CN103896951A - 2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法 - Google Patents

2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法，其中，以3,3-二烷氧基丙酸酯为原料，先在碱的作用下与甲酸酯反应生成中间体；然后中间体与3-甲基-5-氨基吡唑在酸的存在下发生环合反应，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯；最后所述的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯水解成酸，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸。本发明弥补了2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法在药物合成领域的缺失和不足，本发明2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法的合成路线设计巧妙，工艺流程简单，为实验室和工业化合成2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸提供了新方法，也适合较大规模生产。

Description

2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，具体地，涉及阿拉格列汀合成领域，特别是指一种2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法。 
背景技术
二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase4，DPP-4）是二十一世纪以来最热门的靶点之一，用于治疗2-型糖尿病。选择性地抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽的水平，从而达到降糖效果。上市的DPP-4抑制剂西他列汀在2012年的全球销售额高达57亿美元。 
阿拉格列汀（Anagliptin）是日本三和化学研究所研制的新一代治疗2-型糖尿病的DPP-4抑制剂，2012得到美国FDA批准。阿拉格列汀的结构如下分子式所示，其中2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)是合成阿拉格列汀的关键中间体。 
Figure BDA0000482664350000011
而关于2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成，目前没有公开的文献报道，仍旧处于空白期，基于2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸对阿拉格列汀合成的重要性，十分需要寻找一种2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法。 
发明内容
本发明的目的是为了克服2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法在现有合成领域的空白和不足，提供一种设计巧妙，工艺流程简单的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)的合成方法。 
为了实现上述目的，本发明提供了一种2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)的合成方法， 其特点是：以3,3-二烷氧基丙酸酯(V)为原料，先在碱的作用下与甲酸酯反应生成中间体(IV)；然后中间体(IV)与3-甲基-5-氨基吡唑(III)在酸的存在下发生环合反应，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)；最后2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)水解成酸，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)； 
Figure BDA0000482664350000021
其中，R为C1-4烷基，M为碱金属。 
较佳地，C1-4烷基为甲基或乙基。 
较佳地，碱金属为钠或钾。 
较佳地，碱为氢化钠、甲醇钠和叔丁醇钾中的一种。 
较佳地，甲酸酯为甲酸甲酯或甲酸乙酯。 
较佳地，环合反应的条件为：以甲苯为溶剂，在酸的存在下，0℃～45℃下反应12～48h。 
更佳地，酸为醋酸。 
较佳地，所述的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)水解成酸的反应条件为：以水或醇溶剂中，在存在碱的情况下，0℃～35℃下反应2～4h。 
更佳地，醇溶剂为甲醇或乙醇。 
更佳地，存在的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。 
本发明的有益效果具体在于： 
1、本发明首次公布了2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法。通过以3,3-二烷氧基丙酸酯(V)为原料，先在碱的作用下与甲酸酯反应生成中间体(IV)；然后中间体(IV)与3-甲基-5-氨基吡唑(III)在酸的存在下发生环合反应，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)；最后2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)水解成酸，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)。此方法弥补了2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法在药物合成领域的缺失和不足。 
2、本发明2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法的合成路线设计巧妙，工艺流程简单，为实验室和工业化合成2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸提供了新方法，也适合较大规 模生产。 
3、本发明2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法得到的产物收率较高，收率超过70%，适用于工业生产。 
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，下列具体实施例仅仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。 
实施例1： 
2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸甲酯（1-2）的制备 
Figure BDA0000482664350000031
将6.0g氢化钠（60%质量分数）加入80mL干燥的甲苯中，在10～15℃下缓慢滴加3,3-二甲氧基丙酸甲酯（1-1）15.0g和甲酸甲酯11.7g的混合溶液，注意气泡的产生及升温现象。滴加完毕后在10～15℃反应12小时，TLC监测原料1-1完全消失；然后将体系降温到0～5℃，一次性加入3-甲基-5-氨基吡唑7.7g，在10℃下，滴入冰醋酸16.1g与甲苯15mL的混合溶液。滴完后在0～5℃继续反应12小时。加入水60mL，用浓氨水调至PH＝8，水相用甲苯萃取，合并的甲苯相依次用水、盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得17g粗品。粗品用异丙醇结晶，得到类白色结晶固体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸甲酯（1-2）15.8g，收率81.5%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(dd,J=2.1,0.8Hz,1H),8.91(d,J=2.1Hz,1H),6.55(s,1H),3.90(s,3H),2.54(s,3H);MS(ESI)m/z=192(M++1). 
实施例2： 
2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯（2-2）的制备 
Figure BDA0000482664350000032
将30.0g叔丁醇钾加入200mL干燥的甲苯中，在10～15℃下缓慢滴加3,3-二乙氧基丙酸乙酯（2-1）38.8g和甲酸乙酯30.2g的混合溶液。滴加完毕后在10～15℃反应24小时，TLC监测原料2-1完全消失；然后将体系降温到0℃，一次性加入3-甲基-5-氨基吡唑19.8g，在 10℃下，滴入冰醋酸41.6g与甲苯40mL的混合溶液。滴完后在10～15℃继续反应24小时。加入水150mL，用浓氨水调至PH＝8，水相用甲苯萃取，合并的甲苯相依次用水、盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得45g粗品。粗品用异丙醇结晶，得到类白色结晶固体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯（2-2）31.0g，收率74%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(dd,J=2.1,0.8Hz,1H),8.91(d,J=2.1Hz,1H),6.55(s,1H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),2.54(s,3H),1.42(t,J=7.1Hz,3H);MS(ESI)m/z=206(M++1). 
实施例3： 
2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸甲酯（1-2）的制备 
Figure BDA0000482664350000041
将24.0g甲醇钠加入250mL干燥的甲苯中，在10～15℃下缓慢滴加3,3-二甲氧基丙酸甲酯（1-1）50.0g和甲酸甲酯39.0g的混合溶液。滴加完毕后在10～15℃反应12小时，TLC监测原料1-1完全消失；然后将体系降温到0℃，一次性加入3-甲基-5-氨基吡唑25.7g，在10℃下，滴入冰醋酸54.0g与甲苯50mL的混合溶液。滴完后在35～45℃继续反应48小时。加入水200mL，用浓氨水调至PH＝8，水相用甲苯萃取，合并的甲苯相依次用水、盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得57g粗品。粗品用异丙醇结晶，得到类白色结晶固体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸甲酯（1-2）50.5g，收率78.3%。谱图数据见实施例1。 
实施例4： 
2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯（2-2）的制备 
Figure BDA0000482664350000042
将13.0g氢化钠（60%质量分数）加入400mL干燥的甲苯中，在10～15℃下缓慢滴加3,3-二乙氧基丙酸乙酯（1-1）77.6g和甲酸乙酯60.4g的混合溶液。滴加完毕后在0～5℃反应24小时，TLC监测原料2-1完全消失；然后将体系降温到0℃，一次性加入3-甲基-5-氨基吡唑39.6g，在10℃下，滴入冰醋酸85.0g与甲苯80mL的混合溶液。滴完后在10～15℃ 继续反应24小时。加入水300mL，用浓氨水调至PH＝8，水相用甲苯萃取，合并的甲苯相依次用水、盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得90g粗品。粗品用异丙醇结晶，得到类白色结晶固体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯（2-2）65.3g，收率79.2%。谱图数据见实施例2。 
实施例5： 
2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸（5-1）的制备 
Figure BDA0000482664350000051
室温下将氢氧化钠6g溶于100mL水中，再加入2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸甲酯（1-2）20.5g的反应瓶中，25～35℃下反应4小时至澄清，TLC点板原料消失。将反应液倒入30g柠檬酸与100mL水的混合溶液中，自然冷至室温析晶3小时。抽滤，烘干得白色固体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸（5-1）17.1g，收率97%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.35(d,J=1.9Hz,1H),8.80(d,J=2.1Hz,1H),6.65(s,1H),2.46(s,3H);MS(ESI)m/z=178(M++1). 
实施例6： 
2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸（5-1）的制备 
Figure BDA0000482664350000052
室温下将氢氧化钾15g溶于250mL乙醇中，再加入2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯（2-2）50.0g的反应瓶中，0～5℃下反应2小时至澄清，TLC点板原料消失。将反应液倒入75g柠檬酸与250mL水的混合溶液中，自然冷至室温析晶3小时。抽滤，烘干得白色固体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸（5-1）42.2g，收率97.7%。谱图数据见实施例5。 
实施例7： 
2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸（5-1）的制备 
室温下将氢氧化钠10g溶于150mL甲醇中，再加入2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸甲酯（1-2）30.0g的反应瓶中，10～15℃下反应3小时至澄清，TLC点板原料消失。将反应液倒入50g柠檬酸与150mL水的混合溶液中，自然冷至室温析晶3小时。抽滤，烘干得白色固体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸（5-1）25.5g，收率98.3%。谱图数据见实施例5。 
本发明的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法是首次公布的合成方法。通过以3,3-二烷氧基丙酸酯(V)为原料，先在碱的作用下与甲酸酯反应生成中间体(IV)；然后中间体(IV)与3-甲基-5-氨基吡唑(III)在酸的存在下发生环合反应，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)；最后2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)水解成酸，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)。此方法弥补了2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法在药物合成领域的缺失和不足。十分具有实用意义。 
本发明的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法的合成路线设计巧妙，工艺流程简单，为实验室和工业化合成2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸提供了新方法，也适合较大规模生产。 
本发明的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法得到的产物收率较高，收率超过70%，适用于工业化大生产。 
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为落入本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。 

Claims (10)

1.一种2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)的合成方法，其特征在于，以3,3-二烷氧基丙酸酯(V)为原料，先在碱的作用下与甲酸酯反应生成中间体(IV)；然后所述的中间体(IV)与3-甲基-5-氨基吡唑(III)在酸的存在下发生环合反应，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)；最后所述的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)水解成酸，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)； 
Figure FDA0000482664340000011
其中，R为C1-4烷基，M为碱金属。 
2.根据权利要求1所述的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)合成方法，其特征在于，所述的C1-4烷基为甲基或乙基。 
3.根据权利要求1所述的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)合成方法，其特征在于，所述的碱金属为钠或钾。 
4.根据权利要求1所述的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)合成方法，其特征在于，所述的碱为氢化钠、甲醇钠和叔丁醇钾中的一种。 
5.根据权利要求1所述的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)合成方法，其特征在于，所述的甲酸酯为甲酸甲酯或甲酸乙酯。 
6.根据权利要求1所述的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)合成方法，其特征在于，所述的环合反应的条件为：以甲苯为溶剂，在酸的存在下，0℃～45℃下反应12～48h。 
7.根据权利要求5所述的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)合成方法，其特征在于，所述的酸为醋酸。 
8.根据权利要求1所述的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)合成方法，其特征在于，所述的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)水解成酸的反应条件为：以水或醇为溶剂，在存在碱的情况下，0℃～35℃下反应2～4h。 
9.根据权利要求8所述的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)合成方法，其特征在于，所述的醇溶剂为甲醇或乙醇。 
10.根据权利要求8所述的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)合成方法，其特征在于，所述的存在的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。 
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015152319A1 (ja) * 2014-04-02 2015-10-08 株式会社 三和化学研究所 ５，７－無置換－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸の製造方法
CN105315284A (zh) * 2014-07-23 2016-02-10 上海医药工业研究院 阿拉格列汀中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013130935A1 (en) * 2012-03-02 2013-09-06 Genentech, Inc. Amido-benzyl sulfoxide derivatives
CN103626775A (zh) * 2013-12-02 2014-03-12 南京华威医药科技开发有限公司 具有二嗪结构的dpp-4抑制剂
WO2014147640A2 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of anagliptin

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013130935A1 (en) * 2012-03-02 2013-09-06 Genentech, Inc. Amido-benzyl sulfoxide derivatives
WO2014147640A2 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of anagliptin
CN103626775A (zh) * 2013-12-02 2014-03-12 南京华威医药科技开发有限公司 具有二嗪结构的dpp-4抑制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
V.LEVACHER ET AL: "one pot synthesis of pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives", 《SYNTHETIC COMMUNICATION》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015152319A1 (ja) * 2014-04-02 2015-10-08 株式会社 三和化学研究所 ５，７－無置換－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸の製造方法
CN105315284A (zh) * 2014-07-23 2016-02-10 上海医药工业研究院 阿拉格列汀中间体的制备方法

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