NO154055B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isopropylamino-pyrimidin-hydroksy-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isopropylamino-pyrimidin-hydroksy-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO154055B
NO154055B NO801234A NO801234A NO154055B NO 154055 B NO154055 B NO 154055B NO 801234 A NO801234 A NO 801234A NO 801234 A NO801234 A NO 801234A NO 154055 B NO154055 B NO 154055B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
residue
general formula
methyl
compound
hydroxy
Prior art date
Application number
NO801234A
Other languages
English (en)
Other versions
NO801234L (no
NO154055C (no
Inventor
Andre Esanu
Original Assignee
Soc D Etudes Prod Chimique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Soc D Etudes Prod Chimique filed Critical Soc D Etudes Prod Chimique
Publication of NO801234L publication Critical patent/NO801234L/no
Publication of NO154055B publication Critical patent/NO154055B/no
Publication of NO154055C publication Critical patent/NO154055C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk virksomme piperidinderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte til fremstilling av nye piperidinderivater med verdifulle farmako-logiske egenskaper.
Det ble overraskende funnet at piperidinderivater med den generelle formel I,
hvor R, betyr hydrogen, en alkylrest med i høyden 12 karbonatomer, en alkylenrest med 3—5 karbonatomer, cyklopropylmethylresten eller en fenyl-alkylrest med 7—9 karbonatomer, R2 hydrogen eller methylresten, og Rs en alkylrest med i høyden 4 karbonato-
mer, fenylresten, en fenyl-alkylrest med 7—9 karbonatomer, styrylresten eller sammen med R, en eventuelt met-hylsubstituert trimethylen- til hexa-methylenrest, og R,, hydrogen eller
methylresten,
og deres salter med uorganiske eller orga-
niske syrer innehar verdifulle farmakolo-
giske egenskaper, i særdeleshet en utmer-
ket analgetisk virkning ved oral som paren-
teral administrasjon og sterk antitussiv virkning. I motsetning til andre analgetika innehar de ingen para-sympatikolytiske egenskaper, men virker snarere parasym-patikomimetisk. De er samtidig relativt lite toksiske og egner seg derfor f. eks. til lind-
ring og fjerning av smerter av forskjellig opprinnelse og også ved hosteirritasjoner.
Forsøksrapport.
1. Analgetisk virkning.
a) Prøvede forbindelser.
I. l-(l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon (citrat). II. l-(l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pentanon (citrat).
III. Acetylsalicylsyre.
b) Forsøk ifølge Friebel.
Den analgetiske virkning bestemmes
efter metode av Gross, hvorved halene på
hvite mus irriteres med apparatet av Fri-
ebel og Reichle (Heiv. Physicol. u. Pharma-
kol. Acta 5 C 31 (1947)) ved termisk be-stråling.
Den ifølge Gross definerte reaksjons-
tid ved den ovenfor nevnte irritasjon bestemmes på forskjellige grupper på 10—20
dyr, av hvilke hvert veier 18—25 g, 30 og 15 minutter før administrasjonen av prøve-substansene. Derefter administreres alle dyregruppene en suspensjon av prøvesub-
stansene med gummi arabicum i vann i doser på 200 mg/kg peroralt. I løpet av den første time efter administrasjonen av prø-vesubstansene bestemmes hvert kvarter den gjennomsnittlige reaksjonstid for hver dyregruppe og derefter fastslås differan-
sen mellom den gjennomsnittlige reaksjonstid efter 30, 45 og 60 minutter på den ene side og den gjennomsnittlige reaksjonstid før administrasjonen av prøvesubstan-sene på den annen side, uttrykt i prosent av de sistnevnte.
c) Resultater.
d) Konklusjon.
De ifølge oppfinnelsen fremstillbare
forbindelser ifølge nærværende krav viser som milde analgetica, overfor acetylsalicylsyre en stor overlegenhet.
I forbindelsene med den generelle formel I og de tilhørende, videre nedenfor nevnte utgangsstoffer betyr R, f. eks. hydrogen, alkylrestene som methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek. butyl-, n-amyl-, isoamyl-, n-hexyl-, n-octyl-, n-decyl-, eller n-dodecylresten; al-kenylrestene som allyl-, crotyl-, methallyl-, eller Y.ydimethylallylresten; cyklopropylmethylresten, eller fenylalkylrestene som benzyl-, (3-fenyl-ethyl- eller y-fenyl-pro-pylr esten.
R., er alene f. eks. methyl-, ethyl-, n-propyi-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek. butyl-, tert. butyl-, fenyl-, benzyl-, a-methyl-benzyl-, a-fenyl-ethyl-, p-fenyl-ethyl-eller styryl-resten ((3-fenyl-vinyl-rest).
R3 danner videre sammen med R2 f. eks. trimethylen-, tetramethylen-, 1-methyl-tetramethylen-, pentamethylen- eller hexamethylenresten.
Forbindelsen med den generelle formel I lar seg fremstille som det videre ble funnet ut på overraskende enkel måte, idet man omsetter et 4-piperidon med den generelle formel II
med et keton med den generelle formel III
R:1-CO-CH2-R2 III hvor R,, R2, R3 og R4 har den under den
generelle formel I angitte betydning, i nærvær av et i homogen eller heterogen
fase foreliggende basisk eller surt stoff. Som basiske kondensasjonsmidler kommer på den ene side uorganiske baser som natriumhydroxyd og organiske baser som piperidin, piperazin, og i vannfritt medium eller i fravær av oppløsningsmidler også alkalimetallalkoholater og på den annen side basiske ioneutvekslere, fortrinnsvis slike med kvaternære ammoniumgrupper som f. eks. Amberlit IRA 400 (OH-), men også svakere basiske som Amberlit IR 4B på tale, hvilke kan anvendes ved satsvis eller eventuelt også kontinuerlig fremgangsmåte. Som reaksjonsmedium kan tjene alt efter oppløseligheten av utgangsstoffene f. eks. vann, en vannholdig og endelig også en vannfri lavere alkanol eller et annet po-lart oppløsningsmiddel.
Som eksempler på sure kondensasjonsmidler kan nevnes ammoniumsalter som f. eks. ammoniumacetat, alene eller i kom-binasjon med iseddik og eventuelt et inert oppløsningsmiddel som f. eks. benzol, såvel som sure ioneutvekslere som f. eks. Amberlit IR 120 H+-form, i vann eller en vannholdig lavere alkanol som reaksjonsmedium.
Kondensasjonene finner sted fortrinnsvis ved værelsetemperatur til moderat forhøyet temperatur, d.v.s. det fore-trukne temperaturområde ligger mellom ca. 20 og 60°. Ved høyere temperaturer, f. eks. ved koketemperatur for det anvendte oppløsnings- eller fortynningsmiddel inntrer efter inntrådt dannelse av hydroxy-forbindelsen i alminnelighet vannavspaltning, hvorved som hovedprodukt den tilsvarende forbindelse med cyklisk dobbelt-binding oppstår. Selvfølgelig er inntreffel-sen av vannavspaltning ikke bare avhengig av reaksjonstemperaturen. men også av typen utgangsstoffer, kondensasjonsmidlet og oppløsningsmidlet såvel som konsentra-sjonen og reaksjonstiden, slik at den nevnte øvre temperaturgrense på 60° for utvin-ningen av hydroxyforbindelseri med den generelle formel I utelukkende er å vur-dere som retningslinje.
Overraskende og for at den foran nevnte fremgangsmåte skal falle heldig ut er den konstatering avgjørende, at ved bland-inger av ketoner med den generelle formel II og III som begge inneholder såvel reaksjonsdyktige carbonylgrupper som også methylengrupper, under de forskjelligste betingelser for aldolkondensasj onen trer selvkondensasjonen av reaksjonskompo-nentene tilbake overfor en bestemt blandet kondensasjon, således at forbindelsene med den generelle formel I oppstår som hoved-produkter, mens ved aldolkondensasjoner med 2 forskjellige reaksjonskomponenter i alminnelighet bare da i noen grad ens-artete reaksjonsprodukter er å vente når et aldehyd kondenseres med et keton eller med et annet forskjelligartet aldehyd.
Ved utgangsstoffene med den generelle formel II dreier det seg om de i 1-stilling eventuelt ifølge definisjonen substituerte 4-piperidoner og 3-methyl-4-piperidoner. Forbindelser med denne generelle formel er allerede kjente og videre fremstillbare på analog måte. Egnede utgangsstoffer med den generelle formel III er f. eks. methyl-alkyl-ketoner med rettkjedete eller forgrenede alkylgrupper, som f. eks. aceton, butanon, methyl-n-propyl-keton, methyl-isopropyl-keton, methyl-n-butyl-keton, methyl-isobutyl-keton, methyl-sek.butyl-keton og pinakolon, ved deres anvendelse oppstår forbindelser med et hydrogenatom Rt); videre diethylketon og ethyl-sek.alkyl-ketoner som ethyl-isopropyl-keton, hvilke gir forbindelser med den generelle formel I med en methylgruppe som R0 og videre cykloalkanoner, som cyklopentanon, cyklo-hexanon, cykloheptanon, og cyklooctanon, såvel som aromatisk-alifatiske og aralifa-tisk-alifatiske ketoner som acetofenon, propiofenon, benzyl-methyl-keton, (a-fenyl-ethyl)-methyl-keton, (|3-fenyl-ethyl)-methyl-keton, ( y- t enyl-propyl) -methyl-keton og benzalaceton.
Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel I kan også finne sted analogt en flertrinnet fremgangsmåte som i litteraturen foreslås som erstatning for den ikke gjennomførbare direkte aldol-kondensasjon mellom et keton og et aldehyd til tilsvarende umettet aldehyd.
Ifølge denne fremgangsmåte overfører man et ketimin (Schiffske base) med den generelle formel IV,
hvor R- betyr en hydrokarbonrest, i særdeleshet cyklohexylresten, og R„ og R, har den under den generelle formel I angitte betydning, til dets alkalimetallforbindelse, isærdeleshet lithiumforbindelsen, omsetter sistnevnte med en forbindelse med den generelle formel V, hvor R,' har den under den generelle formel I for R, angitte betydning med unntagelse av hydrogen og R4 har den der angitte betydning, under vannfrie betingelser og hydrolyserer det erholdte addukt med den generelle formel VI,
hvor M betyr et alkalimetallatom, i særdeleshet et lithiumatom, og R,', R2, R3, R,, og R, har den under den generelle formel V, henholdsvis IV angitte betydning,
under milde betingelser, fortrinnsvis i surt medium. F. eks. overføres et ketimin med den generelle formel IV i absolutt ether ved hjelp av lithium-diisopropylamin, som på sin side ble fremstilt av fenyl-lithium og diisopropylamin i ether, i kulde til dets lithiumforbindelse og det sistnevnte ut-gangsmateriale omsettes eventuelt i kulde i samme medium med en forbindelse med den generelle formel V. Fra det erholdte mellomprodukt som er et addukt, med den generelle formel VI og som ikke er søkt beskyttet, frisettes først ved hjelp av vann den tilsvarende hydroxyforbindelse og den sistnevnte hydrolyseres f. eks. ved hjelp av 2-n svovelsyre ved værelsetemperatur til moderat forhøyet temperatur på ca. 60°.
Det kan også anvendes svovelsyre med andre konsentrasjoner eller fortynnet saltsyre til hydrolysen, men i alle fall er ener-giske reaksjonsbetingelser å unngå, da el-lers vannavspaltning inntrer. De som utgangsstoffer med den generelle formel IV nødvendige ketiminer lar seg utvinne f. eks. ved oppvarmning av det tilsvarende keton med et primært amin, isærdeleshet cyklohexylamin, i et med vann azeotrop destillerende inert oppløsningsmiddel som toluol under adskillelse av det frisatte vann. En del av ketiminene lar seg rense ved destillasjon i høyvakuum, andre er ikke destillerbare uspaltet og videre-anvendes derfor som råprodukt.
Ifølge et tredje alternativ oppnår man slike forbindelser med den generelle formel I i hvilke resten R:! oppviser en methylen-gruppe ved dens bindingsstilling med ear-bonylgruppen, idet man behandler en forbindelse med den generelle formel VII,
hvor R," betyr en rest tilsvarende definisjonen for R, eller benzyloxycarbonylresten og R.s' hydrogen eller en rest som ved tilføyelsen av methylengruppen -CH2- tilsvarer en under den generelle formel I definert rest R3, og hvor Rg og R., har den ovenfor angitte
betydning,
med en kvikksølvion-inneholdende vandig mineralsyre ved værelsetemperatur til moderat forhøyet temperatur og avspalter en forekommende benzyloxycarbonylrest R," ved hydrogenolyse. Som vandig mineralsyre for gjennomføringen av hydrolyseringen egner seg f. eks. 10—84 pst.-ig svovelsyre, videre kan f. eks. også ca 15 pst.-ig til 36 pst.-ig (konsentrert) saltsyre anvendes. Reaksjonstemperaturen velges ved stigende syrekonsentrasjon lavere, ved anvendelse av 84 pst-ig svovelsyre gjennomføres reaksjonen fortrinnsvis ved værelsetemperatur, med 10 pst.-ig svovelsyre eller ca. 1:1 fortynnet saltsyre ved 50—60°. Avspaltningen av en forekommende benzyloxycarbonylrest kan f. eks. finne sted ved behandling
av et tilsvarende mellomprodukt med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysa-tor som f. eks. palladium på kull, i et egnet organisk oppløsningmiddel som f. eks. ethanol.
Enkelte representanter av utgangsstoffene med den generelle formel VII med hydrogen som R2 og R3' er beskrevet i det franske patent 665 M, og er videre eventuelt på den der angitte måte fremstillbare, det vil si ved omsetning av propargylbromid med amalgamert magnesium, sink eller aluminium i en blanding av tetrahydrofuran og toluol og kondensasjon av den oppståtte metallorganiske forbindelse med et tilsvarende definisjonen på R," og R4 substituert 4-piperidon. I stedet for propargylbromid kan også analoge forbindelser som f. eks. 3-brom-l-butin eller l-brom-2-butin anvendes, som gir utgangsstoffer med den generelle formel VII med rest R2 og/eller R3' forskjellig fra hydrogen. Den i det nevnte frariske patent beskrevne fremgangsmåte modifiseres med fordel ved at man i stedet for bare med kvikksølvklorid amalgamert aluminiumpulver anvender slikt som først amalgameres ved hjelp av metallisk kvikksølv og derefter behandles med kvikksølv-klorid.
Fremstillingen av utgangsstoffer med den generelle formel VII, som inneholder som R," et hydrogenatom kan finne sted f. eks. efter den foran nevnte fremgangsmåte under anvendelse av den dobbelte molare mengde propargylbromid eller en analogt og tilsvarende forhøyet metall-mengde.
Ved anvendelse av 1-benzyloxycarbo-nyl-4-piperidon i stedet for 4-piperidon kan det dobbelte forbruk av propargylbromid unngås og ofte et mer ensartet reak-sjonsforløp oppnås, slik at innføringen og til slutt den hydrogenolytiske avspaltning av benzyloxycarbonylgruppen kan lønne seg.
Anvender man til spaltning av den fra den metallorganiske omsetning resulteren-de reaksjonsblanding sammen med is i stedet for eddiksyre (sammenlign eksempel 4 i ovenfor nevnte patent) en mineralsyre, f. eks. konsentrert saltsyre, så oppnår man en organisk og en mineralsur vandig fase. Sistnevnte inneholder reaksjonskompo-nentene for fremgangsmåten efter oppfinnelsen, d.v.s. den ønskede forbindelse med den generelle formel VII og kvikksølv-ioner i mineralsur f. eks. saltsur oppløsning og danner, dersom det ved et egnet blan-dingsforhold av is og syre, f. eks. like deler is og konsentrert saltsyre, sørges for en egnet syrekonsentrasjon, allerede utgangs-forbindelsen for fremgangsmåten efter oppfinnelsen, ved hvis oppvarmning slutt-produktet med den generelle formel I oppstår.
Tilslutt lar forbindelser med den generelle formel I som oppviser som R, et hydrogenatom og oppnås efter en av de forangående fremgangsmåter, ved omsetning med en reaksjonsdyktig ester av en forbindelse med den generelle formel VIII,
R/-OH VIII
hvor R,' har den under den generelle
formel V angitte betydning,
seg omvandle til forbindelser med den generelle formel I med R,' i stedet for hydro-genatomet. Omsetningen finner sted f. eks. ved værelsetemperatur eller moderat for-høyet temperatur i et egnet organisk opp-løsningsmiddel som f. eks. ethanol, aceton, ethylacetat eller dimethylformamid. Eventuelt fremskyndes omsetningen ved tilset-ning av syrebindende middel som f. eks. kaliumcarbonat, og/eller kaliumjodid. Som reaksjonsdyktige estere egner seg i særdeleshet halogen-hydrogensyreestere som bromider, klorider og jodider, videre aryl-sulfonsyreester, f. eks. p-toluolsulfonsyre-ester, såvel som lett tilgjengelige svovel - syreestere som dimethylsulfat og diethyl-sulfat.
Med uorganiske og organiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, sal-petersyre, fosforsyre, methansulfonsyre, et-handisulfonsyre, (5-hydroxy-ethansulfon-syre, eddiksyre, propionsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sit-ronsyre, benzoesyre, salicylsyre, fenyleddik-syre og mandelsyre danner forbindelsene med den generelle formel I salter som er delvis godt vannoppløsehge.
De etterfølgende eksempler redegjør for gjennomføringen av fremgangsmåten efter oppfinnelsen. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.
Eksempel 1.
Til en blanding av 226 g l-methyl-4-piperidon og 120 g aceton i 700 ml vann tilsetter man 300 g nøytralt vasket Amberlite IRA 400 (OH~), som på forhånd ble rørt i 15 timer med 2n natronlut ved værelsetemperatur, og rører blandingen i 20 timer ved 30°. Derefter filtreres ioneutveksleren fra og filtratet inndampes på rotasjonsfordamper i vakuum. Resten opptas i kloroformoppløsningen, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Råproduktet destilleres i vakuum, hvorved man oppnår
1- (l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon med kpJ0 125—130°.
Til omvandling til hydrokloridet opplø-ses den ovenfor nevnte base i en blanding av ether og isopropanol 5:1 og oppløsnin-gen tilsettes med så meget absolutt etherisk saltsyreoppløsning inntil ikke mer hydroklorid faller ut. Hydrokloridet filtreres fra og omkrystalliseres fra isopropanol. Smp. 125—127°.
Til fremstilling av citratet oppløses den frie base i aceton og tilsettes under røring sålenge med en mettet oppløsning av cit-ronsyre i aceton inntil oppløsningen rea-gerer surt (pH 4). Det utfelte salt filtreres fra og omkrystalliseres fra aceton/methanol. l-(l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2- propanon-citratet viser et smeltepunkt på 103—105°.
Eksempel 2.
Til en blanding av 120 g nøytralt vasket Amberlite IRA 400 (OH~), hvilket på forhånd røres i 15 timer med 2n natronlut ved værelsetemperatur, og 176 g aceton tildryppes under god røring i løpet av 5 timer 67,8 g l-methyl-4-piperidon ved værelsetemperatur og blandingen røres derefter videre i 19 timer. Derefter filtreres ioneutveksleren fra, vaskes med methanol og filtratet inndampes på rotasjonsfordamper i vakuum. Råproduktet destilleres i høyvakuum hvorved man oppnår 1-(1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propa-non med kp()()1 75°. (Vedrørende salter sammenlign eksempel 1).
På analog måte fremstilles: l(l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl-2-butanon med kp()0195°, citrat smp. 145—146°; l-(l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pentanon, kp,,,,,,.^^—121°, citrat smp. 126— 128°; l-(l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-hexanon, kp(l0,<1>16—118°; 1- (l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-methyl-2-butanon, kpo0u-85°, citrat smp. 132—134°; 2- (r-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) - cyclohexanon, kpom125°C, smp. 95—96°; 2-(r-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-cyclopentanon, kpft()03115—118°, smp. 70°, citrat smp. 157—158; 1- (l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-fenyl-2-propanon, kp(l0ft3 <1>32—135°; a-(l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-acetofenon, kp(l(Jf 123—125°, hydroklorid smp. 146—147°; 2- (1 '-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -3-pentanon, kponog 95—100°, citrat smp. 130— 132°; l-(l',3'-dimethyl-4'-hydroxy-4'-piperi-dyl)-2-propanon, citrat smp. 120°; l-(r,3'-dimethyl-4'-hydroxy-4'-piperi-dyl)-2-butanon, citrat smp. 140°; 1- (1 '-allyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-butanon, <kp.>0(1l79—83°C, citrat smp. 66— 67°.
Eksempel 3.
17,4 g aceton røres med 18,9 g 1-benzyl-4-piperidon og 15 g nøytralt vasket Amberlite IRA 400 (OH-), hvilket på forhånd røres i 15 timer med 2-n natronlut ved værelsetemperatur, i 24 timer ved 50°. Derefter filtreres ioneutveksleren fra og vaskes med methanol og filtratet inndampes på rotasjonsfordamper i vakuum. Resten destilleres i høyvakuum. l-(l'-benzyl-4'-hydr-oxy-4'-piperidyl)-2-propanon koker under 0,01 mm's trykk ved 125°. Det analogt eksempel 1 fremstilte hydroklorid smelter ved 166—168°.
På analog måte oppnår man under anvendelse av 20,3 g l-(p-fenyl-ethyl)-4-piperidon 1- [1'- (6-f enyl-ethyl) -4'-hydr-oxy-4'-piperidyl] -2-propanonet, hydroklorid smp. 127—129°; og under anvendelse av 14,1 g l-n-propyl-4-piperidon l-(l'-n-propyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propa-nonet med k<p>(l0180—82°, hydroklorid smp. 137—139°.
Eksempel 4.
I en kolbe innføres 17,4 g aceton og 20 g Amberlite IR 4B. Derefter tildryppes i løpet av 5 timer 11,3 g l-methyl-4-piperidon under røring og reaksjonsblandingen røres derefter i 19 timer. Ioneutveksleren filtreres fra og vaskes med methanol, filtratet inndampes i vakuum og resten destilleres i vakuum. l-(l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanonet går over under 0,005 mm's trykk ved 80°. Sammenlign eksempel 1.
Eksempel 5.
Til 23,2 g aceton og 20 g Amberlite IRA 400 (OH--form) i 20 ml methanol tildryppes under røring i løpet av 5 timer 11,3 g l-methyl-4-piperidon og blandingen røres derefter videre i 19 timer. Ioneutveksleren filtreres fra og vaskes med methanol. Filtratet inndampes i rotas jonsfordamper og det tilbakeblivende 1-(l'-methyl-4'-hydr-oxy-4'-piperidyl) -2-propanonet destilleres i høyvakuum. Kp0(,m 70—85°, sammenlign eksempel 1.
Eksempel 6.
Til 11,3 g l-methyl-4-piperidon og 5,8 g aceton tilsettes under røring 0,10 g natri-
ummethylat, hvorved reaksjonsblandingen oppvarmer seg til 40°. Efter 8 timers henstand ved værelsetemperatur oppløses den nå tykt flytende reaksjonsblanding i 80 ml kloroform og oppløsningen ekstraheres med lite vann, såvel som to ganger med mettet natriumkloridoppløsning. Derefter tørkes kloroformoppløsningen med natriumsulfat og inndampes og resten destilleres i høy-vakuum, hvorved l-(l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanonet med kp()ll-80° oppnås, sammenlign eksempel 1.
Eksempel 7.
Til en oppløsning av 7,2 g aceton i 50 ml 2-n natronlut tildryppes i løpet av 5 timer 11,3 g l-metbyl-4-piperidon. Man rører blandingen' ytterligere 24 timer, trek-ker den så ut med kloroform, tørker kloro-formoppløsningen med natriumsulfat og inndamper den. Ved destillasjon av resten oppnår man l-(l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanonet med kp001<7>0—85°, sammenlign eksempel 1.
Eksempel 8.
a) Til en blanding av 29,2 g benzyliden-aceton og 20 g Amberlite IRA 400 (OH--form, forbehandlet som i forangående eksempler) i 60 ml methanol tildryppes ved 40—50° 11,3 g l-methyl-4-piperidon i løpet av 4 timer og derefter røres reaksjonsblandingen ennu 15 timer ved 40—50°. Ioneutveksleren filtreres fra, vaskes med methanol og filtratet inndampes på rotas jonsfordamper. Ved destillasjonen av resten i høy-vakuum går l-(l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -3-benzyliden-2-propanonet under 0,01 torr over ved 131—155°. Det analogt de forangående eksempler fremstilte citrat smelter ved 165—167°. b) På analog måte oppnår man ved å gå ut fra 11,3 g l-methyl-4-piperidon og 22,4
g 2-methyl-cyclohexanon 2-(l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-6-methyl-cyclohexanon, kpnon2119-127°, smp. 125—126°.
Eksempel 9.
11,3 g l-methyl-4-piperidon tildryppes til en blanding av 21,6 g 2-butanon og 30 g Amberlite IR 120 (H+<->form) i 60 ml vann i løpet av 3 timer ved 60° under røring. Derefter røres blandingen i 13 timer ved 60°. Efter filtrering og inndampning av filtratet blir en olje tilbake, som ved destillasjon i høyvakuum gir l-(l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-butanon med kp0 005 80—83°.
Det derav fremstilte citrat smelter ved 145—146°, sammenlign eksempel 2.
Eksempel 10.
a) 120 g acetofenon oppvarmes med 99 g cyclohexylamin i 300 ml abs. toluol i 20
timer i vannavskiller. Den gule reaksjons-oppløsning inndampes og resten destilleres under høyvakuum, hvorved den Schiffske base, acetofenon-N-cyclohexyl-iminet med kponm90—91° oppnås.
b) I en trehalskolbe innføres under nitro-gen 0,6 g litium i 100 ml abs. ether og under
røring tildryppes ca. en tredjedel av opp-løsningen av 6,75 g brombenzol i 50 ml abs. ether. Ved oppvarmning ved hjelp av et vannbad bringes reaksjonen i gang og derefter tildryppes resten av brombenzolet. Derefter kokes den mørke brune oppløsning 30 minutter under tilbakeløp. Den erholdte fenyl-litiumoppløsning omhelles i en annen firehalskolbe og avkjøles til -^10°. Under røring tildryppes 4,35 g diisopropylamin i 5 ml abs. ether i løpet av 15 minutter, hvorved en grønnlig suspensjon danner seg. Efter ytterligere 10 minutter tildryppes 8,5 g av den efter a) erholdte Schiffske base i 10 ml abs. ether ved 0° og det hele røres videre i 15 minutter. Derefter tildryppes 4,8 g l-methyl-4-piperidon i 5 ml abs. ether og blandingen røres videre i 15 timer. Derefter spaltes den med vann, fasen skilles fra og den etheriske fasen vaskes med vann, tørkes og inndampes. Krystallgrøten røres med ether og filtreres. Det erholdte oj-(1-methyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-acetofenon-N-cyclohexyl-imin smelter ved 110
—111°. c) 0,5 g av produktet efter b) oppvarmes med 5 ml 2-n. svovelsyre i 3 timer ved 60°.
Derefter innstilles reaksjonsblandingen alkalisk og trekkes ut med kloroform, tørkes og inndampes. Ved destillasjon i høyva-kuum oppnår man rø-(r-methyl-4'-hydr-oxy-4-piperidyl)-acetofenonet hvis hydrokloridet smelter ved 146—147°, sammenlign eksempel 2.
Eksempel 11.
a) 4,05 g aluminiumpulver tilsettes 10 g kvikksølv og blandes godt med en rører.
Derefter avdekanteres det uoppbrukte kvikksølv. Det amalgamerte aluminium i 25 ml abs. tetrahydrofuran og 15 ml abs. benzol oppkokes kort med 15 mg kvikksølv-klorid og røres derefter videre i 15 minutter. Derefter tilsettes ved 50—60° av totalt 20,5 ml propargylbromid så meget uten oppløsningsmiddel inntil reaksjonen kom-
mer igang og temperaturen stiger mot 70°;
derefter tilføyes det resterende propargylbromid, fortynnet med 35 abs. benzol. Blandingen røres i 30 minutter. Derefter tildryppes langsomt ved 20—25° 50 g 1-(|3-fenyl-ethyl)-4-piperidon i 150 ml absolutt benzol under isavkjølning og blandingen røres videre i 15 timer. Derefter spaltes den med is og 2-n saltsyre, den vandige fase skilles fra, vaskes med kloroform og innstilles alkalisk med konsentrert natronlut, og den frisatte base opptas i kloroform. Kloroformoppløsningen tørkes og inndampes og resten destilleres, hvorved l-((3-fenyl-ethyl)-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol med kp(1 M 130—140° oppnås.
På analog måte oppnår man f. eks.: l-benzyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol, kpno;j 128—135°; l-methyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol, smp. 91—93°; l-methyl-4-(l'-methyl-2'-propinyl)-4-piperidinol, kpo f)l 75—78°; l-ethyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol, l-n-butyl-4- (2'-propinyl) -4-piperidinol, l-n-dodecyl-4- (2'-propinyl) -4-piperidinol, 1- (a-methyl-p-fenyl-ethyl)-4- (2'-propinyl) -4-piperidinol, l-(Y-fenyl-propyl)-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol.
b) 5,3 g l-((3-fenyl-ethyl)-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol røres med 21 ml 10 pst.-ig
svovelsyre og 300 mg kvikksølvsulfat i 5 timer ved 60°. Derefter innstilles blandingen alkalisk med konsentrert natronlut og ekstraheres med kloroform. Kloroformopp-løsningen vaskes med mettet natriumklo-ridoppløsning, tørkes og inndampes. Destillasjon av resten gir l-[l'-(p-fenyl-ethyl)-4'-hydroxy-4'-piperidyl] -2-propanonet med kpom 135—140°.
Det fra en oppløsning av basen isopropanol/ether ved hjelp av etherisk salt-syreoppløsning utfelte hydroklorid smelter efter omkrystallisasjon fra isopropanol ved 127—129°, sammenlign eksempel 3.
På analog måte oppnås f. eks.: l-(l'-benzyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon, kpn 0I 130—135°, hydroklorid smp. 166—168°, sammenlign eksempel 3. l-(l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon, kpn ni 75°, kp12 125—130°, hydroklorid smp. 125—127° (fra isopropanol), citrat smp. 103—105°, sammenlign eksempel 1; 3-(r-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-butanon, kp()0)78—80°; citrat smp. 125— 126°; l-(l'-ethyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon; 1 - (1 '-n-butyl-4'-hydi'oxy-4'-piperidyl) - 2-propanon; 1- (r-n-dodecyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2- propanon, kp00!)135—138°; 1- [1'- (a-methyl-p-f enyl-ethyl) -4'-hydr-oxy-4'-piperidyl]-2-propanon; 1 - [1'- ( y- ienyl-propyl) -4'-hydroxy-4'-piperidyl] -2-propanon.
Eksempel- 12.
a) 4,05 g aluminiumpulver tilsettes 10 g kvikksølv og blandes godt med en rører.
Derefter avdekanteres det uoppbrukte kvikksølv. Det amalgamerte aluminium i 25 ml abs. tetrahydrofuran og 15 ml abs. benzol kokes kort opp med 15 mg kvikk-sølvklorid og røres derefter videre i 15 minutter. Derefter tilsettes ved 50—60° av totalt 20,5 ml propargylbromid så meget uten oppløsningsmiddel inntil reaksjonen kommer igang og temperaturen stiger mot 70°; derefter tilføyes det resterende propargylbromid fortynnet med 35 abs. benzol. Blandingen røres i 30 minutter. Derefter tildryppes ved 20—25° 50 g l-(p-fenyl-ethyl)-4-piperidon i 150 ml abs. benzol under isavkjøling og blandingen røres ytterligere i 15 timer. Derefter spaltes reaksjonsblandingen med ca. 150 g is og 150 ml konsentrert saltsyre og benzolfasen skilles fra.
b) Den erholdte saltsure oppløsning røres i 4—6 timer ved 40—60°. Derefter vaskes
den med kloroform, innstilles alkalisk med konsentrert natronlut og ekstraheres med kloroform. Kloroformoppløsningen tørkes og inndampes og resten destilleres, hvorved 1- [1'- (p-fenyl-ethyl)-4'-hydroxy-4'-piperidyl]-2-propanonet med kpft(li 135— 140° oppnås, sammenlign eksemplene 3 og 11.
Analogt til arbeidsmåten i eksempel 12 eller 11 kan f. eks. også følgende forbindelser oppnås (sammenlign dertil også eksempel 2): 1- (1 '-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-butanon, kpno, 95°, citrat smp. 145—146°; l-(l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pentanon, kp,,^., 119—121°, citrat smp. 126—128°; l-(r-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-hexanon, kp0,„ 116—118°; 1- (l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-fenyl-2-propanon, kpn0l)., <1>32—135°; 2- (<r->methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-pentanon, kp() 008 9 5—100°, citrat 130—132°; 1- (l'-n-propyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2- propanon, kp0 ,„ 80—82°, hydroklorid smp. 137—139°.
Eksempel 13.
a) 12 g fint pulverisert hydroklorid av 4-piperidinol tilsettes til 20 g fint pulverisert
natriumhydroxyd i 80 ml kloroform ved -^20°. Derefter tilsettes langsomt 2 ml vann, hvorpå temperaturen stiger. Det sør-ges derfor for kjøling slik at den ikke stiger over 10°. Derefter tilsettes natriumsulfat, reaksjonsblandingen filtreres og filtratet inndampes i rotas jonsfordamper, til sist under høyvakuum i 5 minutter, hvorved 4-piperidinolet blir tilbake. 9 g magnesium i 30 ml abs. ether innføres, 0,1 g kvikksølvklorid tilsettes og ved -4-10° til — 5° tildryppes 44,5 g propargylbromid i 100 ml abs. ether. Derefter røres det videre ennu 20 minutter ved -4-5°. Ved -4-5—0° tildryppes derefter 28,95 g 4-piperidinol i 250 ml abs. benzol, hvorved reaksjonsblandingen oppvarmer seg. Det røres videre i 30 minutter ved 0° og derefter ca. 14 timer ved værelsetemperatur. Derefter tilsetter man is og iseddik, skiller fra benzolfasen og ekstraherer den med 2-n eddiksyre. De eddiksure oppløsninger forenes, rystes med ether og innstilles derefter alkalisk. Den frisatte base ekstraheres med kloroform, kloroformoppløsningen tørkes og inndampes, hvorved 9,3 g av en olje blir tilbake. Destillasjonen gir en olje med kp^.-100—
140° (luftbad), som krystalliserer. Det således erholdte 4-(2'-propinyl)-4-piperidinol smelter ved 76—78°.
b) 1,6 g av produktet fra a) står til henstand med 16 ml 2-n. svovelsyre og 200 mg
kvikksølvsulfat i 3 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen innstilles alkalisk og trekkes ut med kloroform. Klo-roformoppløsningen tørkes og inndampes.
Resten destilleres i kulerør, hvorved l-(4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanonet oppnås, kpn o, 70°, smp. 98—100°.
Eksempel 14.
a) I en egnet kolbe oppløses 15,35 g 4-piperidon-hydrathydroklorid i 110 ml l-n
natriumbicarbonatoppløsning. Under kjøl-ning og vibrering tildryppes ved 5—10° 17,1 g benzyloxycarbonylklorid og 110 ml l-n natriumbicarbonatoppløsning således at reaksjonsblandingen stadig forblir alkalisk. Derefter vibreres det videre i iy2 time og den oppståtte melkeaktige emulsjon trekkes ut med ether. Etheroppløsningen gjennomrystes 2 ganger med 2n saltsyre og derefter 2 ganger med mettet natriumklorid-oppløsning, tørkes og inndampes og resten destilleres i høyvakuum. 1-benzyl-oxycar-bonyl-4-piperidon koker ved 125—131°/ 0,004 torr.
b) I en rørekolbe innføres 4 g magnesium i 6 ml abs. ether og derefter tildryppes under
røring mellom 10—15° 19,5 g propargylbromid i 35 ml abs. ether. Derefter tildryppes langsomt 19,1 g 1-benzyloxycarbonyl-4-piperidon i 80 ml abs. benzol ved 20—25°, hvorved en klump danner seg, som løser seg igjen ved videre røring. Derefter røres reaksjonsblandingen i ytterligere 3 timer. Derefter spaltes den med is og 2n svovelsyre og trekkes ut med ether. Etheropp-løsningen gjennomrystes godt med 2n svovelsyre, tørkes og inndampes. Det tilbakeblivende l-benzyloxycarbonyl-4- (2'-propinyl)-4-piperidinol koker ved 160—163°/0,01 torr.
c) 50 g l-benzyloxyearbonyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol oppvarmes i en blanding
av 500 ml 20 pst.-ig svovelsyre og 350 ml dioxan, som inneholder 5 g kvikksølvsul-fat, 1 time ved 35—40°. Derefter avdampes dioxanet i vakuum, resten trekkes ut med kloroform, kloroformekstraktet vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Ved destillasjon av resten oppnår man l-(l'-benzyloxycarbonyl-4'-hydr-oxy-4'-piperidyl)-2-propanonet med kp0(ri 180—190°.
d) 30,8 g l-(l'-benzyloxycarbonyl-4'-hydr-oxy-4'-piperidyl)-2-propanon oppløses i
350 ml methanol og i nærvær av 3 g og senere ytterligere 1,5 g 5 pst.-ig palladium-kull gjennomledes hydrogen, inntil intet karbondioxyd mer kan påvises (ca. 5 timer). Derefter filtreres katalysatoren fra, oppløsningen inndampes, resten tas opp i methylenklorid, oppløsningen tørkes og inndampes og resten destilleres i høyva-kuum. l-(4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pro-panonet går ved 0,01 torr over ved 80— 100° luftbadtemperatur under delvis spaltning, smeltepunkt 98—100°, sammenlign eksempel 13.
Eksempel 15.
9,3 g rå 4-(2'-propinyl) -4-piperidinol, oppnådd ifølge eksempel 13 a), står til henstand med 50 ml 2-n. svovelsyre og 0,5
g kvikksølv-II-sulfat 15 timer ved værelsetemperatur. Derefter innstilles reaksjonsblandingen alkalisk med natronlut og trekkes ut med kloroform. Kloroformoppløs-ningen tørkes og inndampes. Resten på 4,1
g oppløses i 20 ml methanol, tilsettes 10 g benzylbromid og står til henstand 48 timer ved 20°. Derefter inndampes blandingen under vakuum, vann tilsettes og den surt reagerende oppløsning rystes med ether. Den vandige fase innstilles alkalisk, og trekkes ut med kloroform, kloroformopp-
løsningen tørkes og inndampes og resten destilleres i høyvakuum. l-(l'-benzyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanonet koker i kulerør under 0,01 torr ved 115—125°. Hydrokloridet smelter ved 166—168°, sammenlign eksemplene 3 og 11. b) På analog måte oppnås under anvendelse av 8 g methyljodid istedetfor benzylbromid 1- (l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperi-dyl)-2-propanonet, smeltepunkt for citratet 103—105°, sammenlign eksemplene 1 og 11.
Eksempel 16.
1 g l-(4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pro-panon (sammenlign eksemplene 13 og 14) oppløst i 5 ml ethanol tilsettes 3 ml allyl-bromid og står til henstand 24 timer. Derefter inndampes reaksjonsblandingen, resten oppløst i 2-n. saltsyre, rystes med ether, den vandige fase innstilles alkalisk og trekkes ut med kloroform. Kloroformoppløsnin-gen tørkes, inndampes og resten destilleres i høyvakuum. l-(l'-allyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanonet går ved 0,01 torr over ved 105—125° luftbadtemperatur, smp. for citratet 75—78°.
Eksempel 17.
2 g 1-(4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pro-panon (sammenlign eksemplene 13 og 14) kokes med 4 g n-hexylbromid, 1 g kaliumjodid og 1 g kaliumcarbonat i 25 ml aceton i 4 timer under tilbakeløp. Derefter inndampes reaksjonsblandingen, tilsettes lite vann og den alkaliske oppløsning ekstraheres med kloroform. Kloroformoppløsnin-gen tørkes, inndampes i vakuum og resten destilleres i høyvakuum, hvorved l-(l'-n-hexyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propa-nonet med kpn 0o3 98° oppnås.
På analog måte oppnåes f. eks.: 1- (l'-n-dodecyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2- propanon, kpn m 135—138°, under anvendelse av 6 ml n-dodecylbromid; 1 - (1 '-cyklopropylmethyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon, under anvendelse av 5 g jodmethyl-cyklopropan (sammenlign J. Am. Chem. Soc. 85, 1886 (1963), og 1- [ 1'- (y-f enyl-propyl) -4'-hydroxy-4'-pi-peridyl]-2-propanon kpn 003 117—120° av 5 g y-fenyl-propyl-bromid.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk virksomme piperidinderivater med den generelle formel (I),
    hvor R, betyr hydrogen, en alkylrest med i høyden 12 karbonatomer, en alkenylrest med 3—5 karbonatomer, cyklopropylmethylresten eller en fenyl-alkylrest med 7—9 karbonatomer, R2 hydrogen eller methylresten og R3 en alkylrest med i høyden 4 karbonatomer, fenylresten, en fenylalkylrest med 7—9 karbonatomer, styrylresten eller sammen med R, en eventuelt methyl-substituert trimethylen- til hexamet-hylenrest og R., hydrogen eller methyl- resten, og deres salter med uorganiske og organiske syrer, karakterisert ved at man fortrinnsvis ved 20° til 60°C omsetter a) et 4-piperidon med den generelle formel (II), med et keton med den generelle formel (III), R3-CO-CH2-R2 (III) hvor R,, R2, R3 og R, har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av et i homogen eller heterogen fase foreliggende basisk eller surt stoff og eventuelt overfører den erholdte forbindelse med den generelle formel I til et salt med en uorganisk eller organisk syre, eller b) overfører et ketimin med den generelle formel (IV), hvor R5 betyr en hydrokarbonrest, og R2 og R3 har den under a) angitte betydning, til dets alkalimetallforbindelse, isærdeles het lithiumforbindelsen, omsetter sistnevnte med en forbindelse med den generelle formel (V), hvor Rt' har den under a) for R, angitte betydning med unntagelse av hydrogen og R, har den under a) angitte betydning, under vannfrie betingelser og hydrolyserer det erholdte addukt med den generelle formel (VI), hvor M betyr et alkalimetallatom, isærdeleshet et lithiumatom, og R,', R2, R3, R4 og R3 har den foran angitte betydning, under milde betingelser, fortrinnsvis i surt medium, og hvis ønsket overfører den erholdte forbindelse med den generelle formel I til et salt med en uorganisk eller organisk syre, eller c) behandler en forbindelse med den generelle formel hvor R/' betyr en rest tilsvarende den under a) angitte definisjon for R, eller benzyloxycarbonylresten og R3' hydrogen, eller en rest, som under tilføyelsen av methylengruppen -CH2- tilsvarer en under a) definert rest R.,, og Rg og R4 har den under a) angitte betydning, med en kvikksølvion-inneholdende vandig mineralsyre ved værelsetemperatur til moderat forhøyet temperatur og avspalter en forekommende benzyloxycarbonylrest R," ved hydrogenolyse og, hvis ønsket, over-fører den erholdte forbindelse med den generelle formel I til et salt med en uorganisk eller organisk syre, eller eventuelt omsetter en forbindelse med den foran a) angitte generelle formel 1, hvor R( betyr hydrogen og R2, R:i, og R4 har den der angitte betydning, med en reaksjonsdyktig ester av en forbindelse med den generelle formel (VIII), hvor R,' har den under b) angitte betydning, og, hvis ønsket, overfører den erholdte forbindelse med den generelle formel I til et salt med en uorganisk eller organisk syre.
NO801234A 1979-04-30 1980-04-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isopropylamino-pyrimidin-hydroksy-derivater. NO154055C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7914987 1979-04-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO801234L NO801234L (no) 1980-10-31
NO154055B true NO154055B (no) 1986-04-01
NO154055C NO154055C (no) 1986-07-09

Family

ID=10504858

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801234A NO154055C (no) 1979-04-30 1980-04-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isopropylamino-pyrimidin-hydroksy-derivater.
NO801235A NO154056C (no) 1979-04-30 1980-04-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isopropylamino-pyrimidin-hydroksy-derivater.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801235A NO154056C (no) 1979-04-30 1980-04-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isopropylamino-pyrimidin-hydroksy-derivater.

Country Status (26)

Country Link
JP (2) JPS55145671A (no)
AR (2) AR222870A1 (no)
AT (2) AT380013B (no)
BE (2) BE882593A (no)
CH (2) CH645361A5 (no)
DK (2) DK183780A (no)
EG (2) EG14284A (no)
ES (2) ES8103061A1 (no)
FI (2) FI66359C (no)
FR (2) FR2455589A1 (no)
GB (2) GB2055801B (no)
HK (2) HK55683A (no)
IE (2) IE49709B1 (no)
IN (2) IN154066B (no)
IT (2) IT1141296B (no)
LU (2) LU82333A1 (no)
MA (1) MA18824A1 (no)
MX (2) MX6514E (no)
MY (2) MY8400204A (no)
NL (2) NL8002272A (no)
NO (2) NO154055C (no)
NZ (2) NZ193421A (no)
OA (2) OA06525A (no)
PT (2) PT71154A (no)
SG (2) SG22283G (no)
ZA (2) ZA801960B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63145595U (no) * 1987-03-13 1988-09-26
JPS645795U (no) * 1987-06-26 1989-01-13
JPH01100695U (no) * 1987-12-21 1989-07-06
US5264435A (en) * 1988-12-29 1993-11-23 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Pyrimidines and their pharmaceutical acceptable salts, and their use as medicines
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
NZ193422A (en) 1981-12-15
HK55583A (en) 1983-11-25
FR2455589A1 (fr) 1980-11-28
HK55683A (en) 1983-11-25
NO154056C (no) 1986-07-09
FR2455589B1 (no) 1981-07-10
NO801234L (no) 1980-10-31
DK183880A (da) 1980-10-31
ES491000A0 (es) 1981-02-16
IE49591B1 (en) 1985-10-30
LU82333A1 (fr) 1980-07-02
JPS6116273B2 (no) 1986-04-28
FI66359B (fi) 1984-06-29
MY8400203A (en) 1984-12-31
ATA221680A (de) 1985-08-15
ATA221580A (de) 1985-08-15
MX6514E (es) 1985-06-26
IT8021542A0 (it) 1980-04-22
GB2054556B (en) 1983-01-26
NZ193421A (en) 1981-11-19
IN154066B (no) 1984-09-15
DK183780A (da) 1980-10-31
NO801235L (no) 1980-10-31
FI801084A (fi) 1980-10-31
IE800864L (en) 1980-10-30
GB2054556A (en) 1981-02-18
SG22583G (en) 1983-12-16
BE882594A (fr) 1980-07-31
MA18824A1 (fr) 1980-12-31
ES490999A0 (es) 1981-02-16
NL8002272A (nl) 1980-11-03
FR2455588B1 (no) 1983-04-15
ES8103061A1 (es) 1981-02-16
FR2455588A1 (fr) 1980-11-28
MX5878E (es) 1984-08-16
PT71155A (en) 1980-05-01
JPS55145670A (en) 1980-11-13
CH645361A5 (en) 1984-09-28
MY8400204A (en) 1984-12-31
FI66359C (fi) 1984-10-10
GB2055801A (en) 1981-03-11
EG14259A (en) 1983-09-30
PT71154A (en) 1980-05-01
OA06527A (fr) 1981-07-31
AR222869A1 (es) 1981-06-30
NO154055C (no) 1986-07-09
IT1141296B (it) 1986-10-01
IT8021543A0 (it) 1980-04-22
EG14284A (en) 1983-09-30
IE49709B1 (en) 1985-11-27
LU82332A1 (fr) 1980-07-02
AT380013B (de) 1986-03-25
IT1141487B (it) 1986-10-01
ZA801960B (en) 1981-04-29
NL8002271A (nl) 1980-11-03
FI66358C (fi) 1984-10-10
ES8103060A1 (es) 1981-02-16
FI66358B (fi) 1984-06-29
NO154056B (no) 1986-04-01
IE800865L (en) 1980-10-30
OA06525A (fr) 1981-07-31
JPS6116272B2 (no) 1986-04-28
SG22283G (en) 1983-12-16
IN154067B (no) 1984-09-15
FI801083A (fi) 1980-10-31
ZA801958B (en) 1981-04-29
BE882593A (fr) 1980-07-31
JPS55145671A (en) 1980-11-13
CH645633A5 (en) 1984-10-15
GB2055801B (en) 1983-02-09
AR222870A1 (es) 1981-06-30
AT380012B (de) 1986-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kuehne et al. Reactions of ynamines
CA1119601A (en) Tetrahydropyridine and piperidine derivatives and their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing such compounds
US4243807A (en) 4-Phenoxymethyl-piperidines
JPS6158472B2 (no)
CA1321792C (en) Piperidine opioid antagonists
US5039803A (en) Process for preparing aryl-substituted piperidines
US3366638A (en) 1-(1&#39;-hydrocarbyl substituted-4&#39;-hydroxy-4&#39;-piperidyl)-2-ketones
NO118219B (no)
CA1120036A (en) 4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
RO121382B1 (ro) Procedeu şi intermediari pentru prepararea 1-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il-]metilpiperidinei
US2798888A (en) Indene and indane compounds and their production
US2727895A (en) Alpha-alkylated, 4-benzyl pyridines and certain substitution derivatives
NO154055B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isopropylamino-pyrimidin-hydroksy-derivater.
US4542132A (en) Cardiac stimulating cyclic sulfonamido substituted 4-piperidino-quinazoline derivatives, compositions, and method of use therefor
US3518276A (en) Substituted 1-benzoylpropyl-4-hydroxy-4-phenyl piperidine derivatives
NO137782B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye farmakologisk aktive amino-fenyl-etanolaminer
WO2007108011A2 (en) Process for the preparation of highly pure donepezil
EP0057870B1 (en) N-optionelly substituted-2-amino-alpha-phenylphenethylamines and a method for their preparation
US4210655A (en) Anti-depressant benzofuranyl piperidines
JP5586591B2 (ja) アラルキルアルコールピペリジン誘導体及びその抗うつ病薬物としての使用
US7446203B2 (en) Preparation of intermediates for acetycholinesterase inhibitors
US2606195A (en) Aryl pyridyl carbinol ethers
US3158609A (en) Diphenylmethyl-1-aminopiperidine hydrazones and congeners
CN100467449C (zh) 氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物
DE1670186A1 (de) Verfahren zur Herstellung von p-Alkoxypiperidin-amiden