NO122299B

NO122299B -

Info

Publication number: NO122299B
Application number: NO327868A
Authority: NO
Inventors: E Kraut
Original assignee: Kraut & Meienborn
Priority date: 1967-08-25
Filing date: 1968-08-21
Publication date: 1971-06-14
Also published as: FR1577104A; SE341817B; GB1228255A; BE719840A; AT291191B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenthiazinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrører en

fremgangsmåte for fremstilling av visse

terapeutisk aktive fenthiazinderivater.

Det er kjent at forskjellige 10-amino-alkylfenthiaziner er i besiddelse av inte-ressante terapeutiske egenskaper. Noen er

anvendelige som antihistaminika, synapto-lytika, antispasmodika, lokalanestika og

analgetika (se f. eks. norsk patent nr.

74 052) og andre er anvendelige som potensiatorer for analgetika, hypnotika og ane-stetåka. Utstrakte forsøks- og eksperimen-teringsarbeider har imidlertid vist at både

størrelsen av den terapeutiske indeks og

naturen for den terapeutiske effekt som

oppvises av visse forbindelser av denne art

radikalt kan endres selv ved små forand-ringer i kjemisk struktur. Særlig er dette

tilfellet med variasjoner i naturen og leng-den av alkylensidekjeden som er bundet til

nitrogenatomet i 10-stilling og ved substi-tusjon i fenthiazinkjernen.

Det er nå funnet at visse 10-amino-alkylfenthiaziner som har som alkylen-gruppen en spesiell art forgrenet kjede og

substituert i 3-stilllngen med en alkylgruppe eller methoxy- eller ethoxygruppe

har fremragende terapeutisk anvendelighet

i sammenligning med produkter som tidligere er beskrevet og også dem som er angitt i norsk patent nr. 94 734 i hvilke alkylensidekjeden i det spesielle 10-amino-alkylfenthiazin som der er beskrevet er en

rett kjede med 2 eller 3 carbonatomer.

Det er formålet ved nærværende opp-

finnelse å fremskaffe en ny fremgangsmåte for fremstillingen av 10-aminoalkylfenthiazinene med den generelle formel:

hvor X betegner en alkylgruppe med ikke mere enn 3 carbonatomer eller en methoxy-eller ethoxygruppe, og syreaddisjons- og kvaternære ammoniumsalter av disse. Disse kjernesubstituerte fenthiazinderivater med en isobutylensidekiede, som kan eksistere i optisk aktive former, er i besiddelse av en aktivitet i forhold til sentralnervesystemet som potensiatorer for analgetika, hypnotika og anestetika, og er meget aktive antihistaminika. De kan anvendes i human- og vete-rinærmedisinen, blant annet som hjelp ved narkoser, inhibitorer for det vegetative nervesystem, og som hjelp i psykiatri, og som antihistaminika. Fenthiazinderivater som har anvendelig aktivitet enten som potenslatorer som foran angitt eller anti-histamiin aktivitet er kjent, men 10-amino-

alkylfenthiazinene med formel I er i besiddelse av begge de nevnte aktiviteter i en markert grad. Den uventede dobbelte aktivitet stammer særlig fra nærværet av den forgrenede isobutylen kjede i forbindelsene. Av særlig anvendelighet med hensyn til potensierende egenskaper er de individu-elle isomerer og racemater av 3-(3-methoxy-10-f enthiazinyl)-2-methyl-1-dimet-hylaminopropan og 3-(3-ethyl-10-fenthi-azinylO-2-methyl-l-dimethylaminopropan.

Den særegne dobbelte aktivitet for

fenthiazinderivatene med formel I vises klart fra de forsøk som det refereres til nedenfor og resultatene som oppnås med typiske produkter og også tidligere kjente forbindelser og én spesielt beskrevet i patent nr. 94 734.

Forbindelsene K; L og M er beskrevet

i norsk patent nr. 94 734, forbindelse J [3-klor-10-(3-dimethylaminopropyl) f enthi-azin] er den tidligere kjente forbindelse som har størst kjent aktivitet på sentralnervesystemet, mens forbindelse N [10-(2-dimethylamino-2-methylethyl) fearthiaztø] er inkludert som den av de tidligere kjente forbindelser med best antihistamin aktivitet.

Forbindelser med formel I:

Produkt A X = CH,, (racemisk form)

Produkt B X = C,H,- (racemisk form)

Produkt C X = C^H, (venstre form)

Produkt D X = OCH3 (racemisk form)

Produkt E X = OCR, (venstre form)

Tidligere kjente produkter og norsk patent nr. 94 734.

Forbindelser med den generelle formel:

Prøvebetingelsene var som følger:

(a) Potensiering av anestika ( ether). Produktet som skal undersøkes admi-nistreres subkutant til prøvedyret (mus) med en dose på 20 mg/kg. 30 minutter senere anbringes de således behandlede mus i en klokke i hvilken en forutbestemt mengde ether fordampes. Straks narkosen er opprettet, tas musene ut av klokken og varigheten av narkose i frisk luft opptegnes i minutter. Tallet som oppnås omdannes til forholdet mellom verdien for forbendelsen J og tallet som oppnås multipliseres med 100. Dette er det tall som angis i tabellen som følger hvor, ved definisjon, verdien for forbindelsen J er 100, og denne forbindelse tas som standard for sammenligning. (b) Winter og Flatakerprøven. Denne prøve består i å bestemme og sammenligne før og etter administreringen av produktet til en mus, ved en egnet foto-elektrisk anordning, antallet passasjer for musen gjennom en strålebunt innen et innelukke stort nok for dyret til å bevege seg fritt uten å føle seg fanget. Det be stemmes grafisk med sammenligning med å kontrollere dosen (i mg/kg) administrert peroralt (p.o.) iy2 time før prøven som forårsaker 50 pst. reduksjon i musens spon-tane aktivitet (ED,0). (c) Antihistamin aktivitet - Bovet-Staub- prøven.

Antallet av giftige histamin, admi-streres intravenøst, som kan tåles av mar-svin som er behandlet 30 minutter med 20 mg/kg av prøveforbindelsen ved sub-kutan injeksjon, bestemmes.

Resultatene som oppnås er samlet sam-men i den følgende tabell:

*

Det vil bemerkes at jo høyere antallet i prøve (a) og prøve (c), er, jo mere aktiv er forbindelsen, og i prøve (b) angir det laveste tall den mere aktive forbindelse. Resultatene viser klart at produktene i formel I er i besiddelse av både antihistamin aktivitet og aktivitet overfor sentralnervesystemet, mens den beste av de øvrige forbindelser bare i anvendelig grad har en slik virkning, d.v.s. forbindelsene J, K, L og M er aktive på sentralnervesystemet og uanvendellge som antihistaminika, og forbindelse N er anvendelig som et antihistaminika men har ingen anvendelig aktivitet på sentralnervesystemet.

I patent nr. 94 734 er vernet en generell fremgangsmåte for fremstillingen av N-

aminoalkylfenthiaziner ved å omdanne et N-ikke-substituert fenthiazin til en amino-alkylester av en fenthiazin-10-carboxylsyre og decarboxylere det resulterende amino-alkylfenthiazinyl-10-carboxylat ved oppvarmning. lO-aminoalkylfenthiazinene med formel I med fremragende terapeutisk anvendelighet som vist foran kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge det nevnte patent.

Ifølge nærværende oppfinnelse fremstilles racemiske og optisk aktive fenthiazinderivater med formel I, eller syreaddisjons- eller kvaternære ammonlumsalter av disse, ved decarboxylering av et fenthiazin-10-carboxylat av en aminoalko-hol med den generelle formel:

hvor X er som foran definert, ved å oppvarme carboxylatet hensiktsmessig ved en temperatur over 100°C, og fortrinnsvis mellom 150 og 220°C, og eventuelt omdanne den sSik oppnådde fenthiazinbase til et syreaddisjons- eller kvaternært amtmonram-salt. Det er ingen fordel å arbeide ved høye-re temperaturer, som eventuelt kan for-årsake misfarvning av reaksjonsproduk-tene.

Reaksjonen kan utføres med fenthiazin-10-carboxylatet alene, d.v.s. uten et fortynningsmiddel, eller i et inert medium slik som flytende parafin, difenyl- eller difenyloxyd, eller i de klassiske fortyn-ningsmidler for decarboxylertnger, slik som f. eks. kinolin eller svake baser.

Utgangsmaterialene med formel III kan oppnås ved kjente metoder. For eksempel kan de fremstilles ved innvirkning av et halogenid (eller en ester) av en fenthiazin-10-carboxylsyre på 3-dimethylamino-2-methylpropan-l-ol, ved innvirkning av et halogenalkylfenthiazin-10-carboxylat på dimethyliamin, eller ved innvirkning av et egnet fenthiazin på klorcarbonatet av 3-dimethylamino-2-methylpropan-1 -ol.

En særlig fordelaktig fremgangsmåte for å utføre fremgangsmåten ifølge opp-finnelsen som1 ikke krever isolering i ren tilstand av utgangsmaterialet i formel III, består i å oppvarme et fenthiazin-10-carboxylat med formelen:

hvor X er som foran definert og Q betegner resten av en flyktig alkohol, med 3-dlmet-hylammo-2-meth<y>l<p>ro<p>an-1 -ol. Reaks j o-nen foregår i to trinn som kan finne sted samtidig og som består av elimineringen av alkohol for å gi et carboxylat med formel

III, og elimineringen av carbondioxyd fra caboxylatet for å gi det ønskede fenthiazin-derivat med formel I.

De optisk aktive isomerer kan oppnås ved spaltning av racematene, f. eks. som beskrevet i eksemplene 18 og 19 i patent nr. 93 257.

Eksempel 1.

3 - dimethylamino - 2 - me thyl -1 -pr opyl -

(3-methoxyfenthiazln-lO) -carboxylat (10

g) oppvarmes progressivt i en time fra 175° til 215°C inntil utvikling av carbondioksyd

opphører. Det oljeaktige produkt som oppnås oppløses i ether, og den etherlske opp-løsning ekstraheres flere ganger med for-tynnet saltsyre. Etter å ha blitt gjort alka-lisk, ekstrahering med ether og fordamp-ning av oppløsningsmidlet, destilleres det oppnådde produkt under redusert trykk. 3- (3-methoxy-10-fenthiazinyl) -2-methyl-1-dimethylaminopropan (4,6 g), kokepunkt 187—191°C/0,2 mm Hg, og smeltepunkt 101—102°C, oppnås.

Utgangsesteren kan oppnås ved kon-densasjon av 3-dimethylamino-2-methyl-propan-l-ol med 3-methoxyfenthiazin-10-carbonylklorid, selv fremstilt ved innvirkning av fosgen på 3-methoxyfemthiazin i nærvær av pyridin.

Utgangsesterens hydrogenklorid smelter ved 195°C og dens methjodid ved 161°C.

Eksempel 2.

3-dimethylamino-2-methyl-l-propyl-(3-ethylfenthiazin-lO)-carboxylat (9 g) oppvarmes i en time fra 175° til 230°C og behandles derpå som i eksempel 1. Der oppnås til slutt 3-(3-ethyl-10i-fenthiazinyl) -2 - methyl-1 - dlmethylaminopropan (6,15 g), kokepunkt 177—179°C/0,17 mm Hg. Det tilsvarende hydrogenklorid smelter ved 160—163°C.

Utgangsesteren kan oppnås som i eksempel 1 ved bruk av 3-ethylfenthiazin-lO-carbonylklorid, selv fremstilt ved innvirkning av fosgen på 3-ethylfenthlazin. Hyd-rogenkloridet av utgangsesteren smelter ved 170—172° C og methjodidet ved 158°C (spaltning).

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i foregående eksempel og bruke de egnede fenthiazin-10-carboxylater som utgangs-materiåiler kan følgende forbindelser fremstilles: 3- (3-methyl-lO-fenthiazinyl) -2-methyl-l-dimethylaminopropan, smeltepunkt 75°C.

3-(3-n-propyl-10-fenthiazinyl)-2-methyl-l-dimethylaminopropan, hvis sure ma-lea t smelter ved 13 3 ° C.

3-(3-ethoxy-10-fenth,iazinyl)-2-methyl-l-dimethylaminopropan, hvis sure ma-leat' smelter ved 110°C.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av j

terapeutisk aktive, racemiske og optisk aktive fenithiazinderivater og syreaddisjons- og kvaternære ammonlumsalter av disse, ved decarboxylering ved oppvarmning av et fenithiazin-lO-carboxylat av en ami- noalkohol med den generelle formel: i hvilken X betegner en alkylgruppe som ikke inneholder mere enn 3 carbonatomer eller en methoxy- eller ethoxygruppe, karakterisert ved at man som utgangs-materiale anvender et fenthiazin-10-carb-oxyllat med formelen: hvor X er som foran definert, og eventuelt omdanner den slik oppnådde 10-amino-ailkylfenthiazinbase til et syreaddisjons-eiler kvaternært ammoniumsalt.