CN109384720B - 合成6-(2-甲氧基乙氧基)-n-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法 - Google Patents

合成6-(2-甲氧基乙氧基)-n-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成6‑(2‑甲氧基乙氧基)‑N‑羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法，其反应方程式为：
Figure DDA0001850446450000011
本发明技术方案具有以下有益效果：通过第二步成醚，虽然有几个明显的杂质(可能是分子间成醚)，但中控主含量可达到70％左右，且最终能获得目标产物。合成产物纯度HPLC≥99％，酸值≤1.0mg/g，水分≤0.10％。

Description

合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的 方法
技术领域
本发明涉及一种合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸是一种磺酸衍生物化合物，其可用作光酸产生剂和阳离子聚合引发剂。6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸常见的合成方法有以下几种：
路线一：
Figure BDA0001850446430000011
这种合成方法中，第一步成醚过程中需使用强碱，且温度较高，而原料的酸酐结构在碱性条件下快速水解，导致没有目标中间体。需要注意的是，原料在拆袋之后也会逐渐水解(TLC检测)。
路线二：
Figure BDA0001850446430000012
这种合成方法中，前两步工艺可以获得目标中间体，第三步成醚过程中，由于使用了强碱，且温度较高，导致三氟甲磺酸酯水解，没有目标产物。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法，以解决现有技术的上述问题。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法，其步骤为：
S1、将一定比例的化合物A、盐酸羟胺、碳酸氢钠和至少一种有机溶剂，加热充分反应，自然冷却至20-30℃；过滤、打浆，将湿品烘干得到化合物B；化合物A、盐酸羟胺、碳酸氢钠的用量比为1mol：1～1.5mol：1～1.5mol；
S2、将一定比例的化合物B、碱性物和溶剂搅拌，升温至充分反应，自然冷却至20～30℃后，加适量无机酸充分搅拌，过滤、烘干得到化合物C；化合物B、碱性物和溶剂的用量比为1mol:4～6mol:5000～6000mL；
S3、将一定比例的化合物C、二氯甲烷和吡啶在-5～0℃温度下加入适量三氟甲磺酸酐，自然升温至10～20℃，反应2～3h，加水过滤，静置后收集有机相，再萃取，合并有机相，浓缩至干得到产品化合物D；化合物C、吡啶、三氟甲磺酸酐合二氯甲烷用量比为1mol:1～2mol:1～3mol:10000～15000mL。
更进一步地，S1中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇中的一种。
更进一步地，S2中，所述的溶剂为乙二醇甲醚、DMF和水中的一种，优选乙二醇甲醚；所述的碱性物选自氢氧化钠、钠氢、氢氧化钾、碳酸钾中的一种，优选氢氧化钠；所述的无机酸选自浓盐酸、浓硫酸中的一种，优选浓盐酸。
提供一种较为具体的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法，其步骤为：
S1、将一定比例的化合物A、乙醇、盐酸羧胺和碳酸氢钠置于反应器中，加热反应充分至TLC显示无原料；自然冷却至20-30℃；过滤、打浆，将湿品烘干得到化合物B；反应方程式为：
Figure BDA0001850446430000031
S2、将一定比例的化合物B、乙二醇甲醚和氢氧化钠置于反应器中，搅拌，升温至78-80℃，反应至中控HPLC主含量≥65％；自然冷却至20～30℃后，向反应液加入适量水，控温20～30℃滴加适量浓盐酸，充分搅拌后过滤，得到湿品；烘干得到化合物C；反应方程式为：
Figure BDA0001850446430000032
S3、将一定比例的化合物C、二氯甲烷和吡啶置于反应器中，搅拌并用干冰乙醇降温；控温-5～0℃，滴加适量三氟甲磺酸酐，自然升温至10～20℃，反应2～3h，中控TLC显示原料不再减少；控温10～20℃，滴加水，析出少量固体为未反应的原料，过滤；滤液静置分层，收集有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩至干，得到深黄色固体为粗产品化合物D，中控HPLC主含量≥65％；反应方程式为：
Figure BDA0001850446430000033
上述制备方法中，
步骤S1中，搅拌后呈淡灰色悬浊液；升温至回流，反应也逐渐变为黄色悬浊液，并伴有气泡产生，反应充分至TLC显示无原料。
步骤S1中，打浆过程中，滤饼用水在20～30℃下打浆1h，过滤得到湿品；将湿品放置于60℃下烘干得到黄色固体为化合物B，HPLC主含量＞95％。
步骤S2中，将湿品放置于鼓风烘箱，60℃下烘干得到黄色固体为化合物C，中控HPLC主含量≥65％。
步骤S3中，滴加三氟甲磺酸酐，约15-20min加完，滴加过程中反应液逐渐澄清。
步骤S3中，深黄色固体的化合物D采用柱层析将粗品精制，得到黄色固体，中控HPLC主含量≥97％；将柱层析获得的产品用乙醇重结晶，得到黄色固体，中控HPLC主含量≥99％。其中，硅胶量500g，洗脱剂石油醚:：乙酸乙酯＝3：1(体积比)出产品。
本发明技术方案具有以下有益效果：通过第二步成醚，虽然有几个明显的杂质(可能是分子间成醚)，但中控主含量可达到70％左右，且最终能获得目标产物。合成产物HPLC≥99％，酸值≤1.0mg/g，水分≤0.10％。
附图说明
图1为实施例第一步中控2谱图；
图2为实施例第一步产物的核磁共振谱图；
图3为实施例第二步中控2谱图；
图4为实施例第二步产物的MS谱图；
图5为实施例第三步中控2谱图；
图6为实施例第三步中控3谱图；
图7为实施例第三步中控4谱图；
图8为实施例第三步产物的核磁共振谱图。
具体实施方式
下面结合附图与具体实施例进一步阐述本发明的技术特点。
表1：实施例总物料性质表
Figure BDA0001850446430000051
实施例按照以下合成方法进行合成：
1、第一步：
Figure BDA0001850446430000052
表1-1：实施例物料配比
Figure BDA0001850446430000061
向2L的四口瓶中加入55.4g原料A、1.1L乙醇、16.68g盐酸羟胺和20.16g碳酸氢钠，搅拌，呈淡灰色悬浊液。升温至回流，反应液逐渐变为黄色悬浊液，并伴有气泡产生，反应2h，中控1(TLC显示无原料)。
关闭加热，反应液自然冷却至20～30℃，过滤。滤饼用550mL水在20～30℃下打浆1h，过滤得到182g湿品。将湿品放置于鼓风烘箱，60℃下烘干得到55g黄色固体，中控2(主含量＞95％)。中控2谱图如图1所示。
第一步反应收率94％，产物纯度95.6％。
表1-2：实验结果
Figure BDA0001850446430000062
表1-3：反应中控
Figure BDA0001850446430000063
表1-4：TLC中控方法
Rf值 0 0.6 展开剂
对应物质 产品 原料 P:E＝5:1
反应可通过TLC跟踪，通常TLC检测无原料后，再保温反应1h。
产品的极性非常大，采用常规的展开剂，其Rf值均为0。
表1-5：HPLC中控方法
保留时间 12.8min 17.0min 分析条件
对应物质 产品 原料 安捷伦，232波长
反应采用HPLC确定产品的纯度。
质量指标：目前采用95％以上的产品投料后续反应，可获得合格产品，因此质量指标暂定95％。所得产品的核磁共振谱图如图2所示。
2、第二步：
Figure BDA0001850446430000071
表2-1：物料配比
Figure BDA0001850446430000072
向5L四口瓶加入50g原料B、1000g乙二醇甲醚和34g氢氧化钠，开启搅拌。升温至78～80℃，反应液逐渐变红，并伴有大量固体析出，反应18h，中控1(主含量≥65％)。
关闭加热，待反应液自然冷却至20～30℃后，向反应液加入2L水，控温20～30℃滴加70mL浓盐酸，搅拌1h后过滤，得到117g湿品。将湿品放置于鼓风烘箱，60℃下烘干得到47g黄色固体，中控2(主含量≥65％)。中控2谱图如图3所示。MS谱图如图4所示，出峰时间0.563min，分子量288。
第二步反应收率95％，产物纯度72％。
表2-2：实验结果
Figure BDA0001850446430000073
Figure BDA0001850446430000081
表2-3：反应中控
Figure BDA0001850446430000082
其中，中控2谱图如图3所示。
表2-4：HPLC中控方法
Figure BDA0001850446430000083
反应采用HPLC确定反应终点，以及产品的纯度。
质量指标：目前工艺获得的粗品纯度均为70％左右，且直接投料下步可获得合格产品，因此粗品质量指标暂定65％。
3、第三步：
Figure BDA0001850446430000084
表3-1：物料配比
Figure BDA0001850446430000091
向5L四口瓶加入30g原料C、1.5L二氯甲烷、12.4g吡啶，搅拌，呈黄色悬浊液，干冰乙醇浴降温。控温-5～0℃，滴加59g三氟甲磺酸酐，约15min加完，滴加过程中反应液逐渐澄清。自然升温至10～20℃，反应2～3h，中控1(TLC显示原料不再减少)。
控温10～20℃，滴加1.5L水，析出少量固体(未反应的原料)，过滤。滤液静置分层，收集有机相，水相再用1L二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩至干，得到31g深黄色固体，中控2(主含量≥65％)。中控2谱图如图5所示。
采用柱层析将粗品精制(硅胶量约500g，石油醚：乙酸乙酯＝3：1(体积比))，得到21g黄色固体，中控3(主含量≥97％)。中控3谱图如图6所示。将柱层析获得的产品用210mL乙醇重结晶，得到17g黄色固体，中控4(主含量≥99％)。中控4谱图如图7所示。
第三步反应收率39％，最终产物纯度99.3％。
表3-2：实验结果
Figure BDA0001850446430000092
表3-3：反应中控
Figure BDA0001850446430000093
Figure BDA0001850446430000101
表3-4：TLC中控方法
Figure BDA0001850446430000102
反应采用TLC跟踪，采用目前的工艺，原料无法转化完全，通常TLC检测原料不再减少后，即可停止反应。
表3-5：HPLC中控方法
Figure BDA0001850446430000103
反应采用HPLC确定产品的纯度。
最终产品的纯度≥99％(HPLC)，产品的核磁共振谱图如图8所示。

Claims (7)

1.合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法，其特征在于：
SS1、将一定比例的化合物A、乙醇、盐酸羧胺和碳酸氢钠置于反应器中，加热反应充分至TLC显示无原料；自然冷却至20-30℃；过滤、打浆，将湿品烘干得到化合物B；反应方程式为：
Figure 101681DEST_PATH_IMAGE001
SS2、将一定比例的化合物B、乙二醇甲醚和氢氧化钠置于反应器中，搅拌，升温至78-80℃，反应至中控HPLC主含量≥65％；自然冷却至20～30℃后，向反应液加入适量水，控温20～30℃滴加适量浓盐酸，充分搅拌后过滤，得到湿品；烘干得到化合物C；反应方程式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
SS3、将一定比例的化合物C、二氯甲烷和吡啶置于反应器中，搅拌并用干冰乙醇降温；控温-5～0℃，滴加适量三氟甲磺酸酐，自然升温至10～20℃，反应2～3h，中控TLC显示原料不再减少；控温10～20℃，滴加水，析出少量固体为未反应的原料，过滤；滤液静置分层，收集有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩至干，得到深黄色固体为粗产品化合物D，中控HPLC主含量≥65％；反应方程式为：
Figure 690925DEST_PATH_IMAGE003
。
2.根据权利要求1所述的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法，其特征在于：步骤SS1中，搅拌后呈淡灰色悬浊液；升温至回流，反应也逐渐变为黄色悬浊液，并伴有气泡产生，反应充分至TLC显示无原料。
3.根据权利要求1所述的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法，其特征在于：步骤SS1中，打浆过程中，滤饼用水在20～30℃下打浆1h，过滤得到湿品；将湿品放置于60℃下烘干得到黄色固体为化合物B，HPLC主含量＞95％。
4.根据权利要求1所述的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法，其特征在于：步骤SS2中，将湿品放置于鼓风烘箱，60℃下烘干得到黄色固体为化合物C，中控HPLC主含量≥65％。
5.根据权利要求1所述的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法，其特征在于：步骤SS3中，滴加三氟甲磺酸酐，在15-20min加完，滴加过程中反应液逐渐澄清。
6.根据权利要求1所述的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法，其特征在于：步骤SS3中，深黄色固体的化合物D采用柱层析将粗品精制，得到黄色固体，中控HPLC主含量≥97％；将柱层析获得的产品用乙醇重结晶，得到黄色固体，中控HPLC主含量≥99％。
7.根据权利要求6所述的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法，其特征在于：柱层析洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为3：1。
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