CN103864798A - 氘代艾司唑仑及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开氘代艾司唑仑及其制备方法，氘代艾司唑仑的制备方法，包括如下步骤：（1）将6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓和二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中混合，搅拌；（2）加入催化剂碳酸铯或碳酸钾，并加入氘代氯仿，搅拌并加热至40摄氏度以上；（3）分离得氘代艾司唑仑。本发明制备方法简短，操作简便，成本低廉，易纯化。通过本发明，在较短的时间内，即可用少量氘代试剂作氘源，将市售非氘代艾司唑仑在非氘代溶剂氛围内转化为氘代艾司唑仑，且通过用柱层析方法进行简单纯化就可获得纯品。依据本发明制备的氘代艾司唑仑标准品纯度高，化学性质稳定，可方便用于分析用标准品的配制。本发明制备方法可用于生产分析检测艾司唑仑时使用的氘代内标物。

Description

氘代艾司唑仑及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学分析检测领域，具体涉及一种氘代艾司唑仑标准品及其制备方法。
背景技术
艾司唑仑为苯二氮卓类中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。近年来，因该类药物引发的投毒、自杀、误服等刑事案件时有发生。这就要求公安司法鉴定部门对涉及该类药物的检材样本进行检测。而确保检测方法准确、可靠的手段是在检测时添加内标物，氘代物则是最佳内标物，由于其用途为非民用，带有特殊性，为此，在我国对于此类标准品的研究和生产相对较少，而这类标准品在分析检测中又是必需而不可或缺的，长期以来，我国所用氘代内标物均是依赖进口，由于其价格极其昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。
文献报道方法选用易吸水变质的氘代氢氧化钠和昂贵的氘代甲醇作为氘源和反应介质来制备氘代物，甚至选择叔丁醇钾极强的有机碱，该方法具有条件苛刻，成本较贵，操作繁琐等缺点。
发明内容
本发明目的是提供一种用作内标物的氘代艾司唑仑标准品及其制备方法，一方面提供一种可供分析检测用的内标物标准品；另一方面发展了一种简便低成本的氘代艾司唑仑制备方法。
本发明所采用的技术方案为：氘代艾司唑仑，如式（Ⅰ）所示化合物：
Figure BDA0000477076860000021
氘代艾司唑仑的制备方法，包括如下步骤：
（1）将6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓加入到二甲基亚砜或N,N—二甲基甲酰胺中混合，搅拌；利用二甲基亚砜作为反应溶剂的优点是：该溶剂沸点高，可到160摄氏度，高温下有助于本发明中的反应较快进行，另外二甲基亚砜在能较好地溶解6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓的同时，还可很好地溶解碳酸铯，使本发明中的目标化学反应顺利进行。
（2）加入碳酸铯或碳酸钾作为催化剂，并加入氘代氯仿，搅拌加热至40摄氏度以上；碳酸铯能很好地溶解在二甲基亚砜中，催化反应效率也较碳酸钾更好。
（3）分离得如下式所示氘代艾司唑仑：
Figure BDA0000477076860000022
上述氘代艾司唑仑的制备方法，在步骤（1）中：每加入147mg的6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓时，二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺的加入量为5mL-20mL；在能完全溶解147mg的6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓完全溶解的情况下，二甲基亚砜的最佳加入量为8mL，N,N-二甲基甲酰胺的最佳加入量为10mL，过多的溶剂首先造成没必要的浪费，其次给后处理造成更多的废液，最后过多的溶剂使反应物浓度下降，延缓反应时间。
上述氘代艾司唑仑的制备方法，在步骤（2）中碳酸铯或碳酸钾以及氘代氯仿的加入量都是以6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓的物质的量为参照，每加入147mg的6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓，碳酸铯或碳酸钾的加入量为69mg-652mg，其中以加入138mg碳酸钾或326mg碳酸铯时得到的目标产物收率最佳，因为碳酸钾或碳酸铯做为反应需要的碱，按照理论计算，147mg6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓进行反应所需的碳酸钾或碳酸铯应为1mmol，而经实际验证也的确如此；每加入147mg的6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓，氘代氯仿的加入量为0.5mL-3mL，其中以加入1mL的氘代氯仿时反应效果最佳。上述物质的最佳加入量都是在保证达到最大收率和实验需求条件下的最低使用量，过多的加入不再增加收率，反而会造成不必要的浪费。
上述氘代艾司唑仑的制备方法，在步骤（2）中加热到60-160摄氏度；温度升高有利于加快反应速度，缩短反应时间，提高反应产率；其中以160摄氏度所需的反应时间最短，效果最好。
上述氘代艾司唑仑的制备方法，在步骤（3）中：首先对步骤（2）中得到的混合物进行萃取，萃取剂为甲苯、苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇、叔丁基甲基醚或正丁醇和叔丁基甲基醚的混合物（从萃取剂化学物性对比，苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯的毒性都大于正丁醇，而乙醚存在易挥发、着火点低等缺点，并且甲苯、苯、乙醚、二氯甲烷和氯仿的萃取效率均低于正丁醇、叔丁基甲基醚或正丁醇和叔丁基甲基醚的混合物；因此，在本发明中正丁醇、叔丁基甲基醚或正丁醇和叔丁基甲基醚的混合物是最好的萃取剂，萃取完全，萃取效率达99.9%，即能够将混合液中99.9%的目标产物转移到正丁醇、叔丁基甲基醚或正丁醇和叔丁基甲基醚的混合物中），然后除去萃取剂，最后用柱层析方法纯化。用叔丁基甲基醚作为溶剂萃取后比较容易除去，而且这种溶剂较其他溶剂具有更安全的操作性（其燃点比乙醚高）；正丁醇能更好的萃取极性较大的化学物质，而且与水不互溶，能较好的与水分离，不易发挥，操作安全。
上述氘代艾司唑仑的制备方法，用柱层析方法对产物进行纯化时所用固定相为200-300目的硅胶或300-400目的中性氧化铝，流动相为三氯甲烷和甲醇的混合物或二氯甲烷和甲醇的混合物。300-400目的中性氧化铝作为固定相，对有机物吸附性较小，可以降低产物柱层析的损失，同时中性氧化铝化学性质稳定，没有酸性氧化铝的酸性，因而不会破坏和降解产物。流动相为三氯甲烷和甲醇，这种组合具有更好的洗脱分离效果，有利于提高产物的纯度。二氯甲烷与甲醇的体积之比的比值大于等于10，即V(二氯甲烷):V（甲醇）≥10，能较好的分离目标产物，除去杂质。三氯甲烷与甲醇的体积之比的比值大于等于6，即：V（三氯甲烷）：V（甲醇）≥1，能较好的分离目标产物，除去杂质；当6≤V（三氯甲烷）：V（甲醇）≤8.5时，分离纯度液相分析显示达到99.5%，可以直接作为标准品使用。
上述氘代艾司唑仑的制备方法，包括如下步骤：
（1）在带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入736mg的6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓，再加40mL二甲基亚砜，室温下搅拌17分钟使6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓充分溶解；
（2）再向三口烧瓶内加入粉末碳酸铯1630mg和氘代氯仿5mL，此时将三口烧瓶用氮气（也可以用氩气代替，但是氩气价格高于氮气）置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，然后将三口烧瓶放置于油浴内，升温到160摄氏度，搅拌反应0.5-1小时（其中1小时反应已经结束，延长时间对反应没有增加收率），然后将三口烧瓶从油浴中移出，关闭油浴；
（3）将反应烧瓶放置于室温下冷却，待冷却到室温后向三口烧瓶内加入水100mL（水的用量是二甲基亚砜的2倍量以上，用于较好的稀释二甲基亚砜，有利于萃取剂萃取），此时将三口烧瓶内混合液转移到500mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加正丁醇或叔丁基甲基醚或正丁醇和叔丁基甲基醚的混合物100mL，充分震荡摇匀后，静置分层，分出有机层后，水层继续用100mL萃取剂摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次，将三次得到的有机相合并，用无水硫酸钠干燥（还可以使用无水硫酸镁，无水氯化钙，4A分子筛或五氧化二磷进行干燥，但是无水氯化镁和无水氯化钙容易引起副反应，故不采用；五氧化二磷具有强酸性，故也不采用；4A分子筛干燥效果较慢；相比之下，无水硫酸钠较好），干燥2小时后过滤，除去硫酸钠固体，滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，室温下放置2小时后成为粉末状淡黄色固体，将该粉末状淡黄色固体用柱层析方法进行进一步纯化，分离用中性氧化铝为300-400目，流动相为三氯甲烷与甲醇的混合液，其中三氯甲烷与甲醇的体积比的比值为为6～8.5，最后得到白色粉末固体682mg。
本发明的有益效果是：本发明制备方法简单，操作简便，成本较低，易纯化。在较短时间内，可以本发明选择更为廉价的氘代氯仿和非氘代艾司唑仑（6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓）即市售安定，可以直接从市场上购买得到）为原料，以普通非氘代试剂为反应介质，用普通碳酸铯做碱，具有反应条件更为简易、操作方便、收率高、易提纯等优点。
本发明制备方法简短，操作简便，成本低廉，易纯化。通过本发明，在较短的时间内，即可用少量氘代试剂作氘源，将市售非氘代艾司唑仑在非氘代溶剂氛围内转化为氘代艾司唑仑，且通过用柱层析方法进行简单纯化就可获得纯品。依据本发明制备的氘代艾司唑仑标准品纯度高，化学性质稳定，可方便用于分析用标准品的配制。本发明制备方法可用于生产分析检测艾司唑仑时使用的氘代内标物。
具体实施方式
以下实施例的反应路线：
Figure BDA0000477076860000061
艾司唑仑：中文别名：舒乐安定；化学名称：6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓
实施例1
在一个带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入147mg，0.5mmol6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓，再加8mL二甲基亚砜，室温下搅拌17分钟使6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓充分溶解，再向三口烧瓶内加入粉末碳酸铯326mg和氘代氯仿1mL，接着将三口烧瓶用氮气置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，然后将三口烧瓶放置于油浴内，升温到160摄氏度，搅拌反应1小时，然后将三口烧瓶从油浴中移出，关闭油浴，将反应烧瓶放置于室温下冷却，待冷却到室温后向三口烧瓶内加入水20mL，然后将三口烧瓶内混合液转移到100mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加正丁醇20mL，充分震荡摇匀后，静置分层，分出正丁醇层后，水层继续用20mL正丁醇摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次（液相分析显示萃取效率为99.9%，即混合液中的目标产物氘代艾司唑仑有99.9%转移到正丁醇中），将三次得到的正丁醇溶液合并，用无水硫酸钠干燥3小时后过滤，除去硫酸钠固体，正丁醇滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，室温放置2小时后成为粉末状淡黄色固体，将该粉末状淡黄色固体用柱层析方法进行进一步纯化，分离用中性氧化铝为300-400目，流动相为三氯甲烷与甲醇的混合液，其中三氯甲烷与甲醇的体积比为6:1，最后得到白色粉末固体氘代艾司唑仑126mg（液相分析显示：氘代艾司唑仑的纯度为99.0%，可以直接作为标准品使用），收率85%（假设6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓完全反应计算得到）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.947-7.891(m,2H),7.522-7.380(m,6H).
LC-MS:m/z(%)calcd for[C16H8D3ClN4]+297.76,found298.0;
LC-MS:100%(λ=214nm),100%(λ=254nm)。
实施例2（对比实施例）：在一个带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓（147mg，0.5mmol），再加8mL二甲基亚砜，室温下搅拌17分钟使6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓充分溶解，再向三口烧瓶内加入粉末碳酸铯326mg和氘代氯仿1mL，接着将三口烧瓶用氮气置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，此后三口烧瓶于室温下搅拌24小时后，向三口烧瓶内加入水20mL，然后将三口烧瓶内混合液转移到100mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加正丁醇20mL，充分震荡摇匀后，静置分层，分出正丁醇层后，水层继续用20mL正丁醇摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次，将三次得到的正丁醇溶液合并，用无水硫酸钠干燥3小时后过滤，除去硫酸钠固体，正丁醇滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，将该物质用柱层析方法进一步纯化，分离用中性氧化铝为300-400目，流动相为三氯甲烷与甲醇的混合液，其中三氯甲烷与甲醇的体积比为6:1，最后得到白色粉末固体135mg，核磁鉴定为原料6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓，基本没有目标产物氘代艾司唑仑生成。
实施例3
在一个带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓（147mg，0.5mmol），再加10mL二甲基亚砜，室温下搅拌30分钟使6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓充分溶解，再向三口烧瓶内加入粉末碳酸铯326mg和氘代氯仿0.5mL，接着将三口烧瓶用氮气置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，然后将三口烧瓶放置于油浴内，升温到160摄氏度，搅拌反应1小时，然后将三口烧瓶从油浴中移出，关闭油浴，向三口烧瓶内加入水20mL，然后将三口烧瓶内混合液转移到100mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加叔丁基甲基醚20mL，充分震荡摇匀后，静置分层，分出叔丁基甲基醚层后，水层继续用20mL叔丁基甲基醚摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次（液相分析显示萃取效率为98.0%，即混合液中的目标产物氘代艾司唑仑有98.0%转移到叔丁基甲基醚中），将三次得到的叔丁基甲基醚溶液合并，用无水硫酸钠干燥3小时后过滤，除去硫酸钠固体，叔丁基甲基醚滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，室温放置2小时后成为粉末状淡黄色固体，将该粉末状淡黄色固体用柱层析方法进行进一步纯化，分离用中性氧化铝为300-400目，流动相为三氯甲烷与甲醇的混合液，其中三氯甲烷与甲醇的体积比为6:1，最后得到白色粉末固体产物氘代艾司唑仑109.2mg（液相分析显示：氘代艾司唑仑的纯度为99.2%，可以直接作为标准品使用），收率73.5%（假设6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓完全反应计算得到）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.947-7.891(m,2H),7.522-7.380(m,6H).
LC-MS:m/z(%)calcd for[C16H8D3ClN4]+297.76,found298.0;
LC-MS:100%(λ=214nm),100%(λ=254nm)。
实施例4
在一个带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓（147mg，0.5mmol），再加8mL二甲基亚砜，室温下搅拌17分钟使6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓充分溶解，再向三口烧瓶内加入粉末碳酸铯326mg和氘代氯仿1mL，接着将三口烧瓶用氮气置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，然后将三口烧瓶放置于油浴内，升温到160摄氏度，搅拌反应1小时，然后将三口烧瓶从油浴中移出，关闭油浴，将反应烧瓶放置于室温下冷却，待冷却到室温后向三口烧瓶内加入水20mL，然后将三口烧瓶内混合液转移到100mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加正丁醇和叔丁基甲基醚的混合物20mL（正丁醇和叔丁基甲基醚的体积比为1:1.3），充分震荡摇匀后，静置分层，分出有机层后，水层继续用20mL的正丁醇和叔丁基甲基醚的混合物（正丁醇和叔丁基甲基醚的体积比为1:1.3）摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次（液相分析显示萃取效率为99.4%，即混合液中的目标产物氘代艾司唑仑有99.4%转移到有机相中），将三次得到的有机相溶液合并，用无水硫酸钠干燥3小时后过滤，除去硫酸钠固体，滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，室温放置2小时后成为粉末状淡黄色固体，将该粉末状淡黄色固体用柱层析方法进行进一步纯化，分离中性氧化铝为300-400目，流动相为三氯甲烷与甲醇的混合液，其中三氯甲烷与甲醇的体积比为8.5:1，最后得到白色粉末固体氘代艾司唑仑133.7mg（液相分析显示：氘代艾司唑仑的纯度为99.1%，可以直接作为标准品使用），收率90%（假设6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓完全反应计算得到）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.947-7.891(m,2H),7.522-7.380(m,6H).
LC-MS:m/z(%)calcd for[C16H8D3ClN4]+297.76,found298.0;
LC-MS:100%(λ=214nm),100%(λ=254nm)。
实施例5
在一个带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓（736mg，2.5mmol），再加40mL二甲基亚砜，室温搅拌17分钟使6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓充分溶解，再向三口烧瓶内加入粉末碳酸铯1630mg和氘代氯仿5mL，接着将三口烧瓶用氮气置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，此后三口烧瓶放置于油浴内，升温到160摄氏度，搅拌反应1小时，然后将三口烧瓶从油浴中移出，关闭油浴，将反应烧瓶放置于室温下冷却，待冷却到室温后向三口烧瓶内加入水100mL，然后将三口烧瓶内混合液转移到500mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加正丁醇和叔丁基甲基醚的混合物100mL（正丁醇和叔丁基甲基醚的体积比为2:1），充分震荡摇匀后，静置分层，分出有机层后，水层继续用100mL正丁醇和叔丁基甲基醚的混合物（正丁醇和叔丁基甲基醚的体积比2:1）摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次（液相分析显示萃取效率为99.6%，即混合液中的目标产物氘代艾司唑仑有99.6%转移到有机相中），将三次得到的有机相溶液合并，用无水硫酸钠干燥3小时后过滤，除去硫酸钠固体，滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，室温放置2小时后成为粉末状淡黄色固体，将该粉末状淡黄色固体用柱层析方法进一步纯化，分离中性氧化铝为300-400目，流动相为三氯甲烷与甲醇的混合液，其中三氯甲烷与甲醇的体积比为7:1，最后得到白色粉末固体氘代艾司唑仑734mg（液相分析显示：氘代艾司唑仑的纯度为99.4%，可以直接作为标准品使用），收率97.5%（假设6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓完全反应计算得到）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.947-7.891(m,2H),7.522-7.380(m,6H).
LC-MS:m/z(%)calcd for[C16H8D3ClN4]+297.76,found298.0;
LC-MS:100%(λ=214nm),100%(λ=254nm)。
实施例6
在一个带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入147mg（0.5mmol）6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓，再加10mLN,N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌30分钟使6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓充分溶解，再向三口烧瓶内加入粉末碳酸钾138mg和氘代氯仿1mL，然后将三口烧瓶用氮气置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，此后将三口烧瓶放置于油浴内，升温到120摄氏度，搅拌反应2小时，然后将三口烧瓶从油浴中移出，关闭油浴，将反应烧瓶放置于室温下冷却，待冷却到室温后向三口烧瓶内加入水20mL，此时将三口烧瓶内混合液转移到100mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加乙酸乙酯20mL，充分震荡摇匀后，静置分层，分出乙酸乙酯层后，水层继续用20mL乙酸乙酯摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次（液相分析显示萃取效率为92.6%，即混合液中的目标产物氘代艾司唑仑有92.6%转移到乙酸乙酯中），将三次得到的乙酸乙酯溶液合并，用无水硫酸钠干燥3小时后过滤，除去硫酸钠固体，乙酸乙酯滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，室温下放置2小时后成为粉末状淡黄色固体，然后将该粉末状淡黄色固体用柱层析方法进行进一步纯化，分离用硅胶为200-300目，流动相为二氯甲烷与甲醇的混合液，其中二氯甲烷与甲醇的体积比为15:1，最后得到白色粉末固体氘代艾司唑仑121.8mg（液相分析显示：氘代艾司唑仑的纯度为91.5%），收率82%（假设6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓完全反应计算得到）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.947-7.891(m,2H),7.522-7.380(m,6H).
LC-MS:m/z(%)calcd for[C16H8D3ClN4]+297.76,found298.0;
LC-MS:100%(λ=214nm),100%(λ=254nm)。
实施例7
在一个带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓（147mg，0.5mmol），再加10mL N,N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌30分钟使6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓充分溶解，再向三口烧瓶内加入粉末碳酸钾138mg和氘代氯仿1mL，接着将三口烧瓶用氮气置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，接着将三口烧瓶内溶液在室温下搅拌24小时后，向三口烧瓶内加入水20mL，然后将三口烧瓶内混合液转移到100mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加乙酸乙酯20mL，充分震荡摇匀后，静置分层，分出乙酸乙酯层后，水层继续用20mL乙酸乙酯摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次，将三次得到的乙酸乙酯溶液合并，用无水硫酸钠干燥3小时后过滤，除去硫酸钠固体，乙酸乙酯滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，该物质柱层析进一步纯化，分离用硅胶为200-300目，流动相为二氯甲烷与甲醇的混合液，其中二氯甲烷与甲醇的体积比为15:1，最后得到白色粉末固体136mg，核磁鉴定为原料6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓，基本没有目标产物氘代艾司唑仑生成。
实施例8
在一个带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓（147mg，0.5mmol），再加10mL N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌30分钟使6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓充分溶解，再向三口烧瓶内加入粉末碳酸钾138mg和氘代氯仿0.5mL，接着将三口烧瓶用氮气置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，然后将三口烧瓶放置于油浴内，升温到120摄氏度，搅拌反应6小时，然后将三口烧瓶从油浴中移出，关闭油浴，向三口烧瓶内加入水20mL，然后将三口烧瓶内混合液转移到100mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加乙酸乙酯20mL，充分震荡摇匀后，静置分层，分出乙酸乙酯层后，水层继续用20mL乙酸乙酯摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次（液相分析显示萃取效率为92%，即混合液中的目标产物氘代艾司唑仑有92%转移到乙酸乙酯中），将三次得到的乙酸乙酯溶液合并，用无水硫酸钠干燥3小时后过滤，除去硫酸钠固体，乙酸乙酯滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，室温下放置2小时后成为粉末状淡黄色固体，将该粉末状淡黄色固体用柱层析方法进一步纯化，分离用硅胶为200-300目，流动相为二氯甲烷与甲醇的混合液，其中三氯甲烷与甲醇的体积比为15:1，最后得到白色粉末固体产物氘代艾司唑仑104mg（液相分析显示：氘代艾司唑仑的纯度为91.5%），收率70%（假设6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓完全反应计算得到）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.947-7.891(m,2H),7.522-7.380(m,6H).
LC-MS:m/z(%)calcd for[C16H8D3ClN4]+297.76,found298.0;
LC-MS:100%(λ=214nm),100%(λ=254nm)。
实施例9
在一个带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓（147mg，0.5mmol），再加10mL N,N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌30分钟使6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓充分溶解，再向三口烧瓶内加入粉末碳酸钾69mg和氘代氯仿1mL，此时将三口烧瓶用氮气置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，然后将三口烧瓶放置于油浴内，升温到120摄氏度，搅拌反应8小时，然后将三口烧瓶从油浴中移出，关闭油浴，将反应烧瓶放置于室温下冷却，待冷却到室温后向三口烧瓶内加入水20mL，此时将三口烧瓶内混合液转移到100mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加乙酸乙酯20mL，充分震荡摇匀后，静置分层，分出乙酸乙酯层后，水层继续用20mL乙酸乙酯摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次（液相分析显示萃取效率为93.5%，即混合液中的目标产物氘代艾司唑仑有93.5%转移到乙酸乙酯中），将三次得到的正丁醇溶液合并，用无水硫酸钠干燥3小时后过滤，除去硫酸钠固体，乙酸乙酯滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，室温下放置2小时后成为粉末状淡黄色固体，将该粉末状淡黄色固体用柱层析方法进行进一步纯化，分离用硅胶为200-300目，流动相为二氯甲烷与甲醇的混合液，其中二氯甲烷与甲醇的体积比为15:1，最后得到得到白色粉末固体氘代艾司唑仑98mg（液相分析显示：氘代艾司唑仑的纯度为93%），收率66%（假设6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓完全反应计算得到）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.947-7.891(m,2H),7.522-7.380(m,6H).
LC-MS:m/z(%)calcd for[C16H8D3ClN4]+297.76,found298.0;
LC-MS:100%(λ=214nm),100%(λ=254nm)。

Claims (8)

1.氘代艾司唑仑，其特征在于，如式（Ⅰ）所示化合物：
2.氘代艾司唑仑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓加入二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺混合，搅拌；
（2）加入催化剂碳酸铯或碳酸钾，并加入氘代氯仿，搅拌并加热至40摄氏度以上；
（3）分离得如下式所示氘代艾司唑仑：
Figure FDA0000477076850000012
3.根据权利要求2所述的氘代艾司唑仑的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中：每加入147mg的6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓时，二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺的加入量为5mL-20mL。
4.根据权利要求2所述的氘代艾司唑仑的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中：每加入147mg的6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓时，碳酸铯或碳酸钾的加入量为69mg-652mg，氘代氯仿的加入量为0.5mL-3mL。
5.根据权利要求2所述的氘代艾司唑仑的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中加热到60-160摄氏度。
6.根据权利要求2所述的氘代艾司唑仑的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中：首先对步骤（2）中得到的混合物进行萃取，萃取剂为甲苯、苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿，乙酸乙酯、正丁醇、叔丁基甲基醚或正丁醇和叔丁基甲基醚的混合物，然后除去萃取剂，最后用柱层析方法对产物进行纯化可得产品。
7.根据权利要求6所述的氘代艾司唑仑的制备方法，其特征在于，用柱层析方法对产物进行纯化时所用固定相为200-300目的硅胶或300-400目的中性氧化铝，流动相为二氯甲烷和甲醇的混合物或三氯甲烷和甲醇的混合物，三氯甲烷与甲醇二者体积之比比值大于等于6小于等于8.5，二氯甲烷与甲醇二者体积之比比值大于等于10。
8.根据权利要求2-7任一所述的氘代艾司唑仑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）在带回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入736mg的6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓，再加50mL二甲基亚砜，然后室温下搅拌30分钟使6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓充分溶解；
（2）再向三口烧瓶内加入粉末碳酸铯1630mg和氘代氯仿5mL，此时将三口烧瓶用氮气置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，然后将三口烧瓶放置于油浴内，升温到160摄氏度，搅拌反应0.5-1小时，然后将三口烧瓶从油浴中移出，关闭油浴；
（3）将反应烧瓶放置于室温下冷却，待冷却到室温后向三口烧瓶内加入水100mL，此时将三口烧瓶内混合液转移到500mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加正丁醇和叔丁基甲基醚的混合物100mL，充分震荡摇匀后，静置分层，分出有机层后，水层继续用100mL萃取剂摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次，将三次得到的有机相合并，用无水硫酸钠干燥，干燥3小时后过滤，除去硫酸钠固体，滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，室温放置2小时后成为粉末状淡黄色固体，然后用柱层析方法对该粉末状淡黄色固体进一步纯化，分离用中性氧化铝为300-400目，流动相为三氯甲烷与甲醇的混合液，其中三氯甲烷与甲醇的体积比为6～8.5，最后得到白色粉末固体682mg。
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