SI9720038A - Polimorfi donepezil hidroklorida in postopek izdelave - Google Patents

Polimorfi donepezil hidroklorida in postopek izdelave Download PDF

Info

Publication number
SI9720038A
SI9720038A SI9720038A SI9720038A SI9720038A SI 9720038 A SI9720038 A SI 9720038A SI 9720038 A SI9720038 A SI 9720038A SI 9720038 A SI9720038 A SI 9720038A SI 9720038 A SI9720038 A SI 9720038A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
donepezil hydrochloride
polymorph
donepezil
solution
steps
Prior art date
Application number
SI9720038A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9720038B (sl
Inventor
Akio Imai
Hideaki Watanabe
Takashi Kajima
Yasushi Ishihama
Akiyo Ohtsuka
Tomohide Tanaka
Jukio Narabu
Original Assignee
Eisai Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1996/003881 external-priority patent/WO1997046526A1/en
Application filed by Eisai Co., Ltd. filed Critical Eisai Co., Ltd.
Publication of SI9720038A publication Critical patent/SI9720038A/sl
Publication of SI9720038B publication Critical patent/SI9720038B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Donepezil hidroklorid, namreč 1-benzil-4-((5,6-dimetoksi-1-indanon)-2-il)metilpiperidin hidroklorid, je na voljo v obliki polimorfov, ki so pri farmacevtski uporabi odporni proti toploti in vlagi. Možno jih je industrijsko proizvajati. Opredeljeni so z vrhovi vzorcev pri X-žarkovni praškasi difrakciji ter z absorpcijskimi vrhovi pri infrardečem absorpcijskem spektru v kalijevem bromidu.ŕ

Description

Polimorfi donepezil hidroklorida in postopek izdelave
Področje izuma
Izum se nanaša na stabilne polimorfe donepezil hidroklorida, t.j. l-benzil-4-[(5,6dimetoksi-l-indanon)-2-il]metil-piperidin hidroklorida, opisanega npr. v US-A4,895,841 ali EP-A 296 560, ki so izjemno učinkoviti kot farmacevtski preparati, kot tudi na postopek njihove izdelave.
Ozadje izuma
Donepezil hidroklorid kaže acetilholin esteraza-inhibitorski učinek in je uporaben za zdravljenje vseh vrst stanj senilnosti, zlasti pa je uporaben pri prevenciji, zdravljenju in lajšanju Alzheimerjeve bolezni. Donepezil hidroklorid se običajno predpisuje za oralno uporabo ter ga je možno distribuirati in skladiščiti določeno obdobje pred predpisovanjem. Zatem ga je možno največ približno mesec dni hraniti pri pacientu doma zaradi značilnosti bolezni, kateri je namenjen. Zelo pomembna je stabilnost te medicinske substance (farmacevtskih kemičnih sestavin) glede na toploto in vlago v obdobju skladiščenja. Tako bi bila torej zaželena stabilnejša medicinska substanca donepezil hidroklorida. Vendar pa ni znano, da bi obstojali polimorfi donepezil hidroklorida. Odkrita ni bila nobena dovolj stabilna medicinska substanca donepezil hidroklorida.
Stanje tehnike
V US 4,895,841 je v primeru 4 opisano, daje rekristalizacija surove proizvodne zmesi donepezil hidroklorida iz etanol/izopropil etra predstavljala osnovo za rafiniran donepezil hidroklorid. Če bi obstojala za daljše obdobje stabilnejša kristalinična oblika donepezil hidroklorida, bi bilo to mnogo bolj praktično za distribucijo in skladiščenje.
Bistvo izuma
Upoštevaje prej omenjene probleme so sedanji izumitelji vršili ekstenzivne raziskave. Posledično je bilo ugotovljeno, da je možno proizvesti nove polimorfe donepezil hidroklorida (I) do (IV) in (V) in da so ti izredno stabilni, kar omogoča pričujoči izum. Pričujoči izum nudi pet oblik ali vzorcev novih polimorfov donepezil hidroklorida kot tudi izvrstne postopke pridobivanja le-teh.
Natančneje se izum nanaša na pet polimorfov (I) do (V) donepezil hidroklorida, ki ga predstavlja sledeča kemična struktura in pri čemer so polimorfi izraženi z vrhovi, ki se pojavijo pri vzorcu praškaste X-žarkovne difrakcije ter infrardečem absorpcijskem spektru v kalijevem bromidu.
(Postopek in pogoji merjenja vzorcev X-žarkovne difrakcije) (1) Postopek merjenja
X-žarkovni difrakcijski vzorci so bili merjeni na vsakih lOOmg vzorca pri sledečih pogojih.
(2) Pogoji merjenja
Tarča ; Cu
Filter ; monokromatski
Napetost ; 40 kV
Tok ; 20 mA
Reža ; DS 1,RS 0,15, SS 1
Hitrost zaznavanja ; 2 stopinj e/min.
Območje ; 5-30
Stopinj/vzorec ; 0.02 stopinje
(Postopek in pogoji merjenja infrardeče absorpcije)
Infrardeči absorpcijski spektri v kalijevem bromidu so bili merjeni v skladu s splošno njetodo, priznano v japonski farmakopeji (Japanese Farmacopoeia).
(1) Polimorfi (I)
Vrhovi v vzorcu praškaste X-žarkovne difrakcije so:
Difrakcijski koti Intenziteta
(2θ,β ) (I/Io)
9.94 24
10.60 19
12.66 69
13.12 55
13.66 44
13.86 40
14.92 49
15.26 17
16.08 35
16.86 34
17.50 34
17.58 42
18.42 20
19.28 27
19.80 45
19.94 45
21.22 100
22.00 32
22.54 31
22.98 49
23.60 56
23.78 75
23.92 78
26.46 33
28.02 25
29.50 37 .
Števila valov (cm'1) infrardečih absorpcijskih spektrov v kalijevem bromidu so:
463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972,
1012 , 1038 , 1104 , 1120, 1128 , 1175, 1192 , 1218 , 1250 , 1267 , 1316 ,
1368 , 1410, 1433, 1440, 1455 , 1472, 1502, 1591 , 1606, 1644 , 1684 ,
2412 , 2530, 2559, 2595, 2620 , 2717 , 2840 , 2858 , 2924 , 3004 , 3074 ,
3259, 3373, 3547, 3589 cm'1.
(2) Polimorfi (II)
Vrhovi v vzorcu praškaste X-žarkovne difrakcije so:
Difrakcijski koti Intenziteta
(2θ,β ) (I/Io)
7.40 8
9.88 100
12.36 13
15.54 40
16 . 10 38
16.22 38
16.48 35
17.30 17
18.04 20
18.44 17
18.84 19
19.34 19
19.84 47
21.16 24
22.40 19
23.18 33
24.02 22
24.92 25
25.72 27
26.40 18
27.22 14 .
Števila valov (cm1) infrardečih absorpcijskih spektrov v kalijevem bromidu so:
699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174,
1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465,
1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928,
3435 cm’1.
(3) Polimorfi (III)
Vrhovi v vzorcu praškaste X-žarkovne difrakcije so:
D i frakcij ski koti Intenziteta
(2θ,e ) (I/Io)
6.56 30
9.94 8
13.00 17
15.00 47
15.26 14
15.74 6
16.48 35
17.42 4
18.10 21
18.50 56
19.50 17
20.10 32
20.94 21
21.66 100
22.32 25
22.92 17
23.92 19
24.68 17
26.00 44
27.20 23
28.02 29
28.22 40
28.60 13.
Števila valov (cm1) infrardečih absorpcijskih spektrov v kalijevem bromidu so:
559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966,
975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 1119, 1131, 1177, 1190,
1205, 1217 , 1230, 1250, 1265 , 1292-, 1313, 1367 , 1389 , 1420 , 1438 ,
1453 , 1461 , 1470 , 1500, 1589 , 1605 , 1697 , 2407 , 2419 , 2461 , 2624 ,
2641, 2651 , 2667 , 2837 , 2848 , 2873, 2924 , 2954 , 2961 , 2993 , 3007 ,
3377, 3433 cm'1.
(4) Polimorfi (IV)
Vrhovi v vzorcu praškaste X-žarkovne difrakcije so:
Difrakcijski koti (2Θ,8 )
6.24
9.66
11.04 . 12
Intenziteta (i/i0)
12.54 67
12.76 61
13.98 27
14.42 15
14.88 11
16.34 12
17.46 100
18.12 25
18.60 32
19.06 15
19 . 98 74
20.42 41
20.62 34
21.30 48
21.80 63
22.58 78
23.04 46
24.00 32
24.54 49
25.14 90
25.36 99
26.06 34
28.10 41
28.58 39
29.30 31
29.44 .
Števila valov (cm1) infrardečih absorpcijskih spektrov v kalijevem bromidu so:
401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709
758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225
1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647
1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989
3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 cm'1.
Dodatni analitični podatki o polimorfih (I) do (V) so predstavljeni v nadaljevanju.
(1) Polimorfi (I)
Vrhovi v vzorcu praškaste X-žarkovne difrakcije so:
Difrakcijski koti Intenziteta
(2θ,° ) (I/Io)
9.82 13
10.48 18
12.52 93
13.02 69
13.52 34
13.74 37
14.78 31
16.00 45
16.76 37
17.46 34
19.18 26
19.66 32
21.04 100
21.16 82
22.92 52
23.82 72
24.14 32 .
Števila valov (cm1) infrardečih absorpcijskih spektrov v kalijevem bromidu so:
562.7, 603.2, 700.4, 749.6, 798.1, 859.2, 896.0, 921.3, 946.3,
971.8, 1038.0, 1119.3, 1216.8, 1266.0, 1315.4, 1367.7, 1454.1,
1501.5, 1537.8, 1555.9, 1590.7, 1643.7, 1681.9, 2350.9, 2534.
2922.1, 3381.8, 3585.2 cm'1.
(2) Polimorfi (II)
Vrhovi v vzorcu praškaste X-žarkovne difrakcije so:
Difrakcijski koti Intenziteta (2θ,°) (I/Io)
10.10 76
12.64 14
15.74 85
15.82 86
16.20 100
16.46 · 87
17.40 50
17.50 48
17.88 31
18.36 28
18.58 51
18.66 46
19.48 42
20.18 81
20.80 36
22.26 45
23.38 86
23.52 59
24.06 34
24.32 55
25.14 44
25.44 50
25.72 39
25.96 35
26.14 25
28.06 25
28.20 34
28.38 34.
Števila valov (cnr1) infrardečih absorpcijskih spektrov v kalijevem bromidu so:
560.1, 698.9, 749.1, 846.2, 947.-6, 1036.1, 1119.3, 1222.7,
1266.4 , 1318.7, 1364.1, 1458.3, 1500.9, 1522.3 , 1534.0 , 1542.6,
1560.2 , 1570.3, 1592.0, 1637.0, 1647.9 , 1654.4 , 1689.5, 1718.3,
1734.7 , 1751.7, 1773.9, 1793.8, 1830.7, 1846.0, 1870.1, 2345.1,
2489.9 , 2927.9, 3448.1 cm'1.
(3) Polimorfi (III)
Vrhovi v vzorcu praškaste X-žarkovne difrakcije so:
Difrakcijski koti ( 2Θ )
6.48
9.84
12.96
Intenziteta (I/Io)
14 .94 45
15.20 13
16.44 31
18.04 20
18.46 55
19 . 44 17
20.02 30
20.86 20
21.02 13
21.58 100
22.22 23
22.90 15
23.92 13
24.64 15
25.92 40
26.18 17
27 . 14 21
28.14 37
28.56 11
29.94 12 .
Števila valov (cm1) infrardečih absorpcijskih spektrov v kalijevem bromidu so:
558.3, 641.1, 702.4, 748.5, 765.0, 786.1, 807.3, 850.8, 872.0,
926.8, 974.9, 1034.1, 1071.5, 1111.6, 1190.1, 1216.6, 1265.4,
1291.9, 1312.9, 1364.4, 1420.2, 1438.1, 1458.8, 1499.1, 1522.2,
1542.6 , 1560.1, 1570.2, 1589.1, 1638.8, 1647.8, 1654.3, 1697.3,
1718.1, 1734.5, 1751.4, 1773.7, 1793.5, 1845.8, 2345.3 , 2461.6 ,
2924.2, 3447.9 cm'1.
(4) Polimorfi (IV)
Vrhovi v vzorcu praškaste X-žarkovne difrakcije so:
Difrakcijski koti Intenziteta
(2Θ,’ ) (I/Io)
9.64 11
10.92 11
12.46 63
12.72 17
13.86 27
14.42 12
17.36 100
18.54 39
19.90 37
21 . 18 35
21.74 39
22.48 60
22.96 36
24.10 17
25.28 70
28.00 27
28.50 27 .
Števila valov (cm'1) infrardečih absorpcijskih spektrov v kalijevem bromidu so:
561.5, 709.0, 766.2, 786.3, 804.9, 857.0, 944.3, 979.3, 1041.5,
1118.7, 1264.6 , 1318.7 , 1364.1, 1458.1, 1499.2 , 1542.5, 1560.1,
1588.1, 1636.6 , 1647.8, 1654.3, 1684.3 , 1718.2, 1734.4, 1751.4 ,
1773.7 , 1793.5, 1830.5, 1845.8, 1870.1, 2344.8, 2369.3, 2719.2 ,
2922.9, 3324.0 cm'1.
(5) Polimorfi (V)
Difrakcijski koti Intenziteta (2Θ,* ) (I/10)
6.58 7
6.86 27
10.12 32
12.54 33
12.90 43
13.64 64
15.58 27
17.22 69
18.44 72
18.96 19
19.30 25
19.64 19
19.74 25
20.30 19
20.46 17
21.10 15
21.96 100
22.24 32
24.22 63
24.66 96
25.36 60
26.14 15
26.82 44
27.52 24
27.96 15
28.20 49
29.58 13
29.66 17
29.76 17 .
Števila valov (cm1) infrardečih absorpcijskih spektrov v kalijevem bromidu so:
506.5 , 559.7 , 594.4 .
1039.9, 1120.8, 1220
1542.5, 1560.2 , 1592
698.0, 740.8, 805
7, 1264.8, 1314.6, , 1692.9 , 2500.1 , 861.9, 948.5, 972.1,
1364.1 , 1458.0 , 1499.5 ,
2924.2 , 2998.9 , 3422.1 cm
Tališča novih polimorfov (I) do (V), opisanih v pričujočem izumu, se razlikujejo od tistega pri primeru 4 v US-A-4,895,841.
Tališče pri US-A-4,895,841 znaša 211 - 212°C (razgradnja)
Tališče pri polimorfu (I): 225 - 226°C (razgradnja),
Tališče pri polimorfu (II): 224 - 226°C (razgradnja),
Tališče pri polimorfu (III): 229 - 231°C (razgradnja),
Tališče pri polimorfu (IV): 226 - 228°C (razgradnja),
Tališče pri polimorfu (V): 218 - 220°C (razgradnja),
Tališče amorfne oblike: 220 - 222°C (razgradnja).
Razen tega termogravimetrična in diferencialna termalna analiza (TG-DTA) pričujočih polimorfov, merjeno pod sledečimi pogoji, kažeta vzorce, ki se razlikujejo od tistih iz stanja tehnike. Iz tega izhaja, da so njihove kristalinične oblike povsem drugačne od tistih iz stanja tehnike.
{Postopek in pogoji pri termogravimetrični in diferencialni termalni analizi (TGDTA)}
Odvzetih je bilo približno 3 do 6 mg vzorcev, ki so bili izpostavljeni termalni analizi pod sledečimi pogoji.
Referenca Prazno
Hitrost zaznavanja ; 5°C/min
Vzorčenje ; 0,7s
Zgornja meja ; 300°C
Spodnja meja ; Sobna temperatura
Podrobnosti postopkov izdelave novih polimorfov so razvidne v nadaljevanju. Pri teh postopkih donepezil pomeni prosto bazo donepezil hidroklorida, t.j. 1-benzil4-[(5, 6-dimetoksi-l-indanon)-2-il]metilpiperidina.
(1) Postopki priprave polimorfa (I) so:
(1 -1) Rekristalizacija donepezil hidroklorida iz metanola;
(1 -2) Raztapljanje donepezil hidroklorida v metanolu, čemur sledi dodajanje dietil etra ali diisopropil etra;
(1-3) Raztapljanje donepezila v metanolu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida;
(1-4) Raztapljanje donepezila v etanolu, čemur sledi dodajanje diisopropil etra in postopoma klorovodikove kisline ali vodikovega klorida;
(1 -5) Raztapljanje donepezila v etanolu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida in postopoma diisoproipil etra ter zatem filtriranje kristalov takoj po izločanju.
Postopek (1-5) je prednosten. Ta postopek je opisan v primeru 7.
(2) Postopki priprave polimorfa (II) so:
(2-1) Raztapljanje donepezil hidroklorida v etanolu, čemur sledi dodajanje dietil etra ali diisopropil etra;
(2-2) Raztapljanje donepezil hidroklorida v etanolu, čemur sledi dodajanje diisopropil etra, zatem pa filtriranje kristalov po 10 do 30 minutah po filtriranju;
(2-3) Raztapljanje donepezila in klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v etanolu, čemur sledi dodajanje dietil etra;
(2-4) Raztapljanje donepezila v etanolu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida, zatem pa koncentracija;
(2-5) Raztapljanje donepezila v etanolu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida in postopoma diisopropil etra;
(2-6) Raztapljanje donepezila v etanolu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida in postopoma diisopropil etra, zatem filtriranje kristalov po 10 do 60 minutah, prednostno po 10 do 30 minutah po separaciji.
Postopek (2-6) je prednosten. Ta postopek je opisan v primeru 14.
(3) Postopki priprave polimorfa (III) so:
(3-1) Raztapljanje donepezil hidroklorida v etanolu, čemur sledi dodajanje dietil etra;
(3-2) Raztapljanje donepezil hidroklorida v diklorometanu, čemur sledi dodajanje n-heksana;
(3-3) Raztapljanje donepezila v acetonu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida;
(3-4) Raztapljanje donepezila v etil acetatu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida;
(3-5) Raztapljanje donepezila v etanolu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida, zatem pa dodajanje vsaj enega topila, izbranega izmed dietil etra, diisopropil etra in n-heksana;
(3-6) V skladu s postopkom (3-5), pri čemer je izbrano topilo diisopropil eter, s filtriranjem kristalov po 1 uri, prednostno 2 urah, še bolj prednostno po 6 urah po separaciji; ali (3-7) Segrevanje polimorfa (I) in (II).
Postopka (3-5) in (3-6) sta prednostna. Oba postopka sta vsak zase opisana v primerih 23 in 18.
(4) Postopek priprave polimorfa (IV) je sledeč:
(4-1) Navlaženje polimorfa (II).
Postopek je opisan v primeru 24.
Prej omenjeni postopki (1-5), (2-6) in (3-6) obsegajo raztapljanje donepezila v etanolu in zatem dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida, nato pa še dodajanje diisopropil etra. Po nobenem od teh postopkov ni možno proizvesti polimorfa (I), (II) ali (III) s kontroliranjem intervala v času trajanja od rekristalizacije do izolacije kristalov s filtriranjem. Ta časovni zaostanek se lahko spreminja glede na pogoje pri kristalizaciji, npr. glede temperaturo, hitrost strjevanja in volumen topila. V splošnem se običajno uporabi sledeče:
(1) Filtriranje kristalov takoj po separaciji rezultira polimorf (I).
(2) Filtriranje kristalov po 10 do 60 minutah, prednostno 10 do 30 minutah po separaciji rezultira polimorf (II).
(3) Filtriranje kristalov po 1 uri, prednostno 2 urah, še bolj prednostno 6 urah po separaciji rezultira polimorf (III).
Nadaljnje podrobnosti postopkov priprave novih polimorfov so takšne kot sledi.
(1) Postopki priprave polimorfa (1) so:
(1-6) Raztapljanje donepezila v metanolu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida;
(1-7) Raztapljanje donepezila v metanolu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida kot tudi postopno dodajanje terc-butil metil etra, diisopropil etra ali etil acetata;
(1-8) Raztapljanje donepezila v etanolu, tetrahidrofuranu ali acetonitrilu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida;
(1-9) Raztapljanje donepezil hidroklorida v metanolu, čemur sledi dodajanje tercbutil metil etra, etil acetata ali n-heksana;
(1-10) Rekristalizacija donepezil hidroklorida iz etanola;
(1-11) Raztapljanje donepezil hidroklorida v etanolu, čemur sledi dodajanje tercbutil metil etra.
Postopek (1-7) je prednosten. Ta postopek je opisan v primerih 30, 31 in 32.
Tudi postopek (1-9) je prednosten. Ta postopek je opisan v primerih 39, 40 in 41.
(2) Postopki priprave polimorfa (II) so:
(2-7) Raztapljanje donepezila v etanolu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida kot tudi postopno dodajanje terc-butil metil etra; (2-8) Raztapljanje donepezila v izopropil alkoholu, acetonu ali tetrahidrofuranu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikpvega klorida;
(2-9) Raztapljanje donepezila v metilen kloridu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida kot tudi postopno dodajanje diisopropil etra;
(2-10) Raztapljanje donepezil hidroklorida v etanolu, čemur sledi dodajanje tercbutil metil etra ali diisopropil etra in mešanje z vpihavanjem pri 10°C;
(2-11) Raztapljanje donepezil hidroklorida v metilen kloridu, čemur sledi dodajanje terc-butil metil etra ali diisopropil etra; ali (2-12) Segrevanje polimorfa (1) ali amorfne oblike donepezil hidroklorida. Postopek (2-7) je prednosten. Ta postopek je opisan v primeru 45.
Tudi postopek (2-10) je prednosten. Ta postopek je opisan v primerih 52, 53 in 54.
(3) Postopki priprave polimorfa (III) so:
(3-8) Raztapljanje donepezila v metanolu, čemur sledi postopno dodajanje acetona, (3-9) Raztapljanje donepezila v etanolu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida ter postopno dodajanje terc-butil metil etra;
(3-10) Raztapljanje donepezila v acetonitrilu, acetonu, mešanici acetona in vode, tertahidrofuranu ali Ν,Ν-dimetilformamidu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida;
(3-11) Raztapljanje donepezila v etil acetatu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida kot tudi postopno dodajanje terc-butil metil etra; (3-12) Raztapljanje donepezila v dimetilsulfoksidu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida kot tudi postopno dodajanje terc-butil metil etra;
(3-13) Raztapljanje donepezila v toluenu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida;
(3-14) Rekristalizacija donepezil hidroklorida iz metanola pri najmanj 10°C;
(3-15) Raztapljanje donepezil hidroklorida v metanolu, čemur sledi dodajanje tercbutil metil etra ali acetonitrila;
(3-16) Raztapljanje donepezil hidroklorida v etanolu, čemur sledi dodajanje tercbutil metil etra ali acetonitrila ter mešanje pri najmanj 10°C;
(3-17) Raztapljanje donepezil hidroklorida v Ν,Ν-dimetilformamidu ali dimetilsulfoksidu, čemur sledi dodajanje terc-butil metil etra;
(3-18) Rekristalizacija donepezil hidroklorida iz izopropil alkohola;
(3-19) Konverzija polimorfa (I), (II), (IV), (V) ali amorfne oblike donepezil hidroklorida v topilu; ali (3-20) V skladu s postopkom (3-19), pri čemer je topilo izbrano izmed metanola, etanola, etil acetata ali acetona.
Postopek (3-11) je prednosten. Ta postopek je opisan v primeru 59.
Tudi postopek (3-16) je prednosten. Ta postopek je opisan v primeru 72.
Tudi postopek (3-19) je prednosten. Ta postopek je opisan v primerih 76 do 95.
(4) Postopki priprave polimorfa (IV) so:
(4-2) Raztapljanje donepezila v klorovodikovi kislini, čemur sledi filtriranje separiranih kristalov;
(4-3) Raztapljanje donepezila v klorovodikovi kislini, čemur sledi dodajanje tetrahidrofurana;
(4-4) Raztapljanje donepezila v mešanici vode in tetrahidrofurana, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida;
(4-5) Raztapljanje donepezila v metanolu, toluenu ali n-heksanu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline;
(4-6) Raztapljanje donepezila v mešanici metanola in klorovodikove kisline;
(4-7) Raztapljanje donepezila v vodi, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida;
(4-8) Rekristalizacija donepezil hidroklorida iz vode;
(4-9) Navlaženje polimorfa (II) donepezil hidroklorida; ali (4-10) Navlaženje amorfne oblike donepezil hidroklorida.
Postopek (4-4) je prednosten. Ta proces je opisan v primeru 101.
Tudi postopek (4-8) je prednosten. Ta postopek je opisan v primeru 106.
(5) Postopek priprave polimorfa (V) je:
(5-1) Segrevanje polimorfa (IV) donepezil hidroklorida.
Postopek (5-1) je opisan v primeru 109.
V prej omenjenem postopku (3-6) pridobivanja polimorfa (III), ki obsega raztapljanje donepezila v etanolu, čemur sledi dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida in zatem dodajanje diisopropil etra, je prednostni čas kristalizacije odvisen od hitrosti mešanja, količine topila i.t.d. Vendar pa višja temperatura skrajša čas kristalizacije. Te spremembe so opisane v primerih 96 do 98.
Izum predvideva metodo tretmaja bolezni v povezavi z acetilholinesterazno aktivnostjo, pri čemer se človeškemi pacientu predpiše farmakološko učinkovito količino donepezil hidroklorida v obliki prej obravnavanega polimorfa zaradi inhibicije acetilholinesterazne aktivnosti.
Izum nadalje predvideva terapevtsko kompozicijo, obsegajočo farmakološko učinkovito količino donepezil hidroklorida v obliki prej obravnavanega polimorfa kot tudi farmakološko sprejemljiv nosilec.
Spojina v obliki polimorfa po izumu je učinkovita pri zdravljenju, preventivi, blaženju, okrevanju i.t.d. senilnosti oz. senile dementia), zlasti senile. dementia Alzheimerjeve vrste, cerebrovaskulamih bolezni vključno s cerebralno apopleksijo, npr. cerebralno hemorhagijo oz. krvavitvijo, cerebralnimi infarkti, cerebralno arteriosklerozo, poškodbami glave itd., in aproseksijo, govornih motnjah, hipobuliji, emocionalnih spremembah, raztresenosti/hiperaktivnostnih motnjah, začasnih spominskih motnjah, halucinacijsko-paranoidnih sindromih, vedenjskih spremembah itd., vključno z encefalitisom, cerebralno paralizo itd.
Nadalje spojina v obliki polimorfa po izumu izkazuje močno in visokoselektivno acetilholinesterazno aktivnost, ki rezultira uporabnost spojine po izumu tudi kot zdravilo, temelječe na tovrstni aktivnosti.
Spojina v obliki polimorfa po izumu je razen pri senilnosti Alzheimerjeve vrste še zlasti učinkovita npr. pri Huntingtonovi obliki bolezni chorea oz. tkzv. plesa sv. Vida, pri Pickovi bolezni in zakasnjeni ataksiji ali tkzv. tardive dyskinezia.
Ko se spojino v obliki polimorfa po izumu uporabi kot zdravilo za te bolezni, gaje možno predpisati oralno ali paranteralno. V splošnem se ga predpisuje parenteralno v obliki intravenoznih, podkožnih ali intramuskularnih injekcij, supozitorijev ali sublingualnih tablet. Doza se bistveno spreminja v odvisnosti od simptomov kot tudi od starosti, spola, teže in občutljivosti pacienta, kot tudi od načina predpisovanja, namreč časa in intervalov predpisovanja ter lastnosti, doziranja in vrste farmacevtskih pripravkov, vrste učinkovitih sestavin oz. učinkovin itd., tako da ni posebne omejitve glede doze. Običajno se spojino lahko predpisuje v dozi približno 1,0 do 300 mg, prednostno 1 do 100 mg za odraslo osebo na dan, običajno v enem do štirih odmerkih.
Farmacevtske pripravke v obliki za doziranje, npr. injekcije, supozitorije, sublingualne tablete in kapsule se pripravi po postopku, ki je v stroki splošno uveljavljen.
Pri pripravljanju injekcij se učinkovino po potrebi zmeša z modifikatorjem pH, blažilom, suspenzijskim sredstvom, topilnim sredstvom, stabilizatorjem, tonicitetnim sredstvom, preservativom itd., čemur sledi priprava intravenozne, podkožne ali intramuskulame injekcije po običajnem postopku. Po potrebi je v tem primeru te pripravke možno liofilizirati po običajnem postopku.
Primeri suspenzijskih sredstev vključujejo metilcelulozo, polisorbat 80, hidroksietilcelulozo, akacijo, grahovec (tragacant oz. tragant), natrijevo karboksimetilcelulozo ter polioksietilen sorbitan monolaurat.
Primeri topilnega sredstva vključujejo polioksietilensko hidrogenirano ricinusovo olje, polisorbat 80, nikotinamid, polioksietilen sorbitan monolaurat, makrogol ter etil ester maščobne kisline ricinusovega olja.
Primeri stabilizatorja vključujejo natrijev sulfit, natrijev metasulfit in eter, primeri preservativa pa vključujejo metil p-hidroksibenzoat, etil p-hidroksibenzoat, sorbično kislino, fenol, krezol in klorkrezol.
(Razlaga skic)
Sl. 1 predstavlja vzorec praškaste X-žarkovne difrakcije pri polimorfu (I).
Sl. 2 predstavlja vzorec praškaste X-žarkovne difrakcije pri polimorfu (II).
Sl. 3 predstavlja vzorec praškaste X-žarkovne difrakcije pri polimorfu (III).
Sl. 4 predstavlja vzorec praškaste X-žarkovne difrakcije pri polimorfu (IV).
Sl. 5 predstavlja vzorec praškaste X-žarkovne difrakcije pri amorfni obliki.
Sl. 6 predstavlja infrardečo absorpcijo v kalijevem bromidu pri polimorfu (I).
Sl. 7 predstavlja infrardečo absorpcijo v kalijevem bromidu pri polimorfu<(II).
Sl. 8 predstavlja infrardečo absorpcijo v kalijevem bromidu pri polimorfu (III).
Sl. 9 predstavlja infrardečo absorpcijo v kalijevem bromidu pri polimorfu (IV).
Sl. 10 predstavlja infrardečo absorpcijo v kalijevem bromidu pri amorfni obliki. Sl. 11 predstavlja termogravometrično in diferencialno termalno analizo (TG-DTA) pri polimorfu (I).
Sl. 12 predstavlja termogravometrično in diferencialno termično analizo (TG-DTA) pri polimorfu (II).
Sl. 13 predstavlja termogravometrično in diferencialno termično analizo (TG-DTA) pri polimorfu (III).
Sl. 14 predstavlja termogravometrično in diferencialno termično analizo (TG-DTA) pri polimorfu (IV).
Sl. 15 predstavlja termogravometrično in diferencialno termično analizo (TG-DTA) pri amorfni obliki.
Sl. 16 predstavlja spremembo vsebnosti primesi pri vsakem od polimorfov in amorfni obliki, skladiščenih pri -20°C.
Sl. 17 predstavlja spremembo vsebnosti primesi pri vsakem od polimorfov in amorfni obliki, skladiščenih pri 40°C.
Sl. 18 predstavlja spremembo vsebnosti primesi pri vsakem od polimorfov in amorfni obliki, skladiščenih pri 60°C.
Sl. 19 predstavlja spremembo vsebnosti primesi pri vsakem od polimorfov in amorfni obliki, skladiščenih pri 80°C.
Sl. 20 predstavlja vsebnost vode pri vsakem od polimorfov in amorfni obliki, skladiščenih pri 25°C in v različnih pogojih relativne vlažnosti.
Sl. 21 predstavlja vzorec čiste praškaste X-žarkovne difrakcije pri polimorfu (I).
Sl. 22 predstavlja vzorec čiste praškaste X-žarkovne difrakcije pri polimorfu (II).
Sl. 23 predstavlja vzorec čiste praškaste X-žarkovne difrakcije pri polimorfu (III)
Sl. 24 predstavlja vzorec čiste praškaste X-žarkovne difrakcije pri polimorfu (IV)
Sl. 25 predstavlja vzorec čiste praškaste X-žarkovne difrakcije pri polimorfu (V). Sl. 26 predstavlja vzorec čiste praškaste X-žarkovne difrakcije pri amorfni Obliki. Sl. 27 predstavlja čisto infrardečo absorpcijo v kalijevem bromidu pri polimorfu (I).
Sl. 28 predstavlja čisto infrardečo absorpcijo v kalijevem bromidu pri polimorfu (II).
Sl. 29 predstavlja čisto infrardečo absorpcijo v kalijevem bromidu pri polimorfu (lil).
Sl. 30 predstavlja čisto infrardečo absorpcijo v kalijevem bromidu pri polimorfu (IV).
Sl. 31 predstavlja čisto infrardečo absorpcijo v kalijevem bromidu pri polimorfu (V),
Sl. 32 predstavlja čisto infrardečo absorpcijo v kalijevem bromidu pri amorfni obliki.
Sl. 33 predstavlja čisto termogravometrično in diferencialno termično analizo (TG-DTA) pri polimorfu (I).
Sl. 34 predstavlja čisto termogravometrično in diferencialno termično analizo (TG-DTA) pri polimorfu (II).
Sl. 35 predstavlja čisto termogravometrično in diferencialno termično analizo (TG-DTA) pri polimorfu (III).
Sl. 36 predstavlja čisto termogravometrično in diferencialno termično analizo (TG-DTA) pri polimorfu (IV).
Sl. 37 predstavlja čisto termogravometrično in diferencialno termično analizo (TG-DTA) pri polimorfu (V).
Sl. 38 predstavlja čisto termogravometrično in diferencialno termično analizo (TG-DTA) pri amorfni obliki.
Produkti, ponazorjeni na sl. 1 - 15 so bili zaradi pridobitve jasnejšega prikaza večkrat eksperimentalno potrjeni.
(Primeri)
Pričujoči izum bo podrobneje opisan na osnovi naslednjih primerov. Odveč je poudarjati, da tehnično področje izuma ni omejeno na te primere.
Primeri 1 do 8 se nanašajo na postopke priprave polimorfa (I).
Primeri 9 do 15 se nanašajo na postopke priprave polimorfa (II).
Primeri 16 do 27 se nanašajo na postopke priprave polimorfa (III).
Primer 28 se nanaša na postopek priprave polimorfa (IV).
Referenčni primer 1 se nanaša na postopek priprave donepezil hidroklorida.
Primer 1 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
En gram donepezil hidroklorida je bil raztopljen v 5 ml metanola. Dodano je bilo 10 ml diisopropil etra, mešanico smo mešali v posodi, vsebujoči ledenomrzlo vodo, izvršeno je bilo filtriranje izločenih kristalov in sušenje v atmosferskih pogojih, rezultat česar je bilo 0,9 g nazivne snovi.
Primer 2 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
En gram donepezil hidroklorida je bil ob segrevanju raztopljen v 5 ml metanola. Po ohlajanju na sobno temperaturo je bilo dodano 10 ml izopropil etra. Zatem smo nadaljevali z mešanjem v trajanju 30 minut pri sobni temperaturi ter nato filtrirali izločene kristale in sušili pri atmosferskih pogojih ter tako pridobili 0,9 g nazivne snovi.
Primer 3 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
En gram donepezil hidroklorida je bil ob segrevanju raztopljen v 5 ml metanola. Po začetku ohlajanja raztopine so se pri 15°C notranje temperature pričeli izločati kristali. Po 10 minutah smo dodali 10 ml isopropil etra. Mešanje je trajalo 1 uro pri sobni temperaturi, nakar je bilo izvršeno filtriranje izločenih kristalov in sušenje pri atmosferskih pogojih, s čimer je bilo pridobljeno 0,9 g nazivne snovi.
Primer 4 Polimorf (I) donepezil hidroklorida g donepezil hidroklorida je bilo med segrevanjem raztopljenih v 25 ml metanola, čemur je sledilo ohlajanje mešanice v posodi z ledenomrzlo vodo. Po filtriranju izločenih kristalov in sušenju v atmosferskih pogojih je bilo pridobljeno 4,6 g nazivne snovi.
Primer 5 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
0,3 g donepezila smo raztopili v 1,5 ml metanola ter zatem v metanolno mešanico dodali 0,97 ml 10%-klorovodikove kisline. Po filtriranju izločenih kristalov in sušenju pri atmosferskih pogojih smo pridobili 0,2 g nazivne snovi.
Primer 6 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
0,3 g donepezila smo med segrevanjem raztopili v 3 ml etanola ter zatem v metanolno mešanico dodali 3 ml diisopropil etra ter 0,79 ml 10%- klorovodikove kisline. S filitriranjem izločenih kristalov in sušenjem v atmosferskih pogojih smo pridobili 0,2 g nazivne snovi.
Primer 7 Polimorf (I) donepezil hidroklorida g donepezila smo med segrevanjem raztopili v 100 ml etanola. Med mešanjem je bila dodana zmes klorovodikove kisline (3,1 g) in etanola (28 ml), zatem pa je bilo dodano 150 ml diisopropil etra. Filtriranje kristalov po 10 sekundah po izločitvi in sušenje pri atmosferskih pogojih je navrglo 9,36 nazivne snovi čistoče 85,4%, vsebnosti vode 5,17% in s tališčem pri 225 - 226°C (razgradnja).
Primer 8 Polimorf (I) donepezil hidroklorida g donepezil hidroklorida smo med segrevanjem raztopili v 50 ml metanola. Med mešanjem v posodi z ledenomrzlo vodo smo dodali 600 ml dietil etra. Mešanje je trajalo 1 uro pri enakih pogojih, zatem pa je bilo izvršeno filtriranje kristalov in sušenje pri atmosferskih pogojih ter s tem pridobljeno 10,0 g nazivne snovi.
Primer 9 Polimorf (II) donepezil hidroklorida
13,7 g donepezil hidroklorida in 4,4 ml klorovodikove kisline smo med segrevanjem raztopili v 100 ml etanola. Med mešanjem pri sobni temperaturi je bilo dodano 200 ml diisopropil etra. Po filitriranju kristalov in vakuumskem sušenju je bilo pridobljene 11,2 g nazivne snovi.
Primer 10 Polimorf (II) donepezil hidroklorida g donepezila smo med segrevanjem raztopili v 200 ml etanola. Po ohlajanju na sobno temperaturo je bilo etanolni raztopini dodano 27,3 g 18%-vodikovega klorida. Po mirovanju v trajanju 1 ure je bila mešanica koincentrirana v vakuumu, zatem pa so bili dobljeni kristali sušeni pri atmosferskih pogojih in dobljeno je bilo 55,0 g nazivne snovi.
Primer 11 Polimorf (II) donepezil hidroklorida
0,5 g donepezila je bilo ob segrevanju raztopljeno v 5 ml etanola. Med mešanjem pri sobni temperaturi je bilo v etanol dodano 1,31 ml 10%-koncentrirane klorovodikove kisline, čemur je sledilo dodajanje 5 ml diisopropil etra. S filtriranjem kristalov po 10 minutah od izločanja in sušenjem pri atmosferskih pogojih je bilo dobljeno 0,4 nazivne snovi.
Primer 12 Polimorf (II) donepezil hidroklorida
5,6 g donepezil hidroklorida smo raztopili v 30 ml etanola, zatem pa dodali 100 ml diisopropil etra. Mešanica je bila ohlajena v posodi, vsebujoči ledenomrzlo vodo. Potem smo s filtriranjem kristalov in tridnevnim sušenjem pri 50°C dobili 4,9 g nazivne snovi.
Primer 13 Polimorf (II) donepezil hidroklorida
22,3 g donepezil hidroklorida smo med segrevanjem raztopili v 250 ml etanola. Med mešanjem v posodi, vsebujoči ledenomrzlo vodo, je bilo dodano 600 ml dietil etra. Po mirovanju v trajanju 3 ure ter filtriranju kristalov in sušenju pri 85°C v trajanju 22 ur je bilo dobljene 22,7 g nazivne snovi.
Primer 14 Polimorf (II) donepezil hidroklorida g donepezila je bilo med segrevanjem raztopljeno v 100 ml etanola. Med mešanjem je bila dodano 150 ml mešanice koncentrirane klorovodikove kisline (3,1 g) in etanola (28 ml), zatem pa je bilo dodano 150 ml diisopropil etra. Filtriranje kristalov po 15 minutah od izločitve ter sušenje pri atmosferskih pogojih je navrglo 9,0 g nazivne snovi čistoče 82,1% in s tališčem pri 224-226°C (razgradnja).
Primer 15 Polimorf (II) donepezil hidroklorida g donepezil hidroklorida je bilo med segrevanjem raztopljeno v 700 ml etanola. Med ohlajanjem v posodi z ledenomrzlo vodo je bilo dodano 500 ml diisopropil etra in kristalizacija je bila izvedena z drgnjenjem stene posode z lopatico. Zatem je bilo s filtriranjem kristalov in 12-umim sušenjem pri 50°C pridobljeno 31,4 nazivne snovi.
Primer 16 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
161 g donepezil hidroklorida smo med segrevanjem raztopili v 2.000 ml etanola. Po ohlajanju na sobno temperaturo je bilo med mešanjem dodano 5.000 ml dietil etra. S filtriranjem kristalom in sušenjem pri 35°C v trajanju 12 ur smo pridobili 120 g nazivne snovi čistoče 74,5% in z 0,15%-tno vsebnostjo vode.
Primer 17 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
308 g donepezila smo raztopili v 700 ml etanola. Med mešanjem je bilo postopoma dodano 230 ml 10%-tnega vodikovega klorida v raztopini etanola in 5000 ml dietil etra. Filtriranje kristalov in 1-umo sušenje pri 50°C ter zatem še 30 minut pri 60°C, nato pa še 12 ur pri 85°C je rezultiralo 269 g nazivne snovi.
Primer 18 Polimorf (III) donepezil hidroklorida g donepezila smo raztopili v 590 ml etanola. Med ohlajanjem v posodi z ledenomrzlo vodo je bilo postopoma dodano 17,8 g koncentrirane klorovodikove kisline in 885 ml diisopropil etra. Po mešanju preko noči pri sobni temperaturi, filtriranju kristalov in sušenju pri 55°C v trajanju 22 ur je bilo pridobljene 62 g nazivne snovi.
Primer 19 Polimorf (III) donepezil hidroklorida g donepezil hidroklorida smo med segrevanjem raztopili v 100 ml etanola. Po ohlajanju na sobno temperaturo je bilo med mešanjem dodano 100 ml n-heksana, čemur je sledilo ohlajanje v posodi z ledenomrzlo vodo. Mešanje je trajalo 1 uro. S filtriranjem kristalov in sušenje pri sobni temperaturi smo pridobili 4 g nazivne snovi.
Primer 20 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
En gram donepezil hidroklorida smo med segrevanjem raztopili v 15 ml diklorometana. Po ohlajanju na sobno temperaturo smo med mešanjem dodali 15 ml n-heksana, čemur je sledilo ohlajanje v posodi z ledenomrzlo vodo. Mešanje je trajalo 1 uro. Filtriranje kristalov in sušenje pri sobni temperaturi je rezultiralo 0,9 g nazivne snovi.
Primer 21 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
0,5 g donepezila smo med segrevanjem raztopili v 10 ml acetona. Med mešanjem pri sobni temperaturi smo dodali 0,13 ml koncentrirane klorovodikove kisline. Mešanje je trajalo 30 minut. Filtriranje kristalov in sušenje pri 85°C v trajanju 16 ur je rezultiralo 0,5 g nazivne snovi.
Primer 22 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
0,3 g donepezila smo med segrevanjem raztopili v 3 ml etil acetata. Med mešanjem pri sobni temperaturi smo dodali 0,79 ml 10%-tnega vodikovega klorida v etanolni raztopini. Filtriranje kristalov in sušenje pri 85°C v trajanju 3 ure in zatem pri 70°C v trajanju 16 ur je rezultiralo 0,3 g nazivne snovi.
Primer 23 Polimorf (III) donepezil hidroklorida g donepezila smo med segrevanjem raztopili v 100 ml etanola. Med mešanjem smo postopoma dodajali mešanico 3,1 g koncentrirane klorovodikove kisline in 28 ml etanola ter zatem 150 ml diisopropil etra. Mešanje je potekalo 1 uro od izločanja kristalov. S filtriranjem kristalov in sušenjem pri sobni temperaturi smo pridobili 9,86 g nazivne snovi čistoče 90%, vsebnosti vlage 0,26% in s tališčem pri 229-231°C (razgradnja).
Primer 24 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
5.0 g polimorfa (I) donepezil hidroklorida smo razprostrli po laboratorijski posodi (skodeli) in ga pustili stati 7 dni ob ventilaciji zraka pri 85°C. Tako smo dobili 4,9 g nazivne snovi.
Primer 25 Polimorf (lil) donepezil hidroklorida
5.0 g polimorfa (I) donepezil hidroklorida smo razprostrli po laboratorijski posodi (skodeli) in ga pustili stati 2 dni ob ventilaciji zraka pri 85°C in zatem 3 dni ob ventilaciji zraka pri 105°C. Tako smo dobili 4,8 g nazivne snovi.
Primer 26 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
5.0 g polimorfa (I) donepezil hidroklorida smo razprostrli po laboratorijski posodi (skodeli) in ga pustili stati 5 dni ob ventilaciji zraka pri 85°C. Tako smo dobili 4,9 g nazivne snovi.
Primer 27 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
5.0 g polimorfa (I) donepezil hidroklorida smo razprostrli po laboratorijski posodi (skodeli) in ga pustili stati 5 dni ob ventilaciji zraka pri 105°C. Tako smo dobili 4,9 g nazivne snovi.
Primer 28 Polimorf (IV) donepezil hidroklorida
15.0 g polimorfa (I) donepezil hidroklorida smo razprostrli po laboratorijski posodi (skodeli) in ga pustili stati 2 tedna v atmosferi z relativno vlažnostjo 100%. Tako smo dobili 14,8 g nazivne snovi s tališčem pri 226-228°C (razgradnja).
Referenčni primeri 1 Amorfna oblika donepezil hidroklorida
15,0 g donepezil hidroklorida smo raztopili v 300 ml vode. Raztopina je bila zmrznjena v posodi s suhim ledom in acetonom ter 4 dni globoko zmrznjena (liofilizirana) pri -82°C. Tako smo pridobili 14.8 g nazivne snovi.
Pričujoči izum bo v nadaljnjem podrobneje opisan glede na sledeče primere:
primeri 29 do 44; postopki priprave polimorfa (I), primeri 45 do 57; postopki priprave polimorfa (II), primeri 58 do 98; postopki priprave polimorfa (III), primeri 99 do 108 se nanašajo na postopke priprave polimorfa (IV).
primer 109 pa na postopek priprave polimorfa (V).
Primer 29 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 4 ml metanola. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Pri notranji temperaturi 10°C smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline v 1 ml metanola.
Mešanje je trajalo 90 minut v posodi z ledenomrzlo vodo. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,43 g nazivne snovi (vsebnost vode: 5,33%).
Primer 30 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 4 ml metanola. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Dodali smo 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline v 1 ml metanola. Po 5 minutah je bilo pri notranji temperaturi 3°C dodano 30 ml terc-butil metil etra (v nadaljevanju skrajšano TBME). Mešanje je trajalo 30 minut v posodi z ledenomrzlo vodo. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1,10 g nazivne snovi (vsebnost vode: 5,60%).
Primer 31 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 4 ml metanola. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Dodali smo 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline v 1 ml metanola. Po 5 minutah je bilo pri notranji temperaturi 3°C dodano 30 ml diisopropil etra (v nadaljevanju skrajšano IPE). Mešanje je trajalo 30 minut v posodi z ledenomrzlo vodo. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1,13 g nazivne snovi (vsebnost vode: 5,50%).
Primer 32 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 4 ml metanola. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Pri notranji temperaturi
12°C smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline v 1 ml metanola. Po 7 minutah je bilo pri notranji temperaturi 3°C postopoma dodano 30 ml etil acetata. Mešanje je trajalo 30 minut v posodi z ledenomrzlo vodo. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,17 g nazivne snovi (vsebnost vode: 5,22%).
Primer 33 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 4 ml metanola. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Po 5-minutnem ohlajanju smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline v 1 ml etanola. Mešanje je trajalo 30 minut v posodi z ledenomrzlo vodo. Dodan je bil majhen delež polimorfa (I) donepezil hidroklorida. Z mešanjem smo nadaljevali še 30 minut v posodi z ledenomrzlo vodo. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,70 g nazivne snovi (vsebnost vode: 5,33%).
Primer 34 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo pri 24°C raztopili v 4 ml tetrahidrofurana (v nadaljevanju skrajšano THF). Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Dodali smo 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline v 1 ml THF. Mešanje je trajalo 40 minut v posodi z ledenomrzlo vodo. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1,00 g nazivne snovi (vsebnost vode: 5,67%).
Primer 35 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 9 ml acetonitrila. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Po 2-minutnem ohlajanju smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline v 1 ml acetonitrila. Mešanje je trajalo 50 minut v posodi z ledenomrzlo vodo. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,63 g nazivne snovi (vsebnost vode: 5,59%).
Primer 36 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
4,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 20 ml metanola. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Vpihavali smo plinast vodikov klorid pri notranji temperaturi 3°C, dokler atmosfera ni postala kisla. Mešanje je trajalo 20 minut v posodi z ledenomrzlo vodo. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 3,40 g nazivne snovi (vsebnost vode: 5,19%).
Primer 37 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
10,0 g donepezil hidroklorida smo med povratnim pretakanjem (reflia) raztopili v 60 ml metanola. Segrevanje smo opustili. Dodali smo 120 ml IPE pri notranji temperaturi 60°C. Mešanje je trajalo 20 minut v posodi z ledenomrzlo vodo. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 9,80 g nazivne snovi (vsebnost vode: 5,87%).
Primer 38 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
3,0 g donepezil hidroklorida smo med povratnim pretakanjem (reflia) raztopili v 18 ml metanola. Segrevanje smo opustili. Dodali smo 36 ml IPE pri notranji temperaturi 54°C. Mešanje je trajalo 20 minut v posodi z ledenomrzlo vodo. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 2,95 g nazivne snovi (vsebnost vode: 5,55%).
Elementarna analiza
C H N Cl
vsebnost (%) 65,55 7,53 3,05 8,16
Primer 39 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezil hidroklorida smo med povratnim pretakanjem (reflux) raztopili v 5 ml metanola. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Dodali smo 30 ml TBME pri notranji temperaturi 3°C. Mešanje v posodi z ledenomrzlo vodo je trajalo 30 minut. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1,00 g nazivne snovi (vsebnost vode: 5,40%).
Primer 40 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezil hidroklorida smo med povratnim pretakanjem (reflux) raztopili v 5 ml metanola. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Po 2-minutnem ohlajanju so se pričeli izločati kristali. Po 1 minuti od iniciacije izločanja je bilo dodano 30 ml etil acetata. Mešanje v posodi z ledenomrzlo vodo je trajalo 30 minut. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1,00 g nazivne snovi (vsebnost vode: 5,60%).
Primer 41 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezil hidroklorida smo med povratnim pretakanjem (refluz) raztopili v 5 ml metanola. Mešanico smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Dodali smo 30 ml n-heksana pri notranji temperaturi 3°C. Mešanje v posodi z ledenomrzlo vodo je trajalo 70 minut. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,89 g nazivne snovi (vsebnost vode: 5,66%).
Primer 42 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezil hidroklorida smo med povratnim pretakanjem (reflia) raztopili v 20 ml etanola. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Mešanje v posodi z ledenomrzlo vodo je trajalo 70 minut. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,48 g nazivne snovi (vsebnost vode: 5,72%).
Primer 43 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezil hidroklorida smo med povratnim pretakanjem (reflux) raztopili v 25 ml etanola. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Dodali smo 50 ml IPE pri notranji temperaturi 3°C. Mešanje v posodi z ledenomrzlo vodo je trajalo 5 minut. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,86 g nazivne snovi (vsebnost vode: 5,32%).
Primer 44 Polimorf (I) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezil hidroklorida smo med povratnim pretakanjem (reflux) raztopili v 20 ml etanola. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Dodali smo 30 ml TBME pri notranji temperaturi 3°C. Mešanje v posodi z ledenomrzlo vodo je trajalo 30 minut. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1,00 g nazivne snovi (vsebnost vode: 5,33%).
Primer 45 Polimorf (II) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 4 ml etanola. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Po 4-minutnem ohlajanju smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline na 1 ml etanola. Po 3 minutah smo dodali 30 ml TBME. Mešanje v posodi z ledenomrzlo vodo je trajalo 50 minut. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1,08 g nazivne snovi (vsebnost vode: 1,78%).
Primer 46 Polimorf (II) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 9 ml isopropil alkohola (v nadaljevanju skrajšano IPA). Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Zatem smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline na 1 ml IPA. Mešanje v posodi z ledenomrzlo vodo je trajalo 30 minut. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,87 g nazivne snovi (vsebnost vode: 1,10%).
Primer 47 Polimorf (II) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo pri 19°C raztopili v 9 ml acetona. Zatem smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline na 1 ml acetona. Mešanje pri sobni temperaturi je trajalo 5 minut. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,87 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,83%).
Primer 48 Polimorf (II) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo pri 24°C raztopili v 9 ml acetona. Zatem smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline na 1 ml acetona. Mešanje v posodi z ledenomrzlo vodo je trajalo 30 minut. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,92 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,61%).
Primer 49 Polimorf (II) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo pri 24°C raztopili v 9 ml THF. Zatem smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline na 1 ml THF. Mešanje v posodi z ledenomrzlo vodo je trajalo 30 minut. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1,09 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,78%).
Primer 50 Polimorf (II) donepezil hidroklorida
3,0 g donepezila smo pri 21°C raztopili v 30 ml acetona. Zatem smo pri sobni temperaturi vpihavali plinast vodikov klorid, dokler atmosfera ni postala kisla. Po 3-minutnem mešanju smo s filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem pridobili 2,80 g nazivne snovi (vsebnost vode: 2,78%).
Primer 51 Polimorf (II) donepezil hidroklorida
4,0 g donepezila smo pri 18°C raztopili v 20 ml metilen klorida. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Zatem smo vpihavali plinast vodikov klorid pri notranji temperaturi pri 4°C, dokler atmosfera ni postala kisla. Zatem smo vpihavali plinast argon. Po 2-umem mešanju v posodi z ledenomrzlo vodo smo s filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem pridobili 4,09 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,81%).
Primer 52 Polimorf (II) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezil hidroklorida smo med povratnim pretakanjem (reflux) raztopili v 20 ml etanola. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Zatem smo dodali 30 ml TBME pri notranji temperaturi 20°C. Mešanje v posodi z ledenomrzlo vodo je trajalo 3 ure. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,92 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,79%).
Primer 53 Polimorf (H) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezil hidroklorida smo med povratnim pretakanjem (refluz) raztopili v 20 ml etanola. Raztopino smo na sobno temperaturo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Zatem smo dodali 30 ml TBME pri notranji temperaturi 20°C. Mešanje pri sobni temperaturi je trajalo 20 minut. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,80 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,52%).
Primer 54 Polimorf (II) donepezil hidroklorida
10,0 g donepezil hidroklorida smo med povratnim pretakanjem (refluz) raztopili v 100 ml etanola. Med mešanjem je bila raztopina dodana v 200 ml IPE, ohlajeni v posodi z ledenomrzlo vodo. Mešanje je trajalo 5 minut. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 9,40 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,19%).
Elementarna analiza:
C H N Cl
vsebnost (%) 69,12 7,20 3,32 8,61
Primer 55 Polimorf (II) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo pri 18°C raztopili v 20 ml metilen klorida. Zatem smo raztopino ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Dodano je bilo 30 ml TBME. Po 3-minutnem mešanju v posodi z ledenomrzlo vodo smo s filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem pridobili 0,88 g nazivne snovi (vsebnost vode: 2,33%).
Primer 56 Polimorf (II) donepezil hidroklorida
2,0 g polimorfa (I) donepezil hidroklorida smo razprostrli po laboratorijski posodi (skodeli) in ga pustili stati 16 ur pri znižanem tlaku pri 80°C. Tako smo dobili 1,89 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,22%).
Primer 57 Polimorf (II) donepezil hidroklorida
2,0 g donepezil hidroklorida v amorfni obliki smo razprostrli po laboratorijski posodi (skodeli) in ga pustili stati 16 ur pri znižanem tlaku pri 80°C. Tako smo dobili 1,98 g nazivne snovi (vsebnost vode: 1,15%).
Primer 58 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 4 ml metanola. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Zatem smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline na 1 ml metanola pri notranji temperaturi 7°C. Po 5 minutah mešanja je bilo postopoma dodano 30 ml acetona. Mešanje v posodi z ledenomrzlo vodo je trajalo 1 uro. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,44 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,11%).
Primer 59 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 4 ml etanola. Raztopino smo ohladili na sobno temperaturo v posodi z ledenomrzlo vodo. Zatem smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline na 1 ml etanola. Po 5 minutah je bilo postopoma dodano 30 ml TBME pri notranji temperaturi 22°C. Mešanje pri sobni temperaturi je potekalo preko noči. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1,09 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,19%).
Elementarna analiza:
C H N Cl
vsebnost (%) 69,27 7,23 3,34 8,58
Primer 60 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 9 ml etil acetata. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Zatem smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline na 1 ml etil acetata. Mešanje je potekalo 30 minut pri sobni temperaturi. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1,08 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,21%).
Primer 61 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo pri 21°C skoraj v celoti raztopili v 9 ml acetonitrila. Raztopino smo ohladili na sobno temperaturo v posodi z ledenomrzlo vodo. Zatem smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline na 1 ml acetonitrila. Raztopina je postala homogena. Mešanje je potekalo preko noči pri sobni temperaturi. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1,05 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,05%).
Primer 62 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 9 ml acetona. Raztopino smo na sobno temperaturo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Zatem smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline na 1 ml acetona. Mešanje je potekalo preko noči pri sobni temperaturi. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1,08 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,03%).
Primer 63 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo med mešanjem pri 20°C raztopili v mešasnici, sestoječi iz 29 ml acetona in 1 ml z ionskim izmenjevalnikom očiščene vode. Raztopino smo na sobno temperaturo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Zatem smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline na 1 ml acetona. Po 30-minutnem mešanju v posodi z ledenomrzlo vodo smo s filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem pridobili 0,83 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,56%).
Primer 64 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo pri 24°C raztopili v 9 ml THF. Zatem smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline na 1 ml THF. Mešanje je potekalo 30 minut v posodi z ledenomrzlo vodo. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1,09 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,54%).
Primer 65 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 4 ml DMF. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Zatem smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline na 1 ml DMF. Mešanje je potekalo 30 minut v posodi z ledenomrzlo vodo. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1.08 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,72%).
Primer 66 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo pri 20°C skoraj v celoti raztopili v 9 ml DMSO. Zatem smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline na 1 ml DMSO. < Po 1 uri mešanja pri sobni temperaturi smo dodali 30 ml TBME. Mešanje je potekalo preko noči pri sobni temperaturi. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,97 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,25%).
Primer 67 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
2,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 20 ml etanola. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Zatem smo vpihavali plinast vodikov klorid pri notranji temperaturi 24°C, dokler atmosfera ni postala kisla. Po 10 minutah mešanja smo dodali 50 ml TBME. Mešanje je potekalo preko noči pri sobni temperaturi. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 2,11 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,07%).
Primer 68 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
2,0 g donepezila smo pri 20°C raztopili v 20 ml toluena. Zatem smo vpihavali plinast vodikov klorid pri sobni temperaturi, dokler atmosfera ni postala kisla. Vpihavali smo tudi argon. Po 30 minutah mešanja smo s filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem pridobili 2,21 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,65%).
Primer 69 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezil hidroklorida smo med povratnim pretakanjem (reflux) raztopili v 5 ml metanola. Segrevanje smo opustili. Po mešanju pri sobni temperaturi preko noči je bilo izvršeno dodatno mešanje v posodi z ledenomrzlo vodo, kije trajalo 2 uri. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,90 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,05%).
Primer 70 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezil hidroklorida smo med med povratnim pretakanjem (reflux) raztopili v 5 ml metanola. Raztopino smo ohladili, zatem pa smo dodali 30 ml TBME pri notranji temperaturi 40°C. Mešanje je potekalo 3 ure pri 40°C. Mešanico smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo, pri čemer je bila 45 minut izpostavljena mešanju. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,94 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,13%).
Primer 71 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezil hidroklorida smo med med povratnim pretakanjem (reflux) raztopili v 5 ml metanola. Raztopino smo ohladili ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Po 4 minutah seje pričelo izločanje kristalov. Dodali smo 30 ml acetonitrila in kristali so se takoj raztopili. Po mešanju preko noči pri sobni temperaturi smo s filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem pridobili 0,10 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,09%).
Primer 72 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezil hidroklorida smo med med povratnim pretakanjem (reflia) raztopili v 20 ml metanola. Raztopino smo ohladili, zatem pa smo dodali 30 ml TBME pri notranji temperaturi 40°C. Mešanje je potekalo 3 ure pri 40°C. Mešanico smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo, pri čemer je bila 20 minut izpostavljena mešanju. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,97 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,14%).
Primer 73 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezil hidroklorida smo med med povratnim pretakanjem (reflux) raztopili v 120 ml IPA. Segrevanje smo opustili. Mešanje je potekalo preko noči pri sobni temperaturi. Nadalje je mešanje potekalo še 1 uro v posodi z ledenomrzlo vodo. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,92 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,21%).
Primer 74 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezil hidroklorida smo pri 100°C raztopili v 15 ml N,Ndimetilformamidu. Segrevanje smo opustili in raztopina je bila preko noči izpostavljena mešanju. Zatem smo pri notranji temperaturi 20°C dodali 30 ml TBME. Raztopino smo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo in jo za 3 ure izpostavili mešanju. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,90 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,10%).
Primer 75 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezil hidroklorida smo med segrevanjem na 80°C raztopili v 15 ml dimetilsulfoksida (v nadaljevanju označenega s kratico DMSO). Raztopino smo na sobno temperaturo ohladili v posodi z ledenomrzlo vodo. Zatem smo pri notranji temperaturi 20°C dodali 30 ml TBME. Mešanje je potekalo preko noči pri sobni temperaturi. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1,01 g nazivne snovi (vsebnost vode: 0,08%).
Primer 76 do 95 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
1,0 g snovi, prikazanih v spodnji tabeli, smo pri sobni temperaturi suspendirali v 10 ml topil, prikazanih v spodnji tabeli. Mešanje je potekalo preko noči pri sobni temperaturi. S filtriranjem izločenih kristalov in sušenjem smo pridobili nazivno snov.
Primer Snov Topilo Izplen
76 polimorf (I) metanol 0,91 g
77 polimorf (I) etanol 0,94g
78 polimorf (I) etil acetat 0,93g
79 polimorf (I) aceton 0,93g
80 polimorf (II) metanol 0,93g
81 polimorf (II) etanol 0,95g
82 polimorf (II) etil acetat 0,95g
83 polimorf (II) aceton 0,94g
84 polimorf (IV) metanol 0,92g
85 polimorf (IV) etanol 0,90g
86 polimorf (IV) etil acetat 0,92g
87 polimorf (IV) aceton 0,94g
88 polimorf (V) metanol 0,96g
89 polimorf (V) etanol 0,93g
90 polimorf (V) etil acetat 0,97g
91 polimorf (V) aceton 0,92g
92 amorfna oblika metanol 0,94g
93 amorfna oblika etanol 0,94g
94 amorfna oblika etil acetat 0,92g
95 amorfna oblika aceton 0,96g
Primer 96 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
10,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 100 ml etanola. Raztopino smo ohladili na sobno temperaturo. Zatem smo pri notranji temperaturi 20°C dodali 3,01 g koncentrirane klorovodikove kisline. Raztopino smo namestili v posodo z ledenomrzlo vodo. Po 9 minutah mešanja smo pri notranji temperaturi 3°C dodali 150 ml isopropil etra. Zatem je sledilo 300-minutno mešanje v posodi z ledenomrzlo vodo. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili nazivno snov.
Primer 97 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
10,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 100 ml etanola. Raztopino smo ohladili na sobno temperaturo. Zatem smo pri notranji temperaturi 20°C dodali 3,01 g koncentrirane klorovodikove kisline. Raztopino smo namestili v posodo z ledenomrzlo vodo. Po 9 minutah mešanja smo pri notranji temperaturi 20°C dodali 150 ml isopropil etra. Zatem je sledilo 120-minutno mešanje pri sobni temperaturi. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili nazivno snov.
Primer 98 Polimorf (III) donepezil hidroklorida
10,0 g donepezila smo med segrevanjem na 40°C raztopili v 100 ml etanola. Raztopino smo ohladili na sobno temperaturo. Zatem smo pri notranji temperaturi 20°C dodali 3,01 g koncentrirane klorovodikove kisline. Raztopino smo namestili v posodo z oljem in jo segrevali na notranjo temperaturo 40°C. Zatem smo pri notranji temperaturi 40°C dodali 150 ml isopropil etra. Sledilo 20-minutno mešanje pri notranje temperaturi 60°C. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili nazivno snov.
Primer 99 Polimorf (IV) donepezil hidroklorida
2,0 g donepezila smo med mešanjem pri 22°C raztopili v mešanici, sestoječi iz 0,65 g koncentrirane klorovodikove kisline ter 10 ml z ionskim izmenjevalnikom očiščene vode. Po 1 uri mešanja pri sobni temperaturi smo s filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem pridobili 1,80 g nazivne snovi (vsebnost vode: 11,00%).
Primer 100 Polimorf (IV) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo med mešanjem pri 22°C raztopili v mešanici, sestoječi iz 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline ter iz 4 ml z ionskim izmenjevalnikom očiščene vode. Zatem smo dodali 100 ml THF. Sledilo je 30 minut mešanja pri sobni temperaturi. Tako smo s filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem pridobili 1,06 g nazivne snovi (vsebnost vode: 11,14%).
Primer 101 Polimorf (IV) donepezil hidroklorida
3,0 g donepezila smo med mešanjem pri 20°C raztopili v mešanici, sestoječi iz 88 ml THF ter iz 3 ml z ionskim izmenjevalnikom očiščene vode. Zatem smo dodali 0,93 g koncentrirane klorovodikove kisline na 2 ml THF. Po 30 minutah mešanja v posodi z ledenomrzlo vodo smo s filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem pridobili 3,21 g nazivne snovi (vsebnost vode: 11,34%).
Elementarna analiza:
vsebnost (%)
C
61,30
H
7,76
N
2,86
Cl
7,68
Primer 102 Polimorf (IV) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo pri 22°C raztopili v 9 ml toluena. Zatem smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline na 1 ml toluena. Mešanje je potekalo preko noči pri sobni temperaturi. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1,23 g nazivne snovi (vsebnost vode: 11,40%).
Primer 103 Polimorf (IV) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo pri 21°C raztopili v 9 ml n-heksana. Zatem smo dodali 0,31 g koncentrirane klorovodikove kisline na 1 ml n-heksana. Mešanje je potekalo preko noči pri sobni temperaturi. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1,23 g nazivne snovi (vsebnost vode: 11,24%).
Primer 104 Polimorf (IV) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezila smo pri 20°C raztopili v mešanici, sestoječi iz 1 ml metanola, 3 ml z ionskim izmenjevalnikom očiščene vode ter iz 0,93 g koncentrirane klorovodikove kisline. Mešanje je potekalo 3 dni pri sobni temperaturi. S filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 0,83 g nazivne snovi (vsebnost vode: 11,04%).
Primer 105 Polimorf (IV) donepezil hidroklorida
2,0 g donepezila smo suspendirali v 10 ml z ionskim izmenjevalnikom očiščene vode. Zatem smo vpihavali plinast vodikov klorid pri notranji temperaturi 23°C do vzpostavitve homogenosti. Po 2,5 ure mešanja pri sobni temperaturi smo s filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem smo pridobili 1,77 g nazivne snovi (vsebnost vode: 11,10%).
Primer 106 Polimorf (IV) donepezil hidroklorida
1,0 g donepezil hidroklorida smo med segrevanjem na 60°C raztopili v 5 ml z ionskim izmenjevalnikom očiščene vode. Raztopino smo ohladili na sobno temperaturo. Po mešanju preko noči pri sobni temperaturi smo s filtriranjem izločenih kristalov ter zatem sušenjem pridobili 0,92 g nazivne snovi (vsebnost vode: 11,12%).
Primer 107 Polimorf (IV) donepezil hidroklorida
I, 0 g polimorfa (II) donepezil hidroklorida smo razprostrli po laboratorijski posodi (skodeli) in ga pustili stati 24 ur v atmosferi z relativno vlažnostjo 90%. Tako smo dobili 1,15 g polimorfa (IV) (vsebnost vode: 12,33%).
Primer 108 Amorfna oblika in polimorf (IV) donepezil hidroklorida
10,0 g polimorfa (III) donepezil hidroklorida smo razprostrli po laboratorijski posodi (skodeli, premera 250 mm) in ga pri 21°C raztopili v 300 ml z ionskim izmenjevalnikom očiščene vode. To raztopino smo postavili v hladilno-sušilno napravo in ju sušili tri dni ter tako pridobili 9,90 g amorfne oblike.
Snov smo pustili stati 24 ur v atmosferi z relativno vlažnostjo 90%. Dobili smo
II, 20 g polimorfa (IV) (vsebnost vode 11,21%).
Primer 109 Polimorf (V) donepezil hidroklorida
Primer 109 Polimorf (V) donepezil hidroklorida
2,0 g polimorfa (IV) donepezil hidroklorida smo razprostrli po laboratorijski posodi (skodeli, premera 250 mm) in ga pustili stati 16 ur pri znižanem tlaku pri 80°C. Dobljene je bilo 17,5 g nazivne snovi (vsebnost vode 0,28%).
Končno bo opisana učinkovitost pričujočega izuma glede na stabilnost ali higroskopnost v primerjavi z amorfno obliko donepezil hidroklorida. Izum nudi sledeče prednostne rezultate:
(1) Stabilnostni preizkus (Postopek merjenja)
V ustrezne epruvete smo zajeli vzorce po 10 mg vsakega od polimorfov (I) do (IV) donepezil klorida. Merili smo vsebnost nečistoč oz. primesi, skladiščeni pa so bili pri sledečih pogojih:
Pogoji Čas skladiščenja
80°C 1 teden 2 tedna
60°C 2 tedna 1 mesec
40°C 1 mesec 3 mesece
-20°C 1 teden 2 tedna 1 mesec 3 mesece
(Postopek in pogoji merjenja čistoče HPLC) ml sledeče dobro tekoče faze HPLC smo dodali v vsako od epruvet z zgoraj omenjenimi vzorci. Nato je bila pri vsakem vzorcu izmerjena vsebnost nečistoč oz. primesi pod sledečimi pogoji:
Povprečje je bilo izračunano iz dveh rezultatov.
Stolpec (trdna faza) : Dobro tekoča faza :
Detektor :
Pretok: :
Injekcijski volumen : Temperatura stolpca:
Inertisil ODS-II (4,6 mm CH3CN/voda/70%HCLO. (V/V/V=300:700:l) UV271 nm 1,0 ml/min.
ml sobna temperatura
Rezultati:
1) Skladiščenje pri -20°C (glede na sl. 16)
Primesi (%) 0 1 teden 2 tedna 1 mesec 3 meseci
Polimorf (1) 0,11 0,12 0,12 0,13 0,11
Polimorf (11) 0,09 0,09 0,13 0,10 0,09
Polimorf (III) 0,15 0,14 0,13 0,13 0,15
Polimorf (IV) 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08
Amorfno 0,12 0,14 0,15 0,15 0,14
2) Skladiščenje pri 40°C (glede na sl. 17)
Primesi (%) 0 1 mesec 3 meseci
Polimorf (I) 0,11 0,12 0,13
Polimorf (II) 0,09 0,18 0,08
Polimorf (III) 0,15 0,14 0,15
Polimorf (IV) 0,08 0,08 0,07
Amorfno 0,12 0,20 0,45
3) Skladiščenje pri 60°C (glede na sl. 18)
Primesi (%) 0 2 tedna 1 mesec
Polimorf (I) 0,11 0,12 0,13
Polimorf (II) 0,09 0,12 0,09
Polimorf (III) 0,15 0,14 0,14
Polimorf (IV) 0,08 0,09 0,13
Amorfno 0,12 0,30 0,39
4) Skladiščenje pri 80°C (glede na sl. 19)
Primesi (%) 0 1 teden 2 tedna
Polimorf (I) 0,11 0,12 0,19
Polimorf (II) 0,09 0,20 0,22
Polimorf (III) 0,15 0,14 0,14
Polimorf (IV) 0,08 0,09 0,19
Amorfno 0,12 2,02 3,29
Iz gornjih rezultatov je očitno, da polimorfi (I) do (IV) po stabilnosti bistveno presegajo amorfno obliko.
(2) Preizkus higroskopnosti (Postopek merjenja)
Polimorfi (I) do (IV) so bili skladiščeni v atmosferi, katere vlažnosti so bile pri 25°C sledeče. Pri tem je bila vsebnost vode merjena v skladu s postopkom (metoda Karl Fischer), kije splošno uporabljan v japonski farmakopeji.
Rezultati (glede na sl. 20)
Vsebnost vode (%)
Relativna vlaga Polimorf
(%) (D (Π) (III) (IV) Amorfno
Iniciacija 4,34 0,26 0,11 12,87 2,03
10,6 4,54 0,28 0,15 10,70 4,09
22,2 4,75 0,29 0,14 10,60 4,78
31,0 5,07 0,32 0,26 10,77 5,61
42,8 5,25 0,39 0,13 11,03 7,80
51,0 5,38 0,43 0,15 11,28 9,29
61,8 5,49 0,40 0,18 11,40 12,01
75,0 5,65 1,73 0,15 11,62 13,89
84,0 5,64 13,70 0,16 11,72 13,74
93,0 5,76 13,99 0,15 11,84 14,51
96,6 5,88 14,18 0,17 11,80 14,53
100,0 10,37 15,93 9,71 12,26 15,44
V gornjih rezultatih polimorfi (I) do (IV) niso pokazali higroskopnosti vse do relativne vlažnosti 96,6% oziroma do 75,0% oziroma do 96,6% oziroma do 100%. Amorfna oblika donepezil hidroklorida kaže higroskopnost že pri in nad 10,6%. Ti eksperimentalni rezultati kažejo, da imajo polimorfi donepezil hidroklorida (I) do (IV) izvrstno termično stabilnost in majhno higroskopnost.
Za:
Eisai Co., Ltd.

Claims (87)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Donepezil hidroklorid, namreč l-benzil-4-[(5,6-dimetoksi-l-indanon)-2iljmetilpiperidin hidroklorid, v obliki polimorfov, izbranih iz skupine, sestoječe iz (I), (II), (III) in (IV), pri čemer je vsak polimorf opredeljen s pomočjo vrhov ob spodaj navedenih difrakcijskih stopnjah in spodaj navedeni intenziteti vzorcev praškaste X-žarkovne difrakcije, izraženi z I/Io, kot tudi spodaj navedenih absorpcijskih vrhov pri infrardečih absorpcijskih spektrih v kalijevem bromidu, izraženih v recipročnih centrimetrih, pri čemer velja (1) polimorfi (I) vrhovi pri praškastih X-žarkovnih difrakcijskih vzorcih so
    difrakcijski koti intenziteta (20,· ) (I/Io) 9.94 24 10.60 19 12.66 69 13.12 55 13.66 44 13.86 40 14 .92 49 15.26 17 16.08 35 16.86 34 17.50 34
    17.58 42 18.42 20 19.28 27 19.80 45 19.94 45 21.22 100 22.00 32 22.54 31 22.98 49 23.60 56 23.78 75 23.92 78 26.46 33 28.02 25 29.50 37
    valovna števila (cnr1) v infrardečih absorpcijskih spektrih v kalijevem bromidu so
    463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972,
    1012 , 1038 , 1104 , 1120 , 1128 , 1175 , 1192 , 1218, 1250 , 1267 , 1316 1368, 1410 , 1433 , 1440 . 1455 . 1472, 1502, 1591, 1606 , 1644 , 1684 2412 , 2530, 2559 , 2595 . 2620 , 2717, 2840 , 2858 , 2924 , 3004 , 3074
    3259, 3373, 3547, 3589 cm (2) polimorfi (II) vrhovi pri praškastih X-žarkovnih difrakcijskih vzorcih so
    difrakcijski koti intenziteta (2Θ,· ) (I/Io) 7.40 8 9.88 100 12.36 13 15.54 40 16 . 10 38 16.22 38 16.48 35 17.30 17 18.04 20 18.44 17 18.84 19 19.34 19 19.84 47 21.16 24 22.40 19 23.18 33 24.02 22 24.92 25 25.72 27 26.40 18 27.22 14,
    valovna števila (cm1) v infrardečih absorpcijskih spektrih v kalijevem bromidu so
    699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067 , 1103 , 1118 , 1129 , 1174 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317 , 1365, 1422, 1436, 1456 , 1465 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627 , 2846 , 2868 , 2 9 i'3 , 2928
    3435 cm'1, (3) polimorfi (III) vrhovi pri praškastih X-žarkovnih diffakcijskih vzorcih so difrakcijski koti intenziteta (20,’ (I/Io)
    6.56 30 9.94 8 13.00 17 15.00 47 15.26 14 15.74 6 16.48 35 17.42 4 18.10 21 18.50 56 19.50 17 20.10 32 20.94 21 21.66 100 22.32 25
    22.92
    23.92 19
    24.68 17
    26.00 44
    27.20 23
    28.02 29
    28.22 40
    28.60_13 , valovna števila (cm1) v infrardečih absorpcijskih spektrih v kalijevem bromidu so
    559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 1119, 1131, 1177, 1190,
    1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292·, 1313, 1367, 1389, 1420, 1438,
    1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407, 2419, 2461, 2624,
    2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873, 2924, 2954, 2961, 2993, 3007,
    3377, 3433 cm1, (4) polimorfi (IV) vrhovi pri praškastih X-žarkovnih difrakcijskih vzorcih so_ difrakcijski koti (2Θ,· ) ' 6.24
    9.66
    11.04
    12.12
    12.54 intenziteta (I/Io)
    . 76 61 . 98 27 .42 15 . 88 11 .34 12 . 46 100 . 12 25 . 60 32 .06 15 . 98 74 .42 41 .62 34 . 30 48 . 80 63 . 58 78 . 04 46 . 00 32 .54 49 . 14 90 . 36 99 . 06 34 . 10 41 .58 39 . 30 31 .44 28 ,
    valovna števila (cm1) v infrardečih absorpcijskih spektrih v kalijevem bromidu so
    401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 6 51, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225,
    1265 , 1304 , 1318 , 1429 , 1458 , 1470, 1500, 1589 , 1605 , 1630 , 1647 1683, 2562 , 2577 , 2608 , 2634, 2689, 2717, 2836 , 2924 , 2949 , 2989 3007 , 3032 , , 3061 , 3322, 3376, 3422 cm'1
  2. 2. Postopek izdelave polimorfa (I) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega korak kristalizacije donepezil hidroklorida iz metanola.
  3. 3. Postopek izdelave polimorfa (I) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezil hidroklorida v metanolu in dodajanja dietil etra ali izopropil etra v raztopino.
  4. 4. Postopek izdelave polimorfa (I) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezil hidroklorida v metanolu in dodajanja raztopine dietil etru ali izopropil etru.
  5. 5. Postopek izdelave polimorfa (I) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezila v metanolu in dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida raztopini.
  6. 6. Postopek izdelave polimorfa (I) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega korake raztapljanja donepezila v etanolu, dodajanja izopropil etra raztopini in dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida mešanici.
  7. 7. Postopek izdelave polimorfa (I) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega korake raztapljanja donepezila v etanolu, dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida raztopini, dodajanja izopropil etra mešanici ter takojšnjega filtriranja kristaliničnih precipitatov.
  8. 8. Postopek izdelave polimorfa (II) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezil hidroklorida v etanolu ter dodajanja dietil etra ali izopropil etra v raztopino.
  9. 9. Postopek izdelave polimorfa (II) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega korake raztapljanja donepezil hidroklorida v etanolu, dodajanja izopropil etra v raztopino ter mešanja v trajanju 10 do 30 minut po usedanju in filtriranju kristaliničnih precipitatov.
  10. 10. Postopek izdelave polimorfa (II) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega korake raztapljanja donepezila in klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v etanolu ter dodajanje dietil etra raztopini.
  11. 11. Postopek izdelave polimorfa (II) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega korake raztapljanja donepezila v etanolu, dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida raztopini ter koncentriranja mešanice.
  12. 12. Postopek izdelave polimorfa (II) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega korake raztapljanja donepezila v etanolu, dodajanje klorovodikove kisline ali vodikovega klorida raztopini ter dodajanje izopropil etra mešanici.
  13. 13. Postopek po zahtevku 12, označen s tem, da nadalje obsega filtriranje kristaliničnmih precipitatov po 10 do 60 minut trajajočem mešanju.
  14. 14. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezil hidroklorida v etanolu ter dodajanja dietil etra v raztopino.
  15. 15. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezil hidroklorida v metilen kloridu ter dodajanja n-heksana v raztopino.
  16. 16. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezila v acetonu ter dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino.
  17. 17. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezila v etil acetatu ter dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino.
  18. 18. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega korake raztapljanja donepezila v etanolu, dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino ter dodajanja izmed dietil etra, izopropil etra ali n-heksana izbranega topila raztopini.
  19. 19. Postopek po zahtevku 18, označen s tem, daje topilo izopropil eter in da se kristalinične precipitate filtrira vsaj eno ali več ur po precipitaciji.
  20. 20. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega korak segrevanja polimorfa (I) ali (II) po zahtevku 1.
  21. 21. Postopek izdelave polimorfa (IV) donepezil hidroklorida po zahtevku 1, označen s tem, da obsega korak vlaženja polimorfa (II) po zahtevku 1.
  22. 22. Uporaba v zahtevku 1 opredeljenih polimorfov za pripravo zdravil za zdravljenje bolezni v povezavi z acetilholinesterazno aktivnostjo s predpisovanjem farmakološko učinkovite količine donepezil hidroklorida človeškim pacientom.
  23. 23. Uporaba v zahtevku 1 opredeljenih polimorfov za pripravo zdravil za zdravljenje bolezni senile dementia.
  24. 24. Uporaba v zahtevku 1 opredeljenih polimorfov za pripravo zdravil za zdravljenje bolezni senile dementia Alzheimerjeve vrste.
  25. 25. Terapevtska kompozicija, obsegajoča farmacevtsko učinkovito količino donepezil hidroklorida v obliki polimorfa, opredeljenega v zahtevku 1, kot tudi farmakološko sprejemljiv nosilec.
  26. 26. Donepezil hidroklorid po zahtevku 1, označen s tem, da je na voljo v obliki polimorfa (I).
  27. 27. Donepezil hidroklorid po zahtevku 1, označen s tem, daje na voljo v obliki polimorfa (II).
  28. 28. Donepezil hidroklorid po zahtevku 1, označen s tem, da je na voljo v obliki polimorfa (III).
  29. 29. Donepezil hidroklorid po zahtevku 1, označen s tem, da je na voljo v obliki polimorfa (IV).
  30. 30. Donepezil hidroklorid, namreč l-benzil-4-[(5,6-dimetoksi-l-indanon)-2iljmetilpiperidin hidroklorid, v obliki polimorfov, izbranih iz skupine, sestoječe iz (I), (II), (III), (IV) in (V), pri čemer je vsak polimorf opredeljen z vrhovi pri spodaj prikazanih difrakcijskih stopinjah s spodaj kot I/Io ponazorjeno intenziteto pri praškastem X-žarkovnem difrakcijskem vzorcu in spodaj prikazanimi absorpcijskimi vrhovi pri infrardečih absorpcijskih spektrih v kalijevem bromidu v recipročnih centimetrih, pri čemer velja (1) polimorfi (I) vrhovi pri praškastih X-žarkovnih difrakcijskih vzorcih so
    difrakcijski koti intenziteta (2Θ,’ ) (i/i0) 9.82 13 10.48 18 12.52 93 13.02 69 13.52 34 13.74 37 14.78 31 16.00 45 16.76 37 17.46 34 19 .. 18 26 19.66 32 21.04 100 21.16 82 22.92 52 23.82 72 24.14 32,
    valovna števila (cm j v infrardečih absorpcijskih spektrih v kalijevem bromidu so
    562 . 7 , 603.2, 700.4, 749.6, 798 . 1 , 859.2, 896.0 . 921.3 , 946.3 971 . 8 , 1038.0 , 1119.3, 1216.8, 1266.0, 1315.4, 1367.7, 1454.1 1501 . 5 , 1537.8 , 1555.9 , 1590.7 , 1643.7 , 1681.9, 2350.9, 2534.0
    2922.1, 3381.8, 3585.2 cm'1, (2) polimorfi (II) vrhovi pri praškastih X-žarkovnih difrakcijskih vzorcih so difrakcijski koti intenziteta (2Θ,·) (i/i0)
    10.10 76 12 . 64 14 15.74 85 15.82 86 16 . 20 100 16.46 87 17.40 50 17.50 48 17.88 31 18.36 28 18 . 58 51 18.66 46 19.48 42 20.18 81 20.80 36 22.26 45 23.38 86 23.52 59
    24.06 34 24 . 32 55 25.14 44 25.44 50 25.72 39 25.96 35 26 . 14 25 28.06 25 28.20 34 28.38 34, valovna števila (cm1) v infrardečih absorpcijskih spektrih v kalijevem bromidu so 560.1, 698.9, 749.1, 846.2, 947.-6, 1036.1, 1119.3, 1222.7, 1266 . 4 , 1318.7 , 1364.1, 1458.3, 1500.9, 1522.3, 1534.0, 1542.6, 1560.2 , 1570.3, 1592.0, 1637.0, 1647.9, 1654.4, 1689.5, 1718.3, 1734.7 , 1751.7 , 1773.9, 1793.8, 1830.7, 1846.0, 1870.1, 2345.1, 2489.9, 2927,9, 3448.1 cm1, (3) polimorfi (III) vrhovi pri praškastih X-žarkovnih difrakcijskih vzorcih so difrakcijski koti intenziteta (20,· ) (I/Io)
    6.48 21
    9.84 7
    12 . 96
    14.94 45 15.20 13 16.44 31 18.04 20 18.46 55 19.44 17 20.02 30 20.86 20 21.02 13 21.58 100 22.22 23 22.90 15 23.92 13 24.64 15 25.92 40 26.18 17 27.14 21 28.14 37 28.56 11 29.94 12,
    valovna števila (cm1) v infrardečih absorpcijskih spektrih v kalijevem bromidu so
    558.3, 641.1
    926.8, 974.9
    1291.9, 1312
    702.4, 748.5, 765.0, 786.1, 807.3, 850.8
    1034.1, 1071.5. 1111.6, 1190.1, 1216.6,
    9, 1364.4, 1420.2, 1438.1, 1458.8, 1499.1,
    872.0
    1265 . 4
    1522.2
    1542.6 , 1560 . 1 , 1570.2 . 1589.1 , 1638.8, 1647 . 8 , 1654.3, 1697.3 1718.1, 1734.5, 1751.4, 1773.7 , 1793.5, 1845.8, 2345.3, 2461.6 2924.2 , 3447.9 cm'1,
    (4) polimorfi (IV) vrhovi pri praškastih X-žarkovnih diff akcij skih vzorcih so
    difrakcijski koti intenziteta (20,* ) (I/Io) 9 . 64 11 10.92 11 12.46 63 12.72 17 13.86 27 14 .42 12 17.36 100 18.54 39 19.90 37 21.18 35 21.74 39 22.48 60 22.96 36 24.10 17 25.28 70 28.00 27 28.50 27,
    valovna števila (cm1) v infrardečih absorpcijskih spektrih v kalijevem bromidu so
    561.5, 709.0, 766.2, 786.3, 804.9, 857 .0, 944.3 , 979.3, 1041 1118.7 , 1264.6, 1318.7, 1364.1, 1458.1 , 1499.2, 1542.5, 1560 1588 . 1 , 1636.6, 1647.8, 1654.3, 1684.3 , 1718.2 , 1734.4, 1751 1773.7 , 1793.5, 1830.5, 1845.8, 1870.1 , 2344.8 , 2369.3, 2719 2922.9 , 3324.0 cm'1, (5) polimorfi (V)
    difrakcijski koti intenzit (20,‘ ) (I/ 6.58 7 6.86 27 10.12 32 12.54 33 12 . 90 43 13.64 64 15.58 27 17.22 69 18.44 72 18.96 19 19.30 25 19.64 19 19.74 25 20.30 19
    20.46 17 21.10 15 21.96 100 22.24 32 24.22 63 24 .66 96 25.36 60 26.14 15 26.82 44 27.52 24 27.96 15 28.20 49 29.58 13 29 .66 17 29 . 76 17
    valovna števila (cm1) v infrardečih absorpcijskih spektrih v kalijevem bromidu so
    506.5, 559.7, 594.4, 698.0, 740.8, 805.1, 861.9, 948.5, 972.1,
    1039.9, 1120.8, 1220.7, 1264.8, 1314.6, 1364.1, 1458.0, 1499.5,
    1542.5, 1560.2, 1592.1, 1692.9, 2500.1, 2924.2, 2998.9, 3422.1 cm'1.
  31. 31. Postopek izdelave polimorfa (I) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korak kristalizacije donepezil hidroklorida iz metanola pri manj kot 10°C.
  32. 32. Postopek izdelave polimorfa (I) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korake raztapljanja donepezila v metanolu, dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino ter dodajanje terc-butil metil etra, diisopropil etra ali etil acetata v raztopino.
  33. 33. Postopek izdelave polimorfa (I) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezila v etanolu ter dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino.
  34. 34. Postopek izdelave polimorfa (I) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezila v vsaj 6 kratni količini tetrahidrofurana ter dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino.
  35. 35. Postopek izdelave polimorfa (I) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezila v acetonitrilu ter dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino.
  36. 36. Postopek izdelave polimorfa (I) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezil hidroklorida v metanolu ter dodajanja terc-butil metil etra v raztopino po začetku izločanja kristalov.
  37. 37. Postopek izdelave polimorfa (I) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezil hidroklorida v metanolu ter dodajanja etil acetata v raztopino.
  38. 38. Postopek izdelave polimorfa (I) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezil hidroklorida v metanolu ter dodajanja n-heksana v raztopino.
  39. 39. Postopek izdelave polimorfa (I) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korak kristalizacije donepezil hidroklorida iz etanola.
  40. 40. Postopek izdelave polimorfa (I) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezil hidroklorida v etanolu in dodajanja terc-butil metil etra v raztopino pri manj kot 10°C.
  41. 41. Postopek izdelave polimorfa (II) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korake raztapljanja donepezila v etanolu, dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino ter postopnega dodajanja terc-butil metil etra.
  42. 42. Postopek izdelave polimorfa (II) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezila v izopropil alkoholu ali v metilen kloridu ter dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino.
  43. 43. Postopek izdelave polimorfa (II) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korake raztapljanja donepezila v acetonu, dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino, kot tudi filtriranja kristaliničnih precipitatov v obdobju 30 minut po izločitvi kristalov.
  44. 44. Postopek izdelave polimorfa (II) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezil hidroklorida v etanolu in dodajanja terc-butil metil etra v raztopino v območju med 10 in 30°C.
  45. 45. Postopek izdelave polimorfa (II) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezil hidroklorida v etanolu ter dodajanja te raztopine v diisopropil eter.
  46. 46. Postopek izdelave polimorfa (II) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezil hidroklorida v metilen kloridu ter dodajanja terc-butil metil etra v raztopino.
  47. 47. Postopek izdelave polimorfa (II) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korak sušenja polimorfa (I) ali amorfne oblike donepezil hidroklorida.
  48. 48. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korake raztapljanja donepezila v metanolu, dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino, kot tudi postopnega dodajanja acetona.
  49. 49. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korake raztapljanja donepezila v etanolu, dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino, kot tudi dodajanja terc-butil metil etra v raztopino.
  50. 50. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezila v acetonitrilu ter dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino.
  51. 51. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezila v vsaj 6 krat večji količini tetrahidrofurana ter dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino.
  52. 52. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezila v mešanici acetona in vode ter dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino.
  53. 53. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezila v N, Ndimetilformamidu ter dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino.
  54. 54. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korake raztapljanja donepezila v dimetilsulfoksidu ter dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino, kot tudi dodajanja terc-butil metil etra.
  55. 55. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korake raztapljanja donepezila v toluenu ter dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino.
  56. 56. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korak kristalizacije donepezil hidroklorida iz metanola pri temperaturi, ki ni nižja od 10°C.
  57. 57. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezil hidroklorida v metanolu ter dodajanja terc-butil metil etra v homogeno raztopino.
  58. 58. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezil hidroklorida v metanolu ter dodajanja acetonitrila v raztopino.
  59. 59. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezil hidroklorida v etanolu ter dodajanja terc-butil metil etra v raztopino pri temperaturi, ki je višja od 30°C
  60. 60. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korak kristalizacije donepezil hidroklorida iz izopropil alkohola.
  61. 61. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezil hidroklorida v N, N-dimetilformamidu ter dodajanja terc-butil metil etra v raztopino.
  62. 62. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezil hidroklorida v dimetilsulfoksidu ter dodajanja terc-butil metil etra v raztopino.
  63. 63. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korak konverzije polimorfa (I) donepezil hidroklorida v topilu.
  64. 64. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korak konverzije polimorfa (II) ^donepezil hidroklorida v topilu.
  65. 65. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korak konverzije polimorfa (IV) donepezil hidroklorida v topilu.
  66. 66. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korak konverzije polimorfa (V) donepezil hidroklorida v topilu.
  67. 67. Postopek izdelave polimorfa (III) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korak konverzije amorfne oblike donepezil hidroklorida v topilu.
  68. 68. Postopek po zahtevkih 63 do 67, označen s tem, da je topilo izbrano izmed metanola, etanola, etil acetata ali acetona.
  69. 69. Postopek izdelave polimorfa (IV) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korak vlaženja polimorfa (II), opredeljenega v zahtevku 30.
  70. 70. Postopek izdelave polimorfa (IV) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezila v vodi z ali brez tetrahidrofurana ter dodajanja klorovodikove kisline ali vodikovega klorida v raztopino.
  71. 71. Postopek izdelave polimorfa (IV) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezila v klorovodikovi kislini ter dodajanja tetrahidrofurana v raztopino.
  72. 72. Postopek izdelave polimorfa (IV) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezila v toluenu ter dodajanja klorovodikove kisline v raztopino.
  73. 73. Postopek izdelave polimorfa (IV) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega koraka raztapljanja donepezila v n-heksanu ter dodajanja klorovodikove kisline v raztopino.
  74. 74. Postopek izdelave polimorfa (IV) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korak kristalizacije donepezila v mešanici metanola in klorovodikove kisline.
  75. 75. Postopek izdelave polimorfa (IV) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korak kristalizacije donepezil hidroklorida iz vode.
  76. 76. Postopek izdelave polimorfa (IV) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korak vlaženja amorfne oblike donepezil hidroklorida.
  77. 77. Postopek izdelave polimorfa (IV) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korak vlaženja polimorfa (II) donepezil hidroklorida.
  78. 78. Postopek izdelave polimorfa (V) donepezil hidroklorida, opredeljenega v zahtevku 30, označen s tem, da obsega korak sušenja polimorfa (IV) donepezil hidroklorida.
  79. 79. Uporaba v zahtevku 30 opredeljenih polimorfov za pripravo zdravil za zdravljenje bolezni v povezavi z acetilholinesterazno aktivnostjo s predpisovanjem farmakološko učinkovite količine donepezil hidroklorida človeškim pacientom.
  80. 80. Uporaba v zahtevku 30 opredeljenih polimorfov za pripravo zdravil za zdravljenje bolezni senile dementia.
  81. 81. Uporaba v zahtevku 30 opredeljenih polimorfov za pripravo zdravil za zdravljenje bolezni senile dementia Alzheimerjeve vrste.
  82. 82. Terapevtski kompozit, obsegajoč farmakološko učinkovito količino donepezil hidroklorida v obliki polimorfa, opredeljenega v zahtevku 30, kot tudi farmakološko sprejemljiv nosilec.
  83. 83. Donepezil hidroklorid po zahtevku 30, označen s tem, daje na voljo v obliki polimorfa (I).
  84. 84. Donepezil hidroklorid po zahtevku 30, označen s tem, da je na voljo v obliki polimorfa (II).
  85. 85. Donepezil hidroklorid po zahtevku 30, označen s tem, daje na voljo v obliki polimorfa (III).
  86. 86. Donepezil hidroklorid po zahtevku 30, označen s tem, da je na voljo v obliki polimorfa (IV).
  87. 87. Donepezil hidroklorid po zahtevku 30, označen s tem, da je na voljo v obliki polimorfa (V).
SI9720038A 1996-06-07 1997-06-06 Polimorfi donepezil hidroklorida in postopek izdelave SI9720038B (sl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14629396 1996-06-07
PCT/JP1996/003881 WO1997046526A1 (en) 1996-06-07 1996-12-27 Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
US08/774,802 US6140321A (en) 1996-06-07 1996-12-30 Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production
PCT/JP1997/001932 WO1997046527A1 (en) 1996-06-07 1997-06-06 Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9720038A true SI9720038A (sl) 1999-06-30
SI9720038B SI9720038B (sl) 2010-06-30

Family

ID=27307991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9720038A SI9720038B (sl) 1996-06-07 1997-06-06 Polimorfi donepezil hidroklorida in postopek izdelave

Country Status (12)

Country Link
EP (2) EP1211243B1 (sl)
AU (1) AU731282B2 (sl)
CA (1) CA2252806C (sl)
DK (1) DK1019374T3 (sl)
ES (1) ES2188946T3 (sl)
HK (1) HK1020952A1 (sl)
NO (1) NO321267B1 (sl)
NZ (1) NZ333197A (sl)
RU (1) RU2190603C2 (sl)
SI (1) SI9720038B (sl)
SK (1) SK285312B6 (sl)
WO (1) WO1997046527A1 (sl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2282654C (en) * 1997-03-03 2009-02-03 Eisai Co., Ltd. Use of cholinesterase inhibitors to treat attention deficit hyperactivity disorder
GB9716879D0 (en) * 1997-08-08 1997-10-15 Shire Int Licensing Bv Treatment of attention deficit disorders
DE69822218T2 (de) 1997-12-05 2005-02-03 Eisai Co., Ltd. Donepezil polykristalle und verfharen zu ihrer herstellung
US6193993B1 (en) 1998-03-03 2001-02-27 Eisai Co., Ltd. Suppository containing an antidementia medicament
CA2335295A1 (en) * 1998-06-16 1999-12-23 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
US6288108B1 (en) 1998-06-16 2001-09-11 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
KR20010052892A (ko) * 1998-06-16 2001-06-25 피터 지. 스트링거 아세틸콜린 수치를 상승시키는 방법
ES2275670T3 (es) 2000-03-03 2007-06-16 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Metodos novedosos utilizando inhibidores de colinesterasa.
SI21223A (sl) * 2002-06-19 2003-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom
IL150509A (en) 2002-07-01 2007-07-04 Joseph Kaspi Pharmaceutical preparations containing donafazil hydrochloride
AU2003287433A1 (en) * 2002-11-01 2004-06-07 Oregon Health And Science University Treatment of hyperkinetic movement disorder with donepezil
US20050288330A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Avinash Naidu Process for producing a polymorphic form of (1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hydrochloride)
US7186842B2 (en) 2003-02-12 2007-03-06 Usv, Ltd. Polymorph of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-y1] methyl piperidine hydrochloride (Donepezil hydrochloride) and a process for producing thereof
AU2003245029A1 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of donepezil hydrochloride
EP1771416A1 (en) * 2004-07-28 2007-04-11 USV Limited A novel polymorph of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hydrochloride) and a process for producing thereof
US20080114173A1 (en) * 2004-07-30 2008-05-15 Mathad Vijayavitthal Thippanna Crystalline Form of Donepezil Hydrochloride
EP2283811A1 (en) 2004-10-19 2011-02-16 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising donepezil hydrochloride
WO2006090263A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited Stable form i donepezil hydrochloride and process for its preparation and use in pharmaceutical compositions
WO2006097341A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Synthon B.V. Process for making crystalline donepezil hydrochloride monohydrate
WO2006111983A2 (en) * 2005-04-21 2006-10-26 Jubilant Organosys Limited NOVEL POLYMORPHIC FORM OF (l-BENZYL-4-[(5,6-DIMETHOXY-l- INDANONE)-2-YL]METHYL PIPERIDINE HYDROCHLORIDE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
GB0515803D0 (en) * 2005-07-30 2005-09-07 Pliva Hrvatska D O O Intermediate compounds
HU227474B1 (en) * 2005-12-20 2011-07-28 Richter Gedeon Nyrt Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i.
PL2032521T3 (pl) 2006-06-27 2010-05-31 Sandoz Ag Nowy sposób wytwarzania soli
WO2008073452A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using indanone based cholinesterase inhibitors
DE102007037932A1 (de) 2007-08-11 2009-02-12 Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co.Kg Donepezilhydrochlorid in amorpher Form enthaltende Tablette
CN101397270B (zh) * 2007-09-28 2012-03-28 天津和美生物技术有限公司 多奈哌齐盐的多晶型物及其制备和应用
WO2010071216A1 (en) * 2008-12-17 2010-06-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polymorphic crystal of donepezil and process for producing the same
DE102010010998A1 (de) 2010-03-10 2011-09-15 Stada Arzneimittel Ag Feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Donepezil-Hydrochlorid der kristallinen polymorphen Form I
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
EP2502620A1 (en) 2011-03-24 2012-09-26 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising donepezil
CN110393440B (zh) * 2019-06-28 2021-08-13 顾美红 一种即热式烧水机

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
EP1211243A1 (en) 2002-06-05
CA2252806A1 (en) 1997-12-11
ES2188946T3 (es) 2003-07-01
EP1211243B1 (en) 2009-10-14
EP1019374B1 (en) 2003-01-02
AU731282B2 (en) 2001-03-29
SI9720038B (sl) 2010-06-30
NO985721L (no) 1999-01-28
EP1019374A1 (en) 2000-07-19
CA2252806C (en) 2005-11-22
SK167698A3 (en) 1999-06-11
AU2979297A (en) 1998-01-05
NO321267B1 (no) 2006-04-10
HK1020952A1 (en) 2000-05-26
NO985721D0 (no) 1998-12-07
WO1997046527A1 (en) 1997-12-11
RU2190603C2 (ru) 2002-10-10
SK285312B6 (sk) 2006-10-05
NZ333197A (en) 2001-03-30
DK1019374T3 (da) 2003-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI22888A (sl) Polimorfi donepezil hidroklorida in postopek izdelave
SI9720038A (sl) Polimorfi donepezil hidroklorida in postopek izdelave
US5985864A (en) Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production
KR100629825B1 (ko) ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태
HUE031449T2 (en) Solid macrolide forms
US20100010229A1 (en) Fexofenadine polymorph
JPH1053576A (ja) 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法
CZ396098A3 (cs) Modifikace donepezilhydrochloridu a způsob jejich výroby
JPH0678231B2 (ja) 血液粘度低下剤
JPS61122275A (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
US4307091A (en) Process for treatment of allergic conditions with benzoxazinediones
WO2023153422A1 (ja) シクロヘキセノン化合物の結晶形
US11225462B2 (en) Crystal forms of oxypyridine amide derivative and preparation method therefor
KR100522574B1 (ko) 염산도네페질의다형결정및그제법
JP2860385B2 (ja) ビスべンジルイソキノリン誘導体
EP3438099B1 (en) Vortioxetine pamoic acid salt and crystal form thereof
JPS6112624A (ja) 抗高血圧剤
WO2000055131A1 (en) New salt of (2r,3r,4r)-3,4-dihydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidine
CZ141593A3 (en) Dimethyl ester of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, process of its preparation and pharmaceutical application thereof
JPH08208477A (ja) 血管内皮保護剤

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the prs date
OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20100515