NL8002272A - Werkwijze ter bereiding van isopropylaminopyrimidine- hydroxy-derivaten. - Google Patents

Description

\ / Jj <*· // f.

' ή ί 1

Werkwijze ter bereiding van isopropylaminopyrimidine-hydroxy-derivaten.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van isopropylaminopyrimidinehydroxy-derivaten met een belangwekkende therapeutische werking en meer in het bijzonder op een werkwijze voorde behandeling van variërende neuropathie-5 ën en musculaire dystrofieën.

De volgens de werkwijze van de uitvinding bereide verbindingen bezitten de op het formuleblad aangegeven algemene formule I, waarin A^, en Ag een waterstofatoom of een hydroxy-groep voorstellen, waarbij tenminste dén van de groepen A^, A^ 10 en Ag geen waterstofatoom voorstelt.

Deze verbindingen kunnen bijvoorbeeld worden bereid door reductie van het overeenkomstige 2-isopropylaminoaral-~~~ —'" kyloxy- of -alkyloxypyrimidine met waterstof onder druk en in tegenwoordigheid van een hydrogeneringskatalysator, zoals palla-15 dium, volgens het op het formuleblad aangegeven reactieschema, waarin A"^, A"g en A"g elk een waterstofatoom of een aralkyl-oxy- of alkyloxyrest voorstellen, waarbij tenminste een van de genoemde groepen geen waterstofatoom is.

De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet 20 beperkt door de volgende voorbeelden.

Voorbeeld I

2-isopropylamino-5-hydroxypyrimidine.

In een onder druk gebrachte reactor met een capaciteit van 2 liter , bij voorkeur gespoeld met een stikstof-25 stroom, werden gebracht 0,8 g 2-isopropylamino-5-benzyloxypyri-midine, 40 ml methanol en 80 mg palladium-katalysator; de hydro-genering werd uitgevoerd gedurende 2 uren onder normale druk. Na de verwijdering van de katalysator door filtratie en afdamping 800 2 2 72 t 2 r van de methanol werd het produkt opgenomen in diethylether en de oplossing afgefiltreerd ter verwijdering van onoplosbaar materiaal. De diethylether werd afgedampt en het produkt werd eerst uit water en vervolgens uit ethylacetaat herkristalliseerd. Na de 5 droging verkreeg men 0,4 g (opbrengst 80 %) 2-isopropylamino-5-hydroxy-pyrimidine. De verwachte empirische formule C^HjjN^O bleek uit de elementair analyse; smeltpunt = 161°C (Tottoli).

Het ultraviolet spectrum bevestigt de structuur.

Voorbeeld II

10 2-isopropylamino-4-hydroxypyrimidine.

De in voorbeeld I beschreven werkwijze werd toegepast op 2-isopropylamino-4-ethoxypyrimidine in plaats van 2-iso-propylamino-5-benzyloxypyrimidine. Het produkt werd verkregen in een opbrengst van 83 % in de vorm van een witte kristallijne 15 stof met een smeltpunt van 140°C (Tottoli); uit de analyse blijkt de perfecte overeenkomst met de formule C^HjjN^O. Het ultraviolet spectrum bevestigt de structuur.

Voorbeeld III

2-isopropylamino-4.6-dihydroxypyrimidine.

20 De in voorbeeld I beschreven werkwijze werd toegepast op 2-iso- propylamino-4.6-dibenzyloxypyrimidine in plaats van 2-iso-propyl-amino-5-benzyloxypyrimidine. Het produkt werd verkregen in een opbrengst van 78 % in de vorm van een witte kristallijne stof (hydrochloride) met een smeltpunt van 218-221°C (Tottoli) onder 25 ontleding; uit de analyse van het produkt blijkt de perfecte overeenkomst met de formule C^Hj jN-^-HCl. Het ultraviolet spectrum bevestigt de structuur.

Toxiciteit

De acute toxiciteit (mg/kg) van de verbindingen 30 vo-lgens de uitvinding werd bepaald bij muizen onder intraperitonea-le en orale toedieningen de verkregen waarden zijn aangegeven in onderstaande tabel.

35 800 2 2 72 ' * & 3 ' ^‘^'—-^Verbinding Voorbeeld Voorbeid Voorbeeld

Toediening ^_I_II_III_ intraperitoneaal_200 _240_260_ oraal___ 205_355_285_ 5 Farmacologie.

De farmacologische activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding werd onderzocht onder gebruikmaking van de onderstaande vergelijkende proeven, die uitgevoerd worden op de regeneratie van de heupzenuw van de volwassen mannetjesrat (Wistar).

10 Een letsel wordt veroorzaakt aan de heupzenuw van de ratten door op de zenuw gedurende 20 minuten bij -20°C een thermosonde aan te brengen. De ratten worden vervolgens intraperitoneaal behandeld met het referentie-produkt of met de verbindingen volgens de uitvinding gedurende een van te voren bepaalde 15 tijdsduur. Na afloop van de behandeling worden de ratten gedood, de heupzenuwen weggenomen en in contact gebracht met een serie van 70 dunne evenwijdige platina-draden (tussenruimte 1 mm) en een elektrisch signaal, aangebracht stroomopwaarts ten opzichte van de plaats van het letsel, wordt gezocht op de platina-draden; de 20 meest verwijderde draad, waarbij het signaal kan worden verzameld, geeft de geregenereerde lengte.

Voorelk onderzocht produkt en voor elke behande-lingsduur werd een aantal van 8 ratten gebruikt.

Vier produkten werden intraperitoneaal onder-25 zocht: de verbinding van voorbeeld I, de verbinding van voorbeeld II, de verbinding van voorbeeld III, alle bij een intraperitoneale dosis van 10 mg/kg, en, als referentie-produkt, een mengsel van vitaminen BI (500 mg/kg), B6 (500 mg/kg) en B12 (5 mg/kg), welk mengsel in de techniek bekend is als het meest doeltreffende pro-30 dukt op dit gebied. De controle-ratten ontvingen in het geheel geen behandeling. Vijf charges van 8 dieren werden gebruikt voor elke behandelingsduur (7, 11, 14, 17 en 21 dagen) voor de controles, voor de verbindingen I, II en III of voor het referentie-mengsel.

De resultaten van deze proeven zijn aangegeven 35 in onderstaande tabel, samen met de voor de controle-dieren ver- 800 22 72 c 4 kregen waarden. De lengten van de geregenereerde zenuwen zijn aangegeven in mm bij de respectievelijke dag-kolommen als een gemiddelde waarde van de lengten, gemeten voor alle dieren van elke charge. Wanneer geen waarde is aangegeven (17 en 21 dagen) 5 betekent dit dat de geregenereerde lengte de lengte van het genomen monster overtrof.

' ——___Duur(dagen) 7 11 14 17 21

Verbinding en dosis i7pT~~ 1—-____ 15 Controles 5,1 10,2 12,8 17,8 22,4

Voorbeeld I

10 mg/kg 6,6 14,1 26,3

Voorbeeld II

10 mg/kg 6,8 14,4 26,1

20 Voorbeeld III

10 mg/kg 6,7 15,6 26,7 BI, B6, B12 8,8 13,4 15,8 20,4 23,7 500 mg/kg, 500 mg/kg en 5 mg/kg

Preparaatvormen en dosering.

25 De genoemde derivaten kunnen worden gebracht in een willekeurige therapeutisch aanvaardbare vorm, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten of gelatine-capsules, bevatten 5 mg per doseringseenheid, samen met een excipiëns; voor een injecteerbare vorm kan het produkt worden afgevuld in flesjes, bevattende ten-30 minste 1 mg actief bestanddeel in de vorm van het hydrochloride daarvan, opgelost in water. Ten aanzien van de dosering voor mensen geldt dat de orale toediening 20 mg tot 1 g per dag vereist, terwijl een injecteerbare vorm kan wor.den toegediend in doses van 1-50 mg per dag.

35 Een voorbeeld van de samenstelling van een tablet- is hieronder aangegeven.

800 22 72 5

Verbinding volgens voorbeelden 5 mg

Lactose .. 70 mg

Talk 20 mg

Magnesiumstearaat 5 mg 5 100 mg 800 22 72

Claims (4)

1. Werkwijze ter bereiding van isopropylamino-pyrimidine-hydroxy-derivaten met de algemene formule 1, waarin A^, A,- en Ag een waterstofatoom of. een hydroxygroep voorstellen, 5 waarbij tenminste een van de groepen A^, A,. en Ag geen waterstofatoom is, met het kenmerk, dat men het overenkomstige 2-iso-propylaminoaralkyloxy- of -alkyloxypyrimidine reduceert met waterstof onder druk en in tegenwoordigheid van een hydrogeneringskata-lysator, zoals palladium, volgens het op het formuleblad aange- 10 geven reactieschema, waarin A"^, A"^ en A"g een waterstofatoom of een aralkyloxy- of alkyloxyrest voorstellen, waarbij tenminste een van deze groepen geen waterstofatoom is.

2. Farmaceutische preparaten, die een of meer van de volgens conclusie 1 bereide verbindingen bevatten.

3. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 2 in de vorm van farmaceutische voorwerpen, zoals tabletten of dergelijke.

4. Werkwijzen en preparaten als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 20 800 2 2 72 ' ƒ AA \=N /CH* Αζ ·\\ /)" — NH CH y: ' At Reactieschema Vn CH. H V- /CH‘ ,./-N CH, > N CHj At At 2 1 800 2 2 72 SOCIETE D'ETUDES DE PRODUITS CHIMIQUES, Sociétê Anonyme volgens Frans recht, Parijs, Frankrij!