CN103204856A - 氘代阿普唑仑及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开氘代阿普唑仑及其制备方法，氘代阿普唑仑的制备方法，包括如下步骤：(1)将市售非氘代阿普唑仑和N，N-二甲基甲酰胺混合，搅拌；(2)加入碳酸钾和氘代氯仿，加热至40摄氏度以上，搅拌；(3)分离得氘代阿普唑仑。本发明制备方法简短，操作简便，成本低廉，易纯化。将市售非氘代阿普唑仑在非氘代溶剂氛围内，用少量氘代试剂做氘源，较短时间内获得氘代阿普唑仑，通过简单柱层析纯化后得到纯品。依据本发明制备的氘代阿普唑仑标准品纯度高，化学性质稳定；可方便用于分析用标准品的配制。本发明制备方法可用于生产分析检测阿普唑仑时使用的氘代内标物。
Description
技术领域
本发明涉及化学分析检测领域，具体涉及一种氘代阿普唑仑标准品及其制备方法。
背景技术
阿普唑仑为苯二氮卓类中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。近年来，因该类药物引发的投毒、自杀、误服等刑事案件时有发生。这就要求公安司法鉴定部门对涉及该类药物的检材样本进行检测。而确保检测方法准确、可靠的手段是在检测时添加内标物，氘代物则是最佳内标物，由于其用途为非民用，带有特殊性，为此，在我国对于此类标准品的研究和生产相对较少，而这类标准品在分析检测中又是必需而不可或缺的，长期以来，我国所用氘代内标物均是依赖进口，由于其价格极其昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。目前还没有检索到文献报道该类化合物的合成。
发明内容
本发明目的是提供一种用作内标物的氘代阿普唑仑标准品及其制备方法，一方面提供一种可供分析检测用的内标物标准品；另一方面发展了一种简便低成本的氘代阿普唑仑制备方法。
本发明所采用的技术方案为：氘代阿普唑仑，如式(I)所示化合物：
氘代阿普唑仑的制备方法，包括如下步骤：
(1)将非氘代阿普唑仑和N，N-二甲基甲酰胺混合，搅拌；利用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂的优点是：该溶剂沸点高，可到120摄氏度，高温下有助于本发明中的反应较快进行，另外N，N-二甲基甲酰胺在能较好地溶解有机物的同时，还可溶解无机碱(碳酸钾)，使本发明中的目标化学反应顺利进行。
(2)加入碳酸钾和氘代氯仿，加热至40摄氏度以上，搅拌；
(3)分离得如下式所示氘代阿普唑仑：
上述氘代阿普唑仑的制备方法，在步骤(1)中：每加入154mg的非氘代阿普唑仑时，N，N-二甲基甲酰胺的加入量为5mL-20mL；在能完全溶解154mg的非氘代阿普唑仑的情况下，加入10mL的N，N-二甲基甲酰胺为最佳加入量，过多的溶剂首先造成没必要的浪费，其次给后处理造成更多的废液，最后过多的溶剂使反应物浓度下降，延缓反应时间。
上述氘代阿普唑仑的制备方法，在步骤(2)中碳酸钾和氘代氯仿的加入量都是以非氘代阿普唑仑的物质的量为参照，每加入154mg的非氘代阿普唑仑，碳酸钾的加入量为69mg-276mg，其中以加入138mg碳酸钾时得到的目标产物收率最佳，因为碳酸钾做为反应需要的碱，根据非氘代阿普唑仑加入量，理论需求碳酸钾为1mmol，实际验证的确如此；每加入154mg的非氘代阿普唑仑，氘代氯仿的加入量为0.5mL-3mL，其中以加入1mL的氘代氯仿时反应效果最佳。上述物质的最佳加入量都是在保证达到最大收率和实验需求条件下的最低使用量，过多的加入不再增加收率，反而会造成不必要的浪费。
上述氘代阿普唑仑的制备方法，在步骤(2)中加热到60-120摄氏度，其中以120摄氏度所需的反应时间最短，效果最好。
上述氘代阿普唑仑的制备方法，在步骤(3)中：首先对步骤(2)中得到的混合物进行萃取，萃取剂为甲苯、苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯(从萃取剂化学物性对比，苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿的毒性都大于乙酸乙酯，而乙醚存在易挥发、着火点低等缺点，并且甲苯、苯、乙醚、二氯甲烷和氯仿的萃取效率均低于乙酸乙酯；因此，在本发明中乙酸乙酯是最好的萃取剂，萃取完全，萃取效率达99.2％，即能够将混合液中99.2％的目标产物转移到乙酸乙酯中，然后除去萃取剂，最后柱层析纯化。
上述氘代阿普唑仑的制备方法，柱层析的固定相为200-300目的硅胶，流动相为二氯甲烷和甲醇的混合物，二氯甲烷与甲醇的体积之比的比值大于等于1，即：V(二氯甲烷)∶V(甲醇)≥1，能较好的分离目标产物，除去杂质；当V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝100∶10时，分离纯度液相分析显示达到99.3％，可以直接作为标准品使用。
上述氘代阿普唑仑的制备方法，包括如下步骤：
(1)在带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入770mg的非氘代阿普唑仑，再加50mLN，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌30分钟使其充分溶解；
(2)再向三口烧瓶内加入粉末碳酸钾690mg和氘代氯仿5毫升，此时将三口烧瓶用氮气(也可以用氩气代替，但是氩气价格高于氮气)置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，此后三口烧瓶放置于油浴内，升温到120摄氏度，搅拌反应2小时0.5-4小时(其中2小时时反应已经结束，延长时间对反应没有增加收率)，关闭油浴；
(3)将反应烧瓶放置于室温下冷却，待冷却到室温后向三口烧瓶内加入水100毫升(水的用量是N，N-二甲基甲酰胺的1倍量以上，用于较好的稀释N，N-二甲基甲酰胺，有利于萃取剂萃取)，此时将三口烧瓶内混合液转移到500mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加乙酸乙酯100mL，充分震荡摇匀后，静置分层，分出乙酸乙酯层后，水层继续用100mL乙酸乙酯摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次，将三次得到的乙酸乙酯溶液合并，用无水硫酸钠干燥(还可以使用无水硫酸镁，无水氯化钙，4A分子筛或五氧化二磷进行干燥，但是无水氯化镁和无水氯化钙容易引起副反应，故不采用；五氧化二磷具有强酸性，故也不采用；4A分子筛干燥效果较慢；相比之下，无水硫酸钠较好)，干燥3小时后过滤，除去硫酸钠固体，乙酸乙酯滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，室温放置2小时后成为粉末状淡黄色固体，该粉末状淡黄色固体柱层析进一步纯化，分离硅胶为200-300目，流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶10，得到白色粉末固体746mg。
本发明的有益效果是：本发明选择更为廉价的氘代氯仿和非氘代阿普唑仑(为原料，以普通非氘代试剂为反应介质，用普通碳酸钾做碱，具有反应条件更为简易、操作方便、收率高、易提纯等优点。
本发明制备方法简短，操作简便，成本低廉，易纯化。将市售非氘代阿普唑仑在非氘代溶剂氛围内，用少量氘代试剂做氘源，较短时间内获得氘代阿普唑仑，通过简单柱层析纯化后得到纯品。依据本发明制备的氘代阿普唑仑标准品纯度高，化学性质稳定；可方便用于分析用标准品的配制。本发明制备方法可用于生产分析检测阿普唑仑时使用的氘代内标物。
具体实施方式
以下实施例的反应路线：
实施例1
在一个带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入154mg，0.5mmol非氘代阿普唑仑，再加10mLN，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌30分钟使其充分溶解，再向三口烧瓶内加入粉末碳酸钾138mg和氘代氯仿1毫升，此时将三口烧瓶用氮气置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，此后三口烧瓶放置于油浴内，升温到120摄氏度，搅拌反应2小时，关闭油浴，将反应烧瓶放置于室温下冷却，待冷却到室温后向三口烧瓶内加入水20毫升，此时将三口烧瓶内混合液转移到100mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加乙酸乙酯20mL，充分震荡摇匀后，静置分层，分出乙酸乙酯层后，水层继续用20mL乙酸乙酯摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次(液相分析显示萃取效率为99.2％，即混合液中的目标产物氘代阿普唑仑有99.2％转移到乙酸乙酯中)，将三次得到的乙酸乙酯溶液合并，用无水硫酸钠干燥3小时后过滤，除去硫酸钠固体，乙酸乙酯滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，室温放置2小时后成为粉末状淡黄色固体，该粉末状淡黄色固体柱层析进一步纯化，分离硅胶为200-300目，流动相为V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝100∶10，此时得到白色粉末固体氘代阿普唑仑130mg(液相分析显示：氘代阿普唑仑的纯度为99.3％，可以直接作为标准品使用)，收率84％(假设非氘代阿普唑仑完全反应计算得到)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ，
7.865(s，2H)，7.549-7.490(m，3H)，7.451-7.415(m，2H)，7.370(s，1H)2.578(s，3H).
ESI-MS：m/z(％)calcd for[C17H11D2ClN4+H]+310.78，found311.1；
HPLC：100％(λ＝214nm)，100％(λ＝254nm)
实施例2(对比实施例)
在一个带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入非氘代阿普唑仑(154mg，0.5mmol)，再加10mL N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌30分钟使其充分溶解，再向三口烧瓶内加入粉末碳酸钾138mg和氘代氯仿1毫升，此时将三口烧瓶用氮气置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，此后三口烧瓶于室温下搅拌24小时后，向三口烧瓶内加入水20毫升，此时将三口烧瓶内混合液转移到100mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加乙酸乙酯20mL，充分震荡摇匀后，静置分层，分出乙酸乙酯层后，水层继续用20mL乙酸乙酯摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次，将三次得到的乙酸乙酯溶液合并，用无水硫酸钠干燥3小时后过滤，除去硫酸钠固体，乙酸乙酯滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，该物质柱层析进一步纯化，分离硅胶为200-300目，流动相为V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝100∶10，得到白色粉末固体146mg，核磁鉴定为原料非氘代阿普唑仑，基本没有目标产物氘代阿普唑仑生成。
实施例3
在一个带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入非氘代阿普唑仑(154mg，0.5mmol)，再加10mL N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌30分钟使其充分溶解，再向三口烧瓶内加入粉末碳酸钾138mg和氘代氯仿0.5毫升，此时将三口烧瓶用氮气置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，此后三口烧瓶放置于油浴内，升温到120摄氏度，搅拌反应6小时，关闭油浴，向三口烧瓶内加入水20毫升，此时将三口烧瓶内混合液转移到100mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加乙酸乙酯20mL，充分震荡摇匀后，静置分层，分出乙酸乙酯层后，水层继续用20mL乙酸乙酯摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次(液相分析显示萃取效率为99.2％，即混合液中的目标产物氘代阿普唑仑有99.2％转移到乙酸乙酯中)，将三次得到的乙酸乙酯溶液合并，用无水硫酸钠干燥3小时后过滤，除去硫酸钠固体，乙酸乙酯滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，室温放置2小时后成为粉末状淡黄色固体，该粉末状淡黄色固体柱层析进一步纯化，分离硅胶为200-300目，流动相为V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝100∶10，得到白色粉末固体产物氘代阿普唑仑110mg(液相分析显示：氘代阿普唑仑的纯度为99.3％，可以直接作为标准品使用)，收率71％(假设非氘代阿普唑仑完全反应计算得到)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.865(s，2H)，7.549-7.490(m，3H)，7.451-7.415(m，2H)，7.370(s，1H)2.578(s，3H).
ESI-MS：m/z(％)calcd for[C17H11D2ClN4+H]+310.78，found311.1；
HPLC：100％(λ＝214nm)，100％(λ＝254nm)
实施例4
在一个带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入非氘代阿普唑仑(154mg，0.5mmol)，再加10mL N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌30分钟使其充分溶解，再向三口烧瓶内加入粉末碳酸钾69mg和氘代氯仿1毫升，此时将三口烧瓶用氮气置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，此后三口烧瓶放置于油浴内，升温到120摄氏度，搅拌反应8小时，关闭油浴，将反应烧瓶放置于室温下冷却，待冷却到室温后向三口烧瓶内加入水20毫升，此时将三口烧瓶内混合液转移到100mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加乙酸乙酯20mL，充分震荡摇匀后，静置分层，分出乙酸乙酯层后，水层继续用20mL乙酸乙酯摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次(液相分析显示萃取效率为99.2％，即混合液中的目标产物氘代阿普唑仑有99.2％转移到乙酸乙酯中)，将三次得到的乙酸乙酯溶液合并，用无水硫酸钠干燥3小时后过滤，除去硫酸钠固体，乙酸乙酯滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，室温放置2小时后成为粉末状淡黄色固体，该粉末状淡黄色固体柱层析进一步纯化，分离硅胶为200-300目，流动相为V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝100∶10，此时得到白色粉末固体氘代阿普唑仑106mg(液相分析显示：氘代阿普唑仑的纯度为99.3％，可以直接作为标准品使用)，收率68％(假设非氘代阿普唑仑完全反应计算得到)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.865(s，2H)，7.549-7.490(m，3H)，7.451-7.415(m，2H)，7.370(s，1H)2.578(s，3H).
ESI-MS：m/z(％)calcd for[C17H11D2ClN4+H]+310.78，found311.1；
HPLC：100％(λ＝214nm)，100％(λ＝254nm)
实施例5
在一个带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入非氘代阿普唑仑(770mg，2.5mmol)，再加50mLN，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌30分钟使其充分溶解，再向三口烧瓶内加入粉末碳酸钾690mg和氘代氯仿5毫升，此时将三口烧瓶用氮气置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，此后三口烧瓶放置于油浴内，升温到120摄氏度，搅拌反应2小时，关闭油浴，将反应烧瓶放置于室温下冷却，待冷却到室温后向三口烧瓶内加入水100毫升，此时将三口烧瓶内混合液转移到500mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加乙酸乙酯100mL，充分震荡摇匀后，静置分层，分出乙酸乙酯层后，水层继续用100mL乙酸乙酯摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次(液相分析显示萃取效率为99.2％，即混合液中的目标产物氘代阿普唑仑有99.2％转移到乙酸乙酯中)，将三次得到的乙酸乙酯溶液合并，用无水硫酸钠干燥3小时后过滤，除去硫酸钠固体，乙酸乙酯滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，室温放置2小时后成为粉末状淡黄色固体，该粉末状淡黄色固体柱层析进一步纯化，分离硅胶为200-300目，流动相为V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝100∶10，此时得到白色粉末固体氘代阿普唑仑746mg(液相分析显示：氘代阿普唑仑的纯度为99.3％，可以直接作为标准品使用)，收率96％(假设非氘代阿普唑仑完全反应计算得到)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.865(s，2H)，7.549-7.490(m，3H)，7.451-7.415(m，2H)，7.370(s，1H)2.578(s，3H).
ESI-MS：m/z(％)calcd for[C17H11D2ClN4+H]+310.78，found311.1；
HPLC：100％(λ＝214nm)，100％(λ＝254nm)
实施例6
本实施例与实施例5的区别在于：柱层析时，流动相为V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝100∶100，对柱层析后得到固体产物进行液相分析显示：氘代阿普唑仑的纯度为81％。
实施例7
本实施例与实施例5的区别在于：柱层析时，流动相为V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝100∶50，对柱层析后得到固体产物进行液相分析显示：氘代阿普唑仑的纯度为83％。
实施例8
本实施例与实施例5的区别在于：柱层析时，流动相为V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝100∶30，对柱层析后得到固体产物进行液相分析显示：氘代阿普唑仑的纯度为84％。
Claims (8)
1.氘代阿普唑仑，其特征在于，如式(I)所示化合物：
2.氘代阿普唑仑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将市售非氘代阿普唑仑和N，N-二甲基甲酰胺混合，搅拌；
(2)加入碳酸钾和氘代氯仿，加热至40摄氏度以上，搅拌；
(3)分离得如下式所示氘代阿普唑仑：
3.根据权利要求2所述的氘代阿普唑仑的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中：每加入154mg的非氘代阿普唑仑时，N，N-二甲基甲酰胺的加入量为5mL-20mL。
4.根据权利要求2所述的氘代阿普唑仑的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中：每加入154mg的非氘代阿普唑仑时，碳酸钾的加入量为69mg-276mg，氘代氯仿的加入量为0.5mL-3mL。
5.根据权利要求2所述的氘代阿普唑仑的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中加热到60-120摄氏度。
6.根据权利要求2所述的氘代阿普唑仑的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中：首先对步骤(2)中得到的混合物进行萃取，萃取剂为甲苯、苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯，然后除去萃取剂，最后柱层析纯化。
7.根据权利要求6所述的氘代阿普唑仑的制备方法，其特征在于，柱层析的固定相为200-300目的硅胶，流动相为二氯甲烷和甲醇的混合物，二氯甲烷与甲醇二者的体积之比的比值大于等于1。
8.根据权利要求2-7任一所述的氘代阿普唑仑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入770mg的非氘代阿普唑仑，再加50mLN，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌30分钟使其充分溶解；
(2)再向三口烧瓶内加入粉末碳酸钾690mg和氘代氯仿5毫升，此时将三口烧瓶用氮气置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，此后三口烧瓶放置于油浴内，升温到120摄氏度，搅拌反应2小时，关闭油浴；
(3)将反应烧瓶放置于室温下冷却，待冷却到室温后向三口烧瓶内加入水100毫升，此时将三口烧瓶内混合液转移到500mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加乙酸乙酯100mL，充分震荡摇匀后，静置分层，分出乙酸乙酯层后，水层继续用100mL乙酸乙酯摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次，将三次得到的乙酸乙酯溶液合并，用无水硫酸钠干燥，干燥3小时后过滤，除去硫酸钠固体，乙酸乙酯滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，室温放置2小时后成为粉末状淡黄色固体，该粉末状淡黄色固体柱层析进一步纯化，分离硅胶为200-300目，流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶10，得到白色粉末固体746mg。
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