CH645361A5 - Process for the preparation of hydroxylated derivatives of isopropylaminopyrimidine - Google Patents

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CH645361A5
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Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés hydroxylés de l'isopropylaminopyrimidine intéressants dans le domaine thérapeutique, et plus particulièrement pour le traitement des différentes neuropathies et des dystrophies musculaires.
La formule générale de ces dérivés est la suivante:
A,
-CH
CH.
CH.
Cu
+ MOH y A,
CH.
\-NH-CH(
CH.
où A4, As et A6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, avec la restriction qu'au moins l'un des substituants A4, A5 et A6 n'est pas un atome d'hydrogène.
Ces composés sont préparés en faisant réagir l'isopropylamino-2-halogénopyrimidine correspondante sur une base minérale, dans l'eau à 100-150°C, en présence de cuivre, selon le schéma suivant:
A4
"N,
io où A'4, A'5 et A'6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, avec la même restriction que ci-dessus, et où MOH représente une base minérale.
La présente invention sera mieux comprise grâce aux exemples suivants.
15
Exemple 1:
Isopropylamino-2-hydroxy-5-pyrimidine
Dans un réacteur de 11, on verse 80 ml d'eau, 3 g de soude, de la poudre de cuivre et 4,3 g (0.02 mol) d'isopropylamino-2-bromo-5-2o pyrimidine; le mélange réactionnel est maintenu à 130-135°C pendant 1 h, sous agitation, et ensuite à 130-140° C pendant environ 12 h, également sous agitation.
Après filtration du cuivre, le mélange réactionnel est extrait deux fois avec du chloroforme. Les extraits combinés sont acidifiés avec 25 de l'acide acétique jusqu'à pH 6,5-7,0. La solution est ensuite saturée avec du chlorure de sodium, provoquant la précipitation du produit qui est récupéré et lavé à l'eau et, ensuite, avec du pêntane. Le produit est alors repris dans l'éther diéthylique et traité avec du noir de carbone. La solution est concentrée, provoquant de nouveau la pré-30 cipitation du produit qui est récupéré et recristallisé dans l'eau ou l'acétate d'isopropyle.
Les cristaux sont séchés pour donner 2,45 g (rendement 80%) d'isopropylamino-2-hydroxy-5-pyrimidine. L'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C7HuN30. 35 Le produit de départ isopropylamino-2-bromo-5-pyrimidine avait été facilement obtenu en faisant réagir, dans des proportions stœchiométriques, l'isopropylamino-2-pyrimidine et le N-bromosuc-cinimide en présence d'acide acétique (rendement 84%).
40 Exemple 2:
Isopropylamino-2-hydroxy-4-pyrimidine
On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en utilisant de l'iso-propylamino-2-chloro-4-pyrimidine au lieu de l'isopropylamino-2-bromo-5-pyrimidine. Le rendement est de 77% d'un produit blanc 45 cristallin fondant à 140°C (Tottoli), dont l'analyse montre une correspondance parfaite avec la formule C7Hj !N30. L'analyse structurale (spectre UV) confirme la position du radical hydroxy.
Exemple 3:
5o Isopropylamino-2-dihydroxy-4,6-pyrimidine
On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en utilisant de l'iso-propylamino-2-dichloro-4,6-pyrimidine au lieu de l'isopropylamino-2-bromo-5-pyrimidine. Le rendement est de 73% d'un produit blanc cristallin fondant à 221-225°C (Tottoli), avec décomposition, dont 55 l'analyse montre une correspondance parfaite avec la formule C7Hlt02, HCl. L'analyse structurale (spectre UV) confirme la position du radical hydroxy.
Toxicité
60 La toxicité aiguë (mg/kg) des composés de l'invention a été déterminée sur des souris par voie intrapéritonéale et per os; les valeurs sont reportées dans le tableau I.
( Tableau en tête de la colonne suivante)
6J Pharmacologie
On a recherché l'activité pharmacologique des composés selon l'invention en effectuant une expérimentation comparative sur la régénération du nerf sciatique du rat mâle adulte (Wistar).
3
645 361
On crée une lésion du nerf sciatique des rats, en appliquant sur le nerf, pendant 20 min, une thermosonde. Les rats sont alors traités par voie intrapéritonéale avec le produit de référence ou avec les composés de la présente invention, pour une durée prédéterminée. A la fin du traitement, les rats sont tués, les nerfs sciatiques sont séparés et mis en contact avec une série de 70 fils parallèles très fins en platine (intervalle 1 mm), et un signal électrique, appliqué en amont du point de lésion, est recherché sur les fils de platine: le fil le plus distant où le signal peut être capté donne la longueur régénérée.
Pour chaque composé testé et chaque durée de traitement, on utilise un lot de huit rats.
Quatre composés ont été testés par voie intrapéritonéale: le composé de l'exemple 1, le composé de l'exemple 2, le composé de l'exemple 3, tous à la dose de 10 mg/kg et, comme référence, un mélange de vitamines Bj (500 mg/kg), B6 (500 mg/kg) et B12 (5 mg/kg), ce qui est connu pour être la composition la plus efficace dans ce domaine. Les animaux témoins n'ont reçu aucun traitement.
Cinq lots de huit animaux ont été utilisés pour chaque période (7,11,14,17 et 21 d), soit pour des témoins, soit pour les composés 1, 2 et 3 ou pour le mélange de référence.
Les résultats de cette expérimentation sont résumés dans le tableau II, avec les chiffres obtenus pour les animaux témoins; les longueurs des nerfs régénérés sont indiquées dans les colonnes respectives des jours comme valeur moyenne des longueurs mesurées pour tous les animaux de chaque lot. Lorsque aucun chiffre n'apparaît (17 et 21 d), cela signifie que la longueur régénérée excédait la longueur de l'échantillon prélevé.
20
Présentation — Posologie
Ces dérivés peuvent être présentés sous toute forme thérapeuti-quement acceptable, par exemple en comprimés ou en gélules contenant 5 mg par unité de dosage avec un excipient; en ce qui concerne la forme injectable, le produit peut être présenté dans des ampoules contenant au moins 1 mg de produit actif sous la forme de son chlorhydrate dissous dans l'eau. Quant à la posologie en thérapeutique humaine, les doses vont de 20 mg à 1 g/d par voie orale, et de 1 à 50 mg/d par voie injectable.
30 Un exemple de la forme comprimé est donné ci-dessous:
(mg)
Composé de l'un des exemples 5
Lactose 70
Talc 20
Stéarate de magnésium 5
Total 100
Tableau I
R

Claims (2)

  1. 645 361
  2. 2
    REVENDICATIONS
    Procédé de préparation de dérivés hydroxylés de l'isopropylami-nopyrimidine répondant à la formule :
    A,
    NH CH<
    , CH.
    CH.
    dans laquelle A4, A5 et A6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, au moins l'un des substituants A4, As et A6 n'étant pas un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir Fisopropylamino-2-halogènopyrimidine correspondante de formule:
    A '
    A 4
    où A'4, A's et A'6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, au moins un des substituants A 4, A's et A'6 n'étant pas un atome d'hydrogène, sur une base minérale, dans de l'eau à 100-150°C et en présence de cuivre.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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JPS645795U (fr) * 1987-06-26 1989-01-13
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US5264435A (en) * 1988-12-29 1993-11-23 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Pyrimidines and their pharmaceutical acceptable salts, and their use as medicines
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions

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