NO335256B1 - Krystall form (form A og C) av N-(3-cyano-4-metyl-1H-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid og fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents
Krystall form (form A og C) av N-(3-cyano-4-metyl-1H-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid og fremgangsmåte for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO335256B1 NO335256B1 NO20061545A NO20061545A NO335256B1 NO 335256 B1 NO335256 B1 NO 335256B1 NO 20061545 A NO20061545 A NO 20061545A NO 20061545 A NO20061545 A NO 20061545A NO 335256 B1 NO335256 B1 NO 335256B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- crystals
- cyano
- methyl
- indol
- cyanobenzenesulfonamide
- Prior art date
Links
- LWGUASZLXHYWIV-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-n-(3-cyano-4-methyl-1h-indol-7-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=2NC=C(C#N)C=2C(C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 LWGUASZLXHYWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 175
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 27
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 26
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 25
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 24
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 24
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 16
- XKJMSWSCNHVIQW-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-n-(3-cyano-4-methyl-1h-indol-7-yl)benzenesulfonamide;hydrate Chemical compound O.C1=2NC=C(C#N)C=2C(C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XKJMSWSCNHVIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 44
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 15
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 15
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 indole compound Chemical class 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SHVBJIBHAKCNMY-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-methyl-1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(N)C2=C1C(C#N)=CN2 SHVBJIBHAKCNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- BHNRGBRMCNHNQD-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 BHNRGBRMCNHNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- XDNBPEYPQDBCIK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-nitro-1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1C(C#N)=CN2 XDNBPEYPQDBCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 2
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXZHCIXJJSWNNT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-nitro-1h-indole Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1C=CN2 LXZHCIXJJSWNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FFXIQAMXDKLOOB-UHFFFAOYSA-N O.C(#N)C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N Chemical compound O.C(#N)C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N FFXIQAMXDKLOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000010495 camellia oil Substances 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000002734 clay mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Krystaller av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som, når undersøkt ved røntgen-pulverdiffraktometri, har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 ± 0,2°) på 19,1°.
Description
Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører krystallinsk sulfonamid-inneholdende indolforbindelse som er anvendbar som antitumormidler med angiogeneseinhiberende virkning, og en fremgangsmåte for fremstilling derav.
Bakgrunnsteknikk
Sulfonamid-inneholdende indolforbindelser er anvendbare som antitumormidler med angiogeneseinhiberende virkning, og blant disse utvises en spesielt bemerkelsesverdig antitumoreffekt av [N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid (i det etterfølgende referert til som "forbindelse (5b)") (se patentdokument 1). En prosess for fremstilling av forbindelsen (5b) er angitt i eksempel 1 i patentdokument 1.
[Patentdokument 1] WO00/50395
Omtale av oppfinnelsen
Problemer som skal løses av oppfinnelsen
Ved flere testkjøringer i henhold til eksempel 1 i patentdokument 1, har de foreliggende oppfinnere funnet at det ikke alltid er mulig å oppnå konsistente krystaller. Den aktive bestanddel av et legemiddel må avleveres stabilt som et produkt med konsistent kvalitet. Når den aktive bestanddel av et legemiddel oppnås som en krystallinsk substans, består den derfor foretrukket av en enkeltkrystallform og har tilfredsstillende fysiske egenskaper slik som stabilitet mot lys og andre påvirkninger. Det er også ønskelig å utvikle en fremgangsmåte for stabil fremstilling av slike krystaller i en industriell målestokk. Det er derfor et formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe krystaller av forbindelse (5b) som består av en enkeltkrystallform, og en fremgangsmåte for fremstilling derav.
Midler for å løse problemene
Som et resultat av mye inngående forskning, har de foreliggende oppfinnere funnet at en enkelkrystallform av forbindelsen (5b) kan oppnås ved anvendelse av et spesifikt løsningsmiddel under krystallisering av forbindelsen (5b), og har lyktes i å fullføre denne oppfinnelsen
Spesifikt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse de følgende [1] til [30].
[1] En krystallisnk form (Form C) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 ± 0,2°) på 11,4° i en pulver-røntgendriffraksjon.
[2] En krystallinsk form (form C) som angitt i [1] som videre har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 ± 0.2°) på 19,1° i en pulver-røntgendriffraksj on.
[3] En krystallinsk form (form C) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 1410 ± 1 cm"<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr).
[4] En krystallinsk form (form C) som angitt i [3] som videre har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 1443 ± 1 cm"<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr).
[4-2] En krystallinsk for (form C) som angitt i [1] eller [2] som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 1410 ± 1 cm"<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr).
[4-3] En krystallinsk for (form C) som angitt i [4-2] som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 1443 ± 1 cm"<1>i et infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr).
[5] En krystallinsk form (form C) avN-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som har en topp ved et kjemisk skift av omtrent 143,4 ppm i et<13>C fastfase NMR-spektrum.
[6] En krystallinsk form (form C) som angitt i [5] som videre har en topp ved et kjemisk skift ved omtrent av omtrent 131,1 ppm i et C fastfase NMR-spektrum..
[6-2] En krystallinsk form (form C) som angitt i ett av [1] til [4-3] som er en topp ved et kjemisk skift ved omtrent 143,4 ppm i et C fastfase NMR-spektrum.
[6-3] En krystallinsk form (form C) som angitt i [6-2] som er en topp ved et kjemisk skift ved omtrent 131,1 ppm i et C fastfase NMR-spektrum.
[7] En fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form (Form C) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som angitt i ett av [I] til [6-3], kjennetegnet ved atN-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid krystalliseres ved anvendelse av et enkelt løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av n-propylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, s-butylalkohol, t-butylalkohol og vann, eller et blandet løsningsmiddel derav som et krystalliseringsløsningsmiddel.
[8] En fremgangsmåte som angitt i [7], hvori krystalliseringsløsningsmiddelet er et enkelt løsningsmiddel av isopropylalkohol eller s-butylalkohol, eller et blandet løsningsmiddel av s-butylalkohol og vann eller et blandet løsnings-middel av isopropylalkohol og vann.
[9] En fremgangsmåte som angitt i [7], hvori krystalliseringsløsningsmiddelet er et blandet løsningsmiddel av s-butylalkohol og vann (volumforhold = 3:1-5:1) eller et blandet løsningsmiddel av isopropylalkohol og vann (volumforhold = 9:1-10:1).
[10] En fremgangsmåte som angitt i [7], hvori krystalliseringsløsningsmiddelet er et blandet løsningsmiddel av s-butylalkohol og vann (volumforhold = 3,9:1-4,1:1).
[II] En fremgangsmåte som angitt i [7], hvori N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid oppvarmes og oppløses i et løsningsmiddel og deretter krystalliseres.
[12] En fremgangsmåte som angitt i [7], hvori N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7- yl)-3-cyanobenzensulfonamid oppvarmes og oppløses i et løsningsmiddel og deretter krystalliseres ved gradvis avkjøling.
[13] En fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form (form C) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som angitt i ett av
[1] til [6-3], kjennetegnet ved atN-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid oppvarmes ved 80-130°C.
[14] ] En fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form (form C) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som angitt i ett av [1] til [6-3], kjennetegnet ved atN-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid oppvarmes og omrøres i vann ved 60-90°C.
[15] ] En fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form (form C) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som angitt i en av [1] til [6-3], kjennetegnet ved at en krystallinsk for av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamidhydrat oppvarmes ved 80-130°C.
[16] ] En fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form (form C) av
N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som angitt i en av [1] til [6-3], kjennetegnet ved at en krystallinsk for av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamidhydrat oppvarmes og omrøres i vann ved 60-90°C.
[17] En fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form (form C) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som angitt i en av
[1] til [6-3], kjennetegnet ved at en blanding omfattende en krystallinsk form av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamidanhydrat og en krystallinsk form avN-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensul-fonamidhydrat oppvarmes ved 80-130°C.
[18] En fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form (form C) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som angitt i en av
[1] til [6-3], kjennetegnet ved at en blanding omfattende en krystallinsk form av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamidanhydrat og en krystallinsk form av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensul-fonamidhydrat oppvarmes og omrøres i vann ved 60-90°C.
[19] En krystallinsk form (form A) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamidhydrat som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 ± 0,2°) på 8,5° i en pulver-røntgendiffraksjon.
[20] En krystallinsk form (form A) som angitt i [19] som videre har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 ± 0,2°) på 25,8° i en pulver-røntgendiffraksj on
[21] En krystallinsk form (form A) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamidhydrat som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 616 ± 1 cm'<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr).
[22] En krystallinsk form (form A) som angitt i [21] som videre har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 802 ± 1 cm"<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr).
[22-2] En krystallinsk form (form A) som angitt i [19] eller [20] som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 616 ± 1 cm"<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr).
[22-3] En krystallinsk form (form A) som angitt i [22-2] som videre har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 802 ± 1 cm"<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr).
[23] En krystallinsk form (form A) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamidhydrat som har en topp ved et kjemisk skift ved omtrent 134,7 ppm i et C fastfase NMR-spektrum.
[24] En krystallinsk form (form A) som angitt i krav 23 som videre har en topp ved et kjemisk skift ved omtrent 126,3 ppm i et C fastfase NMR-spektrum.
[24-2] En krystallinsk form (form A) som angitt i [19] til [22-3] som har en topp ved et kjemisk skift ved omtrent 134,7 ppm i et C fastfase NMR-spektrum.
[24-3] En krystallinsk form (form A) som angitt i [24-2] som videre har en topp ved et kjemisk skift vedv omtrent 126,3 ppm i et C fastfase NMR-spektrum.
[25] Et farmasøytisk preparat omfattende en krystallinsk form som angitt i en av [1] til [6-3].
Forbindelsene som angitt i en av [1] til [6-3] kan anvendes for fremstilling av et antitumormiddel, pankreatisk cancer- terapeutisk middel, kolorektal cancer-terapeutisk middel, gastrisk cancer-terapeutisk middel, brystcancer-terapeutisk middel, prostatecancer-terapeutisk middel, lungecancer-terapeutisk middel, ovarialcancer-terapeutisk middel, cancermetastaseinhibitor, diabetisk retinopati-terapeutisk middel, revmatoid artritt-terapeutisk middel eller angiom-terapeutisk middel.
Effekt av oppfinnelsen
I samsvar med fremstillingsprosessen i henhold til oppfinnelsen, er det mulig å enkelt fremstille krystaller (form C) bestående av en enkeltkrystallform av forbindelsen (5b) i en industriell målestokk. De respektive krystaller (form A og form C) i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles som en enkeltkrystallform ved krystallisering eller lignende og har tilfredsstillende egenskaper inkluderende stabilitet overfor lys, hvilket gjør den egnet for anvendelse som den aktive bestanddel av et antitumormiddel. Krystallene, form A er også anvendbare som et mellomprodukt for fremstilling av krystallene, form C ved en termisk omdanningsmetode.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 er en tegning som representerer et pulver-røntgendiffraksjonsmønster for krystallene oppnådd i eksempel 3A. Fig. 2 er en tegning som representerer et pulver-røntgendiffraksjonsmønster for krystallene oppnådd i eksempel IB. Fig. 3 er en tegning som representerer et pulver-røntgendiffraksjonsmønster for krystallene oppnådd i eksempel 1C. Fig. 4 er en tegning som representerer et pulver-røntgendiffraksjonsmønter for krystallene oppnådd i eksempel 1F. Fig. 5 er en tegning som representerer et C fastfase NMR-spektrum for krystallene oppnådd i eksempel 1C. Fig. 6 er en tegning som representerer et<13>C fastfase NMR-spektrum for krystallene oppnådd i eksempel 1F. Fig. 7 er en tegning som representerer et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr) for krystallene oppnådd i eksempel 1C. Fig. 8 er en tegning som representerer et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr) for krystallene oppnådd i eksempel 1F. Fig. 9 er en tegning som representerer et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr) for krystallene oppnådd i eksempel 1E.
Beste måte for utførelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vil nå forklares mer detaljert. Krystallene i henhold til oppfinnelsen er krystaller (form A og form C) av forbindelsen (5b) som har trekkene beskrevet nedenfor. Målebetingelsene for pulver-diffraksjon, infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr) og<13>C fastfase NMR-spektrum er ikke spesielt begrenset, men måling utføres foretrukket under betingelsene beskrevet heri.
En krystallinsk form (form C) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-
cyanobenzensulfonamidanhydrat
Krystallene (form C) i henhold til oppfinnelsen er anhydratkrystaller bestående av en enkelt krystallform av forbindelsen (5b), og de er krystaller kjennetegnet ved å ha en diffraksjonstopp ved en (29 ± ,2°) på 11,4° eller krystaller kjennetegnet ved å ha en diffraksjonstopp ved en (29 ± 0,2°) på 11,4° og 19,1°, i en pulver-røntgendiffraksjon. Disse karakteristiske toppene i en pulver-røntgen-diffraksjon observeres ikke med krystallen oppnådd ved fremstillingsprosessen angitt i patentdokument 1 (se eksempel IB, tabell 6 og fig. 2 nedenfor). Krystallene (form C) i henhold til oppfinnelsen er også krystaller kjennetegnet ved å ha en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 1410 ± 1 cm"<1>eller krystaller som har absorpsjonstopper ved et bølgetall på 1410 ± 1 cm"1 og et bølgetall på 1443 ± 1 cm"<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr). Videre er krystallene (form C) i henhold til oppfinnelsen kjennetegnet ved å ha en topp ved et kjemisk skift ved omtrent 143,4 ppm eller krystaller kjennetegnet ved å ha topper ved kjemiske skift ved omtrent 143,4 ppm ppm og omtrent 131,1 ppm i et<13>C fastfase NMR-spektrum.
Siden diffraksjonsvinkelen (29) i en pulver-diffraksjon generelt har en diffraksjonsvinkel-feil i området ± 0,2°, må de ovennevnte verdier for diffraksjonsvinkelen tolkes som å inkludere verdier innenfor et område på ± 0,2°.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter således ikke bare krystaller hvis toppdiffraksjonsvinkel i en pulver-røntgendiffraksjon matcher nøyaktig, men også krystaller hvis toppdiffraksjonsvinkel matcher med en feil på ±0,2°.
Spesifikt, gjennom hele den foreliggende beskrivelse, betyr "som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 ± 0,2°) på 11,4°" "som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29) i området 11,2°-11,6°", og "som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 ± 0,2°) på 19,1°" betyr "som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29) i området 18,9°-19,3°".
Likeledes, gjennom den hele den foreliggende beskrivelse, betyr "som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 1410 ± 1 cm"<1>" "som har en absorpsjons topp ved et bølgetall i området 1409-1411 cm"<1>", og "som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på "1443 ± 1 cm"<1>" betyr "som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall i området 1442-1443 cm"<1>".
Gjennom hele den foreliggende beskrivelse betyr "som har en topp ved et kjemisk skift ved omtrent 143,4 ppm" "som har en topp hovedsakelig ekvivalent med et kjemisk skift ved 143,4 ppm, når et C fast-fase NMR-spektrum måles under vanlig målte betingelser". Videre betyr "som har topp ved et kjemisk skift ved omtrent 131,1 ppm" som anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelser likeledes "som har en topp hovedsakelig ekvivalent med et kjemisk skift ved 131,1 ppm, når<13>C fast-fase NMR-spektrum måles under vanlige målebetingelser".
En krystallinsk form (form A) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamidhydrat
Krystallene (form A) i henhold til den foreliggende oppfinnelse er hydratkrys
taller bestående av en enkelt krystallform av forbindelsen (5b), og de er krystaller kjennetegnet ved å ha en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 ± 0,2°) på 8,5° eller krystaller kjennetegnet å ha diffraksjonstopper ved diffraksjonsvinkler (29 ± 0,2°) på 8,5° og 25,8°, i en pulver-røntgendiffraksjon. Krystallene (form A) i henhold til oppfinnelsen er også krystaller kjennetegnet ved å ha en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 616 ± 1 cm"<1>eller krystaller som har absorpsjonstopper ved et bølgetall 616 ± 1 cm"1 og et bølgetall på 802 ± 1 cm"<1>, i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr). Videre er krystallene (form A) i henhold til oppfinnelsen kjennetegnet ved å ha en topp ved et kjemisk skift ved omtrent 134,7 ppm eller krystaller kjennetegnet ved å ha topper ved kjemiske skift ved omtrent 134,7 ppm og omtrent 126,3 ppm, i<13>C fast-fase NMR-spektrum.
Siden diffraksjonsvinkelen (29) i en pulver-røntgendiffraksjon generelt har en diffraksjonsvinkel-feil i området ± 0,2°, mot de ovennevnte verdier for diffraksjonsvinkelen tolkes som å inkludere verdier innenfor et område på ± 0,2°. Den foreliggende oppfinnelse omfatter således ikke bare krystaller hvis toppdriffraksjonsvinkel i en pulver-røntgendiffraksjon matcher nøyaktig, men også krystaller hvis toppdiffraksjonsvinkel matcher med en feil på ± 0,2°.
Gjennom hele den foreliggende beskrivelse betyr "som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 ± 0,2°) på 8,5°" "som har diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel le (29) i området 8,3°-8,7°", og "som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 ± 0,2°) på 25,8°" betyr "som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29) i området på 25,6°-26.0°".
Gjennom hele den foreliggende oppfinnelse betyr "som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 616 ± 1 cm"<1>" likeledes "som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall 615-617 cm"<1>", og "som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 802 ± 1 cm"<1>" betyr "som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall i området 801-803 cm"<1>".
Gjennom hele den foreliggende beskrivelse betyr "som har en topp ved et kjemisk skift ved omtrent 134,7 ppm, "som har en topp hovedsakelig ekvivalent med et kjemisk skift ved 134,7 ppm, når et<13>C fast-fase NMR-spektrum måles under vanlige målebetingelser". Videre betyr "som har en topp ved et kjemisk skift ved omtrent 126,3 ppm" som anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse "som har en topp hovedsakelig ekvivalent med et kjemisk skift ved 126,3 ppm, når et C fast-fase NMR-spektrum måles under vanlige målebetingelser".
Krystallene (form A) i henhold til oppfinnelsen kan oppnås f.eks. ved rekrystallisering av krystallene (form C) i henhold til oppfinnelsen fra et blandet løsningsmiddel av etanol og vann.
Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form (form C)
(krystalliseringsmetode)
Krystallene (form C) i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles stabilt i en industriell målestokk ved fremstilling av forbindelsen (5b) som angitt i eksempel 1 i patentdokument 1 eller fremstillingseksempel 3A i den fore liggende beskrivelse, og deretter krystallisering av forbindelsen (5b) fra et spesifikt løsningsmiddel. Forbindelsen (5b) anvendt for krystallisering kan være i hvilken som helst form. Dvs., den kan være et hydrat eller anhydrat, amorf eller krystallinsk (inkluderende kombinasjoner av multiple krystallformer) forbindelse, eller en blanding derav.
Løsningsmiddelet anvendt for krystallisering er et enkelt løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av n-propylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, s-butylalkohol, t-butylalkohol og vann, eller et blandet løsningsmiddel derav. Et blandet løsningsmiddel er foretrukket en blanding av to forskjellige løsnings-midler valgt fra gruppen opplistet ovenfor. Foretrukne løsningsmidler er et enkelt løsningsmiddel av isopropylalkohol eller s-butylalkohol, et blandet løs-ningsmiddel av s-butylalkohol og vann eller et blandet løsningsmiddel av isopropylalkohol og vann, mer foretrukne løsningsmidler er et blandet løsnings-middel av s-butylalkohol og vann eller et blandet løsningsmiddel av isopropylalkohol og vann, og enda mer foretrukket løsningsmiddel er et blandet løs-ningsmiddel av s-butylalkohol og vann..
Blandeforholdet (volumforholdet) ved anvendelse av et blandet løsningsmiddel av s-butylalkohol og vann er foretrukket 3:1-5:1, mer foretrukket 3,9:1-4,1:1 og enda mer foretrukket 4:1.
Blandeforholdet (volumforholdet) ved anvendelse av et blandet løsningsmiddel av isopropylalkohol og vann er foretrukket 5:1-100:1, mer foretrukket 9:1-100:1, enda mer foretrukket 9,9:1 -10,1:1 og mest foretrukket 10:1.
Mengden av løsningsmiddel som anvendes kan passende velges mellom mini-mumsmengden hvori forbindelse (5b) vil oppløses ved oppvarming og maksi-mumsmengden hvorved utbyttet av krystallene ikke betydelig reduseres, og den er foretrukket en 3-40 dobbel mengde (volum/vekt), mer foretrukket en 10-20 dobbel mengde (volum/vekt), enda mer foretrukket en 15-17 dobbel mengde (volum/vekt) og mest foretrukket en 15,7-16,3 dobbel mengde (volum/vekt), uttrykt i volumforholdet med hensyn til vekten av forbindelsen (5b). Temperaturen for oppløsning av forbindelse (5b) kan passende velges som den temperatur hvorved forbindelsen (5b) vil oppløses i løsningsmiddelet, men den er foretrukket fra 75°C til oppvarmings-tilbakeløpstemperaturen. Avkjølingen under krystallisering utføres foretrukket under passende justering av avkjølingshastigheten i betraktning av effekten på kvalitet og sortering av krystallene, og gradvis avkjøling (avkjøling ved en hastighet på 40°C/time eller langsommere) er foretrukket. Mer foretrukket er 5-20°C/time og enda mer foretrukket er omtrent 10°C/time. Den endelige krystalliseringstemperatur kan passende velges i lys av utbyttet og kvaliteten av krystallene, men den er foretrukket fra romtemperatur til 0°C, mer foretrukket 9-5°C og enda mer foretrukket 6,5-7,5 °C.
De presipiterte krystallene kan separeres ved hjelp av en vanlig filtreringsprosedyre, vaskes med et passende løsningsmiddel om nødvendig, og deretter tørkes til å gi de ønskede krystaller. Løsningsmiddelet anvendt for vasking av krystallene er det samme som krystalliseringsløsningsmiddelet, og er foretrukket s-butyl alkohol.
Når krystallene separert ved filtreringsprosedyren består (hovedsakelig) av anhydratkrystaller (form C), kan tørking utføres ved rett og slett henstand i luft, men i tilfellet med masseproduksjon er ikke dette effektivt, og tørking ved oppvarming er derfor foretrukket. Tørketemperaturen kan passende velges avhengig av produksjonsvolumet, men den er foretrukket 40-130°C, mer foretrukket 65-75°C og enda mer foretrukket 70°C. Tørketiden kan passende velges som en tid opp til hvilken rest-løsningsmiddelet faller under et fastsatt volum, avhengig av produksjonsvolumet, tørkeapparatet og tørketemperaturen. Tørkingen kan utføres under en luftstrøm eller under redusert trykk, men den utføres foretrukket under redusert trykk. Graden av trykkreduksjon kan passende velges avhengig av produksjonsvolumet, tørkeapparatet og tørketemperaturen.
Fremgangsmåte for fremstilling en krystallinsk form (form C) (termisk omdanningsmetode)
Krystallene (form C) kan også fremstilles ved termisk omdanning av forbindelsen (5b). Forbindelsen (5b) anvendt for termisk omdanning kan være i hvilken som helst form. Dvs., den kan være et hydrat eller anhydrat, amorf eller krystallinsk (inkluderende kombinasjoner av multiple krystallformer) forbindelse, eller en blanding derav. En særlig foretrukket form er hydratkrystaller av forbindelsen (5b), eller en blanding av anhydratkrystaller av forbindelsen (5b) og hydratkrystaller av forbindelsen (5b). Blandingen kan f.eks. være en blanding oppnådd ved hurtig avkjøling under rekrystallisering av forbindelsen (5b) (se eksempler 2B og ID i den foreliggende beskrivelse).
Varmetørking av forbindelsen (5b) med et varmetørkeapparat kan gi en krystallinsk form (form C) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyano-benzensulfonamidanhydrat.
Oppvarmingstemperaturen kan passende velges avhengig av produksjonsvolumet, men er foretrukket 80-130°C, mer foretrukket 119-121°C og enda mer foretrukket 120°C. Tørketiden kan passende velges som en tid opp til hvilken rest-løsningsmiddelet faller under et fastsatt volum, avhengig av produksjonsvolumet, tørkeapparatet og tørketemperaturen, men den er foretrukket mellom 10 minutter og 12 timer og mer foretrukket mellom 30 minutter og 3 timer. Tørkingen kan utføres under en luftstrøm eller under redusert trykk, men den utføres foretrukket under redusert trykk. Graden av trykkreduksjon kan passende velges avhengig av produksjonsvolumet, tørkeapparatet og tørketemperaturen.
Forbindelsen (5b) kan også suspenderes i vann, omrøres under oppvarming og deretter filtreres til å gi krystallene (form C). Mengden vann som anvendes er ikke spesielt begrenset, men er foretrukket en 5-30 dobbel mengde (volum/vekt), mer foretrukket en 18-22 dobbel mengde (volum/vekt) og enda mer foretrukket en 20 dobbel mengde (volum/vekt) med hensyn til de hydrat-inneholdende krystaller som skal suspenderes. Temperaturen for oppvarmet omrøring kan være 60-90°C, foretrukket 75-85°C og enda mer foretrukket 80°C. Tiden for oppvarmet omrøring kan være 1-24 timer, foretrukket 3-18 timer og mer foretrukket 16-18 timer.
De oppnådde anhydratkrystaller kan utsettes for ytterligere tørking med den samme metode og betingelser som tørkemetoden og betingelsene beskrevet for krystalliseringsmetoden
Krystallene (form C) oppnådd ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor består av en enkel krystallform som er stabil, som ikke lett omdannes til andre krystallformer eller en amorf form og har tilfredsstillende fysiske egenskaper slik som mangel på hygroskopisitet, og de er derfor egnet for formulering.
Farmasøytisk preparat omfattende krystaller i henhold til oppfinnelsen Anvendelsen av forbindelsen (5b) som et antitumormiddel er angitt detaljert i patentdokument 1, og krystallene i henhold til oppfinnelsen kan anvendes på en lignende måte som den aktive bestanddel av et antitumormiddel. Videre har krystallene (form C) i henhold til oppfinnelsen tilfredsstillende stabilitet og fysiske egenskaper og er således den mest egnede form for anvendelse av forbindelsen (5b) som den aktive bestanddel av et antitumormiddel.
Krystallene i henhold til oppfinnelsen kan formuleres ved hjelp av en vanlig metode til tabletter, pulver, fint pulver, granuler, belagte tabletter, kapsler, sirup, lozenger, et inhalasjonsmiddel, stikkpille, injeksjon, salve, øyesalve, øyedråpe, nesedråpe, øredråpe, (melke-papp), lotion eller lignende. For formulering kan det benyttes alminnelig anvendte eksipienser, bindemidler, smøremidler, fargemidler, smakskorrigerende midler og, om nødvendig stabiliseringsmidler, emulgeringsmidler, absorpsjonsakseleratorer, surfaktanter, pH-justeringsmidler, antiseptika, antioksydasjonsmidler og lignende, mens andre komponenter som vanlig anvendes som utgangsmaterialer for legemiddelformulering også kan tilsettes i samsvar med vanlig prosedyre.
Som eksempler på slike komponenter kan det nevnes animalske eller vegetabilske oljer slik som soyaolje, storfekjøttalg og syntetiske glyserider; hydrokarboner slik som flytende paraffin, skvalen og paraffin (voks); esteroljer slik som oktyldodecylmyristat og isopropylmyristat; høyere alkoholer slik som cetostearylalkohol og behenylalkohol; silikonharpikser; silikonoljer; surfaktanter slik som polyoksyetylenfettsyreester, sorbitanfettsyreester, glyserinfettsyreester, polyoksyetylensorbitanfettsyreester, polyoksyetylen-hydrogenert ricinusolje og polyoksyetylen-polyoksypropylen-blokk-kopolymer; vannoppløselig polymerer slik som polyoksyetylcellulose, polyakrylsyre, karboksyvinylpolymer, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon og metylcellulose; lavere alkoholer slik som etanol og isopropylalkohol; flerverdige alkoholer slik som glyserin, propylenglykol, dipropylenglykol og sorbitol; sukkere slik som glukose og sukrose; uorganiske pulvere slik som kieselsyreanhydrid, magnesiumaluminiumsilikat og aluminiumsilikat, renset vann og lignende.
Som eksempler på eksipienser kan det nevnes laktose, maisstivelse, hvit farin, glukose, mannitol, sorbit, krystallinsk cellulose, silisiumdioksyd og lignende, som eksempler på bindemidler kan det nevnes polyvinylalkohol, polyvinyleter, metylcellulose, etylcellulose, gummi arabikum, tragant(gummi), gelatin, skjellakk, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polypropylenglykol-polyoksyetylen-blokk-polymer, meglumin og lignende, som eksempler på desintegrasjonsmidler kan det nevnes stivelse, agar, gelatinpulver, krystallinsk cellulose, kalsiumkarbonat, natrium hydrogen-karbonat, kalsiumcitrat, dekstrin, pektin, karboksymetylcellulosekalsium og lignende, som eksempler på smøremidler kan det nevnes magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silika, hydrogenerte vegetabilske oljer og lignende, som eksempler på fargemidler kan det nevnes dem som er godkjent for tilsetning til farmasøytiske midler, og som eksempler på smakskorrigerende midler kan det nevnes kakaopulver, mentol, aromatisk pulver, pepermynteeolje, kamfer, kanelpulver og lignende.
For fremstilling av et oralt preparat kan forbindelsen eller dens farmakologisk akseptable salt kombineres med en eksipiens og, om nødvendig, et bindemiddel, desintegrasjonsmiddel, smøremiddel, fargemiddel, smakskorrigerende middel eller lignende og deretter dannes til et pulver, fint pulver, granuler, tabletter, belagte tabletter eller kapsler.
Videre er der ingen begrensning mot sukkerbelegning og, om nødvendig, annen
passende belegning av tablettene eller granulene.
For fremstilling av et flytende preparat slik som en sirup eller farmasøytisk preparat for injeksjon, kan forbindelsen i henhold til oppfinnelsen eller dens farmakologisk akseptable salt kombineres med et pH-justeringsmiddel, solubiliseringsmiddel, isotoniseringsmiddel eller lignende, og om nødvendig med et oppløsningshjelpemiddel, stabiliseringsmidler eller lignende, og formuleres ved hjelp av en vanlig metode.
Metoden for fremstilling av et utvortes preparat er ikke spesielt begrenset, og kan være i overensstemmelse med en vanlig metode. Som basismaterialer for farmasøytisk fremstilling kan det spesifikt anvendes forskjellige materialer som alminnelig benyttes for farmasøytiske midler, kvasilegemidler og kosmetikk. Som eksempler på spesifikke basismaterialer for anvendelse kan det nevnes materialer slik som animalske og vegetabilske oljer, mineraloljer, esteroljer, vokstyper, høyere alkoholer, fettsyrer, silikonoljer, surfaktanter, fosfolipider, alkoholer, flerverdige alkoholer, vannoppløselige polymerer, leiremineraler og renset vann, og om nødvendig kan det også tilsettes pH-justeringsmidler, antioksydasjonsmidler, chelatdannere, antiseptiske/meldugg-resistente midler, fargemidler og aromatiske forbindelser. Om nødvendig kan det også inkluderes komponenter slik som sirkulasjonsfremmende midler, baktericide midler, antiflash midler, celleaktivatorer, vitaminer, aminosyrer, fuktighetsbevarende midler og keratolytiske midler. Mengdene av slike basematerialer er de mengder som gir konsentrasjoner indikert for fremstilling av vanlige utvortes preparater.
Administreringsformen for krystallene i henhold til oppfinnelsen er ikke spesielt begrenset, og kan være oral administrering eller parenteral administrering ved en alminnelig benyttet metode. Krystallene kan f.eks. administreres etter formulering til tabletter, pulver, granuler, kapsler, sirup, lozenger, et inhalasjonsmiddel, stikkpille, injeksjon, salve, øyesalve, øyedråpe, nesedråpe, øredråpe, (melke-papp) eller lotion. Doseringen av et farmasøytisk middel i samsvar med oppfinnelse kan passende velges avhengig av pasientens alder, kjønn, kroppsvekt, alvorligheten av symptomer, den spesielle type av
tilstand, og av typen av doseringsform eller salt.
Det etterfølgende er eksempler på farmasøytiske formuleringer omfattende en krystallinsk form (form C) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyano-benzensulfonamidanhydrat (forbindelse (5b), krystaller form C), til bruk for behandling eller forebygging i mennesker
Hel formulering for 100 mg preparat (innhold per tablett)
Hel formulering for 50 mg preparat (innhold per tablett)
Hel formulering for 2 mg preparat (innhold per tablett)
[Tabell 4]
De farmasøytiske preparater som har formuleringene opplistet ovenfor kan oppnås ved hjelp av vanlige farmasøytiske protokoller
Eksempler
Den foreliggende oppfinnelse vil nå forklares mer detaljert og spesifikt ved hjelp av de etterfølgende eksempler.
Eksempel IA: Fremstilling av 3-cyano-4-metyl-7-nitro-lH-indol
Til 740 ml dimetylformamid ble det tilsatt 235 ml (2,52 mol) fosforoksyklorid ved 0°C, etterfulgt av omrøring ved 0°C i 0,5 timer Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en oppløsning av 370 g (2,10 mol) 4-metyl-7-nitro-lH-indol (WO00/50395) i dimetylformamid (1110 ml) ved 0°C, etterfulgt av oppvarming og omrøring ved 60°C i 2 timer.
Til reaksjonsblandingen ble det deretter dråpevis tilsatt en oppløsning av 292 g (4,20 mol) hydroksylaminhydroklorid i dimetylformamid (1850 ml) idet den interne temperatur holdes under 80°C, etterfulgt av oppvarming og omrøring ved 60°C i 40 minutter. Etter tilsetning av 11,1 1 isvann til reaksjonsblandingen under avkjøling i et isbad, ble blandingen videre omrørt over natten. De presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Krystallene ble suspendert i 11,1 1 vann, 1 N oppløsning av natriumhydroksyd ble tilsatt til suspensjonen for justering til pH 7, og deretter ble krystallene samlet ved filtrering og vasket med vann til å gi 412 g av tittelforbindelsen (utbytte: 97,6%).
HPLC-analyse bekreftet at den oppnådde forbindelse var identisk med 3-cyano-4-metyl-7-nitro-lH-indol beskrevet iWOOO/50395.
(HPLC -betingelser)
Mobil fase: CH3CN/H2O/70% HC104= 500/500/1 (volum/volum/volum) Strømningshastighet: 1,0 ml/min
Detektering: UV (254 nm)
Kolonne: YMC-Pack Pro C18 250 x 4,.6 mm
Eksempel 2A: Fremstilling av 7-amino-3-cyano-4-metyl-lH-indol
Etter suspendering av 400 g (1,99 mol) av 3-cyano-4-metyl-7-nitro-lH-indolet oppnådd i eksempel IA i en blanding av 6 1 etylacetat og 6 1 metanol, ble suspensjonen utsatt for hydrogenering i nærvær av 40 g 10% palladium-karbon ved vanlig trykk, 4 atmosfærer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, ble filtratet behandlet med aktivert karbon og konsentrert til å gi råkrystaller. Råkrystallene ble oppløst i 6 11,2-dimetoksyetan ved en ekstern temperatur på 60°C, og deretter ble 121 vann tilsatt dråpevis. Ved bekreftelse av presipitering av krystaller ble blandingen omrørt i 1,5 timer under avkjøling i et isbad og filtrert, og krystallene ble vaske to ganger med vann (11). Krystallene ble lufttørket ved 50°C i 16 timer til å gi 289 g av tittelforbindelsen (utbytte: 84,8%).
HPLC-analyse bekreftet at den oppnådde forbindelse var identisk med 7-amino-3-cyano-4-metyl-lH-indolet beskrevet i WO00/50395.
(HPL-betingelser)
Mobil fase: CH3CN/H2O/70% HC104= 400/600/1 (volum/volum/volum) Strømningshastighet: 1,0 ml/min
Deteksjon: UV (282 nm)
Kolonne: YMC-Pack Pro C18 250 x 4,6 mm
Eksempel 3A: Fremstilling avN-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid (anhydratkrystaller (form C))
Til en suspensjon av 5,0 g (29 mmol) av 7-amino-3-cyano-4-metyl-lH-indolet oppnådd i eksempel 2A og 6,48 g (32 mmol) av 3-cyanobenzensulfonylklorid [CAS No. 56542-67-7] i 150 ml metylacetat, ble det tilsatt 75 ml vann og 2,83 ml (35 mmol) pyridin, etterfulgt av omrøring i 2 timer og 40 minutter. Etter tilsetning av 0,73 ml (9 mmol) konsentrert saltsyre til reaksjonsblandingen, ble væske-væske-separasjon utført og det organiske laget ble vasket med en blanding av 75 ml vann og 17,5 ml etanol. Aktivert karbon ble tilsatt til det organiske laget og blandingen ble omrørt ved 45-50°C i 30 minutter, og deretter filtrert og konsentrert. Til de således oppnådde råkrystaller ble det tilsatt 96 ml 2-butanol og 24 ml vann for oppløsning ved 75°C, og oppløsningen ble avkjølt ved 7°C ved omtrent 10°C/time og omrørt over natten. De presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket to ganger med 10 ml 2-butanol til å gi 8,17 g (våtvekt) krystaller av tittelforbindelsen. Krystallene ble tørket under redusert trykk ved 70°C i 2 timer til å gi 7,54 g krystaller av tittelforbindelsen.
HPLC-analyse bekreftet at den oppnådde forbindelse var identisk N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamidet beskrevet i WO00/50395.
(HPLC-betingelser)
Mobil fase: CH3CN/H2O/70% HC104= 500/500/1 (volum/volum/volum) Strømningshastighet: 1,0 ml/min
Deteksjon: UV (282 nm)
Kolonne: YMC-Pack Pro C18 250 x 4.6 mm
Et pulver-røntgendiffraksjonsmønster for de oppnådde krystaller er vist i fig. 1, og driffraksjons vinkel (29) toppen og toppintensiteten er vist i tabell 5. Eksempel IB: Fremstilling avN-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid (blanding bestående hovedsakelig av anhydratkrystaller (form B))
Krystaller av tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av samme reaksjonsbetingelser og rekrystalliseringsbetingelser som for N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamidet beskrevet i WO00/50359.
Til en oppløsning av 7-amino-3-cyano-4-metyl-lH-indol (10 g, 58,4 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml) ble det tilsatt pyridin (20 ml) og 3-cyanobenzensulfonylklorid (12,5 g), fetterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3,5 timer. Etter videre tilsetning av 2 N saltsyre (100 ml), ble ekstraksjon utført med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann (to ganger) og saltlake i den rekkefølge, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 2:1-3:2). En blandet løsningsmiddel av etanol-heksan (1:2) ble tilsatt dertil, og etter ultralydbehandling ble presipitatet samlet ved filtrering og vasket med et blandet løsningsmiddel av etanol-heksan (1:3). Blandingen ble tørket over natten under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (9,33 mmol, 47% utbytte).
^-NMR-spektrum (DMSO-d*) 8 (ppm): 2,58 (3H, s), 6,52 (1H, d, J=7,6Hz), 6,80 (1H, d, J=7,6Hz), 7,74 (1H, m), 7,92 (1H, d, J=8,0Hz), 8,12 (2H, m), 8,19 (1H, d, J=3,2Hz), 10,13 (1H, s), 12,03 (1H, s).
Et pulver-røntgendiffraksjonsmønster for de oppnådde krystaller er vist i fig. 2, og driffraksjons vinkel (29) toppen og toppintensiteten er vist i tabell 6.
Det ble forsøkt å fremstille identiske krystaller ved hjelp av den samme fremgangsmåte som eksempel IB, men pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret
matchet ikke. Med andre ord, krystallene oppnådd i eksempel IB var forment-lig ikke av en enkelt krystallform men var en blanding av multiple krystallformer. Videre menes det at en enkel krystallform ikke kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten i henhold til eksempel IB.
Eksempel 2B: fremstilling av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid (anhydratkrystaller (form C)) (Alternativ metode 1)
Etter suspendering av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid (blanding bestående hovedsakelig av hydratkrystaller) (1,00 g) oppnådd ved hjelp av den samme fremgangsmåte som eksempel IB i isopropylalkohol (5,0 ml), ble blandingen oppvarmet til tilbakeløp. Isopropylalkohol (16,0 ml) ble gradvis tilsatt dertil, for fullstendig oppløsning av krystallene. Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 minutter, og deretter ble oppvarming av oljebadet stanset og omrøring ble utført i 12 timer. De presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering, og krystallene ble vasket med isopropylalkohol (2 ml x 3) og sugetørket ved romtemperatur i 10 minutter. De således oppnådde krystaller ble tørket ved 50°C i 13,5 timer, og deretter knust i en morter. Dette ble tørket ved 50°C i 13 timer til å gi en blanding (744 mg) av hydratkrystaller og anhydratkrystaller (form C) N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid, som lyse gule til lyse brune krystaller.
En 200 mg porsjon derav ble tørket ved 120°C i 30 minutter til å gi krystaller av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid (194 mg).
Når et pulver-røntgendiffraksjonsmønster av de oppnådde krystaller ble målt, matchet det diffraksjonsmønsteret av krystallene oppnådd i eksempel 1C, hvilket bekrefter at de oppnådde krystaller var identiske krystaller med krystallene oppnådd i eksempel 1C (annhydratkrystaller (form C)).
Eksempel 1C: fremstilling av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid (anhydratkrystaller (form C)) (Alternativ metode 2)
Etter suspendering av 2,50 kg (14,6 mol) 7-amino-3-cyano-4-metyl-lH-indol og 3,24 kg (16,06 mol) 3-cyanobenzensulfonylklorid [CAS No.56542-67-7] i 25 1 etylacetat, ble 87,5 1 metylacetat og 37,5 1 vann tilsatt dertil. Deretter ble 1,39 kg (17,52 mol) pyridin tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 2 timer.
Etter tilsetning av 0,36 1 (4,38 mol) konsentrert saltsyre til reaksjonsblandingen, ble den utsatt for væske-væske-separasjon og det organiske laget ble vasket med en blanding av 37,5 1 vann og 8,8 1 etanol. Etter tilsetning av aktivert karbon til det organiske laget og omrøring ved 50°C i 30 minutter, ble blandingen filtrert og konsentrert. Til denne ble det tilsatt 30 1 isopropylalkohol, og etter re-konsentrering ble 91 1 isopropylalkohol og 9,1 1 vann tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 70°C. Oppløsning ble bekreftet etter 2 timer, og deretter ble klarende filtrering utført og 11,4 1 isopropylalkohol og 1,1 1 vann ble tilsatt. Oppløsningen ble sakte avkjølt til 7°C ved 10°C/time ( med innføring av krystallkimer ved 64°C), og etter omrøring over natten ved 7°C, ble krystallene samlet ved filtrering. Krystallene ble tørket ved 70°C under redusert trykk til å gi 3,6 kg av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk pulver (utbytte: 73%).
Fuktighetsinnholdet av det oppnådde hvite krystallinske pulver ble målt ved Karl Fischer-metoden til å være 0,1%, hvilket bekrefter at de oppnådde krystaller var anhydratkrystaller. HPLC-analyse bekreftet også at de oppnådde krystaller var N-(3 -cyano-4-metyl-1 H-indol-7-yl)-3 -cyanobenzensulfonamid.
(HPLC-betingelser)
Mobil fase: CH3CN/H2O/70% HC104= 500/500/1 (volum/volum/volum) Strømningshastighet: 1,0 ml/min
Deteksjon: UV (282 nm)
Kolonne: YMC-Pack Pro C18 250 x 4,6 mm
Kolonnetemperatur: 25°C
Retensjonstid: 8,3 min
Et pulver-røntgendiffraksjonsmønster for de oppnådde krystaller er vist i fig. 3, og diffraksjonsvinkel (29) toppen og toppintensiteten er vist i tabell 7.
En<13>C fastfase NMR-spektrum, for de oppnådde krystaller er vist i fig. 5, og de kjemisk skiftene er opplistet i tabell 8.
Et infrarødt spektrum (KBr) for de oppnådde krystaller er vist i fig. 7, og bølgetallene (cm"<1>) og transmittansene (%T) av absorpsjonstoppen er vist i tabell 9.
EksempellD: fremstilling av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid (hydratkrystaller (form A)) N-(3-Cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid (31,8 g) ble oppløst i ispopropylalkohol (954 ml) og vann (9,5 ml) ved en ekstern temperatur på 80°C. Anhydrat-kimkrystaller (95,4 mg) ble tilsatt, og hurtig isavkjøling ble tilført. Etter omrøring i 30 minutter ble krystallene samlet ved filtrering, vasket 20 ganger med isopropylalkohol (60 ml), og tørket ved 19°C i 3,5 timer under redusert trykk til å gi hvite krystaller av tittelforbindelsen (28,1 g). Et pulver-røntgendiffraksjonsmønster av de oppnådde krystaller ble målt, og det matchet diffraksjonsmønsteret av krystallene oppnådd i eksempel 1F, hvilket bekrefter at krystallene oppnådd i dette eksempelet var av den samme typen som krystallene oppnådd i eksempel 1F.
Eksempel 2D: fremstilling av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid (anhydratkrystaller (form C)) (Alternativ metode 3)
Etter suspendering av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensul-fonamidet (5 g) oppnådd i eksempel ID i vann (100 ml), ble blandingen oppvarmet og omrørt ved 80°C i 17 timer. Den fikk deretter avkjøles til romtemperatur, og deretter ble krystallene samlet ved filtrering, vasket med vann (20 ml) og tørket under redusert trykk ved 170°C i 22 timer til å gi krystaller av tittelforbindelsen (4,20 g) (utbytte: 97,7%).
Et pulver-røngtendiffraksjonsmønster av de oppnådde krystaller ble målt, og det matchet diffraksjonsmønsteret av krystallene oppnådd i eksempel 1C, hvilket bekrefter at de oppnådde krystaller var identiske kystaller med krystallene oppnådd i eksempel 1C (anhydratkrystaller (form C)).
Eksempel 1E: fremstilling av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid (anhydratkrystaller (form B))
Etter oppløsning av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid (anhydratkrystaller (form C), 1,.0 g) i en blandet oppløsning av dehy-dratisert etanol (36 ml) og vann (6 ml) i ent vannbad ved 70°C, ble oppløs-ningen hensatt i isvann. De presipiterte krystaller ble filtrert, og de oppnådde krystaller ble tørket ved 200°C til å gi N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid (anhydratkrystaller (form B)).
Et pulver-røngtendiffraksjonsmønster for de oppnådde krystaller vist i fig. 9.
Eksempel 1F: fremstilling av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid (hydratkrystaller (form A))
Etter oppløsning av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid (anhydrakrystaller (form C), 1,0 g) i en blandet oppløsning av den hydra-tisert etanol (36 ml) og vann (6 ml) i et vannbad 170°C, ble oppløsningen hensatt i et isvannbad. De presipiterte krystaller ble filtrert til å gi N-(3-cyano-4- metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid (hydratkrystaller (form A)). Et pulver-røngtendiffraksjonsmønster for de oppnådde krystaller er vist i fig. 4, og diffraksjonsvinkel (29) toppen og toppintensiteten er vist i tabell 10.
Et<13>C fastfase NMR-spektrum for de oppnådde krystaller er vist i fig. 6, og de kjemiske skiftene er opplistet i tabell 11.
Et infrarødt spektrum (KBr) for de oppnådde krystaller er vist i fig. 8, og bølgetallene (cm"<1>) og transmittansene (%T) av absorpsjonstoppen er vist i tabell 12.
(Måll 179ing av pulver -røntgendiffraksjon)
Målinger av pulve-røntgendiffraksjon for krystallene oppnådd i hvert av eksemplene ble utført under de følgende målebetingelser
[Målebetingelser A]
Røntgenstråler: CuKa-stråler
Rørspenning: 40 kV
Rørstrøm: 20 mA
Divergensslisse: 1°
Mottagende slisse: 0,15 mm
Spredningsslisse: 1°
Skannehastighet: 2°/min
[Målebetingelser B]
Røntgenstråler: CuKa-stråler
Rørspenning: 40 kV
Rørstrøm: 200 mA
Divergensslisse: 1/2°
Mottagende slisse: 0,3 mm
Spredningsslisse: 1/2°
Skannehastighet: 2°/min
Krystallene oppnådd i eksempel 3 A ble målt under målebetingelser A ovenfor, og krystallene oppnådd i eksempler IB, 1C, 1E og 1F ble målt under målebetingelser B ovenfor.
(<13>C fastfase NMR-spektroskopi)
Målinger av<13>C fastfase NMR-spektrum av krystallene oppnådd i eksempler 1C og 1F ble utført under de følgende betingelser.
Måletemperatur: Romtemperatur (~22°C)
Standard substans: Silikongummi (intern standard: 1,6 ppm)
Målekjerne:<13>C (75,188829 MHz)
Pulserepetisjonstid: 70 sek (form A: eksempelle 1F), 150 sek (form C:
eksempel 1C)
Pulsmodus: CP/MAS-måling (VACPX-pm)
(Infrarødt-absorpsjonsspektroskopi (KBr))
Målinger av infrarødt-spektrum av krystallene oppnådd i eksempler 1C og 1F ble utført ved hjelp av kaliumbromidskive-metoden.
Testeksempel 1: Renhet av krystaller oppnådd i eksempel IB
Urenhetsinnholdet i krystallene oppnådd i eksempel IB ble målt ved HPLC.
(HPLC-betingelser)
Kolonne: ODS-kolonne (indre diameter = 4,6 mm, kolonnelengde = 250 mm, partikkelstørrelse = 5 um)
Kolonnetemperatur: 30°C
Detekteringsbølgetall: 282 nm
Strømningshastighet: 1,0 ml/min
Mobil fase:
Oppløsning A: CH3CN/H2O/70% HC104= 100/900/1 (volum/volum/volum) Oppløsning B: CH3CN/H2O/70% HC104= 900/100/1 (volum/volum/volum) Gradientprogrammet er vist i tabell 13.
Alle toppene og topparealene ble beregnet fra kromatogrammet, og urenhets-mengden for hver topp (med unntak av toppen for N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid) ble beregnet i overensstemmelse med den følgende formel.
Individuelt urenhetsinnhold (%) = (individuelt urenhets-toppareal)/(det totale av alle topparealer) ) x 100
Topper med urenhetsinnhold på 0,5% eller større ble registrert som urenhetstopper, og deres totale ble registrert som urenhetsinnholdet av krystallene.
Urenhetsinnhold (%) = det totale av individuelle urenhetsinnhold (%)
Resultatene av HPLC-analyse viste at krystallene oppnådd i eksempel IB inneholdt 2,17% urenheter.
Testeksempel 2: Faststoff-stabilitet mot lys
Krystallene oppnådd i eksempel 1C, eksempel 1E og eksempel 1F ble lagret i 1 måned og 3 måneder ved 125°C/1000 Lx (LT-120D3J Light Stability Tester fra Nagano Science, Japan), og deretter ble urenhetsinnholdene målt ved HPLC.
(HPLC-betingelser)
HPLC ble utført under de samme betingelser som i testeksempel 1, med unntak av at eluering utført med gradientprogrammet vist i tabell 14
Urenhetsinnholdet av krystallene ble bestemt ved den samme metoden som beskrevet for testeksempel 1. Urenhetsinnholdet av krystallene oppnådd i forskjellige eksempler før og etter lagring er opplistet i tabell 15. Som vist i tabell 15, ble ingen forandring i urenhetsinnhold før og etter lagring sett f.eks. eksempel 1F og eksempel 1C, men urenhetsinnholdet økte før og etter lagring for eksempel 1E. Dvs., krystallene oppnådd i eksempler 1F og 1C (form A og form C) hadde klart høyere stabilitet mot lys.
Disse resultatene viste at høyrene krystaller kan oppnås ved fremgangsmåten for fremstilling av en krystallinsk form avN-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid (form C) i samsvar med oppfinnelsen, og at de oppnådde krystaller (form C) hadde høy stabilitet mot lys og egenskaper som er egnet for farmasøytisk formulering.
Industriell anvendelighet
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer N-(3-cyano-4-metyl-l H-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som har en enkel krystallform og fremragende stabilitet mot lys, så vel som en fremgangsmåte for fremstilling derav. Krystallene kan anvendes som den aktive bestanddel av et farmasøytisk preparat, og er spesielt egnet for anvendelse som den aktive bestanddel av en angiogeneseinhibitor, antitumormiddel, pankreatisk cancer-terapeutisk middel, kolorektal cancer-terapeutisk middel, gastrisk cancer-terapeutisk middel, brystcancer-terapeutisk middel, prostatacancer-terapeutisk middel, lungecancer-terapeutisk middel, ovarialcancer-terapeutisk middel, cancermetastaseinhibitor, diabetisk retinopai-terapeutisk middel, revmatoid artritt-terapeutisk middel eller angiom-terapeutisk middel.
Claims (22)
1. Krystallinsk form (form C) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 ± 0,2°) på 11,4° i en pulver-røntgendiffraksjon.
2. Krystallinsk form (form C) som angitt i krav 1, som videre har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 ± 0,2°) på 19,1° i en pulver-røntgendiffraksj on.
3. Krystallinsk form (form C) som angitt i krav 1, som videre har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 1410 ± 1 cm"<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr).
4. Krystallinsk form (form C) som angitt i krav 3, som videre har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 1443 ± 1 cm"<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr).
5. Krystallinsk form (form C) som angitt i krav 1, som videre har en topp ved et kjemisk skift ved omtrent 143,4 ppm i et<13>C fast-fase NMR-spektrum.
6. Krystallinsk form (form C) som angitt i krav 5 som videre har en topp ved et kjemisk skift ved omtrent 131,1 ppm i et C fast-fase NMR-spektrum.
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form (form C) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som angitt i ett av kravene 1 til 6,
karakterisert vedatN-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid krystalliseres ved anvendelse av et enkelt løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av n-propylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, s-butylalkohol, t-butyalkohol og vann, eller et blandet løsningsmiddel derav som et krystalliseringsløsningsmiddel.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, hvori krystalliseringsløsnings-middelet er et enkelt løsningsmiddel av isopropylalkohol eller s-butylalkohol, eller et blandet løsningsmiddel av s-butylalkohol og vann eller et blandet løsningsmiddel av isopropylalkohol og vann.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, hvori krystalliseringsløsnings-middelet er et blandet løsningsmiddel av s-butylalkohol og vann (volumforhold = 3:1-5:1) eller et blandet løsningsmiddel av isopropylalkohol og vann (volumforhold =9:1-10:1).
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, hvori krystalliseringsløsnings-middelet er et blandet løsningsmiddel av s-butylalkohol og vann (volumforhold = 3,9:1-4,1:1).
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, hvori N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid oppvarmes og oppløses i et løsnings-middel og deretter krystalliseres.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, hvori N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid oppvarmes og oppløses i et løsningsmiddel og deretter krystalliseres ved gradvis avkjøling.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form (form C) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som angitt i ett av kravene 1 til 6, kjennetegnet ved atN-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid oppvarmes ved 80-130°C.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form (form C) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som angitt i ett av kravene 1 til 6,
karakterisert vedat N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid oppvarmes og omrøres i vann ved 60-90°C.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form (form C) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som angitt i ett av kravene 1 til 6,
karakterisert vedat en krystallinsk form av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamidhydrat oppvarmes ved 80-130°C.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form (form C) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid som angitt i ett av kravene 1 til 6,
karakterisert vedat en krystallinsk form av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamidhydrat oppvarmes og omrøres i vann ved 60-90°C.
17. Krystallinsk form (form A) av N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamidhydrat som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 ± 0,2°) på 8,5° i en pulver-røntgendiffraksjon.
18. Krystallinsk form (form A) som angitt i krav 17, som videre har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 ± 0,2°) på 25,8° i en pulver-røntgendiffraksj on.
19. Krystallinsk form (form A) som angitt i krav 17, som videre har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 616 ± 1 cm"<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr).
20. Krystallinsk form (form A) som angitt i krav 19, som videre har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 802 ± 1 cm"<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr).
21. Krystallinsk form (form A) som angitt i krav 17, som videre har en topp ved et kjemisk skift ved omtrent 134,7 ppm i et 1 oC fast-fase NMR-spektrum.
22. Krystallinsk form (form A) som angitt i krav 21, som videre har en topp ved et kjemisk skift ved omtrent 126,3 ppm i et C fast-fase NMR-spektrum.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003318953 | 2003-09-10 | ||
| PCT/JP2004/012649 WO2005026118A1 (ja) | 2003-09-10 | 2004-09-01 | スルホンアミド含有インドール化合物の結晶およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20061545L NO20061545L (no) | 2006-06-09 |
| NO335256B1 true NO335256B1 (no) | 2014-10-27 |
Family
ID=34308544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20061545A NO335256B1 (no) | 2003-09-10 | 2006-04-05 | Krystall form (form A og C) av N-(3-cyano-4-metyl-1H-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid og fremgangsmåte for fremstilling derav |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7754894B2 (no) |
| EP (1) | EP1666463B1 (no) |
| JP (1) | JP4435090B2 (no) |
| KR (1) | KR20060120644A (no) |
| CN (2) | CN101165049A (no) |
| AT (1) | ATE486849T1 (no) |
| AU (1) | AU2004272400B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0414314A (no) |
| CA (1) | CA2536995C (no) |
| CY (1) | CY1110975T1 (no) |
| DE (1) | DE602004029907D1 (no) |
| DK (1) | DK1666463T3 (no) |
| ES (1) | ES2354286T3 (no) |
| HK (1) | HK1092796A1 (no) |
| HR (1) | HRP20100631T1 (no) |
| IL (2) | IL174059A0 (no) |
| MX (1) | MXPA06002732A (no) |
| NO (1) | NO335256B1 (no) |
| NZ (1) | NZ546111A (no) |
| PL (1) | PL1666463T3 (no) |
| PT (1) | PT1666463E (no) |
| RU (1) | RU2336269C2 (no) |
| SI (1) | SI1666463T1 (no) |
| TW (1) | TW200514770A (no) |
| WO (1) | WO2005026118A1 (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE602004029907D1 (de) * | 2003-09-10 | 2010-12-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Kristall einer sulfonamidhaltigen indolverbindung und verfahren zu dessen herstellung |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3868534B2 (ja) * | 1996-05-24 | 2007-01-17 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド誘導体の製造法および中間体 |
| JP2000247949A (ja) * | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Eisai Co Ltd | スルホンアミド含有インドール化合物 |
| JP4039856B2 (ja) * | 2000-02-03 | 2008-01-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | インテグリン発現阻害剤 |
| TWI283575B (en) * | 2000-10-31 | 2007-07-11 | Eisai Co Ltd | Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent |
| DE602004029907D1 (de) * | 2003-09-10 | 2010-12-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Kristall einer sulfonamidhaltigen indolverbindung und verfahren zu dessen herstellung |
-
2004
- 2004-09-01 DE DE602004029907T patent/DE602004029907D1/de active Active
- 2004-09-01 RU RU2006111454/04A patent/RU2336269C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-01 CN CNA2007101667949A patent/CN101165049A/zh active Pending
- 2004-09-01 EP EP04772605A patent/EP1666463B1/en active Active
- 2004-09-01 CN CNB2004800260696A patent/CN100406440C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-01 NZ NZ546111A patent/NZ546111A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-01 AU AU2004272400A patent/AU2004272400B2/en not_active Ceased
- 2004-09-01 CA CA2536995A patent/CA2536995C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-01 PL PL04772605T patent/PL1666463T3/pl unknown
- 2004-09-01 DK DK04772605.4T patent/DK1666463T3/da active
- 2004-09-01 US US10/571,279 patent/US7754894B2/en active Active
- 2004-09-01 KR KR1020067004877A patent/KR20060120644A/ko active Search and Examination
- 2004-09-01 WO PCT/JP2004/012649 patent/WO2005026118A1/ja active Application Filing
- 2004-09-01 JP JP2005513843A patent/JP4435090B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-01 ES ES04772605T patent/ES2354286T3/es active Active
- 2004-09-01 BR BRPI0414314-0A patent/BRPI0414314A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-09-01 SI SI200431578T patent/SI1666463T1/sl unknown
- 2004-09-01 MX MXPA06002732A patent/MXPA06002732A/es active IP Right Grant
- 2004-09-01 AT AT04772605T patent/ATE486849T1/de active
- 2004-09-01 PT PT04772605T patent/PT1666463E/pt unknown
- 2004-09-06 TW TW093126889A patent/TW200514770A/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-02 IL IL174059A patent/IL174059A0/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-05 NO NO20061545A patent/NO335256B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-12-06 HK HK06113378.9A patent/HK1092796A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-18 IL IL196569A patent/IL196569A0/en unknown
- 2009-06-09 US US12/480,959 patent/US20090247768A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-11-22 HR HR20100631T patent/HRP20100631T1/hr unknown
- 2010-12-10 CY CY20101101136T patent/CY1110975T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016240841C1 (en) | Crystal of 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound | |
| EP2909182B1 (en) | Preparation of and formulation comprising a mek inhibitor | |
| CN101687849A (zh) | 艾普拉唑溶剂化物的晶形 | |
| NO320047B1 (no) | Sammensetning for oral administrering | |
| CA2596735C (en) | Crystal of 5-[2-amino-4-(2-furyl)pyrimidin-5-yl]-1- methylpyridin-2(1h)-one and processes for producing the same | |
| JP2009505970A (ja) | ペリンドプリルエルブミンの新規結晶形 | |
| CN109843300B (zh) | 一种化合物的结晶多晶型形式 | |
| EP2740458B1 (en) | Packaging comprising forms of sodium salt of 4-tert-butyl-N-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzenesulfonamide | |
| NO335256B1 (no) | Krystall form (form A og C) av N-(3-cyano-4-metyl-1H-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| TW201008935A (en) | Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method | |
| US10174001B2 (en) | Crystals of 5-cyclopropyl-2-((1-(3-fluorobenzyl)-1H-indol-5-yl)amino)nicotinic acid | |
| JP2006160765A (ja) | （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶 | |
| JP2006160766A (ja) | （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶 | |
| JP2010077155A (ja) | （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶 | |
| JP2018002644A (ja) | （Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドの結晶 | |
| US20100179321A1 (en) | Salt of 5-[2-amino-4-(2-furyl)pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2(1h)-one and crystal thereof | |
| EP4181923A1 (en) | Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof | |
| WO2022019998A1 (en) | Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |