NO321267B1 - Polymorfe av donepezilhydroklorid, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelse derav samt terapeutisk preparat inneholdende den samme. - Google Patents
Polymorfe av donepezilhydroklorid, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelse derav samt terapeutisk preparat inneholdende den samme. Download PDFInfo
- Publication number
- NO321267B1 NO321267B1 NO19985721A NO985721A NO321267B1 NO 321267 B1 NO321267 B1 NO 321267B1 NO 19985721 A NO19985721 A NO 19985721A NO 985721 A NO985721 A NO 985721A NO 321267 B1 NO321267 B1 NO 321267B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- polymorph
- donepezil hydrochloride
- donepezil
- iii
- stated
- Prior art date
Links
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 222
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 222
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 86
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 3
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 70
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims abstract description 24
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- QDUXDCXILAPLAG-UHFFFAOYSA-N hydron;1-methylpiperidine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCCCC1 QDUXDCXILAPLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 204
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 185
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 178
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 95
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 89
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 58
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 46
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims description 4
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)CC2 IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 95
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 85
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 76
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 76
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 31
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 12
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 11
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 5
- -1 1-benzyl-4-[(5 Chemical compound 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000004861 thermometry Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050013 Abulia Diseases 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 101000878595 Arabidopsis thaliana Squalene synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
Donepezilhydroklorid, 1-benzyl-4-[ (5,6-dimetoksy-l-indanon)2-yl]metylpiperidinhydroklorid, er tilveiebragt i form av fire polymorfer som er stabile overfor varme og fuktighet ved farmasøytisk anvendelse. De kan fremstilles industrielt. De er spesifisert ved hjelp av topper i røntgen-pulverdiffraksjonsmønstre og absorpsjonstopper i IR absorpsjonsspektere i kaliumbromid.
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører den stabile polyraorf (III) av donepezilhydroklorid, dvs. l-benzyl-4-[(5,6-dimetoksy-l-indanon)-2-ylJmetyl-piperidinhydroklorid, som omtalt i eksempel 4 i US-A 4.895.841 eller EP-A 296560, og som har en utmerket effektivitet som farmasøytika, og industrielle prosesser for fremstilling derav.
Donepezilhydroklorid viser acetylcholinesterase-inhiberende virkning og er anvendbart for behandling av alle typer av senil demens, særlig for forebygging, behandling og bedring av Alzheimers sykdom. Donepezilhydroklorid administreres vanligvis oralt og kan anbringes for distribusjon og lagring i en tidsperiode før administrering. Den kan således lagres hjemme hos pasienten i maksimum omtrent 1 mnd. p.g.a. målsykdommens egenskap. Stabiliteten av denne medisinske substans (farmasøytiske bulk-kjemikalier) overfor varme og fuktighet under lagringsperioden er svært viktig. En mere stabil medisinsk substans av donepezilhydroklorid er derfor ønskelig. Det er imidlertid ikke kjent at polymorfer av donepezilhydroklorid eksisterer. Ingen tilstrekkelig stabil medisinsk substans av donepezilhydroklorid er blitt funnet.
US-A 4.895.841 omhandler i eksempel 4 at rekrystallisering av råproduktblåndingen av donepezilhydroklorid fra etanol/isopropyleter gav et renset donepezilhydroklorid. Dersom der finnes en krystallinsk form av donepezilhydroklorid som er mere stabil i en lengre periode, er denne mer praktisk for distribusjon og lagring.
I forbindelse med de ovennevnte problemer har man nå fortsatt med omfattende forskning. Som et resultat hair man funnet at den nye polymorfen (III) av donepezilhydroklorid kan fremstilles og som har fordelen med en utmerket stabilitet.
Oppfinnelsen vedrører således donepezilhydrokloridet i form av polymorf (III), fremgangsmåter for fremstilling derav, anvendelse derav samt farmasøytisk preparat inneholdende den samme slik de er definert med de i kravene anførte trekk.
Det ble tilveiebragt fem former eller arter av nye polymorfer ((I)- til (V)) av donepezilhydroklorid og industrielt utmerkede fremgangsmåter for fremstilling derav. Mere detaljert vedrører den foreliggende oppfinnelse polymorfen (III) av donepezilhydroklorid. Polymorfene (I) til (V) er spesifisert ved toppene som fremkommer i pulver-røntgendif-fraksjonsmønsteret og det infrarøde absorpsjonsspekter i kaliumbromid. De er videre representert ved den følgende kjetniske struktur:
(Metode og betingelse for måling av røntgendiffraksjons-mønstere).
(1) Målemetode
Røntgendiffraksjonsmønstere ble målt på hver 100 .mg av prøvene ved følgende betingelse.
(2) Målebetingelse
Mål: Cu
Filter: monokro.
Spenning: 40 KV
Strøm: 2 0 mA
Spalte: DS 1, RS 0,15, SS 1
Skannehastighet: 2 grader/min.
Område: 5-30
Trinn/prøve: 0,02 grader
(Metode og betingelse for måling av IR absorpsjon)
IR absorpsjonsspektere i kaliumbromid ble målt i henhold til den generelle metode angitt, i the Japanese Pharmacopoeia.
(1) Polymorf (I).
Topper i pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret er:
Bølgetall (cm-<1>) for IR absorpsjonsspektere i kaliumbromid er:463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972, 1012, 1038, 1104, 1120, 1128, 1175, 1192, 1218, 1250, 1267, 1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455, 1472, 1502, 1591, 1606, 1644, 1684, 2412, 2530, 2559, 2595, 2620, 2717, 2840, 2858, 2924, 3004, 3074, 3259, 3373, 3547, 3589 cm"<1>.
(2) Polymorf (II).
Topper i pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret er:
Bølge tall {cm"<1>) for IR abs orp sjons spekt ere i kaliumbromid er:699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222,.1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435 Ctrf<1>.
(3) Polymorf (III) ifølge oppfinnelsen.
Topper i pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret er:
Bølgetall {cm"<1>) for IR absorpsjonsspekteret i kaliumbromid er:559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 1119, 1131,-1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, 1313, 1367, 1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407, 2419, 2461, 2624, 2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873, 2924, 2954, 2961, 2993, 3007, 3377,.'3433 cm"<1>.
(4) Polymorf (IV).
Topper i pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret er:
Bølgetall (cm*1) for IR absorpsjonsspektere i kaliumbromid er:401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 cm"1. ;Ytterligere analysedata for polymorfer {I), (II), (IV) og (V) er representert som følger: ;(1) Polymorf (I). ;Topper i pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret er: ;;Bølgetall (cm<*1>) for IR absorpsjonsspektere i kaliumbromid er:562,7, 603,2, 700,4, 749,6, 798,1, 859,2, 896,0, 921,3, 946,3, 971,8, 1038,0, 1119,3, 1216,8, 1266,0, 1315,4, 1367,7, 1454,1, 1501,5, 1537,8, 1555,9, 1590,7, 1643,7, 1681,9, 2350,9, 2534,0, 2922,1, 3381,8, 3585,2 cm"<1>.
(2) Polymorf (II).
Topper i pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret er:
Bølgetall (era"<1>) for IR absorpsjonsspektere i kaliumbromid er:560,l, 698,9, 749,1, 846,2, 947,6, 1036,1, 1119,3, 1222,7, 1266,4, 1318,7, 1364,1, 1458,3, 1500,9, 1522,3, 1534,0, 1542,6, 1560,2, 1570,3, 1592,0, 1637,0, 1647,9, 1654,4, 1689,5, 1718,3, 1734,7, 1751,7, 1773,9, 1793,8, 1830,7, 1846,0, 1870,1, 2345,1, 2489,9, 2927,9, 3448,1 cm"<1>.
(3) Polymorf (IV).
Topper i pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret er:
Bølgetall (cm-<1>) for IR absorpsjonsspektere i kaliumbromid er:561,5, 709,0, 766,2, 786,3, 804,9, 857,0, 944,3, 979,3, 1041,5,- 1118,7, 1264,6, 1318,7, 1364,1, 1458,1, 1499,2, 1542,5, 1560,1, 1588,1, 1636,6, 1647,8, 1654,3, 1684,3, 1718,2, 1734,4, 1751,4, 1773,7, 1793,5, 1830,5,' 1845,8, 1870,1, 2344,8, 2369,3, 2719,2, 2922,9, 3324,0 cm"<1>.
(4) Polymorf (V).
Topper i pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret er:
Bølgetall (cm-<1>) for IR absorpsjonsspektere i kaliumbromid er:506,5, 559,7, 594,4, 698,0, 740,8, 805,1, 861,9, 948,5, 972,1, 1039,9, 1120,8, 1220,7, 1264,8, 1314,6, 1364,1, 1458,0, 1499,5, 1542,5, 1560,2, 1592,1, 1692,9, 2500,1, 2924,2, 2998,9, 3422,1 cm"<1>.
Smeltepunkter for polymorf (III) ifølge oppfinnelsen og for den amorfe formen samt polymorfene (I), (II), (IV) og (V) er forskjellige fra det som er angitt i eksempel 4 i US-A-4.895.841.
Et sm.p.. i US-P-4.895.841 er 211-212°C (spalting).
Sm.p. for polymorf (I): 225-226°C (spalting),
Sm.p. for pblymorf (II): 224-226°C (spalting),
Sm.p. for polymorf (III): 229-231°C (spalting),
Sm.p. for polymorf (IV): .. 2.2.6-228°C. (spalting),
Sm.p. for polymorf (V): 218-220°C (spalting),
Sm.p. for den amorfe form: 220-222°C (spalting).
Videre viser termogravimetrisk analyse og differenstermoanalyse (TG-DTA) for de foreliggende polymorfer som målt under følgende betingelser forskjellige mønstre fra den kjente teknikk. Det fremgår følgelig at deres krystallinske form er helt forskjellig fra den kjente teknikk.
Metode og betingelse for termogravimetrisk analyse og differenstermoanalyse (TG-DTA)
Omtrent 3 til 6 mg prøver ble tatt og underkastet termisk analyse under følgende betingelse.
Referanse: tom
Skannehastighet: 5°C/min.
Prøvetaking: 0,7 sek.
Øvre grense: 3 0 0°C
Nedre grense: ..omgivelsestemperatur.
Detaljerte prosedyrer for fremstilling av de nye polymorfer er som følger. I disse prosedyrer betyr "donepezil" en fri base av donepezilhydrokloridet, dvs. l-benzyl-4-[(5,6-dimetoksy-l-indanon)-2-yl]metylpiperidin.
(1) Fremgangsmåter for fremstilling av polymorf (I) er:
(1-1) Rekrystallisering av donepezilhydroklorid fra metanol, (1-2) oppløsning av donepezilhydroklorid i metanol etterfulgt
av tilsetning av dietyleter eller diisopropyleter, (1-3) oppløsning av donepezil i metanol etterfulgt av
tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid,
(1-4) oppløsning av donepezil i etanol etterfulgt av tilsetning av diisopropyleter og saltsyre eller
hydrogenklorid påfølgende, eller
(1-5) oppløsning av donepezil i etanol etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid og diisopropyleter påfølgende, deretter filtrering av
krystallene umiddelbart etter separasjon.
Prosedyre (1-5) er foretrukket. Denne fremgangsmåte er vist i referanseeksempel 7. (2) Fremgangsmåter for fremstilling av polymorf (II) er: (2-1) Oppløsning av donepezilhydroklorid i etanol etterfulgt
av tilsetning av dietyleter eller diisopropyleter, (2-2) oppløsning av donepezilhydroklorid i etanol etterfulgt av tilsetning av diisopropyleter, deretter filtrering
av krystallene 10 til 30 min. etter separasjonen,
(2-3) oppløsning av donepezil og. saltsyre eller hydrogenklorid i etanol etterfulgt av tilsetning av
dietyleter,
(2-4) oppløsning av donepezil i etanol etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid, deretter
konsentrering,
(2-5) oppløsning av donepezil i etanol etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid og
diisopropyleter påfølgende, eller
(2-6) oppløsning av donepezil.i etanol etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid, og diisopropyleter påfølgende, deretter filtrering av krystallene'10 til 60 min., foretrukket 10 til 30 min.
etter separasjonen.
Fremgangsmåte (2-6) er foretrukket. Denne fremgangsmåte er vist i referanseeksempel 14. (3) Fremgangsmåter for fremstilling av polymorf (III) er: (3-1) Oppløsning av donepezilhydroklorid i etanol etterfulgt
av tilsetning av dietyleter,
(3-2) oppløsning av donepezilhydroklorid i diklormetan
etterfulgt av tilsetning av n-heksan,
(3-3) oppløsing av donepezil i aceton etterfulgt av
tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid,
(3-4) oppløsning av donepezil i etylacetat etterfulgt av
tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid,
(3-5) oppløsning av donepezil i etanol etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid, deretter tilsetning av minst ett løsningsmiddel valgt fra
dietyleter, diisopropyleter og n-heksan,
(3-6) i henhold til en fremgangsmåte (3-5) hvor det valgte løsningsmiddel er diisopropyleter, filtrering av krystallene etter 1 time, foretrukket 2 timer, mere foretrukket 6 timer etter separasjon, eller
(3-7) oppvarming av polymorf (I) eller (II).
Fremgangsmåter (3-5) og (3-6) er foretrukne. Disse fremgangsmåter er henholdsvis illustrert i eksemplene 8 og 3.
(4) Fremgangsmåter for fremstilling av polymorf (IV) er:
(4-1) Fukting av polymorf (II).
Fremgangsmåte (4-1) er vist i eksempel 9.
De ovennevnte fremgangsmåter (1-5), (2-6) og (3-6) omfatter oppløsning av donepezil i etanol etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid og deretter tilsetning av diisopropyleter. Hvilken som helst av disse fremgangsmåter kan gi polymorf (I), (II) eller (III) ved styring av et tidsintervall tatt fra rekrystallisering for isolering av krystaller ved filtrering. Denne tidsforsinkelse kan variere med krystalliseringsbetingelsene, som temperatur, omrørings-hastighet og volumet av et løsningsmiddel. Følgende anvendes vanligvis: (1) Filtrering av krystallene umiddelbart etter separasjon gir polymorf (I). (2) Filtrering av krystallene etter 10 til 60 min., foretrukket 10 til 3 0 min. etter separasjonen gir polymorf (II). (3) Filtrering av krystallene 1 time, foretrukket 2 timer og mere foretrukket 6 timer etter separasjon gir polymorf (III).
Ytterligere detaljerte fremgangsmåter for fremstilling av de nye polymorfer er som- følger.
(1) Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (I) er:
(1-6) Oppløsning av donepezil i metanol etterfulgt•av
tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid,
(1-7) oppløsning av donepezil i metanol etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid og påfølgende tilsetning av tert-butylmetyleter,
diisopropyleter eller etylacetat,
(1-8) oppløsning av donepezil. i etanol, tetrahydrofuran eller acetoni-tril etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid,
(1-9) oppløsning av donepezilhydroklorid i metanol etterfulgt av tilsetning av tert-butylmetyleter, etylacetat eller n-heksan,
(1-10)rekrystallisering av donepezilhydroklorid fra etanol,
eller
(l-ll)oppløsning av donepezilhydroklorid i etanol etterfulgt
av tilsetning av tert-butylmetyleter.
Fremgangsmåte (1-7) er foretrukket. Denne fremgangsmåte er vist i referanseeksempel 19, 2 0 og 21.
Fremgangsmåte (1-9) er også foretrukket. Denne fremgangsmåte er vist i referanseeksempel 28, 29 og 30.
(2) Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (II) er:
(2-7) Oppløsning av donepezil i etanol etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid og påfølgende tilsetning av tert-butylmetyleter,
(2-8) oppløsning av donepezil i■isopropylalkohol, aceton eller tetrahydrofuran etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid,
(2-9) oppløsning av donepezil i metylenklorid etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid og påfølgende tilsetning av diisopropyleter,
(2-10)oppløsning av donepezilhydroklorid i etanol etterfulgt av tilsetning av tert-butylmetyleter eller
isopropyleter og omrøring under 10°C,
(2-11)oppløsning av donepezilhydroklorid i metylenklorid etterfulgt av tilsetning av tert-butylmetyleter eller
diisopropyleter, eller
(2-12)oppvarming av polymorf (I) eller-en amorf form åv donepezilhydroklorid.
Fremgangsmåte (2-7) er foretrukket. Denne fremgangsmåte er vist i referanseeksempel 34.
Fremgangsmåte (2-10) er også foretrukket. Denne fremgangsmåte er vist i referanseeksempel 41, 42 og 43. (3) Fremgangsmåter for fremstilling av polymorf (III) er: (3-8) Oppløsning av donepezil i metanol etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid og
påfølgende tilsetning av aceton,
(3-9) oppløsning av donepezil i etanol etterfulgt av påfølgende tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid og tilsetning av tert-butylmetyleter,
(3-10) oppløsning av donepezil i acetonitril, aceton, en blanding av aceton og vann, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid, etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid,
(3-11)oppløsning av donepezil i etylacetat etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid og påfølgende tilsetning av tert-butylmetyleter, (3-12)oppløsning av donepezil i dimetylsulfoksyd etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid og
påfølgende tilsetning av tert-butylmetyleter,
.(3-13)oppløsning av donepezil i toluen etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid; (3-14) irekrystallisering av donepezilhydroklorid fra metanol
ved minst 10°C,
(3-15)oppløsning av donepezilhydroklorid i metanol etterfulgt av tilsetning av tert-butylmetyleter eller ' acetonitril,
(3-16)oppløsning av donepezilhydroklorid i etanol etterfulgt av tilsetning av tert-butylmetyleter eller acetonitril og omrøring ved minst 10°C,
(3-17)oppløsning av donepezilhydroklorid i N,N-dimetyl-formamid eller dimetylsulfoksyd etterfulgt av tilsetning av tert-butylmetyleter,
(3-18)rekrystallisering av donepezilhydroklorid fra
isopropylalkohol,
(3-19)omdannelse av polymorf (I), (II), (IV) eller (V) eller en amorf form av donepezilhydroklorid i et løsnings-middel, eller
(3-20)i henhold til én'prosedyre (3-19) hvor løsnings-middelet er valgt fra metanol, etanol, etylacetat eller aceton.
Fremgansgmåte (3-11) er foretrukket. Denne fremgangsmåte er vist i eksempel 14.
Fremgansgmåte (3-16) er også foretrukket. Denne fremgangs- . måte er vist i eksempel 27.
Fremgansgmåte (3-19) er også foretrukket. Denne fremgangsmåte er vist i eksempler 31 til 50. (4) Fremgangsmåter for fremstilling av polymorf (IV) er: (4-2) Oppløsning av donepezil i saltsyre etterfulgt av filtrering av de separerte krystaller,
(4-3) oppløsning av donepezil i saltsyre etterfulgt av tilsetning av tetrahydrofuran,
(4-4) oppløsning av donepezil i en blanding av vann og tetrahydrofuran etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller.hydrogenklorid,
(4-5) oppløsning av donepezil i metanol, toluen eller n-heksan etterfulgt av tilsetning•av saltsyre
(4-6) oppløsning av donepezil i en blanding av metanol og
saltsyre,
(4-7) oppløsning av donepezil i vann etterfulgt av tilsetning
av saltsyre eller hydrogenklorid,
(4-8) rekrystallisering av donepezilhydroklorid fra vann (4-9) befuktning av polymorf (II) av donepezilhydroklorid,
eller
(4-10)befuktning av den amorfe form av donepezilhydroklorid.
Fremgansgmåte (4-4) er foretrukket. Denne fremgangsmåte er vist i referanseeksempel 49.
Fremgansgmåte (4-8) er også foretrukket. Denne fremgangsmåte er vist i referanseeksempel 54. (5) En fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (v) er: (5-1) Oppvarming av polymorf (IV) av donepezilhydroklorid. Fremgangsmåte (5-1) er vist i referanseeksempel 57.
I den ovennevnte fremgangsmåte (3-6) for oppnåelse av polymorf (III) omfattende oppløsning av donepezil i etanol etterfulgt av tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid og deretter tilsetning av diisopropyleter, avhenger den foretrukne krystalliseringstid av omrøringshastighet, volum av løsningsmiddel osv. Høyere temperatur forkorter imidlertid krystallisasjonstiden. Disse forandringer er vist i eksempel 51 til 53.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en farmakologisk effektiv mengde av donepezilhydrokloridet i form av polymorf en (III) for fremstilling av et farmasøytisk, preparat for å behandle en sykdom som er ledsaget av acetylcholinesteraseaktivitet.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre et terapeutisk preparat som omfatter en farmakologisk effektiv mengde av donepezilhydrokloridet i form av polymorfen (III) og en farmakologisk aksepterbar bærer.
Forbindelsen i form av en polymorf i henhold til oppfinnelsen er effektiv for behandling, forebygging, remisjon, forbedring osv. av forskjellige typer av senil demens, særlig senil demens av Alzheimer type, av cerebrovaskulære sykdommer ledsaget av cerebral apopleksi, f.eks. cerebral blødning eller cerebrale infarkter, cerebral arteriosklerose, hodeskade osv., og aproseksi, taleforstyrrelse, hypobuli, emosjonelle forandringer, manglende oppmerksomhet, hyperaktivitet, nylig inntruffet minneforstyrrelse, hallusinatorisk-paranoid syndrom, forandring av opptreden osv. som følger encefalitt, cerebral lammelse osv.
Forbindelsen i form av en polymorf i henhold til oppfinnelsen har videre en sterk og svært selektivacetylcholinesterase-virkning, som gjør forbindelsen i henhold til oppfinnelsen anvendbar også som et farmasøytika basert på denne type av virking.
Forbindelsen i form av en polymorf i henhold til oppfinnelsen er spesifikt effektiv for f.eks. Huntingtons chorea, Picks sykdom og forsinket ataksi eller tardiv dyskinesi annet enn senil demens av Alzheimer type.
Når forbindelsen i form av polymorfen i henhold til oppfinnelsen anvendes som et farmasøytika for disse sykdommer kan det administreres oralt eller parenteralt. Generelt administreres den parenteralt i form av injeksjoner, som intravenøse, subkutane og intramuskulære injeksjoner, som stikkpiller eller sublingvale tabletter. Dosen vil avhenge av symptom, alder, kjønn, vekt og pasientens følsomhet, administreringsmåte, tid og administreringsintervaller og egenskaper, dispensering og type farmasøytiske preparater, type effektive bestanddeler osv., slik at der er ingen spesiell begrensning med hensyn til dosen. Normalt kan forbindelsen administreres i en dose fra omtrent 1,0 til 300 mg, foretrukket fra 1 til 100 mg pr. døgn pr. voksen person, vanligvis i fra en til fire porsjoner.
Farmasøytiske preparater i doseformen som f.eks. injeksjoner, stikkpiller, sublingvale tabletter, tabletter og kapsler fremstilles i henhold til en metode som er vanlig akseptert innen teknikken.
For fremstilling av injeksjoner blandes den aktive bestanddel om nødvendig med et pH modifiserende middel, en buffer, et suspensjonsmiddel, et solubiliserende middel, en stabili-sator, et tonisitetsmiddel, et preserveringsmiddel osv., etterfulgt av fremstilling av en intravenøs, subkutan eller intramuskulær injeksjon i henhold til en ordinær metode. I dette tilfellet er det om nødvendig mulig å frysetørke disse preparater i henhold til en ordinær metode.
Eksempler på suspensjonsmidler omfatter metylcellulose, Polysorbate 80, hydroksyetylcellulose, akasie, pulverformet tragant, natriumkarboksymetylcellulose og polyoksyetylen-sorbitanmonolaurat.
Eksempler på det solubiliserende middel omfatter polyoksy-etylenhydrogenert ricinusolje, Polysorbate 80, nikotinamid, polypksyetylensorbitanmonolaurat, Macrogol og en etylester av ricinusolj efettsyre.
Eksempler på stabilisatoren omfatter natriumsulfitt, natrium-metasulfitt og eter, og eksempler på preserveringsmiddelet omfatter metyl-p-hydroksybenzoat, etyl-p-hydroksybenzoat, sorbinsyre, fenol, kresol og klorkresol.
Forklaring av tegninger
Fig. 1 er et pulver-røntgendiffraksjonsmønster av
polymorfen (I).
Fig. 2 er et pulver-røntgendiffraksjonsmønster av
polymorfen (II).
Fig. 3 et pulver-røntgendiffraksjonsmønster av polymorfen
(III) .
Fig. 4 er et pulver-røntgendiffraksjonsmønster av
polymorfen (IV).
Fig. 5 er et pulver-røntgendiffraksjonsmønster av den
amorfe form.
Fig. 6 er IR absorpsjon i kaliumbromid av polymorfen (I). Fig. 7 er IR absorpsjon i kaliumbromid av polymorfen (II). Fig.. 8 er IR absorpsjon i kaliumbromid av polymorf en
(III) .
Fig. 9 er IR absorpsjon i kaliumbromid av polymorfeh (IV). Fig. 10 er IR absorpsjon i kaliumbromid av den amorfe form. Fig. 11 er en termogravimetrisk analyse og differens-,
termoanalyse (TG-DTA) av polymorfen (I).
Fig. 12 er termogravimetrisk analyse og differenstermo
analyse (TG-DTA) av polymorfen (II). Fig. 13 er termogravimetrisk analyse og differens
termoanalyse (TG-DTA) av polymorfen (III). Fig. 14 er termogravimetrisk analyse og differenstermo
analyse (TG-DTA) av polymorfen (IV) . Fig. 15 . er termogravimetrisk analyse og differenstermo
analyse (TG-DTA) av den amorfe form. Fig. 16 er forandring i forurensningsinnholdene for hver av
polymorfene og den amorfe form lagret ved -20°C. Fig. 17 er forandring i forurensningsinnholdene av hver av
polymorfene og den amorfe form lagret ved 40°C. Fig. 18 er forandring i forurensningsinnholdene for hver av
polymorfene og den amorfe form lagret ved 60°C. Fig. 19 er forandring i forurensningsinnholdene for hver av
polymorfene og den amorfe form lagret ved 80°C. Fig. 2 0 er vanninnholdet for hver av polymorfene og den amorfe form lagret ved 25°C under forskjellige relative fuktighetsbetingeIser. Fig. 21 er klart pulver-røntgendiffraksjonsmønster av
polymorfen (I).
Fig. 22 er klart pulver-røntgendiffraksjonsmønster av
polymorfen (II).
Fig. 23 er klart pulver-røntgendiffraksjonsmønster av
polymorfen (III).
Fig. 24 er klart pulver-røntgendiffraksjonsmønster av
polymorfen (IV).
Fig. 2 5 er klart pulver-røntgendiffraksjonsmønster av
polymorfen (V).
Fig. 2 6 er klart pulver-røntgendiffraksjonsmønster av den
amorfe form.
Fig. 2 7 er klar IR absorpsjon i kaliumbromid av polymorfe
(I) .
Fig. 28 er klar IR absorpsjon i kaliumbromid av polymorfen
(ID .
Fig. 2 9 er klar IR absorpsjon i kaliumbromid av polymorfen
(III) .
Fig. 30 er klar IR absorpsjon i kaliumbromid av polymorfen
(IV) .
Fig. 31 er klar IR absorpsjon i kaliumbromid av polymorfen
(V)
Fig. 32 er klar IR absorpsjon i kaliumbromid av den amorfe
form.
Fig. 33 er klar termogravimetrisk analyse og differens
termoanalyse (TG-DTA) av polymorfen (I). Fig. 34 er klar termogravimetrisk analyse og differens
termoanalyse (TG-DTA) av polymorfen (II). Fig. 3 5 er klar termogravimetrisk analyse og differens
termoanalyse (TG-DTA) av polymorfen (III). Fig. 3 6 er klar termogravimetrisk analyse og differens
termoanalyse (TG-DTA) av polymorfen (IV). Fig. 37 er klar termogravimetrisk analyse og differens
termoanalyse (TG-DTA) av polymorfen (V). Fig. 38 er klar termogravimetrisk analyse og differenstermoanalyse (TG-DTA) av den amorfe form.
Produktene vist i figurene 1 til 15 ble igjen bekreftet eksperimentelt for å oppnå en klarere oversikt.
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives mere detaljert under henvisning til de etterfølgende eksempler og referanseeksempler.
Referanseeksemplene 1 til 8 vedrører fremgangsmåter for fremstilling av en polymorf (I).
Referanseeksempler 9 til 15 vedrører fremgangsmåter for fremstilling av en polymorf (II).
Eksempler 1 til 12 vedrører fremgangsmåter for fremstilling av en polymorf (III).
Referanseeksempel 16 vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en polymorf (IV).
Referanseeksempel 17 er en fremgangsmåte for fremstilling av en amorf form av donepezilhydroklorid.
Referanseeksempel 1: Polymorf fl) av donepezilhydroklorid
1 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 5 ml metanol. Tilsetning av iO ml diisopropyleter og omrøring av blandingen i et bad som inneholdt isvann,, filtrering av den separerte krystall og tørking i luft ga 0,9 g av tittélforbindelsen. •
Referanseeksempel 2: Polymorf ( I) av donepezilhydroklorid
1 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 5 ml metanol under oppvarming. Etter avkjøling til romtemperatur ble 10 ml isopropyleter tilsatt. Omrøringen fortsatte i 30 min. ved
romtemperatur og deretter ble den separerte krystall filtrert og tørket i luft som ga 0,9 g av tittélforbindelsen.
Referanseeksempel 3: Polymorf fl) av donepezilhydroklorid
l g donepezilhydroklorid ble oppløst i S ml metanol under oppvarming. Etter initiering av avkjøling av oppløsningen begynte denne å separere krystall ved en indre temperatur på 15°C. Etter 10 min. ble 10 ml isopropyleter tilsatt. Omrøringen fortsatte i 1 time ved romtemperatur og deretter ble den separerte krystall filtrert og tørket i luft som ga 0,9 g av tittélforbindelsen.
Referanseeksempel 4: Polymorf fil av donepezilhydroklorid
5 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 25 ml metanol under
oppvarming etterfulgt av avkjøling av blandingen i et bad som inneholdt isvann. Filtrering av den separerte krystall og tørking i luft ga 4,6 g av tittélforbindelsen.
Referanseeksempel 5: Polymorf fl) av donepezilhydroklorid
0,3 g donepezil ble oppløst i 1,5 ml metanol etterfulgt av tilsetning av 0,97 ml 10% saltsyre i metanol. Filtrering av den separerte krystall og tørking i luft ga 0,2 g av tittélforbindelsen.
Referanseeksempel 6: Polymorf ( I) av donepezilhydroklorid
0,3 g donepezil ble oppløst i 3 ml etanol under oppvarming etterfulgt av tilsetning av 3 ml diisopropyleter og 0,79 ml 10% saltsyre i metanol blanding. Filtrering av den separerte krystall bg tørking i luft ga 0,2 g av tittélforbindelsen.
Referanseeksempel 7: Polymorf ( I) av donepezilhydroklorid
10 g donepezil ble oppløst i 100 ml etanol under oppvarming. Under omrøring ble en blanding av konsentrert saltsyre (3,1 g) og etanol (28 ml) tilsatt dertil etterfulgt av tilsetning av 15 0 ml diisopropyleter. Filtrering av krystallene 10 sek.
etter separering og tørking i luft ga 9,36 g av tittélforbindelsen med et utbytte på 85,4%, et vanninnhold på 5,17% og et smeltepunkt på 225-226°C (spalting).
Referanseeksempel 8: Polymorf ( I) av donepezilhydroklorid
10 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 50 ml metanol under
oppvarming. Under omrøring i et bad som innehold isvann, ble 600 ml dietyleter tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved den samme betingelse og deretter ble krystallene filtrert og tørket i luft til å gi 10,0 g av tittélforbindelsen.
Referanseeksempel 9: Polymorf ( II) av donepezilhydroklorid
13,7 g donepezil og 4,4 ml saltsyre ble oppløst i 10 0 ml etanol under oppvarming. Under omrøring ved romtemperatur ble 2 00 ml diisopropyleter tilsatt. Filtrering av krystallene og tørking under vakuum ga 11,2 g av tittélforbindelsen..
Referanseeksempel 10: Polymorf ( II) av donepezilhydroklorid 50 g donepezil ble oppløst i 200 ml etanol under oppvarming.
Etter avkjøling til romtemperatur ble 27,3 g 18%-hydrogenklorid i etanoloppløsning tilsatt. Etter rolig henstand i 1 time ble blandingen konsentrert under vakuum, deretter ble den oppnådde krystall tørket i luft til å gi 55,0 g av tittélforbindelsen.
Referanseeksempel 11: Polymorf fII) av done<p>ezilhydroklorid 0,5 g donepezil ble oppløst i 5 ml etanol under oppvarming. Under omrøring ved romtemperatur ble 1,31 ml 10%-konsentrert saltsyre i etanol tilsatt etterfulgt av tilsetning av 5 ml diisopropyleter. Filtrering av krystallene 10 min. etter separasjon og tørking i luft ga 0,4 g av tittélforbindelsen.
Referanseeksempel 12: Polymorf (III av donenezilhydroklorid
5,6 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 30 ml etanol etterfulgt av tilsetning av 100 ral diisopropyleter. Blandingen ble avkjølt i et bad som inneholdt isvann. Deretter ga filtrering av krystallene og tørking ved 50°C i 3 døgn 4,9 g av tittélforbindelsen.
Referanseeksem<p>el 13: Polymorf Ull av donepezilhydroklorid
23,3 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 250 ml etanol under oppvarming. Under omrøring i et bad som inneholdt isvann ble 600 ml dietyleter tilsatt. Etter rolig henstand i 3 timer ga filtrering av krystallene og tørking ved 85°C i 22 timer 22,7 ga tittélforbindelsen.
Referanseeksempel 14: Polymorf ( II) av donepezilhydroklorid 10 g donepezil ble oppløst i 100 ml etanol under oppvarming. Under omrøring ble 150 ml av en blanding av konsentrert saltsyre (3,1 g) og etanol (28 ml) tilsatt etterfulgt av tilsetning av 150 m-l diisopropyleter. Filtrering av krystallene 15 min. etter separasjonen og tørking i luft ga 9,0 g av tittélforbindelsen med et utbytte på 82,1% og et smeltepunkt på 224-226°C (spalting).
Referanseeksempel 15: Polymorf fII) av donepezilhydroklorid 40,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 700 ral etanol under oppvarming. Under avkjøling i et bad som inneholdt isvann ble 50 0 ml diisopropyleter tilsatt og krystallisering ble utført ved å gni kolbeveggen med en spatel. Deretter ga filtrering av krystallene og tørking ved 50°C i 12 timer 31,4 g av tittélforbindelsen.
Eksempel l: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
161 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 2000 ml etanol under oppvarming. Etter avkjøling til romtemperatur ble 5000 ml dietyleter tilsatt under omrøring. Deretter ga filtrering av krystallene og tørking ved 35°C i 12 timer 120 g av tittélforbindelsen med et utbytte på 74,% og et vanninnhold på 0,15%.
Eksempel 2: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
308 g donepezil ble oppløst i 700 ml etanol. Under omrøring ble 230 ml 10%-hydrogenklorid i etanoloppløsning og 500 ml dietyleter tilsatt påfølgende. Filtrering av krystallene og tørking ved 50°C i 1 time og deretter ved 60°C i 30 min. og deretter ved 85°C i 12 timer ga 269 g av tittélforbindelsen.
Eksempel 3: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
59 g donepezil ble oppløst i 590 ml etanol. Under avkjøling i et bad som inneholdt isvann ble 17,8 g konsentrert saltsyre og 885 ml diisopropyleter tilsatt påfølgende. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ga filtrering av krystallene og tørking ved 55°. C i 22 timer 62 g av tittélforbindelsen.
Eksempel 4: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
5 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 100 ml etanol under oppvarming. Etter avkjøling til romtemperatur ble 100 ml n-heksan tilsatt dertil under omrøring etterfulgt avkjøling i et bad som inneholdt isvann. Omrøring ble fortsatt i 1 time.
Filtrering av krystallene og tørking i romtemperatur ga 4 g av tittélforbindelsen.
Eksempel 5: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
1 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 15 ml diklormetan under oppvarming. Etter avkjøling til romtemperatur ble 15 ml n-heksan tilsatt dertil under omrøring etterfulgt av avkjøling i et bad som inneholdt isvann. Omrøringen ble fortsatt i l time. Filtrering av krystallene og tørking ved romtemperatur ga 0,9 g av tittélforbindelsen.
Eksempel 6: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
0,5 g donepezil ble oppløst i 10 ml aceton under oppvarming. Under omrøring ved romtemperatur ble 0,13 ml konsentrert saltsyre tilsatt dertil. Omrøringen ble fortsatt i 30 min. Filtrering av krystallene og tørking ved 85°C i 16 timer ga 0,5 av tittélforbindelsen.
Eksempel 7: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
0,3 g donepezil ble oppløst i 3 ml etylacetat under oppvarming. Under omrøring ved romtemperatur ble 0,79 ml 10%-hydrogenklorid i etanoloppløsning tilsatt. Filtrering av krystallene og tørking ved 85°C i 3 timer og deretter ved 70°C i 16 timer ga 0,3 g av tittélforbindelsen.
Eksempel 8: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
10 g donepezil ble oppløst i 100 ml etanol under oppvarming. Under omrøring ble en blanding av 3,1 g konsentrert saltsyre og 28 ml etanol og deretter 150 ml diisopropyleter tilsatt påfølgende. Omrøringen ble fortsatt i 1 time etter separering av krystaller. Filtrering av krystallene og tørking ved romtemperatur ga 9,86 g av tittélforbindelsen med et utbytte på 90%, et vanninnhold på 0,26% og et smeltepunkt på 229-231°C (spalting).
Eksempel 9: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
5,0 g av polymorfen (I) av donepezilhydroklorid ble spredt på en laboratorieskål (Schale) og fikk stå i 7 døgn under luftventilasjon ved 85°C. 4,9 g av tittélforbindelsen ble oppnådd.
Eksempel 10: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
5,0 g av polymorfen (I) av donepezilhydroklorid ble spredt på en laboratorieskål (Schale) og fikk stå i to døgn under luftventilasjon ved 85°C og deretter i 3 døgn under luftventilasjon ved 105°C. 4,8 g av tittélforbindelsen ble oppnådd.
Eksempel 11: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
5,0 g av polymorf (I) av donepezilhydroklorid ble spredd på en laboratorieskål (Schale) og fikk stå i 5 døgn under luftventilasjon ved 85°C. 4,9 g av tittélforbindelsen ble oppnådd.
Eksempel 12: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
5,0 g av polymorf (I) av donepezilhydroklorid ble spredd på en laboratorieskål (Schale) og fikk stå i 3 døgn under luftventilasjon ved 105°C. 4,9 g av tittélforbindelsen ble oppnådd.
Referanseeksempel 16: Polymorf ( IV) av donepezilhydroklorid
15,0 g av polymorf (II) av donepezilhydroklorid ble spredd på en laboratorieskål (Schale) og fikk stå i 2 uker under en atmosfære med en relativ fuktighet på 100%. 14,8 g av tittélforbindelsen ble oppnådd med et smeltepunkt på 226-228°C (spalting).
Referanseeksempel 17: Amorf form av donepezilhydroklorid
15,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 300 ml vann. Oppløsningen ble frosset i et bad som inneholdt tørris og
aceton og frysetørket i 4 døgn ved -82°C. 14,8 g av tittélforbindelsen ble oppnådd.
Den foreliggende oppfinnelse skal beskrives mere detaljert under henvisning til de etterfølgende eksempler og referanseeksempler.
Referanseeksempler 18 til 33 vedrører fremgangsmåter for fremstilling av en polymorf (I).
Referanseeksempler 34 til 46 vedrører fremgangsmåter for fremstilling av en polymorf (II).
Eksempler 13 til 57 vedrører fremgangsmåter for fremstilling av en polymorf (III).
Referanseeksempler 47 til 56 vedrører fremgangsmåter for fremstilling av en polymorf (IV).
Referanseeksempel 57 vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en polymorf (V).
Referanseeksempel 18: Polymorf ( I) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 4 ml metanol under oppvarming ved 40°C. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. 0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml metanol ble tilsatt dertil ved en indre temperatur på 10°C. Blandingen ble videre omrørt i 90 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,43 g av tittélforbindelsen.
(vanninnhold: 5,33%)
Referanseeksempel 19: Polymorf ( I) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 4 ml metanol under oppvarming ved 40°C. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. 0,31 g konsentrert saltsyre og 1 ml metanol ble tilsatt dertil. Etter 5 min. ble 3 0 ml tert-butylmetyleter (heretter forkortet TBME) tilsatt ved en indre temperatur på 3°C. Blandingen ble videre omrørt i 30 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 1,10 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 5,60%)
Referanseeksempel 20: Polymorf fl) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 4 ml metanol under oppvarming ved 40°C. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. 0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml metanol ble tilsatt dertil. Etter 5 min. ble 3 0 ml diisopropyleter (heretter forkortet IPE) tilsatt ved en indre temperatur på 3°C. Blandingen ble videre omrørt i 30 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 1,13 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 5,50%)
Referanseeksempel 21: Polymorf fl) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 4 ml metanol under oppvarming ved 40°C. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. 0,31 g konsentrert saltsyre i l ml metanol ble tilsatt dertil ved en indre temperatur på 12°C. Etter 7 min. ble 3 0 ml etylacetat tilsatt påfølgende ved en indre temperatur på 33°C. Blandingen ble videre omrørt i 30 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,71 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 5,22%)
Referanseeksempel 22: Polymorf fl) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 4 ml etanol under oppvarming ved 40°C. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. Etter avkjøling i 5 min. ble 0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml etanol dertil. Blandingen ble omrørt i 30 min. i et is-vannbad. En liten porsjon polymorf (I) av donepezilhydroklorid ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt i ytterligere.30 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,70 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 5,33%)
Referanseeksempel 23: Polymorf ( I) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 4 ml tetrahydrofuran (heretter forkortet THF) ved 24°C. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. 0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml THF ble tilsatt
dertil. Blandingen ble videre omrørt i 40 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etter,tørking ga 1,0 0 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 5,67%)
Referanseeksem<p>el 24: Polymorf (I) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 9 ml acetonitril under oppvarming ved 4 0°C. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. Etter avkjøling i 2 min. ble 0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml acetonitril tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt videre i 50 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etter tørking ga 0,63 g av tittélforbindelsen.
(vanninnhold: 5,59%)-
Referanseeksempel 25: Polymorf fl) av donepezilhydroklorid
4,0 g donepezil ble oppløst i 20 ml metanol under oppvarming ved 40°C. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. Hydrogenklorid ble blåst inn i oppløsningen ved en indre temperatur på 3°C inntil atmosfæren ble sur. Blandingen ble videre omrørt i 20 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etter tørking ga 3,40 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 5,19%)
Referanseeksempel 26: Polymorf fl) av donepezilhydroklorid
10,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 50 ml metanol under oppvarming med tilbakeløp. Oppvarmingen ble stanset. 120 ml IPE ble tilsatt dertil ved en indre temperatur på 60°C. Blandingen ble omrørt i 20 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etter tørking ga 9,80 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 5,87%).
Referanseeksempel 27: Polymorf fl) av donepezilhydroklorid
3, 0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 18 ml metanol under oppvarming med tilbakeløp. Oppvarmingen ble stanset. 36 ml IPE ble tilsatt dertil ved en indre temperatur på 54°C. Blandingen ble omrørt i 20 min. et is-vannbad. Filtrering
av de separerte krystaller etter tørking ga 2,95 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 5,55%).
Elementanalyse:
Referanseeksem<p>el 28: Polymorf fl) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 5 ml metanol under
oppvarming med tilbakeløp. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. 30 ml TBME ble tilsatt dertil ved en indre temperatur på 3°C. Blandingen ble videre omrørt i 30 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 1,00 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 5,40%).
Referan seeksempel 29: Polymorf (I) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid blé oppløst i 5 ml metanol under oppvarming med tilbakeløp. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. Etter avkjøling i 2 min. begynte oppløsningen å separere krystaller. 1 min. etter at separasjonen begynte ble 3 0 ml etylacetat tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt i 3 0 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 1,00 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 5,60%).
Refera nseeksempel 30: Polymorf fl) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 5 ml metanol under oppvarming med tilbakeløp. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. 30 ml n-heksan ble tilsatt dertil ved en indre temperatur på 3°C. Blandingen ble videre omrørt i 70 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,89 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 5,66%).
Referanseeksempel 31: Polymorf ( I) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 20 ml etanol under oppvarming med tilbakeløp. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. Den ble videre omrørt i 70 min. i et.is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,48 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 5,72%).
Referanseeksempel 32: Polymorf fI) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 25 ml etanol under oppvarming med tilbakeløp. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. 50 ml IPE ble tilsatt ved en indre temperatur på 3°C. Blandingen ble videre omrørt i 5 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etter tørking ga 0,86 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 5,32%).
Referanseeksempel 33: Polymorf (I) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 20 ml etanol under oppvarming med tilbakeløp. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. 3 0 ml TBME ble tilsatt dertil ved en indre temperatur på 3°C. Blandingen ble videre omrørt i 30 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 1,00 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 5, 33%) .
Referanseeksempel 34: Polymorf fil) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 4 ml etanol under oppvarming ved 40°C. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. Etter avkjøling i 4 min. ble 0,31 g konsentrert saltsyre i l ml etanol tilsatt. Etter 3 min. ble 30 ml TBME tilsatt. Blandingen ble videre omrørt i 50 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga l;08 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 1,78%).
Referanseeksempel 35: Polymorf ( II) av donepezilhydroklorid 1,0 g donepezil ble oppløst i 9 ml isopropylalkohol (heretter forkortet IPA) under oppvarming ved 40°C. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. 0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml IPA ble tilsatt dertil. Blandingen ble videre omrørt i 3 0 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,87 g av tittélforbindelsen.
(vanninnhold: 1,10%)..
Referanseeksempel 36: Polymorf ( II) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 9 ml aceton ved 19°C. 0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml aceton ble tilsatt. Blandingen ble videre omrørt i 5 min. ved romtemperatur. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,87 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 0,83%).
Referanseeksempel 37: Polymorf ( II) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 9 ml aceton ved 24°C. 0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml aceton ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt i ytterligere 3 0 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,92 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 0,61%).
Referanseeksempel 38: Polymorf ( II) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 9 ml THF ved 24°C. 0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml THF ble tilsatt dertil. Blandingen ble videre omrørt i 30 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 1,09 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 0,78%)
Referanseeksempel 39: Polymorf ( II) av donepezilhydroklorid
3,0 g donepezil ble oppløst i 30 ml aceton ved 21°C. Hydrogenkloridgass ble boblet inn i blandingen ved romtemperatur inntil miljøet ble surt. Etter omrøring i 3 min., filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ble det oppnådd 2,80 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 2,78%).
Referanseeksempel 40: Polymorf ( II) av donepezilhydroklorid
4,0 g donepezil ble oppløst i 20 ml metylenklorid ved 18°C. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. Hydrogenkloridgass ble boblet inn i blandingen- ved en indre temperatur på 4°c inntil miljøet ble surt. Argon ble innført deri. Etter omrøring i 2 timer i et is-vannbad ga filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking 4,09 g av tittélforbindelsen. {vanninnhold: 0,81%).
Referanseeksempel 41; Polymorf fII) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 20 ml etanol med oppvarming under tilbakeløp. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. 30 ml TBME ble tilsatt dertil ved en indre temperatur på 20°C. Blandingen ble videre omrørt i 3 timer i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,92 g av tittélforbindelsen. {vanninnhold: 0,79%) .
Referanseeksem<p>el 42: Polymorf (II) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 20 ml etanol med oppvarming under tilbakeløp. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur i et is-vannbad. 30 ml TBME ble tilsatt dertil ved en indre temperatur på 20°C. Blandingen ble videre omrørt i 20 min. ved romtemperatur. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,80 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 0,52%).
Referanseeksemp el 43: Polymorf HI) av donepezilhydroklorid
10,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 100 ml etanol med oppvarming under tilbakeløp. Under omrøring ble oppløsningen innført i 2 00 ml IPE avkjølt i et is-vannbad. Omrøringen fortsatte i 5 min. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga, 9,40 g av tittélforbindelsen.
(vanninnhold: 0,19%).
Elementanalyse:
Referanseeksempel 44: Polymorf fII) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 20 ml metylenklorid ved 18°C. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. 3 0 ml TBME ble tilsatt dertil. Etter omrøring i 3 min. i et is-vannbad, ga filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking 0,88 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 2,33%) .
Referanseeksempel 45: Polymorf (II) av donepezilhydroklorid
2,0 g av polymorf (I) av donepezilhydroklorid ble spredd på en laboratorieskål (Schale) og fikk stå i 16 timer under et redusert trykk ved 80°C. 1,89 g av tittélforbindelsen ble oppnådd. (vanninnhold: 0,22%).
Referanseeksempel 46: Polymorf (II) av donepezilhydroklorid
2,0 g av den amorfe form av donepezilhydroklorid ble spredd på en laboratorieskål (Schale) og fikk stå i 16 timer under redusert trykk ved 80°C. 1,98 g av tittélforbindelsen ble oppnådd. (vanninnhold: 1,15%).
Eksempel 13: Polymorf (III) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 4 ml metanol under oppvarming ved 40°C. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. 0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml metanol ble tilsatt dertil ved en indré temperatur på 7°C. Etter 5 min. omrøring ble 30 ml
aceton påfølgende tilsatt. Blandingen ble videre omrørt i 1 time i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,44 g av tittélforbindelsen.
(vanninnhold: 0,11%).
Eksempel 14: Polvmorf fIII) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 4 ml etanol under oppvarming ved 40°C. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur i et is-vannbad. 0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml etanol ble tilsatt dertil. Etter 5 min. ble 30 ml TBME tilsatt dertil ved en indre temperatur på 22°C. Blandingen ble videre omrørt over natten ved romtemperatur. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 1,09 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 0,19%).
Elementanalyse:
Eksempel 15: Polymorf (III) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 9 ml etylacetat under oppvarming ved 4 <0>°C. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. 0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml etylacetat ble tilsatt dertil. Blandingen ble videre omrørt i 3 0 min. ved romtemperatur. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 1,08 g av tittélforbindelsen.
(vanninnhold: 0,21%).
Eksempel 16: Polymorf (III) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble nesten oppløst i 9 ml acetonitril ved 21°C. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad..0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml acetonitril ble tilsatt dertil.
Oppløsningen ble homogen. Blandingen ble videre omrørt over natten ved romtemperatur. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 1,05 g av tittélforbindelsen.
(vanninnhold: 0,05%).
Eksempel 17: Polymorf fIII) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 9 ml aceton under oppvarming ved 40°c. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur i et is-vannbad. 0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml aceton ble tilsatt dertil. Blandingen ble videre omrørt over natten ved romtemperatur. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 1,08 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 0,03%) .
Eksempel 18: Polymorf fIII) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i blandingen omfattende 29 ml
aceton og l ml ionebytterrenset vann under omrøring ved 20°C. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. 0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml aceton ble tilsatt dertil. Etter omrøring i 30 min. i et is-vannbad, ga filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking 0,83 g av tittélforbindelsen.
(vanninnhold: 0,56%).
Eksempel 19: Polymorf (III) av donepezilh<y>droklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 9 ml THF ved 24°C. 0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml THF ble tilsatt dertil. ' Blandingen ble videre omrørt i 30 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 1,09 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 0,54%).
Eksempe l 20: Polymorf (III) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 4 ml DMF under oppvarming ved 40°C. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. 0,31 g konsentrert saltsyre i l ml DMF ble tilsatt dertil. Blandingen ble videre omrørt i 30 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 1,08 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 0,72%).
Eksempel 21: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble nesten oppløst i 9 ml DMSO ved 20°C.
0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml DMSO ble tilsatt dertil. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble 3 0 ml TBME tilsatt dertil. Blandingen ble videre omrørt over natten ved romtemperatur. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,97 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 0,25%) .
Eksempel 22: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
2,0 g donepezil ble oppløst i 20 ml etanol under oppvarming ved 40°C. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur i et is-vannbad. Hydrogenkloridgass ble innført deri ved en indre temperatur på 24°C inntil miljøet ble surt. Etter omrøring i 10 min. ble 50 ml TBME tilsatt. Blandingen ble videre omrørt over natten ved romtemperatur. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 2,11 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 0,07%).
Eksempel 23: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
2,0 g donepezil ble oppløst i 30 ml toluen ved 20°C. Hydrogenkloridgass ble innført deri ved romtemperatur inntil miljøet ble surt. Argon ble innført deri. Etter omrøring i 3 0 min. ga filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking 2,21 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 0,65%).
Eksempel 24: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 5 ml metanol ved oppvarming under tilbakeløp. Oppvarmingen ble avbrutt.
Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble omrøringen fortsatt i 2 ytterligere timer i et is-vannbad. Filtrering
av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,90 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 0,05%).
Eksempel 25: Polymorf fIII) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 5 ml metanol med oppvarming under tilbakeløp. Oppløsningen ble avkjølt og deretter ble 3 0 ml TBME tilsatt ved en indre temperatur på 40°C. Blandingen ble videre omrørt i 3 timer ved 40°C. Blandingen ble avkjølt i et is-vannbad og ble holdt under omrøring i 45 min. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,94 g av tittélforbindelsen.
(vanninnhold: 0,13%).
Eksempel 26: Polymorf fIII) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 5 ml metanol med oppvarming under tilbakeløp. Oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. Etter 4 min. begynte krystaller å separere. 30 ml acetonitril ble tilsatt og krystallet ble umiddelbart oppløst. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ga filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking 0,10 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 0,09%).
Eksempel 27: Polvmorf fIII) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 20 ml etanol ved oppvarming under tilbakeløp. Oppløsningen ble avkjølt og deretter ble 30 ml TBME tilsatt ved en indre temperatur på 4 0°C. Blandingen ble videre omrørt i 3 timer ved 40°C. Blandingen ble avkjølt i et is-vannbad og ble holdt under omrøring i 20 min. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,97 g av tittélforbindelsen.
(vanninnhold: 0,14%).
Eksempel 28: Polymorf (III) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 12 0 ml IPA ved oppvarming under tilbakeløp. Oppvarmingen ble avbrutt. Blandingen ble deretter omrørt over natten ved romtemperatur. Den ble videre omrørt i 1 time i et is-vannbad. Filtrering
av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,92 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 0,21%).
Eksempel 29: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 15 ml N,N-dimetyl-formamid ved 100°C. Oppvarmingen ble avbrutt og oppløsningen ble holdt under omrøring over natten. 3 0 ml TBME ble tilsatt ved en indre temperatur på 2 0°C. Blandingen ble avkjølt i et is-vannbad og ble holdt under omrøring i 3 timer. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,90 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold. 0,10%).
Eksempel 30: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 15 ml dimetylsulfoksyd (heretter forkortet DMSO) under oppvarming ved 80°C. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur i et is-vannbad. 3 0 ml TBME ble tilsatt ved en indre temperatur på 20°C. Blandingen ble videre omrørt over natten ved romtemperatur. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 1,01 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 0,08%) .
Eksempel 31 til 50: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
1,0 g av materialet som vist i den etterfølgende tabell ble suspendert i 10 ml av løsningsmiddelet som vist i tabellen ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga tittélforbindelsen.
Eksempel Sl: Polymorf fIII) av donepezilhydroklorid
10,0 g donepezil ble oppløst i 100 ml etanol under oppvarming ved 40°C. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur.
3,01 g konsentrert saltsyre ble tilsatt ved en temperatur på 2 0°C. Oppløsningen ble anbragt i et is-vannbad. Etter 9 min. omrøring ble 150 ml isopropyleter tilsatt dertil ved en indre temperatur på 3°C. Blandingen ble videre omrørt i 300 min. i et is-vannbad. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga tittélforbindelsen.
Eksempel 52: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
10,0 g donepezil ble oppløst i 100 ml etanol under oppvarming ved 4 0°C. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur.
3,01 g konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil ved en indre temperatur på 20°C. Etter 9 min. omrøring ble 10 ml isopropyleter tilsatt dertil ved en indre temperatur på 2 0°C.. Blandingen ble videre omrørt i 12 0 min. ved romtemperatur. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga tittélforbindelsen.
Eksempel 53: Polymorf ( III) av donepezilhydroklorid
10,0 g donepezil ble oppløst i 100 ml etanol under oppvarming ved 40°C. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur.
3,01 g konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil ved en indre temperatur på 2 0°C. Oppløsningen ble anbragt i et oljebad og oppvarmet til en indre temperatur på 4 0°C. 150 ml isopropyleter ble tilsatt dertil ved en indre temperatur på 40°C. Blandingen ble videre omrørt i 20 min. ved en indre temperatur på 60°C. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga tittélforbindelsen.
Referanseeksempel 47: Polymorf ( IV) av donepezilhydroklorid
2,0 g donepezil ble oppløst i blandingen omfattende 0,65 g konsentrert saltsyre og 10 ml ionebytterrenset vann under omrøring ved 22°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ga filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking 1,80 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 11,00%).
Referanseeksempel 48: Polymorf ( IV) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i blandingen omfattende 0,31 g konsentrert saltsyre og 4 ml ionebytterrenset vann under omrøring ved 22°C. 100 ml THF ble tilsatt dertil. Blandingen ble videre omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 1,06 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 11,14%).
Referanseeksempel 49: Polymorf ( IV) av donepezilhydroklorid
3,0 g donepezil ble oppløst i blandingen omfattende 88 ml THF og 3 ml ionebytterrenset vann under omrøring ved 2 0°C. 0,93 g konsentrert saltsyre i 2 ml THF ble tilsatt dertil. Etter omrøring i 30 min. i et is-vannbad, ga filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking 3,21 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 11,34%).
Elementanalyse:
Referanseeksempel 50: Polymorf ( IV) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 9 ml toluen ved 22°C. 0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml toluen ble tilsatt dertil. Blandingen ble videre omrørt over natten ved romtemperatur. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 1,23 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 11,40%).
Referanseeksempel 51: Polymorf ( IV) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezil ble oppløst i 9 ml n-heksan ved 21°C. 0,31 g konsentrert saltsyre i 1 ml n-heksan ble tilsatt dertil. Blandingen ble videre omrørt over natten ved romtemperatur. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 1,23 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 11,24%).
Referanseeksempel 52: Polymorf ( IV) av donepezilhydroklorid
I, 0 g donepezil ble oppløst i blandingen omfattende 1 ml metanol, 3 ml ionebytterrenset vann og 0,93 g konsentrert saltsyre ved 2 0°C. Blandingen ble omrørt i 3 døgn ved romtemperatur. Filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking ga 0,83 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: II, 04%).
Referanseeksempel 53: Polymorf (IV) av donepezilhydroklorid
2,0 g donepezil ble suspendert i 10 ml ionebytterrenset vann. Hydrogenkloridgass ble innført deri ved en indre temperatur på 23°C inntil blandingen ble homogen. Etter omrøring i 2,5 timer ved romtemperatur ga filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking 1,77 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 11,10%).
Referanseeksempel 54: Polymorf (IV) av donepezilhydroklorid
1,0 g donepezilhydroklorid ble oppløst i 5 ml ionebytterrenset vann under oppvarming ved 60°C. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ga filtrering av de separerte krystaller etterfulgt av tørking 0,92 g av tittélforbindelsen. (vanninnhold: 11,12%).
Referanseeksempel 55: Polymorf (IV) av donepezilhydroklorid
I, 0 g av polymorf (II) av donepezilhydroklorid ble spredd på en laboratorieskål (Schale) og fikk stå i 24 timer under en atmosfære med en relativ fuktighet på 90%. 1,15 g polymorf (IV) ble oppnådd. (vanninnhold: 12,33%).'
Referanseeksempel 56: Amorf form oa polymorf (IV) av donepezilhydroklorid
10,0 g av polymorf (III) av donepezilhydroklorid ble spredd på en laboratorieskål (Schale, <J> = 250 mm) <,> og ble oppløst i 300 ml ionebytterrenset vann ved 2l°C. Denne oppløsning ble innført i et apparat for frysetørking og tørket i 3 døgn til å gi 9,90 g av den amorfe form. Dette material ble holdt i 24 timer under en atmosfære med en relativ fuktighet på 90%. II, 20 g av polymorfen (IV) ble oppnådd.. (vanninnhold: 11,21%).
Referanseeksem<p>el 57: Polymorf (V) av donepezilh ydroklorid
2,0 g av polymorfen (IV) av donepezilhydroklorid ble spredd på en laboratorieskål (Schale, $ = 250 mm), og fikk stå i 16 timer under redusert trykk ved 80°C. 1,75 g av tittélforbindelsen ble oppnådd. (vanninnhold: 0,28%).
Til slutt skal nå effekten av polymorfen ifølge den foreliggende oppfinnelse med hensyn til stabilitet eller hygroskopisk evne nå beskrives i sammenligning med den amorfe form av donepezilhydroklorid. Oppfinnelsen tilveiebringer fordelaktige resultater som følger:
(1) Stabilitetsanalyse
(målemetode)
10 mg av polymorfen (III) av donepezilhydroklorid ble anbragt i rør i form av doble prøver. De ble lagret under de etterfølgende betingelser og forurensningsinnhold ble målt periodisk.
(Metode og betingelser for måling av HPLC renhet)
10.ml av den etterfølgende mobile fase for HPLC ble tilsatt til hvert rør av de ovennevnte prøver. Deretter ble forurensningsinnholdene målt for hver prøve under følgende betingelser. Gjennomsnittet ble beregnet ut fra de to resultater.
Kolonne {fast fase):.Inertsil ODS-II (4,6 mm I.D.X150 mm) Mobil fase: CH3CN/vann/70% HC104
(volum/volum/volum=300 :700 :1).
Detektor: UV 271 nm
Strømningshastighet: 1,0 ml/min.
Injeksjonsvolum: 5 ml
Kolonnetemperatur: romtemperatur
Resultater:
1) Lagring ved -20°C. (henvisning til fig. 16)
2) Lagring ved 4 0°C. (henvisning til fig. 17) 3) Lagring ved 60°C (henvisning til fig. 18) 4) Lagring ved 80°C {henvisning til fig. 19)
Som det klart fremgår fra de ovennevnte resultater ér polymorfen (III) overlegen med hensyn til stabilitet overfor varme i forhold til den amorfe form.
(2) Hygroskopianalyse
(målemetode)
Polymorfer (I) til (IV) ble lagret under en atmosfære som har følgende relative fuktigheter ved 25°C. Vanninnhold ble målt i henhold til den generelle metode (Karl Fischer Method) som introdusert av the Japanese Pharmacopoeia.
Resultater (henvisning til fig. 20)
I de ovennevnte resultater viste polymorfer (I) til (IV) ikke hygroskopisk evne inntil en relativ fuktighet på henholdsvis 96,6%, 75%, 96,6% og 100%. Det amorfe donepezilhydroklorid viste hygroskopisk evne ved og etter 10,6%.
Disse forsøksresultater viser at polymorfen (III) av donepezilhydroklorid har en utmerket varmestabilitet og en lav hygroskopisk evne.
Claims (33)
1. Donepezilhydroklorid, l-benzyl-4-[(5,6-dimetoksy-l-indanon)-2-yl] metylpiperidinhydroklorid, karakterisert ved åt det er i form av polymorf (III) som er spesifisert ved topper ved de nedenfor angitte diffraksjonsgrader med den nedenfor angitte intensitet uttrykt i I/i0 i et pulver-røntgendiffraksjonsmønster, og ved de nedenfor angitte absorpsjonstopper i et IR-absorpsjonsspekter i kaliumbromid uttrykt i resiproke cm: Topper i pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret for polymorf (III) er:
Bølgetall (cm-<1>) for IR absorpsjonsspekteret i kaliumbromid er:559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 1119, 1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250., 1265, 1292, 1313, 1367, 1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407, 2419,'2461, 2624, 2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873, 2924, 2954, 2961, 2993, 3007, 3377, 3433 cm"<1>.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav l, karakterisert ved at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezilhydroklorid i etanol og tilsetning av dietyleter til oppløsningen.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav l, karakterisert ved at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezilhydroklorid i metylenklorid og tilsetning av n-heksan til oppløsningen.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezil i aceton og tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid til oppløsningen.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezil i etylacetat og tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid til oppløsningen.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav l, karakterisert ved at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezil i etanol, tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid til oppløsningen og tilsetning til blandingen av et løsningsmiddel valgt fra dietyleter, isopropyleter og n-heksan.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, hvori løsningsmiddelet er isopropyleter og at de presipiterte krystaller filtreres innen en eller flere timer etter deres presipitering.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav i, karakterisert ved at den omfatter trinnet med oppvarming av polymorf (I) eller (II) som angitt under: polymorfer (I) og (II) som er spesifisert ved topper ved de nedenfor angitte diffraksjonsgrader med den nedenfor angitte intensitet uttrykt i I/I0 i et pulver-røntgendiffraksjons-mønster, og ved de nedenfor angitte absorpsjonstopper i et IR-absorpsjonsspekter i kaliumbromid uttrykt i resiproke cm:
Topper i pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret for polymorf (I) er:
Bølgetall {cm"<1>) for IR absorpsjonsspektere i kaliumbromid er:463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972, 1012, 1038, 1104, 1120, 1128, 1175, 1192, 1218, 1250, 1267, 1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455, 1472, 1502, 1591, 1606, 1644, 1684, 2412, 2530, 2559, 2595, 2620, 2717, 2840, 2858, 2924,' 3004, 3074, 3259, 3373, 3547, 3589 cm"<1 >
Topper i pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret for polymorf (II) er:
Bølgetall (cm<*1>) for IR absorpsjonsspektere i kaliumbromid er:699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435 cm"<1>.;
9. Anvendelse av donepezilhydrokloridet i form av polymorfen som angitt i krav l for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle en sykdom ledsaget av acetylcholinesteraseaktivitet.;
10. Anvendelse som angitt i krav 9 hvori sykdommen er senil demens.;
11. Anvendelse som angitt i krav 9 hvori sykdommen er senil demens av Alzheimer typen.;
12. Terapeutisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en farmakologisk effektiv mengde av donepezilhydroklorid i form av polymorfen som.angitt i krav l og en farmakologisk aksepterbar bærer.;
13. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav l, karakterisert ved at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezil i metanol, tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid til oppløsningen og påfølgende tilsetning av aceton.;
14. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1,
karakterisert ved at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezil i etanol, tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid til oppløsningen og tilsetning av tert-butylmetyleter til oppløsningen.;
15. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezil i acetonitril og tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid til oppløsningen.;
16. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav l, karakterisert ved at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezil i mer enn 6 ganger volumet av tetrahydrofuran og tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid til oppløsningen.;
17. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezil i en blanding av aceton og vann og tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid til opp-løsningen.;
18. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezil i N,N-dimetylformamid og tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid til oppløsningen.;
19. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezil i dimetylsulfoksyd og tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid til oppløsningen og
tilsetning av tert-butylmetyleter.;
20. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1, karakterisert ved- at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezil i toluen og tilsetning av saltsyre eller hydrogenklorid til oppløsningen.;
21. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnet med krystallisering av donepezilhydroklorid fra metanol ved en temperatur som ikke er lavere enn 10°C.;
22. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1, .karakterisert ved at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezilhydroklorid i metanol og tilsetning av tert-butylmetyleter til den homogene oppløsning.;
23. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezilhydroklorid i metanol og tilsetning av acetonitril til oppløsningen.;
24. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezilhydroklorid i etanol og tilsetning av tert-butylmetyleter til oppløsningen ved en temperatur som er høyere enn 3 0*C.
25. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1, karakterisert, ved at den omfatter trinnet med krystallisering av donepezilhydroklorid fra isopropylalkohol.
26. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezilhydroklorid i K,N-dimetylformamid og tilsetning av tert-butylmetyleter til oppløsningen.
27. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnene med oppløsning av donepezilhydroklorid i dimetylsulfoksyd og tilsetning av tert-butylmetyleter.
28. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnet med omdannelse av polymorf (I) av donepezilhydroklorid i et løsningsmiddel, hvori polymorf (I) er definert som følger: Polymorf (I) som er spesifisert ved topper ved de nedenfor angitte diffraksjonsgrader med den nedenfor angitte intensitet uttrykt i I/I0 i et pulver-røntgendiffraksjonsmønster, og ved de nedenfor angitte absorpsjonstopper i et IR-absorpsjonsspekter i kaliumbromid uttrykt i resiproke cm:
Topper i pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret for polymorf (I) er:
Bølgetall (cm-<1>) for IR absorpsjonsspektere i kaliumbromid er:562,7, 603,2,. 700,4, 749,6, 798,1, 859,2, 896,0, 921,3, 946,3, 971,8, 1038,0, 1119,3, 1216,8, 1266,0, 1315,4, 1367,7, i 1454,1, 1501,5, 1537,8, 1555,9;; 1590,7, 1643 , 7 > . 1681, 9, ;
2350,9, 2534,0, 2922,1, 3381,8, 3585,2 cm"<1>.
29. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnet med omdannelse av polymorf (II) av donepezilhydroklorid i et løsningsmiddel hvori polymorf (II) er definert som følger: Polymorf (II) som er spesifisert ved topper ved de nedenfor angitte diffraksjonsgrader med den nedenfor angitte intensitet uttrykt i l/I0 i et pulver-røntgendiffraksjonsmønster, og ved de nedenfor angitte absorpsjonstopper i et IR-absorpsjonsspekter i kaliumbromid uttrykt i resiproke cm:
Topper i pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret for polymorf (II) er:
Bølgetall (cm"<1>) for IR absorpsjonsspektere i kaliumbromid er:560,l, 698,9, 749,1, 846,2, 947,6, 1036,1, 1119,3, 1222,7, 1266.4, 1318,7, 1364,1, 1458,3, 1500,9, 1522,3, 1534,0, 1542,6, 1560,2, 1570,3, 1592,0, 1637,0, 1647,9, 1654,4, 1689.5, 1718,3, 1734,7, 1751,7, 1773,9, 1793,8, 1830,7, 1846,0, 1870,1, 2345,1, 2489,9, 2927,9, 3448,1 cm"<1>.
30. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav. 1, karakterisert ved at.den omfatter trinnet med omdannelse av polymorf (IV) av donepezilhydroklorid i et løsningsmiddel, hvori polymorf (IV) er definert som følger:Polymorf (IV) som er spesifisert ved topper ved de nedenfor angitte diffraksjonsgrader med den nedenfor angitte.intensitet uttrykt i I/I0 i et pulver-røntgendiffraksjonsmønster, og ved de nedenfor angitte absorpsjonstopper i et iR-absorpsjonsspekter i kaliumbromid uttrykt i resiproke cm:
Topper i pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret for polymorf (IV) er:
Bølgetall (cm<-1>) for IR absorpsjonsspektere i kaliumbromid er:561,5, 709,0, 766,2, 786,3, 804,9, 857,0, 944,3, 979,3, 1041,5, 1118,7, 1264,6, 1318,7, 1364,1, .1458,1, 1499,2, 1542,5, 1560,1, 1588,1, 1636,6, 1647,8, 1654,3, 1684,3, 1718,2, 1734,4, 1751,4, 1773,7, 1793,5, 1830,5, 1845,8, 1870,1, 2344,8, 2369,3, 2719,2, 2922,9, 3324,0 cm"<1>.
31. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1,
karakterisert ved åt den omfatter trinnet
med omdannelse av polymorf (V) av donepezilhydroklorid i et løsningsmiddel hvori polymorf (V) er definert som følger:Polymorf (V) som er spesifisert ved topper ved de nedenfor angitte diffraksjonsgrader med den nedenfor angitte intensitet uttrykt i I/I0 i et pulver-røntgendiffraksjonsmønster, og ved de nedenfor angitte absorpsjonstopper i et IR-absorpsjonsspekter i kaliumbromid uttrykt i resiproke cm:
Topper i pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret for polymorf (V) er:
Bølgetall (cm-<1>) for IR absorpsjonsspektere i kaliumbromid er:506,5, 559,7, 594,4, 698,0, 740,8, 805,1, 861,9, 948,5, 972,1, 1039,9, 1120,8, 1220,7, 1264,8, 1314,6, 1364,1, 1458,0, 1499,5, 1542,5, 1560,2, 1592,1, 1692,9, 2500,1, 2924,2, 2998,9,' 3422,1 cm"<1>.
32. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf (III) av donepezilhydroklorid som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnet med omdannelse av den amorfe form av donepezilhydroklorid i et løsningsmiddel.
33. Fremgangsmåte som angitt i krav 28 - 32, hvori løsningsmiddelet er valgt fra metanol, etanol, etylacetat eller aceton.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14629396 | 1996-06-07 | ||
| PCT/JP1996/003881 WO1997046526A1 (en) | 1996-06-07 | 1996-12-27 | Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production |
| US08/774,802 US6140321A (en) | 1996-06-07 | 1996-12-30 | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production |
| PCT/JP1997/001932 WO1997046527A1 (en) | 1996-06-07 | 1997-06-06 | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO985721D0 NO985721D0 (no) | 1998-12-07 |
| NO985721L NO985721L (no) | 1999-01-28 |
| NO321267B1 true NO321267B1 (no) | 2006-04-10 |
Family
ID=27307991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19985721A NO321267B1 (no) | 1996-06-07 | 1998-12-07 | Polymorfe av donepezilhydroklorid, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelse derav samt terapeutisk preparat inneholdende den samme. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1019374B1 (no) |
| AU (1) | AU731282B2 (no) |
| CA (1) | CA2252806C (no) |
| DK (1) | DK1019374T3 (no) |
| ES (1) | ES2188946T3 (no) |
| HK (1) | HK1020952A1 (no) |
| NO (1) | NO321267B1 (no) |
| NZ (1) | NZ333197A (no) |
| RU (1) | RU2190603C2 (no) |
| SI (1) | SI9720038B (no) |
| SK (1) | SK285312B6 (no) |
| WO (1) | WO1997046527A1 (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2282654C (en) * | 1997-03-03 | 2009-02-03 | Eisai Co., Ltd. | Use of cholinesterase inhibitors to treat attention deficit hyperactivity disorder |
| GB9716879D0 (en) * | 1997-08-08 | 1997-10-15 | Shire Int Licensing Bv | Treatment of attention deficit disorders |
| ATE260896T1 (de) | 1997-12-05 | 2004-03-15 | Eisai Co Ltd | Donepezil polykristalle und verfharen zu ihrer herstellung |
| US6193993B1 (en) | 1998-03-03 | 2001-02-27 | Eisai Co., Ltd. | Suppository containing an antidementia medicament |
| SK18812000A3 (sk) * | 1998-06-16 | 2002-01-07 | Eli Lilly And Company | Spôsoby zvyšovania hladín acetylcholínu |
| US6288108B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-09-11 | Eli Lilly And Company | Methods for increasing levels of acetylcholine |
| CN1305377A (zh) * | 1998-06-16 | 2001-07-25 | 伊莱利利公司 | 提高乙酰胆碱水平的方法 |
| JP2003525903A (ja) | 2000-03-03 | 2003-09-02 | エーザイ株式会社 | コリンエステラーゼ阻害剤の新規使用法 |
| SI21223A (sl) * | 2002-06-19 | 2003-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom |
| IL150509A (en) | 2002-07-01 | 2007-07-04 | Joseph Kaspi | Pharmaceutical preparations containing donafazil hydrochloride |
| WO2004041281A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-21 | Oregon Health And Science University | Treatment of hyperkinetic movement disorder with donepezil |
| WO2006011154A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Usv Limited | A novel polymorph of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hydrochloride) and a process for producing thereof |
| US7186842B2 (en) | 2003-02-12 | 2007-03-06 | Usv, Ltd. | Polymorph of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-y1] methyl piperidine hydrochloride (Donepezil hydrochloride) and a process for producing thereof |
| US20050288330A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Avinash Naidu | Process for producing a polymorphic form of (1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hydrochloride) |
| AU2003245029A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of donepezil hydrochloride |
| WO2006015338A2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-09 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline form of donepezil hydrochloride |
| DK1811957T3 (da) * | 2004-10-19 | 2009-03-30 | Krka Tovarna Zdravil D D Novo | Fast farmaceutisk sammensætning omfattende donepezilhydrochlorid |
| WO2006090263A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable form i donepezil hydrochloride and process for its preparation and use in pharmaceutical compositions |
| WO2006097341A1 (en) * | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Synthon B.V. | Process for making crystalline donepezil hydrochloride monohydrate |
| WO2006111983A2 (en) * | 2005-04-21 | 2006-10-26 | Jubilant Organosys Limited | NOVEL POLYMORPHIC FORM OF (l-BENZYL-4-[(5,6-DIMETHOXY-l- INDANONE)-2-YL]METHYL PIPERIDINE HYDROCHLORIDE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
| GB0515803D0 (en) * | 2005-07-30 | 2005-09-07 | Pliva Hrvatska D O O | Intermediate compounds |
| HU227474B1 (en) * | 2005-12-20 | 2011-07-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i. |
| EP2436381A1 (en) | 2006-06-27 | 2012-04-04 | Sandoz AG | Crystallization of hydrohalides of pharmaceutical compounds |
| BRPI0720211A2 (pt) | 2006-12-11 | 2013-12-24 | Reviva Pharmaceuticals Inc | Derivado de indanona, composição, e, uso de uma composição |
| DE102007037932A1 (de) | 2007-08-11 | 2009-02-12 | Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co.Kg | Donepezilhydrochlorid in amorpher Form enthaltende Tablette |
| WO2009049479A1 (fr) * | 2007-09-28 | 2009-04-23 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. | Polymorphes de sels de donepezil, leurs procédés de préparation et leurs utilisations |
| JP5562337B2 (ja) * | 2008-12-17 | 2014-07-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ドネペジルの多形結晶及びその製造方法 |
| DE102010010998A1 (de) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Stada Arzneimittel Ag | Feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Donepezil-Hydrochlorid der kristallinen polymorphen Form I |
| WO2011151359A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Noscira, S.A. | Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative |
| EP2502620A1 (en) | 2011-03-24 | 2012-09-26 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising donepezil |
| CN110393440B (zh) * | 2019-06-28 | 2021-08-13 | 顾美红 | 一种即热式烧水机 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
-
1997
- 1997-06-06 WO PCT/JP1997/001932 patent/WO1997046527A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-06-06 SI SI9720038A patent/SI9720038B/sl active Search and Examination
- 1997-06-06 EP EP97924337A patent/EP1019374B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-06 DK DK97924337T patent/DK1019374T3/da active
- 1997-06-06 NZ NZ333197A patent/NZ333197A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 SK SK1676-98A patent/SK285312B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 RU RU99100325/04A patent/RU2190603C2/ru active
- 1997-06-06 CA CA002252806A patent/CA2252806C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-06 EP EP02005248A patent/EP1211243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-06 ES ES97924337T patent/ES2188946T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-06 AU AU29792/97A patent/AU731282B2/en not_active Expired
-
1998
- 1998-12-07 NO NO19985721A patent/NO321267B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-24 HK HK99106107A patent/HK1020952A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1997046527A1 (en) | 1997-12-11 |
| CA2252806A1 (en) | 1997-12-11 |
| ES2188946T3 (es) | 2003-07-01 |
| HK1020952A1 (en) | 2000-05-26 |
| NO985721D0 (no) | 1998-12-07 |
| DK1019374T3 (da) | 2003-04-07 |
| CA2252806C (en) | 2005-11-22 |
| SK167698A3 (en) | 1999-06-11 |
| AU2979297A (en) | 1998-01-05 |
| RU2190603C2 (ru) | 2002-10-10 |
| EP1019374A1 (en) | 2000-07-19 |
| SK285312B6 (sk) | 2006-10-05 |
| EP1211243A1 (en) | 2002-06-05 |
| NO985721L (no) | 1999-01-28 |
| NZ333197A (en) | 2001-03-30 |
| SI9720038A (sl) | 1999-06-30 |
| EP1019374B1 (en) | 2003-01-02 |
| EP1211243B1 (en) | 2009-10-14 |
| SI9720038B (sl) | 2010-06-30 |
| AU731282B2 (en) | 2001-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO321267B1 (no) | Polymorfe av donepezilhydroklorid, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelse derav samt terapeutisk preparat inneholdende den samme. | |
| CA2516108C (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| US5985864A (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| EP1048653B1 (en) | Donepezil polycrystals and process for producing the same | |
| NO341039B1 (no) | Farmasøytisk sammensetning omfattende en polymorf form av 3-(4-amino-1-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-1,6-dion | |
| JPH10500134A (ja) | 抗ヒスタミン性ピペリジン誘導体の無水および水和形態、それらの多形態および擬似形態の製造方法 | |
| KR20160003899A (ko) | 마크롤리드 고체상 형태 | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| JPH1053576A (ja) | 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法 | |
| RO121382B1 (ro) | Procedeu şi intermediari pentru prepararea 1-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il-]metilpiperidinei | |
| ITMI20011726A1 (it) | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato | |
| EA019689B1 (ru) | Бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-n-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, его кристаллы, его полиморфы и способы их получения | |
| TW201538500A (zh) | Ｇｒａｐｉｐｒａｎｔ之結晶型式 | |
| JPH0660160B2 (ja) | アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤 | |
| WO2003011295A1 (en) | Fexofenadine polymorph | |
| TWI243816B (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| JP2005502648A (ja) | 塩酸レルカニジピンの溶媒和物及び塩酸レルカニジピンの新しい結晶性形状 | |
| AU592498B2 (en) | Dihydropyridines | |
| JPH06166686A (ja) | 新規ベンゾピラン化合物、それらの製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| WO2023153422A1 (ja) | シクロヘキセノン化合物の結晶形 | |
| KR100522574B1 (ko) | 염산도네페질의다형결정및그제법 | |
| NO122299B (no) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |