RU2190603C2 - Полиморфные модификации донепезила гидрохлорида, способы их получения и способ лечения заболевания, сопровождающегося активностью ацетилхолинэстеразы - Google Patents

Abstract

Предложены полиморфные модификации донепезила гидрохлорида, который может быть использован для лечения всех форм старческого слабоумия. Описывается донепезил гидрохлорид, 1-бензил-4-[(5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил]метилпиперидин гидрохлорид, в виде четырех полиморфных модификаций, которые определяются по пикам на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца и по пикам поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия. Также описываются способы получения полиморфных модификаций донепезила гидрохлорида и способ лечения заболевания, сопровождающегося активностью ацетилхолинэстеразы. Технический результат - полученные полиморфные модификации донепезила гидрохлорида являются стабильными в отношении нагревания и влажности. 28 с. и 8 з.п.ф-лы, 12 табл., 38 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к стабильным полиморфным модификациям донепезила гидрохлорида, представляющего собой 1-бензил-4-[(5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил] метилпиперидина гидрохлорид, описанный в примере 4 US-A 4895841 или ЕР-А 296560, которые высоко эффективны как фармацевтические препараты, и к промышленным способам их получения.

Донепезил гидрохлорид проявляет активность ингибитора ацетилхолинэстеразы и применим для лечения всех форм старческого слабоумия, в особенности пригоден для предотвращения, лечения и облегчения течения болезни Альцгеймера. Донепезил гидрохлорид вводится обычно перорально, он может раздаваться больным, храниться в течение определенного времени, предшествующего введению. Он может храниться в доме больного максимум в течение около одного месяца вследствие характера болезни, подлежащей лечению. Очень важна устойчивость этого медицинского препарата (основных фармацевтических химических компонентов) к нагреванию и влаге в период хранения. Таким образом, желательно иметь более стабильный медицинский препарат донепезила гидрохлорида. Полиморфные модификации донепезила гидрохлорида неизвестны. Не обнаружено достаточно устойчивого медицинского препарата донепезила гидрохлорида.

В примере 4 US-A 4895841 показано, что перекристаллизация смеси сырых продуктов донепезила гидрохлорида из этанола/изопропилового эфира позволяет получить очищенный донепезил гидрохлорид. Если есть форма донепезила гидрохлорида более стабильная в течение длительного времени, это более практично для распределения и хранения.

Принимая во внимание упомянутые выше проблемы, изобретатели настоящего изобретения провели широкомасштабное исследование. В результате этого было найдено, что могут быть получены новые полиморфные модификации донепезила гидрохлорида от (I) до (IV) и (V), что они имеют прекрасную стабильность, доказанную в настоящем изобретении. В настоящем изобретении предлагается пять форм или видов новых полиморфных модификаций донепезила гидрохлорида и прекрасный промышленный способ их получения.

Более подробно, настоящее изобретение относится к пяти полиморфным модификациям от (I) до (V) донепезила гидрохлорида, представленных в виде следующей химической структуры, полиморфные модификации могут быть определены по пикам, появляющимся на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца, и по поглощению в инфракрасной области спектра в бромиде калия.

Метод и проведение измерения паттернов дифракции рентгеновских лучей.

(1) Метод измерения.

Картины дифракции рентгеновских лучей измеряли для каждых 100 мг образцов при следующих условиях.

(2) Условия измерения:
Мишень - Сu
Фильтр - Монохромный
Напряжение - 40 кВ
Ток - 20 мА
Щель - DS1, RS 0,15, SS 1
Скорость сканирования - 2 градуса/мин
Диапазон - 5-30
Шаг/образец - 0,02 градуса
Метод и условия измерения поглощения в инфракрасной области спектра.

Поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия измеряли в соответствии с обычным методом, описанным в японской фармакопее.

(1) Полиморфная модификация (I).

Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца
Углы дифракции (2θ,^o) - Интенсивность (I/I₀)
9,94 - 24
10,60 - 19
12,66 - 69
13,12 - 55
13,66 - 44
13,86 - 40
14,92 - 49
15,26 - 17
16,08 - 35
16,86 - 34
17,50 - 34
17,58 - 42
18,42 - 20
19,28 - 27
19,80 - 45
19,94 - 45
21,22 - 100
22,00 - 32
22,54 - 31
22,98 - 49
23,60 - 56
23,78 - 75
23,92 - 78
26,46 - 33
28,02 - 25
29,50 - 37
Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия:
463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972, 1012, 1038, 1104, 1120, 1128, 1175, 1192, 1218, 1250, 1267, 1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455, 1472, 1502, 1591, 1606, 1644, 1684, 2412, 2530, 2559, 2595, 2620, 2717, 2840, 2858, 2924, 3004, 3074, 3259, 3373, 3547, 3589 см^-1.

(2) Полиморфная модификация (II).

Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца:
Углы дифракции (2θ,^o) - Интенсивность (I/I₀)
7,40 - 8
9,88 - 100
12,36 - 13
15,54 - 40
16,10 - 38
16,22 - 38
16,48 - 35
17,30 - 17
18,04 - 20
18,44 - 17
18,84 - 19
19,34 - 19
19,84 - 47
21,16 - 24
22,40 - 19
23,18 - 33
24,02 - 22
24,92 - 25
25,72 - 27
26,40 - 18
27,22 - 14
Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия:
699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435 см^-1.

(3) Полиморфная модификация (III).

Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца:
Углы дифракции (2θ,^o) - Интенсивность (I/I₀)
6,56 - 30
9,94 - 8
13,00 - 17
15,00 - 47
15,26 - 14
15,74 - 6
16,48 - 35
17,42 - 4
18,10 - 21
18,50 - 56
19,50 - 17
20,10 - 32
20,94 - 21
21,66 - 100
22,32 - 25
22,92 - 17
23,92 - 19
24,68 - 17
26,00 - 44
27,20 - 23
28,02 - 29
28,22 - 40
28,60 - 13
Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия:
559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 1119, 1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, 1313, 1367, 1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407, 2419, 2461, 2624, 2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873, 2924, 2954, 2961, 2993, 3007, 3377, 3433 см^-1.

(4) Полиморфная модификация (IV).

Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца:
Углы дифракции (2θ,^o) - Интенсивность (I/I₀)
6,24 - 15
9,66 - 12
11,04 - 22
12,12 - 24
12,54 - 67
12,76 - 61
13,98 - 27
14,42 - 15
14,88 - 11
16,34 - 12
17,46 - 100
18,12 - 25
18,60 - 32
19,06 - 15
19,98 - 74
20,42 - 41
20,62 - 34
21,30 - 48
21,80 - 63
22,58 - 78
23,04 - 46
24,00 - 32
24,54 - 49
25,14 - 90
25,36 - 99
26,06 - 34
28,10 - 41
28,58 - 39
29,30 - 31
29,44 - 28
Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия:
401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 см^-1.

Результаты дополнительного анализа полиморфных модификаций с (1) по (V) представлены ниже.

(1) Полиморфная модификация (I).

Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца:
Углы дифракции (2θ,^o) - Интенсивность (I/I₀)
9,82 - 13
10,48 - 18
12,52 - 93
13,02 - 69
13,52 - 34
13,74 - 37
14,78 - 31
16,00 - 45
16,76 - 37
17,46 - 34
19,18 - 26
19,66 - 32
21,04 - 100
21,16 - 82
22,92 - 52
23,82 - 72
24,14 - 32
Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия:
562.7, 603.2, 700.4, 749.6, 798.1, 859.2, 896.0, 921.3, 946.3, 971.8, 1038.0, 1119.3, 1216.9, 1266.0, 1315.4, 1367.7, 1454.1, 1501.5, 1537.8, 1555.9, 1590.7, 1643.7, 1681.9, 2350.9, 2534.0, 2922.1, 3381.8, 3585.2 см^-1.

(2) Полиморфная модификация (II).

Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца:
Углы дифракции (2θ,^o) - Интенсивность (I/I₀)
10,10 - 76
12,64 - 14
15,74 - 85
15,82 - 86
16,20 - 100
16,46 - 87
17,40 - 50
17,50 - 48
17,88 - 31
18,36 - 28
18,58 - 51
18,66 - 46
19,48 - 42
20,18 - 81
20,80 - 36
22,26 - 45
23,38 - 86
23,52 - 59
24,06 - 34
24,32 - 55
25,14 - 44
25,44 - 50
25,72 - 39
25,96 - 35
26,14 - 25
28,06 - 25
28,20 - 34
28,38 - 34
Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия:
560.1, 698.9, 749.1, 846.2, 947.6, 1036.1, 1119.3, 1222.7, 1266.4, 1318.7, 1364.1, 1458.3, 1500.9, 1522.3, 1534.0, 1542.6, 1560.2, 1570.3, 1592.0, 1637.0, 1647.9, 1654.4, 1689.5, 1718.3, 1734.7, 1751.7, 1773.9, 1793.8, 1830.7, 1846.0, 1870.1, 2345.1, 2489.9, 2927.9, 3448.1 см^-1.

(3) Полиморфная модификация (III).

Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца:
Углы дифракции (2θ,^o) - Интенсивность (I/I₀)
6,48 - 21
9,84 - 7
12,96 - 19
14,94 - 45
15,20 - 13
16,44 - 31
18,04 - 20
18,46 - 55
19,44 - 17
20,02 - 30
20,86 - 20
21,02 - 13
21,58 - 100
22,22 - 23
22,90 - 15
23,92 - 13
24,64 - 15
25,92 - 40
26,18 - 17
27,14 - 21
28,14 - 37
28,56 - 11
29,94 - 12
Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия:
558.3, 641.1, 702.4, 748.5, 765.0, 786.1, 807.3, 850.8, 872.0, 926.8, 974.9, 1034.1, 1071.5, 1111.6, 1190.1, 1216.6, 1265.4, 1291.9, 1312.9, 1364.4, 1420.2, 1438.1, 1458.8, 1499.1, 1522.2, 1542.6, 1560.1, 1570.2, 1589.1, 1638.8, 1647.8, 1654.3, 1697.3, 1718.1, 1734.5, 1751.4, 1773.7, 1793.5, 1845.8, 2345.3, 2461.6, 2924.2, 3447.9 см^-1.

(4) Полиморфная модификация (IV).

Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца:
Углы дифракции (2θ,^o) - Интенсивность (I/I₀)
9,64 - 11
10,92 - 11
12,46 - 63
12,72 - 17
13,86 - 27
14,42 - 12
17,36 - 100
18,54 - 39
19,90 - 37
21,18 - 35
21,74 - 39
22,48 - 60
22,96 - 36
24,10 - 17
25,28 - 70
28,00 - 27
28,50 - 27
Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия:
561.5, 709.0, 766.2, 786.3, 804.9, 857.0, 944.3, 979.3, 1041.5, 1118.7, 1264.6, 1318.7, 1364.1, 1458.1, 1499.2, 1542.5, 1560.1, 1588.1, 1636.6, 1647.8, 1654.3, 1684.3, 1718.2, 1734.4, 1751.4, 1773.7, 1793.5, 1830.5, 1845.8. 1870.1, 2344.8, 2369.3, 2719.2, 2922.9, 3324.0 см^-1.

(5) Полиморфная модификация (V).

Углы дифракции (2θ,^o) - Интенсивность (I/I₀)
6,58 - 7
6,86 - 27
10,12 - 32
12,54 - 33
12,90 - 43
13,64 - 64
15,58 - 27
17,22 - 69
18,44 - 72
18,96 - 19
19,30 - 25
19,64 - 19
19,74 - 25
20,30 - 19
20,46 - 17
21,10 - 15
21,96 - 100
22,24 - 32
24,22 - 63
24,66 - 96
25,36 - 60
26,14 - 15
26,82 - 44
27,52 - 24
27,96 - 15
28,20 - 49
29,58 - 13
29,66 - 17
29,76 - 17
Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия:
506.5, 559.7, 594.4, 698.0, 740.8, 805.1, 861.9, 948.5, 972.1, 1039.9, 1120.8, 1220.7, 1264.8, 1314.6, 1364.1, 1458.0, 1499.5, 1542.5, 1560.2, 1592.1, 1692.9, 2500.1, 2924.2, 2998.9, 3422.1 см^-1.

Точки плавления новых полиморфных модификаций с (I) по (V) настоящего изобретения отличаются от представленных в примере 4 US-A 4895841.

Точка плавления в US-A-4895841 составляет 211-212^oС (с разложением).

Точка плавления полиморфной модификации (I) 225-226^oС (разложение).

Точка плавления полиморфной модификации (II) 224-226^oС (разложение).

Точка плавления полиморфной модификации (III) 229-231^oC (разложение).

Точка плавления полиморфной модификации (IV) 226-228^oС (разложение).

Точка плавления полиморфной модификации (V) 218-220^oС (разложение).

Точка плавления аморфной формы 220-222^oС (разложение).

Более того, термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) настоящих полиморфных модификаций, проведенный в следующих условиях, выявил их типы, отличающиеся от известных ранее. Соответственно следует отметить, что их кристаллические формы полностью отличны от известных ранее.

Метод и условия термогравиметрического и дифференциального термического анализа (TG-DTA).

Отбирали приблизительно от 3 до 6 мг образцов и подвергали их термическому анализу в следующих условиях:
Сравнение - Без нагрузки
Скорость сканирования - 5^oС/мин
Отбирание образцов - 0,7 сек
Верхний предел - 300^oС
Нижний предел - Комнатная температура
Способы получения новых полиморфных модификаций подробно описаны ниже. В этих способах "Донепезил" обозначает свободное основание донепезила гидрохлорида, то есть 1-бензил-4-[(5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил]метилпиперидин.

(1) Способы получения полиморфной модификации (I) представляют собой:
(1-1) Перекристаллизацию донепезила гидрохлорида из метанола,
(1-2) Растворение донепезила гидрохлорида в метаноле с последующим добавлением диэтилового эфира или диизопропилового эфира,
(1-3) Растворение донепезила в метаноле с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода,
(1-4) Растворение донепезила в этаноле, за которым следует добавление диизопропилового эфира и последующее добавление соляной кислоты или хлористого водорода или
(1-5) Растворение донепезила в этаноле, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода и последующее добавление диизопропилового эфира, затем фильтрация кристаллов непосредственно после их выпадения.

Предпочтителен способ (1-5). Этот способ иллюстрируется в примере 7.

(2) Способы получения полиморфной модификации (II) представляют собой:
(2-1) Растворение донепезила гидрохлорида в этаноле с последующим добавлением диэтилового эфира или диизопропилового эфира,
(2-2) Растворение донепезила гидрохлорида в этаноле с последующим добавлением диизопропилового эфира, затем фильтрация кристаллов через 10-30 минут после их выпадения,
(2-3) Растворение донепезила и соляной кислоты или хлористого водорода в этаноле с последующим добавлением диэтилового эфира,
(2-4) Растворение донепезила в этаноле с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода и затем концентрирование,
(2-5) Растворение донепезила в этаноле, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода и последующее добавление диизопропилового эфира, или
(2-6) Растворение донепезила в этаноле, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода и последующее добавление диизопропилового эфира, затем фильтрация кристаллов через 10-60 минут, предпочтительно через 10-30 минут, после их выпадения.

Предпочтителен способ (2-6). Этот способ иллюстрируется в примере 14.

(3) Способы получения полиморфной модификации (III) представляют собой:
(3-1) Растворение донепезила гидрохлорида в этаноле с последующим добавлением диэтилового эфира,
(3-2) Растворение донепезила гидрохлорида в дихлорметане с последующим добавлением н-гексана,
(3-3) Растворение донепезила в ацетоне с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода,
(3-4) Растворение донепезила в этилацетате с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода,
(3-5) Растворение донепезила в этаноле с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода, затем с добавлением по крайней мере одного растворителя, выбранного из диэтилового эфира, диизопропилового эфира и н-гексана,
(3-6) Получение согласно способу (3-5), в котором выбранный растворитель представляет собой диизопропиловый эфир, фильтрация кристаллов через 1 час, предпочтительно через 2 часа, более предпочтительно через 6 часов, после их выпадения, или
(3-7) Нагревание полиморфной модификации (I) или (II).

Предпочтительны способы (3-5) и (3-6). Эти способы иллюстрируются в примерах 23 и 18 соответственно.

(4) Способы получения полиморфной модификации (IV) представляют собой:
(4-1) Увлажнение полиморфной модификации (II).

Способ (4-1) иллюстрируется в примере 24.

Упомянутые выше способы (1-5), (2-6) и (3-6) включают растворение донепезила в этаноле с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода и затем с добавлением диизопропилового эфира. При любом из этих способов могут быть получены полиморфные модификации (I), (II) или (III) путем контроля интервала времени между перекристаллизацией и отделением кристаллов с помощью фильтрации. Эти лаг-периоды могут отличаться в зависимости от условий кристаллизации, таких как температура, скорость перемешивания и объем растворителя. Обычно могут применяться следующие условия.

(1) Фильтрация кристаллов непосредственно после выпадения, что позволяет получить полиморфную модификацию (1).

(2) Фильтрация кристаллов через 10-60 минут, предпочтительно через 10-30 минут после выпадения, что позволяет получить полиморфную модификацию (II).

(3) Фильтрация кристаллов через 1 час, предпочтительно через 2 часа, более предпочтительно через 6 часов, после выпадения, что позволяет получить полиморфную модификацию (III).

Далее подробно описываются способы получения новых полиморфных модификаций, представляющие собой следующее.

(1) Способы получения полиморфной модификации (I) представляют собой:
(1-6) Растворение донепезила в метаноле с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода,
(1-7) Растворение донепезила в метаноле, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода и последующее добавление трет-бутилметилового эфира, диизопропилового эфира или этилацетата,
(1-8) Растворение донепезила в этаноле, тетрагидрофуране или ацетонитриле с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода,
(1-9) Растворение донепезила гидрохлорида в метаноле с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира, этилацетата или н-гексана,
(1-10) Перекристаллизация донепезила гидрохлорида из этанола, или
(1-11) Растворение донепезила гидрохлорида в этаноле с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира.

Предпочтителен способ (1-7). Этот способ иллюстрируется в примерах 30, 31 и 32.

Предпочтителен также способ (1-9). Этот способ иллюстрируется в примерах 39, 40 и 41.

(2) Способы получения полиморфной модификации (II) представляют собой:
(2-7) Растворение донепезила в этаноле, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира,
(2-8) Растворение донепезила в изопропиловом спирте, ацетоне или тетрагидрофуране с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода,
(2-9) Растворение донепезила в метиленхлориде, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода с последующим добавлением диизопропилового эфира,
(2-10) Растворение донепезила гидрохлорида в этаноле с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира или диизопропилового эфира и перемешивание при температуре ниже 10^oС,
(2-11) Растворение донепезила гидрохлорида в метиленхлориде с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира или диизопропилового эфира, или
(2-12) Нагревание полиморфной модификации (I) или аморфной формы донепезила гидрохлорида.

Предпочтителен способ (2-7). Этот способ иллюстрируется в примере 45.

Предпочтителен также способ (2-10). Этот способ иллюстрируется в примерах 52, 53 и 54.

(3) Способы получения полиморфной модификации (III) представляют собой:
(3-8) Растворение донепезила в метаноле, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода с последующим добавлением ацетона,
(3-9) Растворение донепезила в этаноле, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира,
(3-10) Растворение донепезила в ацетонитриле, ацетоне, смеси ацетона с водой, тетрагидрофуране или N,N-диметилформамиде с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода,
(3-11) Растворение донепезила в этилацетате, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира,
(3-12) Растворение донепезила в диметилсульфоксиде, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира,
(3-13) Растворение донепезила в толуоле с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода,
(3-14) Перекристаллизация донепезила гидрохлорида из метанола при температуре не ниже 10^oС,
(3-15) Растворение донепезила гидрохлорида в метаноле с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира или ацетонитрила,
(3-16) Растворение донепезила гидрохлорида в этаноле с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира или ацетонитрила и перемешивание при температуре не ниже 10^oC,
(3-17) Растворение донепезила гидрохлорида в N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира,
(3-18) Перекристаллизация донепезила гидрохлорида из изопропилового спирта,
(3-19) Перевод полиморфной модификации (I), (II), (IV), (V) или аморфной формы донепезила гидрохлорида в растворитель или
(3-20) Получение согласно способу (3-19), в котором растворитель выбирается из метанола, этанола, этилацетата или ацетона.

Предпочтителен способ (3-11). Этот способ иллюстрируется в примере 59.

Предпочтителен также способ (3-16). Этот способ иллюстрируется в примере 72.

Предпочтителен также способ (3-19). Этот способ иллюстрируется в примерах с 76 по 95.

(4) Способы получения полиморфной модификации (IV) представляют собой:
(4-2) Растворение донепезила в соляной кислоте с последующей фильтрацией отделенных кристаллов,
(4-3) Растворение донепезила в соляной кислоте с последующим добавлением тетрагидрофурана,
(4-4) Растворение донепезила в смеси воды с тетрагидрофураном с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода,
(4-5) Растворение донепезила в метаноле, толуоле или н-гексане с последующим добавлением соляной кислоты,
(4-6) Растворение донепезила в смеси метанола с соляной кислотой,
(4-7) Растворение донепезила в воде с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода,
(4-8) Перекристаллизация донепезила гидрохлорида из воды,
(4-9) Увлажнение полиморфной модификации (II) донепезила гидрохлорида, или
(4-10) Увлажнение аморфной формы донепезила гидрохлорида.

Предпочтителен способ (4-4). Этот способ иллюстрируется в примере 101.

Предпочтителен также способ (4-8). Этот способ иллюстрируется в примере 106.

(5) Способ получения полиморфной модификации (V) представляет собой:
(5-1) Нагревание полиморфной модификации (IV) донепезила гидрохлорида.

Способ 5-1 иллюстрирован в примере 109.

В упомянутом выше способе (3-6) получения полиморфной модификации (III), включающем растворение донепезила в этаноле с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода и затем диизопропилового эфира, предпочтительное время кристаллизации зависит от скорости перемешивания, объема растворителя и т.д. Однако более высокие температуры уменьшают время кристаллизации. Эти изменения проиллюстрированы в примерах с 96 по 98.

В изобретении предлагается способ лечения заболевания, сопровождающегося (повышенной) активностью ацетилхолинэстеразы, путем введения больному человеку фармакологически эффективного количества донепезила гидрохлорида в виде полиморфной модификации, как описано выше, для ингибирования активности ацетилхолинэстеразы.

В изобретении дополнительно предлагается терапевтическая композиция, которая включает фармакологически эффективное количество донепезила гидрохлорида в виде полиморфной модификации, как описано выше, и фармакологически приемлемый носитель.

Соединение в виде полиморфной модификации настоящего изобретения является эффективным для лечения, предотвращения, ремиссии, улучшения и т.д. различных видов старческого слабоумия, особенно старческого слабоумия типа болезни Альцгеймера; сосудистых заболеваний головного мозга, связанных с церебральной апоплексией, например кровоизлиянием в мозг или инфарктами мозга, атеросклерозом мозга, травмами головы и т.д., а также апрозексии, нарушения речи, гипобулии, эмоциональных расстройств, нарушения, сопровождающегося дефицитом внимания/гиперактивностью, нарушения краткосрочной памяти, галлюцинаторно-параноидного синдрома, изменений поведения и т.д., ассоциированных с энцефалитом, церебральным параличом и т.д.

Дополнительно соединение в виде полиморфной модификации настоящего изобретения обладает сильным и высокоизбирательным действием на ацетилхолинэстеразу, что делает соединение настоящего изобретения применимым также в качестве фармацевтического агента исходя из этого типа его активности.

В частности, соединение в виде полиморфной модификации настоящего изобретения эффективно, например, при хорее Гентингтона, болезни Пика и затяжной атаксии или поздней дискинезии, отличающихся от старческого слабоумия типа болезни Альцгеймера.

При использовании соединения в виде полиморфной модификации настоящего изобретения в качестве фармацевтического агента при этих заболеваниях, оно может вводиться перорально или парэнтерально. В целом, парэнтеральное введение осуществляется в форме инъекций, таких как внутривенные, подкожные или внутримышечные инъекции, суппозиториев или подъязычных таблеток. Доза существенно варьируется в зависимости от симптома, возраста, пола, веса и чувствительности больных; способа введения; времени и интервалов введения, а также свойств, высвобождения и вида фармацевтических препаратов; типа действующих ингредиентов и т.д., так что не имеется специального ограничения в отношении дозировки. Обычно соединение может вводиться в дозе приблизительно от 1,0 до 300 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг в день на взрослого человека обычно в виде одной - четырех порций.

Лекарственные формы фармацевтических препаратов, например препаратов для инъекций, суппозитории, подъязычные таблетки, таблетки и капсулы, получают в соответствии с общепринятым способом.

При приготовлении препаратов для инъекций действующий ингредиент смешивается, если это необходимо, с модификатором рН, буфером, суспендирующим агентом, солюбилизирующим агентом, стабилизатором, тонизирующим средством, консервантом и т. д., после чего готовится препарат для внутривенных, подкожных или внутримышечных инъекций согласно обычному методу. В этом случае, если необходимо, можно лиофилизировать данные препараты согласно обычному методу.

Примеры суспендирующих агентов включают метилцеллюлозу, Полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, камедь, порошкообразный трагакант, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и монолаурат полиоксиэтиленсорбитана.

Примеры солюбилизирующих агентов включают полиоксиэтиленгидрогенизированное касторовое масло, Полисорбат 80, никотинамид, монолаурат полиоксиэтиленсорбитана, Макрогол и этиловый эфир жирной кислоты касторового масла.

Примеры стабилизаторов включают сульфит натрия, метасульфит натрия и (его) эфир, а примеры консервантов включают фенол, метил-п-гидроксибензоат, этил-п-гидроксибензоат, сорбиновую кислоту, крезол и хлоркрезол.

Объяснение рисунков.

На Фиг.1 представлена картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (I).

На Фиг.2 представлена картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (II).

На Фиг.3 представлена картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (III).

На Фиг.4 представлена картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (IV).

На фиг.5 представлена картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца аморфной формы.

На Фиг. 6 представлено поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (I).

На Фиг. 7 представлено поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (II).

На Фиг. 8 представлено поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (III).

На Фиг. 9 представлено поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (V).

На Фиг.10 представлено поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия аморфной формы.

На Фиг.11 представлен термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (I).

На Фиг.12 представлен термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (II).

На Фиг.13 представлен термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (III).

На Фиг.14 представлен термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (IV).

На Фиг.15 представлен термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) аморфной формы.

На Фиг. 16 представлено изменение содержания загрязнений для каждой полиморфной модификации и аморфной формы при хранении при -20^oС.

На Фиг. 17 представлено изменение содержания загрязнений для каждой полиморфной модификации и аморфной формы при хранении при 40^oС.

На Фиг. 18 представлено изменение содержания загрязнений для каждой полиморфной модификации и аморфной формы при хранении при 60^oС.

На Фиг. 19 представлено изменение содержания загрязнений для каждой полиморфной модификации и аморфной формы при хранении при 80^oС.

На Фиг.20 представлено содержание воды для каждой полиморфной модификации и аморфной формы при хранении при 25^oС в различных условиях относительной влажности.

На Фиг.21 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (I).

На Фиг.22 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (11).

На Фиг.23 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (III).

На Фиг. 24 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (IV).

На Фиг. 25 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (V).

На Фиг. 26 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца аморфной формы.

На Фиг. 27 представлен точный анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (I).

На Фиг. 28 представлен точный анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (II).

На Фиг. 29 представлен точный анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (III).

На Фиг. 30 представлен точный анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (IV).

На Фиг. 31 представлен точный анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (V).

На Фиг. 32 представлен точный анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия аморфной формы.

На Фиг. 33 представлен точный термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (I).

На Фиг. 34 представлен точный термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (II).

На Фиг. 35 представлен точный термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (III).

На Фиг. 36 представлен точный термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (IV).

На Фиг. 37 представлен точный термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (V).

На Фиг. 38 представлен точный термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) аморфной формы.

Наличие продуктов, показанных на Фиг. с 1 по 15, было повторно подтверждено экспериментально для получения более чистой картины.

Примеры.

Настоящее изобретение будет далее описано более детально со ссылкой на следующие примеры. Необходимо указать, что технический объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.

Примеры с 1 по 8 относятся к способам получения полиморфной модификации (I).

Примеры с 9 по 15 - к способам получения полиморфной модификации (II).

Примеры с 16 по 27 - к способам получения полиморфной модификации (III).

Пример 28 - к способу получения полиморфной модификации (IV).

Сравнительный пример I - к способу получения аморфной формы донепезила гидрохлорида.

Пример 1. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1 г донепезила гидрохлорида растворяли в 5 мл метанола. Добавляли 10 мл диизопропилового эфира и перемешивали смесь на ледяной бане, фильтрация выпавших кристаллов и высушивание на воздухе давали 0,9 г указанного в заголовке соединения.

Пример 2. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1 г донепезила гидрохлорида растворяли в 5 мл метанола при нагревании. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 10 мл изопропилового эфира. Перемешивание продолжали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем проводили фильтрацию выпавших кристаллов и высушивание на воздухе, что давало 0,9 г указанного в заголовке соединения.

Пример 3. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1 г грамм донепезила гидрохлорида растворяли в 5 мл метанола при нагревании. После начала охлаждения раствора из него начинали выпадать кристаллы при температуре внутри сосуда 15^oС. Через 10 минут добавляли 10 мл изопропилового эфира. Перемешивание продолжали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем проводили фильтрацию выпавших кристаллов и высушивание на воздухе, что давало 0,9 г указанного в заголовке соединения.

Пример 4. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

5 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 25 мл метанола при нагревании с последующим охлаждением смеси на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов и высушивание на воздухе давали 4,6 г указанного в заголовке соединения.

Пример 5. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

0,3 г Донепезила растворяли в 1,5 мл метанола с последующим добавлением 0,97 мл 10% соляной кислоты в смеси с метанолом. Фильтрация выпавших кристаллов и высушивание на воздухе давали 0,2 г указанного в заголовке соединения.

Пример 6. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

0,3 г Донепезила растворяли в 3 мл этанола при нагревании с последующим добавлением 3 мл диизопропилового эфира и 0,79 мл 10% соляной кислоты в смеси с метанолом. Фильтрация выпавших кристаллов и высушивание на воздухе давали 0,2 г указанного в заголовке соединения.

Пример 7. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

10 г Донепезила растворяли в 100 мл этанола при нагревании. Туда добавляли при перемешивании смесь концентрированной соляной кислоты (3,1 г) и этанола (28 мл) с последующим добавлением 150 мл диизопропилового эфира. Фильтрация кристаллов через 10 секунд после выпадения и высушивание на воздухе давали 9,36 г указанного в заголовке соединения с выходом 85,4%, содержанием воды 5,17% и точкой плавления 225-226^oС (разложение).

Пример 8. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

10 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 50 мл метанола при нагревании. Добавляли 600 мл диэтилового эфира при перемешивании в ледяной бане. Перемешивание продолжали в течение 1 часа в тех же условиях, затем проводили фильтрацию выпавших кристаллов и высушивание на воздухе, что давало 4.6 г указанного в заголовке соединения.

Пример 9. Полиморфная модификация (II) донепезила. гидрохлорида
13,7 Донепезила и 4,4 мл соляной кислоты растворяли в 100 мл этанола при нагревании. Добавляли 200 мл диизопропилового эфира при перемешивании при комнатной температуре. Фильтрация кристаллов и высушивание под вакуумом давали 11,2 г указанного в заголовке соединения.

Пример 10. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

50 г Донепезила растворяли в 200 мл этанола при нагревании. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 27,3 г 18% хлористого водорода в растворе этанола. После спокойного оседания в течение 1 часа смесь концентрировали под вакуумом, затем высушивали полученные кристаллы на воздухе, что давало 55,0 г указанного в заголовке соединения.

Пример 11. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

0,5 г Донепезила растворяли в 5 мл этанола при нагревании. Добавляли 1,31 мл концентрированной 10% соляной кислоты в этаноле при перемешивании при комнатной температуре с последующим добавлением 5 мл диизопропилового эфира. Фильтрация кристаллов через 10 минут после выпадения и высушивание на воздухе давали 0,4 г указанного в заголовке соединения.

Пример 12. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

5,6 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 30 мл этанола с последующим добавлением 100 мл диизопропилового эфира. Смесь охлаждали в ледяной бане. Последующая фильтрация кристаллов и высушивание при 50^oС в течение трех дней давали 4,9 г указанного в заголовке соединения.

Пример 13. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

23,3 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 250 мл этанола при нагревании. Добавляли 600 мл диэтилового эфира при перемешивании в ледяной бане. После спокойного оседания в течение 3 часов, фильтрации кристаллов и высушивания при 85^oС в течение 22 часов получали 22,7 г указанного в заголовке соединения.

Пример 14. Полиморфная модификация (II) донепезила. гидрохлорида
10 г Донепезила растворяли в 100 мл этанола при нагревании. При перемешивании добавляли 150 мл смеси концентрированной соляной кислоты (3,1 г) и этанола (28 мл) с последующим добавлением 150 мл диизопропилового эфира. Фильтрация кристаллов через 15 минут после выпадения и высушивание на воздухе давали 9,0 г указанного в заголовке соединения с выходом 82,1% и точкой плавления 224-226^oС (разрушение).

Пример 15. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

40,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 700 мл этанола при нагревании. Добавляли 500 мл диизопропилового эфира при охлаждении в ледяной бане и кристаллизацию вызывали путем потирания стенки сосуда шпателем. Последующая фильтрация кристаллов и высушивание при 50^oС в течение 12 часов давали 31,4 г указанного в заголовке соединения.

Пример 16. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

161 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 2000 мл этанола при нагревании. После охлаждения до комнатной температуры добавляли при перемешивании 5000 мл диэтилового эфира. Затем проводили фильтрацию кристаллов и высушивание при 35^oС в течение 12 часов, что давало 120 г указанного в заголовке соединения с выходом 74,5% и содержанием воды 0,15%.

Пример 17. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

300 г Донепезила растворяли в 700 мл этанола, затем последовательно при перемешивании добавляли 230 мл 10% соляной кислоты в растворе этанола и 5000 мл диэтилового эфира. Кристаллы фильтровали и высушивали при 50^oС в течение 1 часа, затем при 60^oС в течение 30 минут и затем при 85^oС в течение 12 часов, что давало 269 г указанного в заголовке соединения.

Пример 18. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

59 г Донепезила растворяли в 590 мл этанола. При охлаждении в ледяной бане последовательно добавляли 17,8 г концентрированной соляной кислоты и 885 мл диизопропилового эфира. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре кристаллы фильтровали и высушивали при 55^oС в течение 22 часов, что давало 62 г указанного в заголовке соединения.

Пример 19. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

5 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 100 мл этанола при нагревании. После охлаждения до комнатной температуры туда добавляли при перемешивании 100 мл н-гексана с последующим охлаждением на ледяной бане. Перемешивание продолжали в течение 1 часа. Фильтрация кристаллов и высушивание при комнатной температуре давали 4 г указанного в заголовке соединения.

Пример 20. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1 г донепезила гидрохлорида растворяли в 15 мл дихлорметана при нагревании. После охлаждения до комнатной температуры туда добавляли при перемешивании 15 мл н-гексана с последующим охлаждением на ледяной бане. Перемешивание продолжали в течение 1 часа. Фильтрация кристаллов и высушивание при комнатной температуре давали 0,9 г указанного в заголовке соединения.

Пример 21. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

0,5 г Донепезила растворяли в 10 мл ацетона при нагревании. При перемешивании при комнатной температуре туда добавляли 0,13 мл концентрированной соляной кислоты. Перемешивание продолжали в течение 30 минут. Фильтрация кристаллов и высушивание при 85^oС в течение 16 часов давали 0,5 г указанного в заголовке соединения.

Пример 22. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

0,3 г Донепезила растворяли в 3 мл этилацетата при нагревании. При перемешивании при комнатной температуре добавляли 0,79 г 10% соляной кислоты в растворе этанола. Фильтрация кристаллов и высушивание при 85^oС в течение 3 часов и затем при 70^oС в течение 16 часов давали 0,3 г указанного в заголовке соединения.

Пример 23. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

10 г Донепезила растворяли в 100 мл этанола при нагревании. При перемешивании последовательно добавляли 3,1 г концентрированной соляной кислоты, 28 мл этанола и затем 150 мл диизопропилового эфира. Перемешивание продолжали в течение 1 часа после выпадения кристаллов. Фильтрация кристаллов и высушивание при комнатной температуре давали 9,86 г указанного в заголовке соединения с выходом 90%, содержанием воды 0,26% и точкой плавления 229-231^oС (разложение).

Пример 24. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

5,0 г Полиморфной модификации (I) донепезила гидрохлорида распределяли по поверхности лабораторной чашки (Schale) и оставляли в течение 7 дней под током воздуха при 85^oС. Получено 4,9 г указанного в заголовке соединения.

Пример 25. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

5,0 г Полиморфной модификации (I) донепезила гидрохлорида распределяли по поверхности лабораторной чашки (Schale) и оставляли в течение 2 часов в токе воздуха при 85^oС и затем в течение 3 дней в токе воздуха при 105^oС. Получено 4,8 г указанного в заголовке соединения.

Пример 26. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

5,0 г Полиморфной модификации (I) донепезила гидрохлорида распределяли по поверхности лабораторной чашки (Schale) и оставляли в течение 5 дней в токе воздуха при 85^oС. Получено 4,9 г указанного в заголовке соединения.

Пример 27. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

5,0 г Полиморфной модификации (I) донепезила гидрохлорида распределяли по поверхности лабораторной чашки (Sсhale) и оставляли в течение 3 дней в токе воздуха при 105^oС. Получено 4,9 г указанного в заголовке соединения.

Пример 28. Полиморфная модификация (IV) донепезила гидрохлорида.

15,0 г Полиморфной модификации (II) донепезила гидрохлорида распределяли по поверхности лабораторной чашки (Schale) и оставляли в течение 2 недель в атмосфере с относительной влажностью 100%. Получено 14,8 г указанного в заголовке соединения с точкой плавления 226-228^oС (разрушение).

Сравнительный пример 1. Аморфная форма донепезила гидрохлорида.

15,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 300 мл воды. Раствор замораживали в бане, содержащей сухой лед и ацетон, и высушивали при охлаждении (лиофилизировали) в течение 4 дней при -82^oС. Получено 14,8 г указанного в заголовке соединения.

Настоящее изобретение далее будет подробно описано со ссылкой на следующие примеры.

Примеры с 29 по 44 - способы получения полиморфной модификации (I).

Примеры с 45 по 57 - способы получения полиморфной модификации (II).

Примеры с 58 по 98 - способы получения полиморфной модификации (III).

Примеры с 99 по 108 относятся к способам получения полиморфной модификации (IV).

Пример 109 - способ получения полиморфной модификации (V).

Пример 29. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 4 мл метанола при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали в ледяной бане. Туда добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл метанола при температуре внутри сосуда 10^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение 90 минут в ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,43 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 5,33%).

Пример 30. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 4 мл метанола при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали в ледяной бане. Туда добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл метанола. Через 5 минут добавляли 30 мл трет-бутилметилового эфира (обозначаемого здесь далее как ТВМЕ) при температуре внутри сосуда 3^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,10 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 5,60%).

Пример 31. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 4 мл метанола при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали в ледяной бане. Туда добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл метанола. Через 5 минут добавляли 30 мл диизопропилового эфира (обозначаемого здесь далее как IPE) при температуре внутри сосуда 3^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,13 г указанного в заголовке соединения, (содержание воды 5,50%).

Пример 32. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 4 мл метанола при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали в ледяной бане. Туда добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл метанола при температуре внутри сосуда 12^oС. Через 7 минут следовало добавление 30 мл этилацетата при температуре внутри сосуда 3^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,71 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 5,22%).

Пример 33. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 4 мл этанола при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали на ледяной бане. После охлаждения в течение 5 минут туда добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл этанола. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Туда добавляли небольшое количество полиморфной модификации (I) донепезила гидрохлорида. Содержимое продолжали перемешивать дополнительно в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,70 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 5,33%).

Пример 34. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 4 мл тетрагидрофурана (обозначаемого здесь далее как THF) при 24^oС. Раствор охлаждали на ледяной бане. Туда добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл THF. Содержимое перемешивали в течение 40 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,00 г указанного в заголовке соединения (содержание воды: 5,67%).

Пример 35. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 9 мл ацетонитрила при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали в ледяной бане. После охлаждения в течение 2 минут туда добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл ацетонитрила. Содержимое перемешивали в течение 50 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,63 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 5,59%).

Пример 36. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

4,0 г Донепезила растворяли в 20 мл метанола при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали в ледяной бане. Смесь продували газообразным хлористым водородом при температуре внутри сосуда 3^oС до достижения кислой атмосферы. Содержимое продолжали перемешивать в течение 20 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 3,40 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 5,19%).

Пример 37. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

10,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 60 мл метанола с обратным холодильником. Нагревание прекращали. В смесь добавляли 120 мл IPE при температуре внутри сосуда 60^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение 20 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 9,80 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 5,87%).

Пример 38. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

3,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 18 мл метанола с обратным холодильником. Нагревание прекращали. В смесь добавляли 36 мл IPE при температуре внутри сосуда 54^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение 20 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 2,95 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 5,55%).

Элементарный анализ.

Обнаружено, %: C 65,55; H 7,53; N 3,05; Cl 8,16.

Пример 39. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 5 мл метанола с обратным холодильником. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли 30 мл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 3^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,00 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 5,40%).

Пример 40. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 5 мл метанола с обратным холодильником. Раствор охлаждали на ледяной бане. После охлаждения в течение 2 минут начинали выпадать кристаллы. Спустя 1 минуту после начала выпадения кристаллов в смесь добавляли 30 мл этилацетата. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,00 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 5,60%).

Пример 41. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 5 мл метанола с обратным холодильником. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли 30 мл н-гексана при температуре внутри сосуда 3^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение 70 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,89 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 5,66%).

Пример 42. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 20 мл этанола с обратным холодильником. Раствор охлаждали на ледяной бане. Содержимое продолжали перемешивать в течение 70 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,48 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 5,72%).

Пример 43. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 25 мл этанола с обратным холодильником. Раствор охлаждали на ледяной бане. Добавляли 50 мл IPE при температуре внутри сосуда 3^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение 5 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,86 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 5,32%).

Пример 44. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 20 мл этанола с обратным холодильником. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли 30 мл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 3^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,00 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 5,33%).

Пример 45. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 4 мл этанола при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали на ледяной бане. После охлаждения в течение 4 минут в смесь добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл этанола. Спустя 3 минуты туда добавляли 30 мл ТВМЕ. Содержимое продолжали перемешивать в течение 50 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,08 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 1,78%).

Пример 46. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 9 мл изопропилового спирта (обозначаемого здесь далее как IPA) при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали на ледяной бане. Туда добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл IPA. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,87 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 1,10%).

Пример 47. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 9 мл ацетона при 19^oС. Туда добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл ацетона. Содержимое продолжали перемешивать в течение 5 минут при комнатной температуре. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,87 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,83%).

Пример 48. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 9 мл ацетона при 24^oС. Туда добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл ацетона. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,92 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,61%).

Пример 49. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 9 мл THF при 24^oС. В смесь добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл THF. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,09 г указанного в заголовке соединения. (содержание воды 0,78%).

Пример 50. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

3,0 г Донепезила растворяли в 30 мл ацетона при 21^oС. В смесь вдували газообразный хлористый водород при комнатной температуре до достижения кислой атмосферы. После перемешивания в течение 3 минут проводили фильтрацию выпавших кристаллов с последующим высушиванием, что давало 2,80 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 2,78%).

Пример 51. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

4,0 г Донепезила растворяли в 20 мл метиленхлорида при 18^oС. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь вдували газообразный хлористый водород при температуре внутри сосуда 4^oС до достижения кислой атмосферы. Смесь продували газообразным аргоном. После перемешивания в течение 2 часов на ледяной бане выпавшие кристаллы отфильтровывали с последующим высушиванием, что давало 4,09 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,81%).

Пример 52. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 20 мл этанола с обратным холодильником. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли 30 мл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 20^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение 3 часов на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,92 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,79%).

Пример 53. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 20 мл этанола с обратным холодильником. Раствор охлаждали до комнатной температуры на ледяной бане. В смесь добавляли 30 мл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 20^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение 20 минут при комнатной температуре. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,80 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,52%).

Пример 54. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

10,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 100 мл этанола с обратным холодильником. При перемешивании этот раствор добавляли к 200 мл IPE, охлажденного на ледяной бане. Содержимое продолжали перемешивать в течение 5 минут. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 9,40 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,19%).

Элементарный анализ.

Обнаружено, %: C 69,12; H 7,20; N 3,32; Cl 8,61.

Пример 55. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 20 мл метиленхлорида при 18^oС. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли 30 мл ТВМЕ. После перемешивания в течение 3 минут на ледяной бане последующая фильтрация выпавших кристаллов и высушивание давали 0,88 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 2,33%).

Пример 56. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

2,0 г Полиморфной модификации (I) донепезила гидрохлорида распределяли по поверхности лабораторной чашки (Schale) и оставляли в течение 16 часов при пониженном давлении при 80^oС. Получено 1,89 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,22%).

Пример 57. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

2,0 г Аморфной формы донепезила гидрохлорида распределяли по поверхности лабораторной чашки (Schale) и оставляли в течение 16 часов при пониженном давлении при 80^oС. Получено 1,98 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 1,15%).

Пример 58. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 4 мл метанола при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл метанола при температуре внутри сосуда 7^oС. После перемешивания в течение 5 минут в смесь затем добавляли 30 мл ацетона. Содержимое продолжали перемешивать в течение 1 часа на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,44 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,11%).

Пример 59. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 4 мл этанола при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали до комнатной температуры на ледяной бане. В смесь добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл этанола. Через 5 минут в смесь добавляли 30 мл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 22^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,09 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,19%).

Элементарный анализ.

Обнаружено, %: C 69,27; H 7,23; N 3,34; Cl 8,58.

Пример 60. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 9 мл этилацетата при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл этилацетата. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут при комнатной температуре. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,08 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,21%).

Пример 61. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила почти полностью растворяли в 9 мл ацетонитрила при 21^oС. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл ацетонитрила. Раствор при этом становился однородным. Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,05 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,05%).

Пример 62. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 9 мл ацетона при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали до комнатной температуры на ледяной бане. В смесь добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл ацетона. Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,08 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,03%).

Пример 63. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в смеси, включающей 29 мл ацетона и 1 мл очищенной на ионообменнике воды, при перемешивании при 20^oС. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл ацетона. После перемешивания в течение 30 минут на ледяной бане проводили фильтрацию выпавших кристаллов с последующим высушиванием, что давало 0,83 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,56%).

Пример 64. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 9 мл THF при 24^oС. В смесь добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл THF. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,09 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,54%).

Пример 65. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 4 мл DMF при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл DMF. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,08 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,72%).

Пример 66. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила почти полностью растворяли в 9 мл DMSO при 20^oС. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл DMSO. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре в смесь добавляли 30 мл ТВМЕ. Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрация
выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,97 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,25%).

Пример 67. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

2,0 г Донепезила растворяли в 20 мл этанола при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали до комнатной температуры на ледяной бане. В смесь вдували газообразный хлористый водород при температуре внутри сосуда 24^oС до достижения кислой атмосферы. После перемешивания в течение 10 минут добавляли 50 мл ТВМЕ. Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 2,11 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,07%).

Пример 68. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

2,0 г Донепезила растворяли в 30 мл толуола при 20^oС. В смесь подавали газообразный хлористый водород при комнатной температуре до достижения кислой атмосферы. Смесь продували газообразным аргоном. После перемешивания в течение 30 минут проводили фильтрацию выпавших кристаллов с последующим высушиванием, что давало 2,21 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,65%).

Пример 69. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 5 мл метанола с обратным холодильником. Нагревание прекращали. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре перемешивание дополнительно продолжали в течение 2 часов на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,90 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,05%).

Пример 70. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 5 мл метанола с обратным холодильником. Раствор охлаждали, затем в смесь добавляли 30 мл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 40^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение 3 часов при 40^oС. Смесь охлаждали на ледяной бане и оставляли при перемешивании в течение 45 минут. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,94 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,13%).

Пример 71. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 5 мл метанола с обратным холодильником. Раствор охлаждали на ледяной бане. Через 4 минуты начинали выпадать кристаллы. В смесь добавляли 30 мл ацетонитрила, кристаллы немедленно растворялись. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре проводили фильтрацию выпавших кристаллов с последующим высушиванием, что давало 0,10 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,09%).

Пример 72. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 20 мл этанола с обратным холодильником. Раствор охлаждали, после чего в смесь добавляли 30 мл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 40^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение 3 часов при 40^oС. Смесь охлаждали на ледяной бане, после чего оставляли при перемешивании в течение 20 минут. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,97 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,14%).

Пример 73. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 120 мл IPA с обратным холодильником. Нагревание прекращали. Содержимое оставляли при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. Содержимое продолжали перемешивать в течение 1 часа на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,92 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,21%).

Пример 74. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 15 мл N,N-диметилформамида при 100^oС. Нагревание прекращали и раствор оставляли при перемешивании в течение ночи. В смесь добавляли 30 мл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 20^oС. Смесь охлаждали на ледяной бане и оставляли перемешиваться в течение 3 часов. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,90 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,10%).

Пример 75. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 15 мл диметилсульфоксида (обозначаемого здесь далее как DMSO) при нагревании при 80^oС. Раствор охлаждали до комнатной температуры на ледяной бане. В смесь добавляли 30 мл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 20^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,01 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,08%).

Примеры 76 - 95. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

1,0 г материала, указанного в табл.А, суспендировали в 10 мл растворителя, указанного в приведенной ниже таблице, при комнатной температуре. Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала указанное в заголовке соединение.

Пример 96. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

10,0 г Донепезила растворяли в 100 мл этанола при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали до комнатной температуры. В смесь добавляли 3,01 г концентрированной соляной кислоты при температуре внутри сосуда 20^oС. Раствор помещали на ледяную баню. После перемешивания в течение 9 минут в смесь добавляли 150 мл изопропилового эфира при температуре внутри сосуда 3^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение 300 минут на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала указанное в заголовке соединение.

Пример 97. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

10,0 г Донепезила растворяли в 100 мл этанола при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали до комнатной температуры. В смесь добавляли 3,01 г концентрированной соляной кислоты при температуре внутри сосуда 20^oС. После перемешивания в течение 9 минут в смесь добавляли 150 мл изопропилового эфира при температуре внутри сосуда 20^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение 120 минут при комнатной температуре. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала указанное в заголовке соединение.

Пример 98. Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида.

10,0 г Донепезила растворяли в 100 мл этанола при нагревании при 40^oС. Раствор охлаждали до комнатной температуры. В смесь добавляли 3,01 г концентрированной соляной кислоты при температуре внутри сосуда 20^oС. Раствор помещали на масляную баню и нагревали до температуры внутри сосуда 40^oС. В смесь добавляли 150 мл изопропилового эфира при температуре внутри сосуда 40^oС. Содержимое продолжали перемешивать в течение 20 минут при температуре внутри сосуда 60^oС. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала указанное в заголовке соединение.

Пример 99. Полиморфная модификация (IV) донепезила гидрохлорида.

2,0 г Донепезила растворяли при перемешивании при 22^oС в смеси, состоящей из 0,65 г концентрированной соляной кислоты и 10 мл очищенной на ионообменнике воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа проводили фильтрацию выпавших кристаллов с последующим высушиванием, что давало 1,80 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 11,00%).

Пример 100. Полиморфная модификация (IV) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли при перемешивании при 22^oС в смеси, состоящей из 0,31 г концентрированной соляной кислоты и 4 мл очищенной на ионообменнике воды. В смесь добавляли 100 мл THF. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут при комнатной температуре. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,06 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 11,14%).

Пример 101. Полиморфная модификация (IV) донепезила гидрохлорида.

3,0 г Донепезила растворяли при перемешивании при 20^oС в смеси, состоящей из 88 мл THF и 3 мл очищенной на ионообменнике воды. В смесь добавляли 0,93 г концентрированной соляной кислоты в 2 мл THF. После перемешивания в течение 30 минут на ледяной бане проводили фильтрацию выпавших кристаллов с последующим высушиванием, что давало 3,21 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 11,34%).

Элементарный анализ.

Обнаружено,%: С 61,30; Н 7,76; N 2,86; Cl 7,68.

Пример 102. Полиморфная модификация (IV) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 9 мл толуола при 22^oС. В смесь добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл толуола. Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,23 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 11,40%).

Пример 103. Полиморфная модификация (IV) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли в 9 мл н-гексана при 21^oС. В смесь добавляли 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 1 мл н-гексана. Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1,23 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 11,24%).

Пример 104. Полиморфная модификация (IV) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила растворяли при 20^oС в смеси, состоящей из 1 мл метанола, 3 мл очищенной на ионообменнике воды и 0,93 г концентрированной соляной кислоты. Содержимое продолжали перемешивать в течение 3 дней при комнатной температуре. Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0,83 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 11,04%).

Пример 105. Полиморфная модификация (IV) донепезила гидрохлорида.

2,0 г Донепезила суспендировали в 10 мл очищенной на ионообменнике воды. В смесь вдували газообразный хлористый водород при температуре внутри сосуда 23^oС, до достижения однородности содержимого. После перемешивания в течение 2,5 часов при комнатной температуре выпавшие кристаллы фильтровали с последующим высушиванием, что давало 1,77 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 11,10%).

Пример 106. Полиморфная модификация (IV) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 5 мл очищенной на ионообменнике воды при нагревании при 60^oС. Раствор охлаждали до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре выпавшие кристаллы фильтровали с последующим высушиванием, что давало 0,92 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 11,12%).

Пример 107. Полиморфная модификация (IV) донепезила гидрохлорида.

1,0 г Полиморфной модификации (II) донепезила гидрохлорида равномерно распределяли по лабораторной чашке (Schale) и оставляли на 24 часа при относительной влажности атмосферы 90%. Получено 1,15 г полиморфной модификации (IV) (содержание воды 12,33%).

Пример 108. Аморфная форма и полиморфная модификация (IV) донепезила гидрохлорида.

10,0 г Полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида равномерно распределяли по лабораторной чашке (Schale, ⌀=250 мм) и растворяли в 300 мл очищенной на ионообменнике воды при 21^oС. Этот раствор переносили в аппарат для лиофильной сушки и сушили в течение 3 дней для получения 9,90 г аморфной формы.

Этот материал оставляли в течение 24 часов при относительной влажности атмосферы 90%. Получено 11,20 г полиморфной модификации (IV) (содержание воды 11,21%).

Пример 109. Полиморфная модификация (V) донепезила гидрохлорида.

2,0 г Полиморфной модификации (IV) донепезила гидрохлорида равномерно распределяли по лабораторной чашке (Schale, ⌀=250 мм) и оставляли в течение 16 часов при пониженном давлении при 80^oС. Получено 1,75 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0,28%).

Далее описывается эффективность (полиморфных модификаций) настоящего изобретения в отношении стабильности или гигроскопичности по сравнению с аморфной формой донепезила гидрохлорида.

Изобретение характеризуется следующими преимуществами.

(1) Определение стабильности.

Метод измерения.

10 мг каждой из полиморфных модификаций с (I) по (IV) донепезила гидрохлорида вносили в виде двух параллельных проб в пробирки. Их оставляли при перечисленных ниже условиях и периодически измеряли степень загрязнения (см. табл. B).

Метод и условия измерения чистоты с помощью HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография).

Добавляли 10 мл следующей подвижной фазы для HPLC в каждую из пробирок с упомянутыми выше образцами. После этого степень загрязнения измеряли в каждом образце при следующих условиях. Средние величины рассчитывали из двух параллельных определений.

Колонка (твердая фаза) - Inertsil ODS-II (4/6 мм I.D.•l50 мм)
Подвижная фаза - СН₃СН/вода/70% HC1O₄ (об/об/об=300:700:1)
Детектор - УФ 271 нм
Скорость тока - 1,0 мл/мин
Наносимый объем - 5 мл
Температура колонки - Комнатная температура
Результаты.

1) Хранение при -20^oС (ссылка на Фиг.16) (см. табл. C.)
2) Хранение при 40^oС (ссылка на Фиг.17) (см. табл. D).

3) Хранение при 60^oC (ссылка на Фиг.18) (см. табл. E).

4) Хранение при 80^oС (ссылка на Фиг.19) (см. табл. F).

Из приведенных выше результатов следует, что полиморфные модификации с (I) по (IV) превосходят аморфную форму в устойчивости к нагреванию.

(2) Определение гигроскопичности.

Метод измерения.

Полиморфные модификации с (I) по (IV) хранили в атмосфере с приводимыми ниже величинами относительной влажности при 25^oС. Содержание воды измеряли обычным методом (Метод Karl Fischer), включенным в Фармакопею Японии.

Результаты (ссылка на Фиг.20) (см. табл. G).

В указанных выше результатах полиморфные модификации с (I) по (IV) не проявляют гигроскопичности до достижения относительной влажности 96,6%, 75,0%, 96,6%, 100% соответственно. Аморфная форма донепезила гидрохлорида проявляет гигроскопичность при (относительной влажности) 10,6% и выше. Эти экспериментальные данные показывают, что полиморфные модификации донепезила гидрохлорида с (I) по (VI) обладают прекрасной устойчивостью к нагреванию и низкой гигроскопичностью.

Сертификат испытаний приведен в табл. Н.

Это вещество соответствует требованиям испытаний.

Схема :
Напряжение/ток: 40 кВ/20МА
Скорость сканирования: 2000 град/мин.

Ширина нанесения пробы: 0,020 град.

Заданное время: 0,00 сек.

Название файла: AG1100
Проба: 15052903
Сглаживание: 0
Длина волны: 1,5406

In vitro действие донепезила гидрохлорида по ингибированию холинэстеразы
Краткое описание
Донепезил гидрохлорид обладает холинергическим нервно-активирующим действием, которое основано на сильном действии по ингибированию ацетилхолинэстеразы, и в настоящее время он разрабатывается как терапевтическое средство для деменции Альцгеймеровского типа. В данном исследовании ингибирующее действие донепезила гидрохлорида на AchE и бутирилхолин-эстеразу (BuChE) было исследовано in vitro с использованием такрина в качестве вещества для сравнения. Активности АсhЕ и BuChE определяли по методу Ellman et al. 50%-ная ингибирующая концентрация (значение IC₅₀) донепезила гидрохлорида составляла 6,7±0,35 нМ в ингибировании АchЕ и 7400±130 нМ в ингибировании BuChE. Таким образом, донепезил гидрохлорид показывает в 1100 раз более сильное ингибирующее действие на AchE, чем на BuChE. С другой стороны, значение IC₅₀ такрина составило 77±1,4 нМ в ингибировании AchE и 69±1,4 нМ в ингибировании BuChE, указывая на то, что такрин демонстрирует почти тот же уровень ингибирующего действия как на AchE, так и на BuСhE.

Было обнаружено, что донепезил гидрохлорид демонстрирует в 11 раз более сильное ингибирующее действие на AchE по сравнению с такрином, а также показывает лучшую селективность в отношении ингибирования AchE.

Введение
Донепезил гидрохлорид обладает холинергическим нервно-активирующим действием, которое основано на сильном действии по ингибированию ацетилхолинэстеразы (AchE), и в настоящее время он разрабатывается как терапевтическое средство для деменции Альцгеймеровского типа. В данном исследовании ингибирующее действие донепезила гидрохлорида на AchE и бутирилхолинэстеразу (BuChE) было исследовано in vitro с использованием такрина в качестве вещества для сравнения.

Материалы и методы.

1. Испытываемое лекарственное средство, вещество для сравнения и реагенты.

1.1 Испытываемое лекарственное средство.

Использовали донепезил гидрохлорид, ((±)-2-[(1-бензил-пиперидин-4-ил)метил] -5,6-диметоксииндан-1-он моногидрохлорид, (номер партии 15052903, общее количество примесей в ВЭЖХ.

0,1%, содержание 99,9%).

1.2 Вещество для сравнения
Использовали такрин, (9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридинт гидрохлорид, номер партии 51Н3602), доступный от Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo, USA).

1.3 Основные реагенты.

Ацетиохолиниодид (AthCh, номер партии 33Н0414) был закуплен у фирмы Siqma Chemical Co., а бутирилтиохолиниодид (ButhCh, номер партии SKR9507) и 5,5'-дитиобис-2-нитробензоат (DTBN, номер партии PTF9953) были закуплены у фирмы Wako Pure Chemicals Co., Ltd. (Osaka).

2. Материалы.

Мозг крысы, используемый в качестве образца фермента AchE, брали у самцов крыс Wistar (возраст 8 недель на время взятия проб мозга, Japan Charles River, Kanagawa) и хранили при низкой температуре (-80^oС) до определения AChE активности.

Образцы плазмы крыс, используемые в качестве образцов фермента BuChE, были получены центрифужным разделением (3000 об/мин, 10 минут, 5^oС) проб крови, взятых у самцов крыс Wistar (возраст 8 недель на время взятия проб плазмы, Japan Charles River, Kanagawa) под анестезией галотаном, и их хранили при низкой температуре (-20^oС) до определения BuChE активности.

3. План исследования.

На основании предыдущего отчета и результатов предварительного исследования, в данном исследовании использовали 5 уровней концентрации лекарственного средства вокруг возможного значения IC₅₀ для каждого лекарственного средства, как показано в табл. 1.

Все измерения выполняли в двух повторах. В каждом эксперименте в качестве контроля добавляли только носитель (дистиллированная вода) вместо раствора лекарственного средства для определения активностей AchE и BuChE, которые принимали за 100%-ные уровни ферментативной активности.

4. Получение растворов лекарственного средства.

Донепезил гидрохлорид или такрин растворяли в дистиллированной воде с получением 10 мМ исходного раствора, который постадийно разбавляли дистиллированной водой с получением концентраций лекарственного средства, показанных в табл. 1. Все растворы лекарственного средства были приготовлены непосредственно перед использованием.

5. Получение основных реагентов.

75 мМ AthCh: Необходимое количество отвешивали и растворяли в дистиллированной воде.

150 мМ ButhCh: Необходимое количество отвешивали и растворяли в дистиллированной воде.

10 мМ DTBN: Необходимое количество отвешивали, добавляли бикарбонат натрия в количестве, соответствующем 0,15%-ному по массе раствору, который получают и растворяют с 0,1 М фосфатного буфера (рН 7,0).

Эти растворы реагентов приготавливали в каждый день, когда проводили измерения.

6. Методы проведения экспериментов.

6.1 Получение образцов ферментов.

6.1.1 Получение образца фермента AchE.

Хранящийся на холоде мозг гомогенизировали с использованием 0,1 М фосфатного буфера (рН 8,0), содержащего 0,5% тритон Х-100, и по массе в 20 раз превосходящего сырую массу охлажденного льдом мозга, при помощи Physcotron (Nichion Irikakikai Seisakusho Co., Ltd., Chiba). Гомогенат подвергали центрифужному разделению (3000 об/мин, 10 минут, 5^oС) и спектральную поглощательную способность регистрировали через каждую минуту. Изменения поглощательной способности за период в одну минуту от одной минуты до двух минут после начала измерений (ΔА 412 нм/минута) было показано как AchE активность (см. табл. 2).

Каждый раствор лекарственного средства измеряли в двух повторах и среднее значение использовали в качестве AchE активности.

6.2.2 Процедуры определения BuСhE активности.

Реагенты и т. д., показанные в табл. 3, добавляли к ячейке, содержащей ротор и соединенной со спектрофотометром при помощи держателя с постоянной температурой, поддерживаемой на уровне 25^oС (U-2001, Hitachi Seisakusho, Tokyo). После того как реакционная смесь становилась гомогенной при перемешивании в течение одной минуты при помощи магнитной мешалки, спектральную поглощательную способность при 412 нм измеряли в течение 2 минут. Во время измерения содержимое ячейки постоянно перемешивали при помощи магнитной мешалки. Спектральную поглощательную способность регистрировали через каждую минуту. Изменения поглощательной способности за период в одну минуту от одной минуты до двух минут после начала измерений (ΔА 412 нм/минута) было показано как BuСhE активность.

Каждый раствор лекарственного средства измеряли в двух повторах и среднее значение использовали в качестве BuСhE активности.

7. Анализ данных.

Значения IC₅₀ (50% ингибирующая концентрация) рассчитывали для ингибирующего действия на AchE и BuChE по формуле логистической регрессии с 4 параметрами с использованием логарифмического коэффициента концентрации-ингибирования при помощи SAS (Version 6.12, SAS Institute Japan, Tokyo). Результат выражали как среднее значение ± стандартная ошибка от четырех экспериментов.

Результаты
В табл. 4 показано ингибирующее действие донепезила гидрохлорида и такрина на AchE и BuChE.

Значение IC₅₀ (50% ингибирующая концентрация) представляет собой среднее значение ± стандартная ошибка от четырех экспериментов.

Значение IC₅₀ донепезила гидрохлорида составило 6,7 нМ в ингибировании AchE и 7400 нМ в ингибировании BuChE. Можно сказать, что донепезил гидрохлорид показал в 1100 раз более сильный ингибирующий эффект на AchE, чем на BuChE. С другой стороны, значение IC₅₀ такрина составило 77 нМ в ингибировании AchE и 69 нМ в ингибировании BuChE, указывая на то, что такрин демонстрирует почти одинаковый уровень ингибирующего действия как на AchE, так и на BuChE.

Заключение
Было выявлено, что донепезил гидрохлорид демонстрирует сильное ингибирующее действие на AchE, в 11 раз превышающее действие такрина, и также демонстрирует лучшую селективность в отношении AchE.

Claims (36)

1. Донепезил гидрохлорид, 1-бензил-4-[(5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил] метилпиперидина гидрохлорид в виде полиморфных модификаций, выбираемых из группы, состоящей из (II), (III), (IV) и (V), каждая из полиморфных модификаций может быть определена по пикам на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца, при показанных ниже углах дифракции с указанной ниже интенсивностью, выраженной как I/I₀, и по показанным ниже пикам поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия, выраженным как обратные сантиметры:
I) Полиморфная модификация (II)
Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца:
Углы дифракции (2θ, ^o) - Интенсивность (I/I₀)
7,40 - 8
9,88 - 100
12,36 - 13
15,54 - 40
16,10 - 38
16,22 - 38
16,48 - 35
17,30 - 17
18,04 - 20
18,44 - 17
18,84 - 19
19,34 - 19
19,84 - 47
21,16 - 24
22,40 - 19
23,18 - 33
24,02 - 22
24,92 - 25
25,72 - 27
26,40 - 18
27,22 - 14
Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия:
699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435, см^-1
(2) Полиморфная модификация (III)
Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца:
Углы дифракции (2θ, ^o) - Интенсивность (I/I₀)
6,56 - 30
9,94 - 8
13,00 - 17
15,00 - 47
15,26 - 14
15,74 - 6
16,48 - 35
17,42 - 4
18,10 - 21
18,50 - 56
19,50 - 17
20,10 - 32
20,94 - 21
21,66 - 100
22,32 - 25
22,92 - 17
23,92 - 19
24,68 - 17
26,00 - 44
27,20 - 23
28,02 - 29
28,22 - 40
28,60 - 13
Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия:
559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 1119, 1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, 1313, 1367, 1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407, 2419, 2461, 2624, 2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873, 2924, 2954, 2961, 2993, 3007, 3377, 3433 см^-1.

(3) Полиморфная модификация (IV)
Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца:
Углы дифракции (2θ, ^o) - Интенсивность (I/I₀)
6,24 - 15
9,66 - 12
11,04 - 22
12,12 - 24
12,54 - 67
12,76 - 61
13,98 - 27
14,42 - 15
14,88 - 11
16,34 - 12
17,46 - 100
18,12 - 25
18,60 - 32
19,06 - 15
19,98 - 74
20,42 - 41
20,62 - 34
21,30 - 48
21,80 - 63
22,58 - 78
23,04 - 46
24,00 - 32
24,54 - 49
25,14 - 90
25,36 - 99
26,06 - 34
28,10 - 41
28,58 - 39
29,30 - 31
29,44 - 28
Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия:
401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2-577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 см^-1.

4) Полиморфная модификация (V)
Углы дифракции (2θ, ^o) - Интенсивность (I/I₀)
6,58 - 7
6,86 - 27
10,12 - 32
12,54 - 33
12,90 - 43
13,64 - 64
15,58 - 27
17,22 - 69
18,44 - 72
18,96 - 19
19,30 - 25
19,64 - 19
19,74 - 25
20,30 - 19
20,46 - 17
21,10 - 15
21,96 - 100
22,24 - 32
24,22 - 63
24,66 - 96
25,36 - 60
26,14 - 15
26,82 - 44
27,52 - 24
27,96 - 15
28,20 - 49
29,58 - 13
29,66 - 17
29,76 - 17
Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия:
506,5, 559,7, 594,4, 698,0, 740,8, 805,1, 861,9, 948,5, 972,1, 1039,9, 1120,8, 1220,7, 1264,8, 1314,6, 1364,1, 1458,0, 1499,5, 1542,5, 1560,2, 1592,1, 1692,9, 2500,1, 2924,2, 2998,9, 3422,1 см^-1.

2. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадии растворения донепезила гидрохлорида в этаноле и добавления к раствору диэтилового эфира.

3. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадии растворения донепезила гидрохлорида в метиленхлориде и добавления к раствору н-гексана.

4. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадии растворения донепезила в ацетоне и добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода.

5. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадии растворения донепезила в этилацетате и добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода.

6. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадии растворения донепезила в этаноле, добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода и добавления к смеси растворителя, выбранного из диэтилового эфира, изопропилового эфира и н-гексана.

7. Способ по п.6, в котором растворитель представляет собой изопропиловый эфир, а выпавшие кристаллы фильтруются спустя один или более часов после их преципитации.

8. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадию нагревания полиморфной модификации (I), (II), как описано в п.1.

9. Способ лечения заболевания, сопровождающегося активностью ацетилхолинэстеразы путем введения больному человеку фармакологически эффективного количества донепезила гидрохлорида в виде полиморфной модификации, как описано в п.1, для торможения активности ацетилхолинэстеразы.

10. Способ по п.9, в котором заболевание представляет собой старческое слабоумие.

11. Способ по п.9, в котором заболевание представляет собой старческое слабоумие типа болезни Альцгеймера.

12. Донепезил гидрохлорид по п.1, который находится в виде полиморфной модификации (II).

13. Донепезил гидрохлорид по п.1, который находится в виде полиморфной модификации (III).

14. Донепезил гидрохлорид по п.1, который находится в виде полиморфной модификации (IV).

15. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадии растворения донепезила в метаноле, добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода и последующего добавления ацетона.

16. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадии растворения донепезила в этаноле, добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода и добавления к раствору трет-бутилметилового эфира.

17. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадии растворения донепезила в ацетонитриле и добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода.

18. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадии растворения донепезила в более чем 6-кратном объеме тетрагидрофурана и добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода.

19. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадии растворения донепезила в смеси ацетона и воды и добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода.

20. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадии растворения донепезила в N,N-диметилформамиде и добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода.

21. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п. 1, который включает стадии растворения донепезила в диметилсульфоксиде и добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода и добавления трет-бутилметилового эфира.

22. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п. 1, который включает стадии растворения донепезила в толуоле и добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода.

23. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадию кристаллизации донепезила гидрохлорида из метанола при температуре не ниже 10^oС.

24. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадии растворения донепезила гидрохлорида в метаноле и добавления к гомогенному раствору трет-бутилметилового эфира.

25. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадии растворения донепезила гидрохлорида в метаноле и добавления к раствору ацетонитрила.

26. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадии растворения донепезила гидрохлорида в этаноле и добавления к раствору трет-бутилметилового эфира при температуре выше 30^oС.

27. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадию кристаллизации донепезила гидрохлорида из иэопропилового спирта.

28. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадии растворения донепезила гидрохлорида в N,N-диметилформамиде и добавления к раствору трет-бутилметилового эфира.

29. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадии растворения донепезила гидрохлорида в диметилсульфоксиде и добавления трет-бутилметилового эфира.

30. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадию превращения в растворителе полиморфной модификации (I) донепезила гидрохлорида.

31. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадию превращения в растворителе полиморфной модификации (II) донепезила гидрохлорида.

32. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадию превращения в растворителе полиморфной модификации (IV) донепезила гидрохлорида.

33. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п.1, который включает стадию превращения в растворителе полиморфной модификации (V) донепезила гидрохлорида.

34. Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п. 1, который включает стадию превращения в растворителе аморфной формы донепезила гидрохлорида.

35. Способ по пп.30-34, в котором растворитель выбирается из метанола, этанола, этилацетата или ацетона.

36. Донепезил гидрохлорид по п.1 в виде полиморфной модификации (V).

Приоритет по пунктам:
07.06.1996 - по пп.1-36;
27.12.1996 - по пп.1-36 (уточнение признаков);
30.12.1996 - по пп.1-36 (уточнение признаков).

Images