분말로서 얻었다. 원소 분석한 결과, 화합물이 C7H10N3Cl의 실험식을 가짐을 보여주었다.
[실시예 3]
2-이소프로필아미노-5-플루오로 피리미딘
실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 2-이소프로필아미노-5-브로모-피리미딘을 불화 칼륨과 화학량론비로 5시간동안 함께 반응시켰다. 적당히 반응시킨후에 소기의 화합물을 83% 수율로 백색 분말로서 얻었다. 원소 분석한 결과, 화합물이 C7H10N3F의 실험식을 가짐을 보여주었다.
독 성
본 발명의 화합물을 생쥐에 복강내 및 경구 투여하여 얻은 급성 독성(㎎/㎏)의 결과를 다음 표에 기재하였다.
Figure kpo00002
약리학
본 발명 화합물의 약리학적 활성은 수컷쥐(wistar)의 좌골신경의 회복을 확인하는 다음의 비교실험으로 연구되었다.
-20℃에서 20분간 신경에 열소식자(thermosound)를 적용시켜서 쥐의 좌골신경에 병변을 일으킨 후에 예정기간 동안 기준생성물과 본 발명 화합물을 각각 복강내 투여하였다. 투여 종료시에 쥐를 죽이고 좌골신경을 분리하여 70호의 가는 백금선(1㎜ 간격으로 평행하게)의 세리(Sery)와 접촉시키고 위를 향하여 전기 신호를 보내서 백금선상의 병소를 조사한바, 신호가 수집될 수 있는 더욱 원거리의 백금선은 회복된 길이를 말한다.
각 시험 조성물로 치료를 지속시키는데 8마리 쥐의 일군(一郡)이 사용되었다.
4개의 조성물이 복강내 시험되었다 : 실시예 1 화합물, 실시예 2 화합물, 실시예 3 화합물을 모두 15㎎/㎏의 복강내 투여량으로 사용하고, 기준 물질로서 이 분야에서 가장 유효한 조성물이라고 공지된 비타민 B1(500㎎/㎏), B6(500㎎/㎏) 및 B12(5㎎/㎏)의 혼합물을 사용하였다. 대조용은 아무런 처리도 받지 않은 것이다. 각 8마리로 된 다섯군을 대조용 또는 1,2,3 화합물 또는 기준 혼합물에 대해서 각 기간(7,11,14,17 및 21일)동안 사용하였다.
실험결과를 대조용 동물에서 얻은 수치와 함께 다음 표에 요약하였다. 회복된 신경의 길이를 각군의 모든 동물에 대해 측정된 길이의 평균치로서 각각의 날자칸에 ㎜로 표시하였다. 수치가 없는 것은(17일, 21일) 회복된 길이가 취해진 샘플의 길이를 초과함을 의미한다.
Figure kpo00003
제형-약량학
이들 유도체는 치료학상으로 허용되는 형태, 예컨대 부형제와 함께 복용단위당 5㎎을 함유하는 정제 또는 젤라틴 캡슐로, 또는 주사할 수 있는 형태, 즉 물에 용해된 이의 하이드로클로라이드 형태로 최소한 1㎎의 활성 성분을 함유하는 작은병(phial)으로 투여될 수 있다. 사람에 대해서는 약량학적인 경구투여량이 1일당 30㎎-1g인 반면, 주사는 1일당 2㎎-50㎎의 투여량으로 투여될 수 있다.
정제 형태의 예를 들면 다음가 같다.
Figure kpo00004

Claims (1)

  1. 아세트산의 존재하에 2-이소프로필아미노 피리미딘을 N-클로로 또는 브로모 숙신이미드와 실온에서 화학량론비로 반응시키는 것으로 구성된, 다음 일반식의 신규 이소프로필 아미노 피리미딘 할로게노 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00005
    식중, X는 염소 또는 브롬원자이다.
KR1019800001708A 1980-04-29 1980-04-29 이소프로필 아미노 피리미딘의 신규 할로게노 유도체의 제조방법 KR840001038B1 (ko)

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