CH645633A5 - Process for the preparation of hydroxylated derivatives of isopropylaminopyrimidine - Google Patents
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Description
La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés hydroxylés de l'isopropylaminopyrimidine, intéressants dans le domaine thérapeutique, et plus particulièrement pour le traitement de différentes neuropathies et des dystrophies musculaires.
La formule générale de ces dérivés est la suivante:
A.
NH-
■CH
CH.
CH-
dans laquelle A4, A5 et A6 représentent chacun:
— un atome d'hydrogène,
— un radical hydroxy,
avec la restriction qu'au moins l'un des substituants A4, As et A6 n'est pas un atome d'hydrogène.
Ces composés sont préparés en réduisant l'isopropylamino-2 aralcoyloxy- ou alcoyloxypyrimidine correspondante par l'hydrogène, sous pression normale, et en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que, par exemple, le palladium, selon le schéma suivant:
A"
io dans lequel A"4, A"5 et A"6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical aralcoyloxy ou alcoyloxy, avec la même restriction que ci-dessus.
La présente invention sera mieux comprise grâce aux exemples suivants:
is
Exemple 1
Isopropylamino-2 hydroxy-5 pyrimidine
Dans un réacteur pressurisé, d'une capacité de 2 1, de préférence 20 soumis à un courant d'azote, on place 0,8 g d'isopropylamino-2 ben-zyloxy-5 pyrimidine, 40 ml de méthanol et 80 mg d'un catalyseur à base de palladium; l'hydrogénation est effectuée pendant 2 h, sous pression normale. Après filtration du catalyseur et évaporation du méthanol, le produit est repris dans de l'éther diéthylique et la solu-25 tion est filtrée afin d'éliminer les matières insolubles. L'éther diéthylique est évaporé et le produit est recristallisé d'abord dans l'eau, puis dans l'acétate d'isopropyle. Après séchage, on obtient 0,4 g (rendement 80%) d'isopropylamino-2 hydroxy-5 pyrimidine. L'analyse élémentaire montre une excellente correspondance avec la 30 formule C7H! jN30. Point de fusion 161° C (Tottoli). Le spectre UV confirme la structure.
Exemple 2
Isopropylamino-2 hydroxy-4 pyrimidine
35
La méthode décrite dans l'exemple 1 est appliquée à l'isopropylamino-2 éthoxy-4 pyrimidine au lieu d'être appliquée à l'isopropyl-amino-2 benzyloxy-5 pyrimidine. Le rendement est de 83% d'un produit blanc cristallin fondant à 140° C (Tottoli), dont l'analyse 40 confirme la correspondance parfaite avec la formule C7Hj !N30. Le spectre UV confirme la structure.
Exemple 3
4S Isopropylamino-2 dihydroxy-4,6 pyrimidine
La méthode décrite dans l'exemple 1 est appliquée à l'isopropyl-amino-2 dibenzyloxy-4,6 pyrimidine au lieu d'être appliquée à l'iso-propylamino-2 benzyloxy-5 pyrimidine. Le rendement est de 78% d'un produit blanc cristallin (chlorhydrate) fondant à 218-221° C 50 (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse montre une correspondance parfaite avec la formule CvHj ,N302,HC1. Le spectre UV confirme la structure.
5S Toxicité
La toxicité aiguë (mg/kg) des composés de l'invention a été déterminée sur des souris i.p. et per os, et les valeurs sont reportées dans le tableau suivant:
60
65
Composé
Voie
Ex. 1
Ex. 2
Ex. 3
i.p.
200
240
260
per os
205
355
285
3
645 633
Pharmacologie
On a recherché l'activité pharmacologique des composés selon l'invention en effectuant une expérimentation comparative sur la régénération du nerf sciatique du rat mâle adulte (Wistar).
On crée une lésion du nerf sciatique des rats, en appliquant sur le nerf, pendant 20 min, une thermosonde. Les rats sont alors traités i.p. avec le produit en référence ou les composés de la présente invention pendant une durée prédéterminée. A la fin du traitement, les rats sont tués, les nerfs sciatiques sont séparés et mis en contact avec une série de 70 fils parallèles en platine (intervalle 1 mm) très fins, et un signal électrique, appliqué en amont du point de lésion, est recherché sur les fils de platine: le fil le plus distant, où le signal peut être capté, donne la longueur régénérée.
Pour chaque composé testé et chaque durée de traitement, on utilise un lot de 8 rats.
Quatre composés ont été testés par voie i.p., ceux de l'exemple 1, de l'exemple 2, de l'exemple 3, tous à la dose de 10 mg/kg et, comme référence, un mélange de vitamines B1 (500 mg/kg), B6 (500 mg/kg) et B12 (5 mg/kg), mélange connu pour être la composition la plus efficace dans ce domaine. Les animaux témoins n'ont reçu aucun traitement.
Cinq lots de 8 animaux ont été utilisés pour chaque période (7, 11,14,17 et 21 d) soit pour des témoins, soit pour les composés 1, 2, 3 ou pour le mélange de référence.
Les résultats de cette expérimentation sont résumés dans le tableau suivant, avec les chiffres obtenus pour les animaux témoins; les longueurs des nerfs régénérés sont indiquées dans les colonnes respectives des jours comme valeur moyenne des longueurs mesurées pour tous les animaux de chaque lot. Lorsque aucun chiffre n'apparaît (17 et 21 d), cela signifie que que la longueur régénérée excédait la longueur de l'échantillon prélevé.
5
10
15
Présentation - Posologie
Ces dérivés peuvent être présentés sous toute forme thérapeuti-quement acceptable, et, par exemple, en comprimés ou en gélules contenant 5 mg par unité de dosage avec un excipient; en ce qui concerne la forme injectable, le produit peut être présenté dans des ampoules contenant au moins 1 mg de produit actif sous la forme de son chlorhydrate dissous dans l'eau. Quant à la posologie en thérapeutique humaine, les doses vont de 20 mg à 1 g/d par voie orale et de 1 à 50 mg/d, par voie injectable.
Un exemple de comprimé est donné ci-dessous:
Composé de l'un des exemples 5 mg
Lactose 70 mg
Talc 20 mg
Stéarate de magnésium 5 mg
100 mg
Durée (d)
Composé et dose i.pi^^^^
7
11
14
17
21
Références
5,1
10,2
12,8
17,8
22,4
Exemple 1 (10 mg/kg)
6,6
14,1
26,3
—
—
Exemple 2 (10 mg/kg)
6,8
14,4
26,1
—
—
Exemple 3 (10 mg/kg)
6,7
15,6
26,7
—
—
B1 (500 mg/kg), B6 (500 mg/kg, B12 (5 mg/kg)
8,8
13,4
15,8
20,4
23,7
25
R
Claims (2)
1. Procédé de préparation de dérivés hydroxylés de l'isopropyl-aminopyrimidine répondant à la formule:
A„
Pâ
CH.
CH.
A=~A /
dans laquelle A4, As et A0 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, au moins l'un des substituants A4, A5 et A6 n'étant pas un atome d'hydrogène, caractérisé par le fait qu'on réduit l'isopropylamino-2 aralcoyloxy- ou alcoyloxypyrimidine correspondante de formule:
A"
CH.
CH.
où A"4, A"s et A"6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical aralcoyloxy ou alcoyloxy, au moins un des substituants A"4, A"s et A"6 n'étant pas un atome d'hydrogène, par de l'hydrogène, sous pression normale et en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le catalyseur d'hydrogénation est du palladium.
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