CN108358935A - 一种医药中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法 - Google Patents

一种医药中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108358935A
CN108358935A CN201810201558.4A CN201810201558A CN108358935A CN 108358935 A CN108358935 A CN 108358935A CN 201810201558 A CN201810201558 A CN 201810201558A CN 108358935 A CN108358935 A CN 108358935A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
pyrimidine
reaction
hydroxy
quality
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201810201558.4A
Other languages
English (en)
Inventor
王玉环
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanan Chuangpei Electronic Technology Co Ltd
Original Assignee
Nanan Chuangpei Electronic Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanan Chuangpei Electronic Technology Co Ltd filed Critical Nanan Chuangpei Electronic Technology Co Ltd
Priority to CN201810201558.4A priority Critical patent/CN108358935A/zh
Publication of CN108358935A publication Critical patent/CN108358935A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种医药中间体2‑甲基‑吡唑并[1,5‑A]嘧啶‑6‑羧酸的合成方法。本发明是采用2‑硝基丙醇和2‑羟基‑4‑甲基嘧啶为反应原料，先将2‑硝基丙醇中羟基反应成醛基，反应后与2‑羟基‑4‑甲基嘧啶在强碱的环境下进行反应，反应过程中加入碘化钾，可进一步促进反应的收率提高，最后调节pH，后处理后得2‑甲基‑吡唑并[1,5‑A]嘧啶‑6‑羧酸。

Description

一种医药中间体2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸的合成 方法
技术领域
本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种医药中间体2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸的合成方法。
背景技术
二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase4，DPP-4)是二十一世纪以来最热门的靶点之一，用于治疗2-型糖尿病。选择性地抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽的水平，从而达到降糖效果。上市的DPP-4抑制剂西他列汀在2012年的全球销售额高达57亿美元。
阿拉格列汀(Anagliptin)是日本三和化学研究所研制的新一代治疗2-型糖尿病的DPP-4抑制剂，2012得到美国FDA批准。阿拉格列汀的结构如下分子式(Ⅰ)所示，其中2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅱ)是合成阿拉格列汀的关键中间体，而目前对该中间体研究较少，现有合成路线传统，并且存在一些收率低，反应步骤繁琐等问题。
分子式(Ⅰ)
分子式(Ⅱ)
CN201410117657.6 2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法中介绍了相关合成方法，是以3,3-二烷氧基丙酸酯为原料，先在碱的作用下与甲酸酯反应生成中间体；然后中间体与3-甲基-5-氨基吡唑在酸的存在下发生环合反应，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯；最后所述的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯水解成酸，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸。
本发明介绍一种合成2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的方法，合成路线短，反应时间短，收率高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对的目前对2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸研究较少，现有合成路线传统，并且存在一些收率低，反应步骤繁琐等问题，提供了一种医药中间体2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
本发明合成路线如下：
具体合成步骤如下：
(1)按摩尔质量比1：10，分别称取2-硝基丙醇和二氯甲烷，加入三口烧瓶中，并加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物，搅拌后将三口烧瓶放入冰水浴锅中，缓慢加入三氯异氰尿酸，控制反应体系温度在20℃以下，搅拌反应20～40min；
(2)待上述反应结束后将2-羟基-4-甲基嘧啶加入三口烧瓶中，并向三口烧瓶中依次加入氢氧化钠、水、四氢呋喃，搅拌均匀后将三口烧瓶放入水浴锅中，并加热至85～90℃进行反应，反应进行1～2h后加入碘化钾，继续反应1～2h后停止反应，用盐酸调节pH值为6.0～6.5，调节后出料，收集反应物，进行减压蒸馏、洗涤、重结晶、干燥后得2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸。
所述的2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物加入量为2-硝基丙醇质量的0.2～0.4％，三氯异氰尿酸加入量为2-硝基丙醇质量的5～8％。
所述的2-羟基-4-甲基嘧啶与2-硝基丙醇摩尔比为1.0～1.5：1。
所述的氢氧化钠加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量3～8％，水加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量1.5～3.5倍，四氢呋喃加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量3～5倍。
所述的碘化钾加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量0.1～0.3％。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：本发明采用2-硝基丙醇和2-羟基-4-甲基嘧啶为反应原料，先对2-硝基丙醇进行氧化，将羟基反应成醛基，反应后与2-羟基-4-甲基嘧啶在强碱的环境下进行反应，其中甲基可在该反应体系中被氧化成羧基，反应过程中加入碘化钾，可进一步促进反应的收率提高，最后调节pH，后处理即可得2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸，本发明产率和纯度均较高，工艺简单，对2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸的研究具有重要意义。
附图说明
图1是2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸的核磁共振氢谱图。
图2是2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸核的磁共振碳谱图。
具体实施方式
按摩尔质量比1：10，分别称取2-硝基丙醇和二氯甲烷，加入三口烧瓶中，并加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物，加入量为2-硝基丙醇质量的0.2～0.4％，搅拌后将三口烧瓶放入冰水浴锅中，缓慢加入三氯异氰尿酸，加入量为2-硝基丙醇质量的5～8％，控制反应体系温度在20℃以下，搅拌反应20～40min；待反应结束后将2-羟基-4-甲基嘧啶加入三口烧瓶中，2-羟基-4-甲基嘧啶与2-硝基丙醇摩尔比为1.0～1.5：1，并向三口烧瓶中依次加入氢氧化钠、水、四氢呋喃，氢氧化钠加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量3～8％，水加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量1.5～3.5倍，四氢呋喃加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量3～5倍，搅拌均匀后将三口烧瓶放入水浴锅中，并加热至85～90℃进行反应，反应进行1～2h后加入2-羟基-4-甲基嘧啶质量0.1～0.3％碘化钾，继续反应1～2h后停止反应，用盐酸调节pH值为6.0～6.5，调节后出料，收集反应物，进行减压蒸馏、洗涤、重结晶、干燥后得2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸。
实例1
按摩尔质量比1：10，分别称取2-硝基丙醇和二氯甲烷，加入三口烧瓶中，并加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物，加入量为2-硝基丙醇质量的0.2％，搅拌后将三口烧瓶放入冰水浴锅中，缓慢加入三氯异氰尿酸，加入量为2-硝基丙醇质量的5％，控制反应体系温度在20℃以下，搅拌反应20min；待反应结束后将2-羟基-4-甲基嘧啶加入三口烧瓶中，2-羟基-4-甲基嘧啶与2-硝基丙醇摩尔比为1.0：1，并向三口烧瓶中依次加入氢氧化钠、水、四氢呋喃，氢氧化钠加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量3％，水加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量1.5倍，四氢呋喃加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量3倍，搅拌均匀后将三口烧瓶放入水浴锅中，并加热至85℃进行反应，反应进行1h后加入2-羟基-4-甲基嘧啶质量0.1％碘化钾，继续反应1h后停止反应，用盐酸调节pH值为6.0，调节后出料，收集反应物，进行减压蒸馏、洗涤、重结晶、干燥后得2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸，纯度为99.5％，收率为93％。
实例2
按摩尔质量比1：10，分别称取2-硝基丙醇和二氯甲烷，加入三口烧瓶中，并加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物，加入量为2-硝基丙醇质量的0.3％，搅拌后将三口烧瓶放入冰水浴锅中，缓慢加入三氯异氰尿酸，加入量为2-硝基丙醇质量的6％，控制反应体系温度在20℃以下，搅拌反应30min；待反应结束后将2-羟基-4-甲基嘧啶加入三口烧瓶中，2-羟基-4-甲基嘧啶与2-硝基丙醇摩尔比为1.3：1，并向三口烧瓶中依次加入氢氧化钠、水、四氢呋喃，氢氧化钠加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量5％，水加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量2.5倍，四氢呋喃加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量4倍，搅拌均匀后将三口烧瓶放入水浴锅中，并加热至87℃进行反应，反应进行1.5h后加入2-羟基-4-甲基嘧啶质量0.2％碘化钾，继续反应1.5h后停止反应，用盐酸调节pH值为6.3，调节后出料，收集反应物，进行减压蒸馏、洗涤、重结晶、干燥后得2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸，纯度为99.6％，收率为90％。
实例3
按摩尔质量比1：10，分别称取2-硝基丙醇和二氯甲烷，加入三口烧瓶中，并加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物，加入量为2-硝基丙醇质量的0.4％，搅拌后将三口烧瓶放入冰水浴锅中，缓慢加入三氯异氰尿酸，加入量为2-硝基丙醇质量的8％，控制反应体系温度在20℃以下，搅拌反应40min；待反应结束后将2-羟基-4-甲基嘧啶加入三口烧瓶中，2-羟基-4-甲基嘧啶与2-硝基丙醇摩尔比为1.5：1，并向三口烧瓶中依次加入氢氧化钠、水、四氢呋喃，氢氧化钠加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量8％，水加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量3.5倍，四氢呋喃加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量5倍，搅拌均匀后将三口烧瓶放入水浴锅中，并加热至90℃进行反应，反应进行2h后加入2-羟基-4-甲基嘧啶质量0.3％碘化钾，继续反应2h后停止反应，用盐酸调节pH值为6.5，调节后出料，收集反应物，进行减压蒸馏、洗涤、重结晶、干燥后得2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸，纯度为99.5％，收率为92％。

Claims (5)

1.一种医药中间体2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸的合成方法，其特征在于具体合成步骤为：
(1)按摩尔质量比1：10，分别称取2-硝基丙醇和二氯甲烷，加入三口烧瓶中，并加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物，搅拌后将三口烧瓶放入冰水浴锅中，缓慢加入三氯异氰尿酸，控制反应体系温度在20℃以下，搅拌反应20～40min；
(2)待上述反应结束后将2-羟基-4-甲基嘧啶加入三口烧瓶中，并向三口烧瓶中依次加入氢氧化钠、水、四氢呋喃，搅拌均匀后将三口烧瓶放入水浴锅中，并加热至85～90℃进行反应，反应进行1～2h后加入碘化钾，继续反应1～2h后停止反应，用盐酸调节pH值为6.0～6.5，调节后出料，收集反应物，进行减压蒸馏、洗涤、重结晶、干燥后得2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸。
2.根据权利要求1所述的一种医药中间体2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸的合成方法，其特征在于：所述的2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物加入量为2-硝基丙醇质量的0.2～0.4％，三氯异氰尿酸加入量为2-硝基丙醇质量的5～8％。
3.根据权利要求1所述的一种医药中间体2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸的合成方法，其特征在于：所述的2-羟基-4-甲基嘧啶与2-硝基丙醇摩尔比为1.0～1.5：1。
4.根据权利要求1所述的一种医药中间体2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸的合成方法，其特征在于：所述的氢氧化钠加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量3～8％，水加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量1.5～3.5倍，四氢呋喃加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量3～5倍。
5.根据权利要求1所述的一种医药中间体2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸的合成方法，其特征在于：所述的碘化钾加入量为2-羟基-4-甲基嘧啶质量0.1～0.3％。
CN201810201558.4A 2018-03-12 2018-03-12 一种医药中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法 Withdrawn CN108358935A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810201558.4A CN108358935A (zh) 2018-03-12 2018-03-12 一种医药中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810201558.4A CN108358935A (zh) 2018-03-12 2018-03-12 一种医药中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108358935A true CN108358935A (zh) 2018-08-03

Family

ID=63003765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810201558.4A Withdrawn CN108358935A (zh) 2018-03-12 2018-03-12 一种医药中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108358935A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014147640A2 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of anagliptin
CN105315284A (zh) * 2014-07-23 2016-02-10 上海医药工业研究院 阿拉格列汀中间体的制备方法
CN105503878A (zh) * 2014-09-30 2016-04-20 海门佰康生物医药有限公司 一种阿拉格列汀的合成方法
JP2017122050A (ja) * 2014-04-02 2017-07-13 株式会社三和化学研究所 ５，７−無置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸の製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014147640A2 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of anagliptin
JP2017122050A (ja) * 2014-04-02 2017-07-13 株式会社三和化学研究所 ５，７−無置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸の製造方法
CN105315284A (zh) * 2014-07-23 2016-02-10 上海医药工业研究院 阿拉格列汀中间体的制备方法
CN105503878A (zh) * 2014-09-30 2016-04-20 海门佰康生物医药有限公司 一种阿拉格列汀的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104045637B (zh) 一种阿哌沙班的制备方法
WO2019020102A1 (zh) 一种嘧啶酮并杂芳基类衍生物的制备方法及其中间体
CN102180842B (zh) 一种2-氨基-δ2-噻唑啉-4-羧酸的合成方法
CN109232470A (zh) 一种合成氨噻肟酸的新工艺
CN108358935A (zh) 一种医药中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法
CN102503829A (zh) 一种西他列汀中间体的制备方法
CN107233344A (zh) 一种抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法
CN109251153A (zh) 一种肉桂腈的合成方法
CN101781311B (zh) 一种抗血小板聚集化合物的制备方法
CN107311950A (zh) 一种氰尿酸镧的制备方法
CN109384720B (zh) 合成6-(2-甲氧基乙氧基)-n-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法
CN111533742A (zh) 以氰胺为原料合成2-甲氧基三甲基嘌呤二酮的方法
CN103896951A (zh) 2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法
US9580420B2 (en) Process for the preparation of 4-(8-(2-chlorophenoxy)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-ol and novel intermediates therefor
CN106699627A (zh) 一种多相复式非连续生产法制备1‑(2‑氯乙酰基)‑2‑(s)‑氰基吡咯烷的方法
CN112457316A (zh) 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法
CN106478531A (zh) 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中间体
CN102399191B (zh) 一种安乃近的合成方法
CN108997236A (zh) 一种阿那曲唑杂质的制备方法
US20220041593A1 (en) Synthesis for 3-bromo-5-(2-ethylimidazo[1, 2-alpha]pyridine- 3-carbonyl)-2-hydroxybenzonitrile
CN109810073A (zh) 4-芳基噻唑衍生物及其药物组合物
CN106588888A (zh) 一种制备高纯度l-苹果酸舒尼替尼的方法
CN111362820B (zh) 一种亚氨基二琥珀酸盐的低氨合成方法
CN112125849A (zh) (2-(1h-咪唑-4-基)苯基)甲醇的制备方法
CN104761508A (zh) 一种川芎嗪的高收率制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20180803