JP2001302670A - イミダゾリジン化合物の製造法 - Google Patents
イミダゾリジン化合物の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】クロマノン化合物を出発物質とし、これから安
全に、かつ効率よくイミダゾリジン化合物を製造しうる
方法を提供すること。 【解決手段】（Ａ）一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３
のアルキル基または炭素数１〜３のアルコキシ基、Ｒ2
はカルボキシル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニ
ル基またはカルバモイル基を示す）で表されるクロマノ
ン化合物および炭酸アンモニウムと、青酸塩とを反応さ
せ、（Ｂ）得られた反応溶液に塩酸を添加した後、８５
〜１０５℃に加熱し、該反応溶液に不純物として含まれ
ている青酸塩を分解することを特徴とする一般式(II): 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ）で表されるイミ
ダゾリジン化合物の製造法。
全に、かつ効率よくイミダゾリジン化合物を製造しうる
方法を提供すること。 【解決手段】（Ａ）一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３
のアルキル基または炭素数１〜３のアルコキシ基、Ｒ2
はカルボキシル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニ
ル基またはカルバモイル基を示す）で表されるクロマノ
ン化合物および炭酸アンモニウムと、青酸塩とを反応さ
せ、（Ｂ）得られた反応溶液に塩酸を添加した後、８５
〜１０５℃に加熱し、該反応溶液に不純物として含まれ
ている青酸塩を分解することを特徴とする一般式(II): 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ）で表されるイミ
ダゾリジン化合物の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、イミダゾリジン化
合物の製造法に関する。さらに詳しくは、糖尿病合併症
治療薬およびその合成中間体として有用なイミダゾリジ
ン化合物を安全に製造しうる方法に関する。
合物の製造法に関する。さらに詳しくは、糖尿病合併症
治療薬およびその合成中間体として有用なイミダゾリジ
ン化合物を安全に製造しうる方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】置換２，３−ジヒドロスピロ〔４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリジン〕−２’，
５’−ジオンに代表されるイミダゾリジン化合物は、糖
尿病合併症治療薬などとして有用な化合物である。
−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリジン〕−２’，
５’−ジオンに代表されるイミダゾリジン化合物は、糖
尿病合併症治療薬などとして有用な化合物である。
【０００３】前記イミダゾリジン化合物の製造法として
は、従来、特開昭６１−２００９９１号公報、特開昭６
３−２５３０８６号公報などに記載の方法が知られてお
り、これらの方法によれば、反応終了後に、反応溶液を
酸性にし、目的化合物を沈澱させ、これを単離すること
によって収得されている。
は、従来、特開昭６１−２００９９１号公報、特開昭６
３−２５３０８６号公報などに記載の方法が知られてお
り、これらの方法によれば、反応終了後に、反応溶液を
酸性にし、目的化合物を沈澱させ、これを単離すること
によって収得されている。
【０００４】しかしながら、前記方法には、反応時に発
生した青酸ガスが反応雰囲気内に存在しているため、生
成した目的化合物を単離する際には人体などに対する安
全面で欠点があった。
生した青酸ガスが反応雰囲気内に存在しているため、生
成した目的化合物を単離する際には人体などに対する安
全面で欠点があった。
【０００５】そこで、得られた反応溶液に残存している
青酸化合物を無毒化させるために、反応溶液に次亜塩素
酸や過酸化水素を添加することにより、青酸化合物を分
解させる方法が提案されている。しかしながら、かかる
方法には、次亜塩素酸を用いた場合には、該次亜塩素酸
は青酸化合物を分解する能力が高いが、イミダゾリジン
化合物を酸化分解してしまうという欠点があり、また過
酸化水素を用いた場合には、該過酸化水素は青酸化合物
を分解する能力が低いという欠点がある。
青酸化合物を無毒化させるために、反応溶液に次亜塩素
酸や過酸化水素を添加することにより、青酸化合物を分
解させる方法が提案されている。しかしながら、かかる
方法には、次亜塩素酸を用いた場合には、該次亜塩素酸
は青酸化合物を分解する能力が高いが、イミダゾリジン
化合物を酸化分解してしまうという欠点があり、また過
酸化水素を用いた場合には、該過酸化水素は青酸化合物
を分解する能力が低いという欠点がある。
【０００６】したがって、近年、クロマノン化合物を出
発物質とし、これから安全に、かつ効率よくイミダゾリ
ジン化合物を製造しうる方法の開発が待ち望まれてい
る。
発物質とし、これから安全に、かつ効率よくイミダゾリ
ジン化合物を製造しうる方法の開発が待ち望まれてい
る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、クロマノン化合物を出
発物質とし、これから安全に、かつ効率よくイミダゾリ
ジン化合物を製造しうる方法を提供することを目的とす
る。
術に鑑みてなされたものであり、クロマノン化合物を出
発物質とし、これから安全に、かつ効率よくイミダゾリ
ジン化合物を製造しうる方法を提供することを目的とす
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明の要旨
は、（１）（Ａ）一般式（Ｉ）：
は、（１）（Ａ）一般式（Ｉ）：
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１〜３のアルコ
キシ基、Ｒ2 はカルボキシル基、炭素数１〜３のアルコ
キシカルボニル基またはカルバモイル基を示す）で表さ
れるクロマノン化合物および炭酸アンモニウムと、青酸
塩とを反応させ、（Ｂ）得られた反応溶液に塩酸を添加
した後、８５〜１０５℃に加熱し、該反応溶液に不純物
として含まれている青酸塩を分解することを特徴とする
一般式(II)：
炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１〜３のアルコ
キシ基、Ｒ2 はカルボキシル基、炭素数１〜３のアルコ
キシカルボニル基またはカルバモイル基を示す）で表さ
れるクロマノン化合物および炭酸アンモニウムと、青酸
塩とを反応させ、（Ｂ）得られた反応溶液に塩酸を添加
した後、８５〜１０５℃に加熱し、該反応溶液に不純物
として含まれている青酸塩を分解することを特徴とする
一般式(II)：
【００１１】
【化４】
【００１２】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ）で
表されるイミダゾリジン化合物の製造法、ならびに
（２）青酸化合物を不純物として含むイミダゾリジンの
溶液中に、塩酸を添加した後、８０〜１０５℃に加熱す
ることを特徴とする、イミダゾリジン化合物の溶液中の
青酸化合物を除去する方法に関する。
表されるイミダゾリジン化合物の製造法、ならびに
（２）青酸化合物を不純物として含むイミダゾリジンの
溶液中に、塩酸を添加した後、８０〜１０５℃に加熱す
ることを特徴とする、イミダゾリジン化合物の溶液中の
青酸化合物を除去する方法に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明は、糖尿病合併症治療薬と
して有用なイミダゾリジン化合物を製造する方法であ
る。本発明の製造法によれば、前記したように、（Ａ）
一般式（Ｉ）：
して有用なイミダゾリジン化合物を製造する方法であ
る。本発明の製造法によれば、前記したように、（Ａ）
一般式（Ｉ）：
【００１４】
【化５】
【００１５】（式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１〜３のアルコ
キシ基、Ｒ2 はカルボキシル基、炭素数１〜３のアルコ
キシカルボニル基またはカルバモイル基を示す）で表さ
れるクロマノン化合物および炭酸アンモニウムと、青酸
塩とを反応させ、（Ｂ）得られた反応溶液に塩酸を添加
した後、８５〜１０５℃に加熱することにより、一般式
(II)：
炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１〜３のアルコ
キシ基、Ｒ2 はカルボキシル基、炭素数１〜３のアルコ
キシカルボニル基またはカルバモイル基を示す）で表さ
れるクロマノン化合物および炭酸アンモニウムと、青酸
塩とを反応させ、（Ｂ）得られた反応溶液に塩酸を添加
した後、８５〜１０５℃に加熱することにより、一般式
(II)：
【００１６】
【化６】
【００１７】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ）で
表されるイミダゾリジン化合物を得ることができる。
表されるイミダゾリジン化合物を得ることができる。
【００１８】本発明においては、前記工程（Ｂ）を採用
した点に、１つの大きな特徴がある。このように、前記
工程（Ｂ）を採用した場合には、従来、反応溶液に不純
物として残存している青酸塩を無毒化させるために用い
られている次亜塩素酸や過酸化水素を添加した場合と対
比して、塩酸の添加および特定温度の加熱が採用されて
いることに基づいて、青酸塩が非常に効率よく分解され
るのみならず、イミダゾリジン化合物が酸化分解を受け
ることがなく、純度が低下しないので、目的化合物であ
るイミダゾリジン化合物を効率よく、しかも安全に得る
ことができるという格別顕著に優れた効果が発現され
る。
した点に、１つの大きな特徴がある。このように、前記
工程（Ｂ）を採用した場合には、従来、反応溶液に不純
物として残存している青酸塩を無毒化させるために用い
られている次亜塩素酸や過酸化水素を添加した場合と対
比して、塩酸の添加および特定温度の加熱が採用されて
いることに基づいて、青酸塩が非常に効率よく分解され
るのみならず、イミダゾリジン化合物が酸化分解を受け
ることがなく、純度が低下しないので、目的化合物であ
るイミダゾリジン化合物を効率よく、しかも安全に得る
ことができるという格別顕著に優れた効果が発現され
る。
【００１９】このように、前記工程（Ｂ）を採用するこ
とにより、これらの格別顕著に優れた効果が発現される
のは、おそらく、前記工程（Ｂ）においては、得られた
反応溶液に、種々ある酸のなかでも特に塩酸を添加し、
かつ特定温度に加熱するという操作を採用することによ
る相乗効果として、格別顕著に優れた効果が発現される
ものと考えられる。したがって、例えば、塩酸の代わり
に、次亜塩素酸や過酸化水素を用いた場合は勿論のこ
と、塩酸と同じような無機酸である硫酸などを用いたと
しても、青酸塩の分解が遅く、長時間を要し、イミダゾ
リジン化合物が分解を受けるので、本発明の目的はとて
も達成されない。また、ただ単に塩酸を添加するだけで
も本発明の目的が達成されない。
とにより、これらの格別顕著に優れた効果が発現される
のは、おそらく、前記工程（Ｂ）においては、得られた
反応溶液に、種々ある酸のなかでも特に塩酸を添加し、
かつ特定温度に加熱するという操作を採用することによ
る相乗効果として、格別顕著に優れた効果が発現される
ものと考えられる。したがって、例えば、塩酸の代わり
に、次亜塩素酸や過酸化水素を用いた場合は勿論のこ
と、塩酸と同じような無機酸である硫酸などを用いたと
しても、青酸塩の分解が遅く、長時間を要し、イミダゾ
リジン化合物が分解を受けるので、本発明の目的はとて
も達成されない。また、ただ単に塩酸を添加するだけで
も本発明の目的が達成されない。
【００２０】一般式（Ｉ）において、Ｒ1 は、水素原
子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基または炭
素数１〜３のアルコキシ基である。ハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子
があげられるが、これらのなかでは、フッ素原子および
塩素原子が好ましい。炭素数１〜３のアルキル基として
は、具体的には、メチル基、エチル基およびプロピル基
があげられる。また、炭素数１〜３のアルコキシ基とし
ては、具体的には、メトキシ基、エトキシ基およびプロ
ポキシ基があげられる。
子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基または炭
素数１〜３のアルコキシ基である。ハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子
があげられるが、これらのなかでは、フッ素原子および
塩素原子が好ましい。炭素数１〜３のアルキル基として
は、具体的には、メチル基、エチル基およびプロピル基
があげられる。また、炭素数１〜３のアルコキシ基とし
ては、具体的には、メトキシ基、エトキシ基およびプロ
ポキシ基があげられる。
【００２１】また、Ｒ2 は、カルボキシル基、炭素数１
〜３のアルコキシカルボニル基またはカルバモイル基で
ある。炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基として
は、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基およびプロポキシカルボニル基があげられる。
〜３のアルコキシカルボニル基またはカルバモイル基で
ある。炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基として
は、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基およびプロポキシカルボニル基があげられる。
【００２２】クロマノン化合物の代表例としては、６−
フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸、６−クロロ−３，４−
ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸、６−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸、３，４
−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−カルボン酸などがあげられる。
フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸、６−クロロ−３，４−
ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸、６−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸、３，４
−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−カルボン酸などがあげられる。
【００２３】クロマノン化合物は、例えば、リービッヒ
・アンナレーン・ケミー(Ann. Chem.)1973年1552−1556
頁に記載の方法、特開昭63−250373号公報に記載の方法
などによって容易に調製することができる。
・アンナレーン・ケミー(Ann. Chem.)1973年1552−1556
頁に記載の方法、特開昭63−250373号公報に記載の方法
などによって容易に調製することができる。
【００２４】青酸塩の代表例としては、青酸ナトリウ
ム、青酸カリウムなどの青酸アルカリ金属塩があげられ
る。
ム、青酸カリウムなどの青酸アルカリ金属塩があげられ
る。
【００２５】クロマノン化合物および炭酸アンモニウム
と、青酸塩とを反応させる際には、溶媒を用いることが
できる。かかる溶媒としては、例えば、水、メタノー
ル、エタノールなどの低級アルコール、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル、それらの混合溶媒などがあげられ
る。これらの溶媒のなかでは、水が好ましい。溶媒の使
用量は、特に限定がないが、通常、クロマノン化合物１
００重量部に対して、３００〜１０００重量部、好まし
くは４００〜８００重量部であることが望ましい。
と、青酸塩とを反応させる際には、溶媒を用いることが
できる。かかる溶媒としては、例えば、水、メタノー
ル、エタノールなどの低級アルコール、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル、それらの混合溶媒などがあげられ
る。これらの溶媒のなかでは、水が好ましい。溶媒の使
用量は、特に限定がないが、通常、クロマノン化合物１
００重量部に対して、３００〜１０００重量部、好まし
くは４００〜８００重量部であることが望ましい。
【００２６】反応に際しては、まず、クロマノン化合物
と、炭酸アンモニウムとを混合することが好ましい。炭
酸アンモニウムは、そのアンモニウム量で、クロマノン
化合物１モルに対して、反応を十分に進行させる観点か
ら、８．５モル以上、好ましくは９モル以上使用するこ
とが望ましく、また青酸塩の塩酸による分解に要する時
間を短縮させる観点から、１１．５モル以下、好ましく
は１１モル以下使用することが望ましい。
と、炭酸アンモニウムとを混合することが好ましい。炭
酸アンモニウムは、そのアンモニウム量で、クロマノン
化合物１モルに対して、反応を十分に進行させる観点か
ら、８．５モル以上、好ましくは９モル以上使用するこ
とが望ましく、また青酸塩の塩酸による分解に要する時
間を短縮させる観点から、１１．５モル以下、好ましく
は１１モル以下使用することが望ましい。
【００２７】なお、クロマノン化合物と炭酸アンモニウ
ムとを溶媒中で混合する場合、溶媒の温度は、両者を十
分に混合させる観点から、１０℃以上とし、また炭酸ア
ンモニウムの分解を回避する観点から、３０℃以下とす
ることが好ましい。
ムとを溶媒中で混合する場合、溶媒の温度は、両者を十
分に混合させる観点から、１０℃以上とし、また炭酸ア
ンモニウムの分解を回避する観点から、３０℃以下とす
ることが好ましい。
【００２８】次に、クロマノン化合物と炭酸アンモニウ
ムとの混合物に、青酸塩を添加する。青酸塩の量は、ク
ロマノン化合物１モルに対して、反応を促進させる観点
から、１．１モル以上とし、また経済性の観点から、
１．３モル以下とすることが望ましい。特に好ましい青
酸塩の量は、クロマノン化合物１モルに対して１．２モ
ルである。
ムとの混合物に、青酸塩を添加する。青酸塩の量は、ク
ロマノン化合物１モルに対して、反応を促進させる観点
から、１．１モル以上とし、また経済性の観点から、
１．３モル以下とすることが望ましい。特に好ましい青
酸塩の量は、クロマノン化合物１モルに対して１．２モ
ルである。
【００２９】なお、青酸塩は、そのままの状態でクロマ
ノン化合物と炭酸アンモニウムとの混合物に添加しても
よいが、安全面から、水溶液にして添加することが好ま
しい。この場合、水の使用量は、青酸塩１００重量部に
対して３００〜６００重量部、好ましくは４００〜５０
０重量部であることが望ましい。また、青酸塩をクロマ
ノン化合物と炭酸アンモニウムとの混合物に添加する際
には、青酸塩を滴下により添加してもよく、また流入に
より添加してもよい。クロマノン化合物と炭酸アンモニ
ウムとの混合物に、青酸塩を添加する際の温度は、反応
を促進させる観点から、２０℃以上とすることが好まし
く、また安全性の観点から、３０℃以下とすることが好
ましい。
ノン化合物と炭酸アンモニウムとの混合物に添加しても
よいが、安全面から、水溶液にして添加することが好ま
しい。この場合、水の使用量は、青酸塩１００重量部に
対して３００〜６００重量部、好ましくは４００〜５０
０重量部であることが望ましい。また、青酸塩をクロマ
ノン化合物と炭酸アンモニウムとの混合物に添加する際
には、青酸塩を滴下により添加してもよく、また流入に
より添加してもよい。クロマノン化合物と炭酸アンモニ
ウムとの混合物に、青酸塩を添加する際の温度は、反応
を促進させる観点から、２０℃以上とすることが好まし
く、また安全性の観点から、３０℃以下とすることが好
ましい。
【００３０】クロマノン化合物と炭酸アンモニウムとの
混合物に、青酸塩を添加することにより、クロマノン化
合物および炭酸アンモニウムと、青酸塩との反応が行な
われるが、反応温度は、反応を十分に進行させる観点か
ら、６０℃以上とし、また炭酸アンモニウムの昇華を回
避する観点から、６５℃以下とすることが好ましい。な
お、かかる反応温度に昇温させる際には、安全面から、
例えば、２０〜３０℃の温度から６０〜６５℃の温度に
３０分間〜２時間程度の時間をかけて徐々に加熱するこ
とが好ましい。
混合物に、青酸塩を添加することにより、クロマノン化
合物および炭酸アンモニウムと、青酸塩との反応が行な
われるが、反応温度は、反応を十分に進行させる観点か
ら、６０℃以上とし、また炭酸アンモニウムの昇華を回
避する観点から、６５℃以下とすることが好ましい。な
お、かかる反応温度に昇温させる際には、安全面から、
例えば、２０〜３０℃の温度から６０〜６５℃の温度に
３０分間〜２時間程度の時間をかけて徐々に加熱するこ
とが好ましい。
【００３１】通常、前記反応温度で４〜６時間程度加熱
することにより、反応が終了する。反応の終了は、例え
ば、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣとい
う）により確認することができる。
することにより、反応が終了する。反応の終了は、例え
ば、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣとい
う）により確認することができる。
【００３２】以上のようにして反応させることにより、
一般式(II)で表されるイミダゾリジン化合物が得られ
る。
一般式(II)で表されるイミダゾリジン化合物が得られ
る。
【００３３】得られたイミダゾリジン化合物を反応溶液
からそのまま取り出すことは、反応溶液中に青酸塩が存
在しているので、安全面から好ましくない。したがっ
て、得られた反応溶液をそのままの状態にして、該反応
溶液に塩酸を添加する。
からそのまま取り出すことは、反応溶液中に青酸塩が存
在しているので、安全面から好ましくない。したがっ
て、得られた反応溶液をそのままの状態にして、該反応
溶液に塩酸を添加する。
【００３４】塩酸としては、例えば、濃度が３５％以上
の濃塩酸が好ましい。塩酸の量は、青酸塩の分解を迅速
に行なう観点から、クロマノン化合物１モルに対して塩
化水素量が１０モル以上、好ましくは１２モル以上とな
るように調整することが望ましく、また生成する廃液量
を低減させることにより経済性を高める観点から、クロ
マノン化合物１モルに対して塩化水素量が２０モル以
下、好ましくは１８モル以下とすることが望ましい。
の濃塩酸が好ましい。塩酸の量は、青酸塩の分解を迅速
に行なう観点から、クロマノン化合物１モルに対して塩
化水素量が１０モル以上、好ましくは１２モル以上とな
るように調整することが望ましく、また生成する廃液量
を低減させることにより経済性を高める観点から、クロ
マノン化合物１モルに対して塩化水素量が２０モル以
下、好ましくは１８モル以下とすることが望ましい。
【００３５】なお、塩酸を反応溶液に添加する際には、
塩酸を分割して添加することが反応性の観点から好まし
い。例えば、反応溶液の液温を０〜２０℃に調整し、そ
の温度で塩酸をクロマノン化合物１モルに対して塩化水
素量で４〜８モル程度添加し（１段目の添加）、その
後、反応溶液の液温を４０〜８０℃に調整し、その温度
で塩酸をクロマノン化合物１モルに対して塩化水素量で
８〜１２モル程度添加すること（２段目の添加）が好ま
しい。前記１段目の添加で反応溶液の液温を０〜２０℃
に調整することが好ましいのは、０℃よりも低い温度で
は、反応溶液の攪拌性が低下する傾向があり、また２０
℃よりも高ければ反応溶液が発泡する傾向があるからで
ある。また、前記２段目の添加で反応溶液の液温を４０
〜８０℃に調整することが好ましいのは、４０℃よりも
低い温度では、青酸塩の分解が遅くなる傾向があり、ま
た８０℃よりも高ければ反応溶液からの発泡が激しくな
るからである。
塩酸を分割して添加することが反応性の観点から好まし
い。例えば、反応溶液の液温を０〜２０℃に調整し、そ
の温度で塩酸をクロマノン化合物１モルに対して塩化水
素量で４〜８モル程度添加し（１段目の添加）、その
後、反応溶液の液温を４０〜８０℃に調整し、その温度
で塩酸をクロマノン化合物１モルに対して塩化水素量で
８〜１２モル程度添加すること（２段目の添加）が好ま
しい。前記１段目の添加で反応溶液の液温を０〜２０℃
に調整することが好ましいのは、０℃よりも低い温度で
は、反応溶液の攪拌性が低下する傾向があり、また２０
℃よりも高ければ反応溶液が発泡する傾向があるからで
ある。また、前記２段目の添加で反応溶液の液温を４０
〜８０℃に調整することが好ましいのは、４０℃よりも
低い温度では、青酸塩の分解が遅くなる傾向があり、ま
た８０℃よりも高ければ反応溶液からの発泡が激しくな
るからである。
【００３６】反応溶液に塩酸を添加した後には、該反応
溶液を加熱する。加熱温度は、青酸塩の分解を促進し、
生成したイミダゾリジン化合物の分解を回避する観点か
ら、８５〜１０５℃、好ましくは８５〜１００℃、さら
に好ましくは９０〜９５℃である。加熱に要する時間
は、通常、３〜５時間程度である。このように加熱する
ことにより、反応溶液中に残存している青酸塩が分解
し、その残存濃度は、作業環境上許容される濃度である
１０ｐｐｍ以下となる。
溶液を加熱する。加熱温度は、青酸塩の分解を促進し、
生成したイミダゾリジン化合物の分解を回避する観点か
ら、８５〜１０５℃、好ましくは８５〜１００℃、さら
に好ましくは９０〜９５℃である。加熱に要する時間
は、通常、３〜５時間程度である。このように加熱する
ことにより、反応溶液中に残存している青酸塩が分解
し、その残存濃度は、作業環境上許容される濃度である
１０ｐｐｍ以下となる。
【００３７】反応を行なった後には、反応溶液を０〜２
０℃で５〜２０時間、好ましくは１〜１０℃で１０〜１
５時間熟成することが、ジアステレオマーである４Ｒ体
の析出を減らし、目的化合物である４Ｓ体を収率よく得
る観点から好ましい。
０℃で５〜２０時間、好ましくは１〜１０℃で１０〜１
５時間熟成することが、ジアステレオマーである４Ｒ体
の析出を減らし、目的化合物である４Ｓ体を収率よく得
る観点から好ましい。
【００３８】次に、生成したイミダゾリジン化合物は、
反応溶液から濾過により回収することができる。なお、
濾液は、アンモニウム塩を含む廃液であり、通常の処理
で廃棄することができる。
反応溶液から濾過により回収することができる。なお、
濾液は、アンモニウム塩を含む廃液であり、通常の処理
で廃棄することができる。
【００３９】本発明の別の実施態様として、青酸化合物
を不純物として含むイミダゾリジン化合物の溶液に、塩
酸を添加した後、８０〜１０５℃に加熱することによ
り、該イミダゾリジン化合物の溶液中に混在する青酸化
合物を除去するという実施態様も考えられる。該実施態
様は、前記工程Ａの代わりに、青酸化合物を不純物とし
て含むイミダゾリジン化合物の溶液を出発としたもので
あり、前記方法の工程Ｂに準じて実施することができ
る。尚、添加する塩酸の量は、イミダゾリジン化合物１
モルに対して、塩化水素量が１０〜２０モルとなるよう
に調整することが好ましい。
を不純物として含むイミダゾリジン化合物の溶液に、塩
酸を添加した後、８０〜１０５℃に加熱することによ
り、該イミダゾリジン化合物の溶液中に混在する青酸化
合物を除去するという実施態様も考えられる。該実施態
様は、前記工程Ａの代わりに、青酸化合物を不純物とし
て含むイミダゾリジン化合物の溶液を出発としたもので
あり、前記方法の工程Ｂに準じて実施することができ
る。尚、添加する塩酸の量は、イミダゾリジン化合物１
モルに対して、塩化水素量が１０〜２０モルとなるよう
に調整することが好ましい。
【００４０】
【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
【００４１】実施例１ ガストラップを取り付けた５００ｍｌ容の四つ口フラス
コに、水９２．２ｇ、クロマノン化合物〔（２Ｓ）−６
−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸〕２０．０ｇおよび炭
酸アンモニウム３９．５３ｇ（アンモニア量としてクロ
マノン化合物１モルに対して１０モル）を添加したの
ち、２０〜２５℃で３０分間攪拌した。
コに、水９２．２ｇ、クロマノン化合物〔（２Ｓ）−６
−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸〕２０．０ｇおよび炭
酸アンモニウム３９．５３ｇ（アンモニア量としてクロ
マノン化合物１モルに対して１０モル）を添加したの
ち、２０〜２５℃で３０分間攪拌した。
【００４２】次に、青酸カリウム７．８３ｇを水３７．
１ｍｌに溶解させた溶液を、フラスコ内に流入させた。
その後、約１時間かけてフラスコ内の内容物を６０℃に
加熱し、６０〜６５℃の温度に調整しながら５時間反応
を行なった。
１ｍｌに溶解させた溶液を、フラスコ内に流入させた。
その後、約１時間かけてフラスコ内の内容物を６０℃に
加熱し、６０〜６５℃の温度に調整しながら５時間反応
を行なった。
【００４３】反応終了後、得られた反応溶液を５℃に冷
却し、３５％の濃塩酸５６．７８ｇを３０分間かけて滴
下した。５５〜６５℃に加熱した後、さらに３５％の濃
塩酸９５．４９ｇを２５分間かけて滴下し、９０〜９５
℃に加熱した。加熱を３時間行なったところ、反応溶液
中のシアン残存濃度は３．５ｐｐｍであった。
却し、３５％の濃塩酸５６．７８ｇを３０分間かけて滴
下した。５５〜６５℃に加熱した後、さらに３５％の濃
塩酸９５．４９ｇを２５分間かけて滴下し、９０〜９５
℃に加熱した。加熱を３時間行なったところ、反応溶液
中のシアン残存濃度は３．５ｐｐｍであった。
【００４４】次に、反応溶液を１〜１０℃で２５〜３０
時間攪拌した後、反応溶液を濾過し、得られた残渣を水
２０ｍｌで洗浄し、乾燥することにより、イミダゾリジ
ン化合物〔（２ｓ，４ｓ）−６−フルオロ−２，３−ジ
ヒドロ−２’，５’−ジオキソスピロ〔４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４，４’−イミダゾリジン〕−２−カルボキ
サミド〕モノハイドレート２０．２８ｇを得た（モノハ
イドレート体として収率：７１．４％）。得られたイミ
ダゾリジン化合物のＨＰＬＣによる純度は９９．４６％
であり、４Ｒ体の含有率は０．４６％であった。
時間攪拌した後、反応溶液を濾過し、得られた残渣を水
２０ｍｌで洗浄し、乾燥することにより、イミダゾリジ
ン化合物〔（２ｓ，４ｓ）−６−フルオロ−２，３−ジ
ヒドロ−２’，５’−ジオキソスピロ〔４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４，４’−イミダゾリジン〕−２−カルボキ
サミド〕モノハイドレート２０．２８ｇを得た（モノハ
イドレート体として収率：７１．４％）。得られたイミ
ダゾリジン化合物のＨＰＬＣによる純度は９９．４６％
であり、４Ｒ体の含有率は０．４６％であった。
【００４５】比較例１ ガストラップを取り付けた５００ｍｌ容の四つ口フラス
コに、水９２．２ｇ、クロマノン化合物〔（２Ｓ）−６
−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸〕２０．０ｇおよび炭
酸アンモニウム３９．５３ｇ（アンモニア量としてクロ
マノン化合物１モルに対して１０モル）を添加したの
ち、２０〜２５℃で３０分間攪拌した。
コに、水９２．２ｇ、クロマノン化合物〔（２Ｓ）−６
−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸〕２０．０ｇおよび炭
酸アンモニウム３９．５３ｇ（アンモニア量としてクロ
マノン化合物１モルに対して１０モル）を添加したの
ち、２０〜２５℃で３０分間攪拌した。
【００４６】次に、青酸カリウム７．８３ｇを水３７．
１ｍｌに溶解させた溶液を、フラスコ内に流入させた。
その後、約１時間かけてフラスコ内の内容物を６０℃に
加熱し、内容物の温度を６０〜６５℃に調整しながら５
時間反応を行なった。
１ｍｌに溶解させた溶液を、フラスコ内に流入させた。
その後、約１時間かけてフラスコ内の内容物を６０℃に
加熱し、内容物の温度を６０〜６５℃に調整しながら５
時間反応を行なった。
【００４７】反応終了後、得られた反応溶液を５℃に冷
却し、濃硫酸１４６ｇと水２１２ｇを混合した希硫酸の
１／３を３０分間かけて滴下した。５５〜６５℃に加熱
した後、さらに残り２／３の希硫酸を２５分間かけて滴
下し、９０〜９５℃で３時間加熱した。反応溶液中のシ
アン濃度は５７００ｐｐｍであった。反応容器中のシア
ンガス濃度は、１１００ｐｐｍであるため、該反応溶液
を開放系で取り扱うことができなかった。
却し、濃硫酸１４６ｇと水２１２ｇを混合した希硫酸の
１／３を３０分間かけて滴下した。５５〜６５℃に加熱
した後、さらに残り２／３の希硫酸を２５分間かけて滴
下し、９０〜９５℃で３時間加熱した。反応溶液中のシ
アン濃度は５７００ｐｐｍであった。反応容器中のシア
ンガス濃度は、１１００ｐｐｍであるため、該反応溶液
を開放系で取り扱うことができなかった。
【００４８】比較例２ ガストラップを取り付けた５００ｍｌ容の四つ口フラス
コに、水９２．２ｇ、クロマノン化合物〔（２Ｓ）−６
−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸〕２０ｇおよび炭酸ア
ンモニウム３９．５３ｇ（アンモニア量としてクロマノ
ン化合物１モルに対して１０モル）を添加したのち、２
０〜２５℃で３０分間攪拌した。
コに、水９２．２ｇ、クロマノン化合物〔（２Ｓ）−６
−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸〕２０ｇおよび炭酸ア
ンモニウム３９．５３ｇ（アンモニア量としてクロマノ
ン化合物１モルに対して１０モル）を添加したのち、２
０〜２５℃で３０分間攪拌した。
【００４９】次に、青酸カリウム７．８３ｇを水３７．
１ｍｌに溶解させた溶液を、フラスコ内に流入させた。
その後、約１時間かけてフラスコ内の内容物を６０℃に
加熱し、６０〜６５℃の温度に調整しながら５時間反応
を行なった。
１ｍｌに溶解させた溶液を、フラスコ内に流入させた。
その後、約１時間かけてフラスコ内の内容物を６０℃に
加熱し、６０〜６５℃の温度に調整しながら５時間反応
を行なった。
【００５０】反応終了後、得られた反応溶液を５℃に冷
却し、３５％濃塩酸５６．７８ｇを３０分間かけて滴下
した。５５〜６５℃に加熱し、３５％濃塩酸９６ｇを２
５分間かけて滴下し、７０〜７５℃に加熱した。５時間
加熱すると、反応溶液中のシアン残存濃度は８８ｐｐｍ
であった。安全に取り扱うことができるシアン残存濃度
は１０ｐｐｍ以下であるから、この反応溶液は、そのシ
アン残存濃度が高いので、開放系での取扱いが危険であ
った。
却し、３５％濃塩酸５６．７８ｇを３０分間かけて滴下
した。５５〜６５℃に加熱し、３５％濃塩酸９６ｇを２
５分間かけて滴下し、７０〜７５℃に加熱した。５時間
加熱すると、反応溶液中のシアン残存濃度は８８ｐｐｍ
であった。安全に取り扱うことができるシアン残存濃度
は１０ｐｐｍ以下であるから、この反応溶液は、そのシ
アン残存濃度が高いので、開放系での取扱いが危険であ
った。
【００５１】比較例３ ガストラップを取り付けた５００ｍｌ容の四つ口フラス
コに、水４６ｇ、クロマノン化合物〔（２Ｓ）−６−フ
ルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−カルボン酸〕１０ｇおよび炭酸アンモ
ニウム１９．８ｇ（アンモニア量としてクロマノン化合
物１モルに対して１０モル）を添加したのち、２０〜２
５℃で３０分間攪拌した。
コに、水４６ｇ、クロマノン化合物〔（２Ｓ）−６−フ
ルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−カルボン酸〕１０ｇおよび炭酸アンモ
ニウム１９．８ｇ（アンモニア量としてクロマノン化合
物１モルに対して１０モル）を添加したのち、２０〜２
５℃で３０分間攪拌した。
【００５２】次に、青酸カリウム３．９ｇを水１９ｍｌ
に溶解させた溶液を、フラスコ内に流入させた。その
後、約１時間かけてフラスコ内の内容物を６０℃に加熱
し、６０〜６５℃の温度に調整しながら５時間反応を行
なった。
に溶解させた溶液を、フラスコ内に流入させた。その
後、約１時間かけてフラスコ内の内容物を６０℃に加熱
し、６０〜６５℃の温度に調整しながら５時間反応を行
なった。
【００５３】反応終了後、得られた反応溶液を５℃に冷
却し、３５％濃塩酸２８．５ｇを３０分間かけて滴下
し、５５〜６５℃の温度で３０分間加熱し、次いで３５
％濃塩酸４８ｇを２５分間かけて滴下し、１１０℃に加
熱した。３時間加熱すると、反応溶液中のシアン残存濃
度は２ｐｐｍであった。引き続いて２５〜３０℃で１時
間攪拌した後、５〜８℃で１時間熟成した。その後、反
応溶液を濾過し、得られた結晶を水１０ｍｌで洗浄し、
乾燥したところ、該結晶は黄色に着色していた。また、
ＨＰＬＣによる純度は、９８．９％で、クロマノン化合
物〔（２Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−
オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸〕が
０．９９％の濃度で含まれていた。
却し、３５％濃塩酸２８．５ｇを３０分間かけて滴下
し、５５〜６５℃の温度で３０分間加熱し、次いで３５
％濃塩酸４８ｇを２５分間かけて滴下し、１１０℃に加
熱した。３時間加熱すると、反応溶液中のシアン残存濃
度は２ｐｐｍであった。引き続いて２５〜３０℃で１時
間攪拌した後、５〜８℃で１時間熟成した。その後、反
応溶液を濾過し、得られた結晶を水１０ｍｌで洗浄し、
乾燥したところ、該結晶は黄色に着色していた。また、
ＨＰＬＣによる純度は、９８．９％で、クロマノン化合
物〔（２Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−
オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸〕が
０．９９％の濃度で含まれていた。
【００５４】以上の結果から、実施例１によれば、クロ
マノン化合物を出発物質とし、これから安全に、かつ効
率よくイミダゾリジン化合物を製造することができるこ
とがわかる。
マノン化合物を出発物質とし、これから安全に、かつ効
率よくイミダゾリジン化合物を製造することができるこ
とがわかる。
【００５５】
【発明の効果】本発明の製造法によれば、クロマノン化
合物を出発物質とし、これから安全に、かつ効率よくイ
ミダゾリジン化合物を製造することができるという効果
が奏される。
合物を出発物質とし、これから安全に、かつ効率よくイ
ミダゾリジン化合物を製造することができるという効果
が奏される。
Claims (4)
- 【請求項１】 （Ａ）一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３
のアルキル基または炭素数１〜３のアルコキシ基、Ｒ2
はカルボキシル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニ
ル基またはカルバモイル基を示す）で表されるクロマノ
ン化合物および炭酸アンモニウムと、青酸塩とを反応さ
せ、（Ｂ）得られた反応溶液に塩酸を添加した後、８５
〜１０５℃に加熱し、該反応溶液に不純物として含まれ
ている青酸塩を分解することを特徴とする一般式(II)： 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ）で表されるイミ
ダゾリジン化合物の製造法。 - 【請求項２】 工程（Ｂ）において、クロマノン化合物
１モルに対して、塩化水素量が１０〜２０モルとなるよ
うに塩酸を反応溶液に添加する請求項１記載のイミダゾ
リジン化合物の製造法。 - 【請求項３】 工程（Ａ）において、クロマノン化合物
１モルに対して、アンモニウム量で炭酸アンモニウム
８．５〜１１．５モル及び青酸塩１．１〜１．３モルを
使用する請求項１記載のイミダゾリジン化合物の製造
法。 - 【請求項４】 青酸化合物を不純物として含むイミダゾ
リジンの溶液中に、塩酸を添加した後、８０〜１０５℃
に加熱することを特徴とする、イミダゾリジン化合物の
溶液中の青酸化合物を除去する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000129615A JP2001302670A (ja) | 2000-04-28 | 2000-04-28 | イミダゾリジン化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000129615A JP2001302670A (ja) | 2000-04-28 | 2000-04-28 | イミダゾリジン化合物の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001302670A true JP2001302670A (ja) | 2001-10-31 |
Family
ID=18638859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000129615A Pending JP2001302670A (ja) | 2000-04-28 | 2000-04-28 | イミダゾリジン化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001302670A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014203987A1 (ja) * | 2013-06-21 | 2014-12-24 | 株式会社 三和化学研究所 | （２ｓ，４ｓ）－６－フルオロ－２'，５'－ジオキソスピロ［クロマン－４，４'－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの結晶 |
-
2000
- 2000-04-28 JP JP2000129615A patent/JP2001302670A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014203987A1 (ja) * | 2013-06-21 | 2014-12-24 | 株式会社 三和化学研究所 | （２ｓ，４ｓ）－６－フルオロ－２'，５'－ジオキソスピロ［クロマン－４，４'－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの結晶 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20040806 |