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Description
RÉPUBLIQUE FRANÇAISE
MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE
SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE
BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT
P.y. n° 896.833 Classification internationale :
N° 1.877 M A 61 k — C 07 d
Nouveau médicament notamment pour le traitement des manifestations inflammatoires ou douloureuses.
Société dite : ROUSSEL-UCLAF résidant en France (Seine).
Demandé le 8 mai 1962, à 1511 30m, à Paris.
Délivré par arrêté du 24 juin 1963.
(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [5.S.M.], n° 30 de 1963.)
La présente invention a pour objet, à titre de nouveau médicament, la 4-/2'-((3-morpholyléthoxy-carbonyl) phénylamino/7-cliloro quinoléine sous forme de base libre ou de sels d'acide minéral ou organique, simple ou complexe thérapeutiquement compatibles, conditionnés en vue de l'usage au poids médicinal ainsi que les composés en renfermant. Ce composé répond à la formule suivante :
y
NH-
I
yv/v
COOCHa-CHa-N;
\ /
La 4-/2'-(j3-morpholyléthoxycarbonyl) phénylami-
no/7-chloro quinoléine se présente sous forme d'un composé solide légèrement teinté en jaune cristallisé en prismes, soluble dans l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène, le chloroforme et les acides dilués aqueux, peu soluble dans les huiles, insoluble dans les alcalis dilués aqueux, l'eau et les alcools aqueux.
Son point de fusion, déterminé sur bloc de Kofler, est de F. 80 °C.
On prépare la 4-/2'-((3-morpholyléthoxycarbonyl) phénylamino/7-chloro quinoléine et ses sels selon le principe de la préparation consistant à soumettre la 4-(2'carbométhoxyphénylamino) 7-chloro quinoléine à une trans-estérification. Le schéma réaction-nel est le suivant :
NH-
k
/
I
COOCHs o
N-CH2CH2OH
Mode opératoire. — Dans un ballon à trois tubulures muni d'un réfrigérant descendant, on introduit successivement 75 cm3 de (î-morpholino éthanol puis, sous atmosphère d'azote, 0,06 g de sodium. On chauffe le mélange à 80-85° jusqu'à dissolution complète. On introduit alors 18 g de 4-/2'-carbométhoxyphényiamino/7-chloro quinoléine, on homogénéise soigneusement et chauffe le mélange à 125°. On maintient le chauffage pendant trois heures. Le méthanol libéré distille progressivement. Au bout de trois heures, on laisse refroidir le mélange que l'on verse dans 750 cm3 d'eau. La 4-/2'-((3-morpholyléthoxycarbonyl) phényl-amino/7-chloro quinoléine cristallise après glaçage en fines aiguilles. On la sépare par filtration, l'essore, la lave à l'eau par empâtages répétés puis la sèche sous vide.
Le produit brut est dissous à chaud dans 450 cm3 d'éther isopropylique, décoloré par addition de noir
/\/v y—Ç>
œo-CHa
1 / \
CH2-N^ n0
activé; la solution est filtrée à chaud puis amenée à sec par distillation. Le résidu est remis en solution dans 30 cm3 de méthanol bouillant d'où la 4-/2'-(p-morpholyl-éthoxycarbonyl) phénylamino / 7-chloro quinoléine cristallise, par refroidissement en glacière pendant une heure. Le produit est séparé et essoré. Il est obtenu sous forme de prismes volumineux solvatés avec du méthanol.
Ce solvat est redissous dans 40 cm3 d'éther isopropylique au reflux. Par refroidissement, le produit désolvaté cristallise. On le recueille par filtration, lave à l'éther isopropylique et sèche sous vide.
On obtient ainsi 11,5 g de 4-/2'-((3-morpholyl-éthoxycarbonyl) phénylamino/7-chloro quinoléine fondant à 80°, soit un rendement de 48 %.
Ce composé est nouveau.
Analyse : C22H22O3N3CI.
64 2191 0 73 098 3
Prix du fascicule: 2 francs
[1.877 M] —
Calculé : C = 64,15 %; H = 5,38 %; N = 10,2 % Cl = 8,6 %.
Trouvé : C = 64,1 %; H = 5,3 %; N = 10,2 %; Cl = 8,5 %. ^
Le composé de départ, la 4-(2'-carbométhoxy-phénylamino) 7-chloro quinoléine est préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet français déposée le 17 octobre 1961 et intitulée : « Nouveaux dérivés de la quinoléine et procédé de préparation ».
Le produit est dotée de propriétés pharmaco-logiques intéressantes. Il possède notamment des actions anti-inflammatoire et analgésique remarquables.
Il peut être utilisé pour le traitement de toutes les algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des affections rhumatismales, des douleurs dentaires ou osseuses, du zona, des migraines et des états fébriles ou infectieux.
La 4-/2'-((3-morpholyléthoxycarbonyl) phénylami-no/7-chloro quinoléine et ses sels sont utilisés par voie buccale, perlinguale, transcutanée, par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par voie rectale.
La 4-/2'-((3-morpholyléthoxycarbonyl) phénylami-no/7-chloro quinoléine peut se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, sous forme de comprimés, de suppositoires, de pommade et de crème.
La posologie utile s'échelonne entre 0,05 g et 0,200 g par prise et 0,100 g à 1 g par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.
Les formes pharmaceutiques telles que solutés ou suspensions injectables, comprimés, suppositoires, pommades et crèmes sont préparées selon les procédés usuels.
Étude pharmacologique du médicament objet de Vinvention.
2 —
a. Effet analgésique.
Le test employé est basé sur le fait signalé par Koster et coll. (Fed. Proc., 1959, 18, 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique chez la souris provoque des mouvements répétés caractéristiques d'étirements et de torsions pouvant persister plus de six heures; les analgésiques préviennent ou suppriment ce syndrome qui, de ce fait, peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse.
On emploie une solution d'acide acétique a 6 °/co dans l'eau additionnée de 10 % de gomme arabique. La dose déclenchant le syndrome dans ces conditions est de 0,01 cm3/g, soit 60 mg/kg d'acide acétique.
Les analgésiques sont administrés par voie buccale une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience. Pour chaque dose et pour les témoins que comporte obligatoirement chaque essai, on utilise un groupe de 5 souris. Les étirements sont observés et notés pour chaque souris puis additionnés par groupe de 5 souris pendant deux périodes d'observation de cinq minutes à savoir, de cinq à dix minutes après l'injection et de quinze à vingt minutes après l'injection.
Les résultats donnés dans le tableau suivant correspondent à la moyenne de 3 essais par dose et à la moyenne de 3 essais témoins.
Le pourcentage d'étirements des souris traitées par rapport aux souris témoins a été également calculé.
La 4-/2'-((3-morpholyléthoxycarbonyl) phénylami-no/7-chloro quinoléine a été administrée sous deux formes :
1° En solution dans l'eau;
2° En suspension dans un soluté dispersif aqueux.
Médicament et doses essayées
No 5 à 10 mn mbrc d'étireme 15 à 20 mn nts
Nombre total
Pourcentage d'étirements par rapport au témoin
93
73
166
_
| 50 mg/kg
45
53
98
59
Médicament en solution 100 mg/kg
49
51
100
60
^ 200 mg/kg
22
36
58
28
95
67
162
-
i 100 mg/kg
80
62
142
90
Médicament en suspension.. 200 mg/kg
55
48
103
62
i 500 mg/kg
20
39
59
31
La dose active moyenne ou DE50 du médicament en solution est donc de 50 mg/kg par voie buccale. La dose active moyenne DE50 de l'aspirine sur ce même test est d'environ 165 mg/kg également par voie buccale.
Le produit objet du brevet est donc nettement plus actif sur ce test que l'aspirine.
b. Effet anti-inflammatoire.
A. Test de la patte œdèmatiée chez le rat.
Le test employé consiste à administrer à des rats de 160 à 170 g, en une injection unique, 500 y de naphtoylhéparamine sous l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure (cette injection étant destinée à provoquer la formation d'un œdème inflammatoire). Le médicament à étudier est administré après mise en solution dans l'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique, par voie buccale, une heure avant l'injection. La circonférence maximum de deux pattes postérieures est mesurée trois heures après l'injection et la différence entre les circonférences de deux pattes postérieures de chaque animal (patte ayant reçu l'injection de naphtoylhéparamine et patte intacte) sert à évaluer l'importance de l'inflammation.
La mesure de l'inflammation chez les rats traités est exprimée en pourcentage par rapport à celle des animaux témoins.
Les résultats comparatifs suivants ont été obtenus :
Avec l'aspirine : la dose efficace moyenne DE50 = 100 mg/kg;
Avec laphénylbutazone : la dose efficace moyenne DE50 = 30 mg/kg;
Avec l'amodiaquine : la dose efficace moyenne : > 200 mg/kg.
Aspirine
Amodiaquine
Médicament objet de l'invention.
La dose efficace moyenne est définie comme étant celle qui diminue de 50 % l'érythème dû à l'irradiation.
Détermination de la toxicité aiguë.
a. Par voie buccale :
La 4-/2'-(P-morpholyléthoxycarbonyl) phénylami-no/7-chloro quinoléine a été mise en suspension dans un soluté dispersif aqueux à la concentration de 200 mg/cm3 et administrée après dilution à des lots de 10 souris de souche Rockland pesant entre 18 et 22 g. Les souris étaient à jeun depuis la veille et ont reçu le médicament sous un volume constant de 0,04 cm3 par gramme de souris aux doses respectivement de 1 g/kg, 2 g/kg et 3 g/kg.
Les animaux ont été placés en observation pendant sept jours. Les résultats suivants ont été constatés :
(Voir tableau, colonne ci-contre)
La DL50 du médicament est donc supérieure à 3 g/kg.
— [1.877 M]
Le tableau ci-dessous résume les résultats obtenus avec la 4-/2'-((3-morpholyléthoxycarbonyl) phényl-amino/7-chloro quinoléine à différentes doses :
Doses
Pourcentage d'cedème mg kg
20
76,75 48,3 50,5 (résultats moyens sur deux essais seulement)
50
100
La dose efficace moyenne du médicament est donc, dans ce test, proche de 40 mg/kg. Son activité est donc bien supérieure à celle de l'aspirine et de l'amodiaquine. Elle se compare à celle de la phénylbutazone.
B. Test de l'érythème aux rayons ultraviolets.
Ce test consiste à exposer un lot de 5 cobayes à l'irradiation au moyen d'une lampe génératrice de rayons ultraviolets pendant deux minutes à une distance de 20 cm. Le médicament est préalablement administré par voie buccale, en suspension dans un soluté dispersif aqueux sous un volume de 0,4 cm3 pour 100 g de poids, une heure avant l'irradiation. On examine les animaux deux heures après l'irradiation et on note le degré d'érythème. Le degré d'érythème des animaux traités est exprimé en pourcentage de celui des animaux témoins qui ont subi l'irradiation après avoir reçu uniquement le solvant ou le dispersif.
Dose efficace moyenne = 50-100 mg/kg Dose efficace moyenne = 200 mg/kg Dose efficace moyenne = 50 mg/kg
Doses
1 g/kg
2 g/kg
3 g'kg
Mortalité
1/10
3/10
3/10
le 5e jour
1 le 2e jour ;
1 le 1er jour;
1 le 5e jour ;
1 le 2e jour ;
1 le 6e jour.
1 le 5e jour.
A la dose de 3 g/kg, on constate dans les heures qui suivent l'administration un état de dépression pouvant aller jusqu'à la mort.
b. Par voie intra-péritonéale : La 4-/2'-(P-morpholyléthoxycarbonyl) pliénylami-no/7-chloro quinoléine mise en solution à la concentration de 25 mg/cm3 dans l'eau acidulée par un peu d'acide chlorhydrique a été administrée à des lots de 10 souris aux doses de 125 mg, 250 mg et 375 mg/kg. Les animaux ont été placés en observation pendant sept jours.
{1.877 M] —
Pour ia dose de 125 mg/kg : aucune mortalité n'a été observée;
Pour la dose de 250 mg/kg : 4 morts sur 10 (mortalité immédiate) ;
Pour la dose de 375 mg/kg : 10 morts sur 10 (mortalité immédiate).
La DL50 du médicament, par voie intra-péri-tonéale, est donc de 245 ± 31 mg/kg, calculée selon la méthode graphique de Tainter et Miller.
On observe, quelques minutes après l'injection, une incoordination motrice des souris suivie d'un état de dépression plus ou moins important pouvant aller, pour un certain nombre de souris, jusqu'à la mort.
Aucune mortalité tardive n'a été relevée.
RÉSUMÉ
L'invention a pour objet, à titre de nouveau médicament, notamment pour le traitement des manifestations inflammatoires et douloureuses :
1° La 4-/2 ((3-morpholyléthoxycarb onyl) phényl-amino/7-chloro quinoléine sous forme de base libre ou salifiée par un acide minéral ou organique, simple ou complexe thérapeutiquement compatibles, conditionnée en vue de l'usage au poids médicinal répondant à la formule :
/
>
NH-
/"X COO-CHgCHg-N^ \>
F = 80°C base
2° La 4-/2'-(p-m0rpholyléthoxycarbonyl) phényl-amino/7-chloro quinoléine et ses sels conditionnés en vue de l'usage médicinal, notamment sous forme de solutions ou suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, comprimés, suppositoires, pommade et crème.
Société dite : ROUSSEL-UCLAF
AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ
Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.
Documents illustrant l'état de la technique en la matière :
— Chemical Abstracts, vol. 51, p. 3596h (1957) cite : Science and Culture (India), vol. 21, p. 753 (1956).
Pour ia vente des fascicules, s'adresser à î'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15').
Priority Applications (9)
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| CA731646A CA731646A (en) | 1962-05-08 | 4-(2'(.beta.-MORPHOLYLETHOXYCARBONYL) PHENYLAMINE) 7-CHLORO QUINOLEINE ET SES SELS, AINSI QUE LEUR PROCEDE DE PREPARATION | |
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