CN113072499B - 一种4-氧代-8-氮杂螺[4．5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯（苄酯）的制备方法 - Google Patents
一种4-氧代-8-氮杂螺[4．5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯（苄酯）的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种4‑氧代‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑2‑烯‑8‑羧酸叔丁酯(苄酯)及其中间体的制备方法，包括以下步骤：将化合物II在碱1作用下与3‑溴丙烯反应生成化合物III；化合物III溶于溶剂中，在二异丙基氨基锂作用下关环，反应生成化合物IV；化合物IV在碱2作用下，双键移位生成化合物I。该方法原料易得、操作简便、收率高，总收率可达65％以上，适合大规模制备。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种4-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(苄酯)的制备方法。
背景技术
螺环化合物分子结构具有分子量小，所占空间体积较大的特殊性，计算机模拟显示含有这类“药物模板”的化合物具有比较好的生理活性。近年来，研究开发螺环化合物已成为有机合成领域的一个热点，其中氮杂螺环化合物由于其显著的药理和生物活性受到人们的广泛关注，在药物化学及有机合成中具有广泛应用。
哌啶类螺环化合物是一类重要的螺环化合物，其不仅具有明显的生理和生物活性，而且广泛存在于多种生物碱和具有不同药理作用的活性分子结构中。其中，化合物4-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(CAS：1801766-35-7)/4-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸苄酯(CAS：2055761-17-4)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前有关4-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(苄酯)的合成方法报道的很少。
国际专利公开文本WO2018172984A1中公开了化合物I的制备方法：
试剂和条件：(a)叔丁醇锂，3-溴丙烯，0℃，DMF，1.5h，收率39.2％；(b)烯丙基溴化镁，-78℃～r.t.，1.5h，THF，收率90.04％；(c)Dess-Martin试剂，DCM，r.t.，1.5h，收率80.99％；(d)Grubbs II试剂，85℃，3.5h，甲苯，收率71.33％。
此工艺路线第一步会有醛自身偶合的副产物，分离纯化较困难；第三步产物二烯化合物VII容易聚合，后处理时容易产生胶状物，操作繁琐；最后一步需要使用Grubbs II试剂，原料比较昂贵；四步反应总收率为20.39％，比较低，工艺成本较高，三废量比较大，此工艺路线不适合工业化生产。
发明内容
发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一种4-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(苄酯)及其中间体的制备方法，该方法原料易得、操作简便、收率高，总收率可达65％以上，适合大规模制备。
本发明提供了一种化合物I的制备方法，包括：
其中，R1为甲基或者乙基；R2为叔丁氧羰基或者苄氧羰基；
包括如下步骤：
1)将化合物II在碱1作用下与3-溴丙烯反应生成化合物III；
2)化合物III溶于溶剂中，在二异丙基氨基锂作用下关环，反应生成化合物IV；
3)化合物IV在碱2作用下，双键移位生成化合物I。
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，碱1选自二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或者双(三甲基硅基)氨基钾；
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II、3-溴丙烯和碱1的摩尔比范围为1∶1～1.5∶1～1.2；
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，反应温度范围为-80℃～0℃；
优选的，化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物III和二异丙基氨基锂的摩尔比范围为1∶2～1∶5；
优选的，化合物III制备化合物IV的步骤中，反应温度范围为-20℃～10℃；
优选的，化合物IV制备化合物I的步骤中，碱2选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或者N,N-二异丙基乙胺；
优选的，化合物IV制备化合物I的步骤中，化合物IV与碱2的摩尔比范围为1∶1～1∶3；
优选的，化合物IV制备化合物I的步骤中，反应温度范围为20℃～50℃。
有益效果
本发明4-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯的制备路线及方法设计巧妙，操作简便，条件温和对设备要求较低，原料易得且产率较高，三步总收率达65％以上，适合大规模生产。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
LiHMDS：双(三甲基硅基)氨基锂；
NaHMDS：双(三甲基硅基)氨基钠；
KHMDS：双(三甲基硅基)氨基钾；
LDA：二异丙基氨基锂；
THF：四氢呋喃；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
DCM：二氯甲烷；
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯；
LAH：四氢铝锂。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物III-1的制备：
将化合物II-1(120.0g，0.466mol，1eq.)溶于THF(600mL)之中，降温至-80℃，滴加LiHMDS(1M,560mL，0.560mol，1.2eq.)的THF溶液(控温-70～-80℃)，30min滴毕，然后升温至-45～-55℃反应1h，再降温至-80℃，控温-70℃以下，滴加3-溴丙烯(84.62g,0.700mol,1.5eq.)，30min滴毕，然后0℃搅拌反应3h，TLC监测无原料剩余。加入1L饱和氯化铵水溶液，搅拌反应20min后，分液，EA萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得化合物III-1为淡黄色油状物130.9g,收率94.39％。
化合物IV-1的制备：
将化合物III-1(125.90g，0.423mol，1eq.)溶于THF(1.2L)中，降温至-10℃，滴加2.5M LDA溶液(675mL，1.69mol，4.0eq.)，30min滴毕，控温-5～5℃，搅拌反应12h。将反应液倒入1.2L饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min后，分液，有机层用饱和食盐水洗一次，干燥后浓缩，得化合物IV-1为淡黄色油状物111.2g，直接投入下一步反应。
化合物I-1的制备：
将化合物IV-1(111.2g，0.423mol，1eq.)溶于1L乙腈中，加入DBU(98.65g，0.648mol，1.5eq.)，20℃下搅拌反应16h。GC监测无原料剩余。往反应液中加入1L饱和食盐水搅拌10min后，静置分液，EA萃取水相，合并有机相，有机相再用饱和食盐水洗涤一次，干燥后，减压浓缩制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得到化合物I-1为淡黄色固体77.53g，收率72.98％。1HNMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：7.69～7.66(m，1H)，6.20～6.18(m，1H)，4.11(s，2H)，2.91(s，2H)，2.62(s，2H)，1.82～1.74(m，2H)，1.47(s，9H)，1.29～1.16(m，2H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H-100]+calcd for C14H21NO3：251.32，found 152。
实施例2
化合物III-2的制备：
将化合物II-2(100.00g，0.243mol，1eq.)溶于THF(500mL)之中，降温至-70℃，滴加LDA(2.5M,98mL，0.243mol，1eq.)的THF溶液，滴加完毕，然后升温至-45～-55℃反应1h，再降温至-70℃，滴加3-溴丙烯(29.40g,0.243mol,1.0eq.)，30min滴毕，然后自然至-10℃搅拌反应6h，TLC监测无原料剩余。加入1L饱和氯化铵水溶液，搅拌反应20min后，分液，DCM萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤后，浓缩制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得化合物III-2为淡黄色油状物72.59g,收率90.2％。
化合物IV-2的制备：
将化合物III-2(72.59g，0.219mol，1eq.)溶于THF(1L)中，降温至-20℃，滴加2.5MLDA溶液(175mL，0.438mol，2.0eq.)，30min滴毕，10℃，搅拌反应12h。将反应液倒入1L饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min后，分液，有机层用饱和食盐水洗一次，干燥后浓缩，得化合物IV-2为淡黄色油状物63.14g，直接投入下一步反应。
化合物I-2的制备：
将化合物IV-2(63.14g，0.219mol，1eq.)溶于1L乙腈中，加入DBU(33.34g，0.219mol,1eq.)，30℃下搅拌反应18h。GC监测无原料剩余。往反应液中加入1L饱和食盐水搅拌10min后，静置分液，DCM萃取水相，合并有机相，有机相再用饱和食盐水洗涤一次，干燥后，减压浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得到化合物I-2为淡黄色固体44.21g，收率70.8％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C17H19NO3：285.13，found 286。
实施例3
化合物III-3的制备：
将化合物II-3(100.0g，0.411mol，1eq.)溶于THF(600mL)之中，降温至-80℃，滴加KHMDS(1M,452mL，0.452mol，1.1eq.)的THF溶液，加完后-80℃下再滴加3-溴丙烯(64.64g,0.534mol,1.3eq.)，30min滴毕，然后-20℃搅拌反应5h，TLC监测无原料剩余。加入1L饱和氯化铵水溶液，搅拌反应20min后，分液，EA萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得化合物III-3为淡黄色油状物103.8g,收率89.21％。
化合物IV-1的制备：
将化合物III-3(100.1g，0.353mol，1eq.)溶于THF(1L)中，降温至0℃，滴加2.5MLDA溶液(707mL，1.77mol，5.0eq.)，30min滴毕，控温-5～5℃，搅拌反应12h。GC监测原料反应完。将反应液倒入1.0L饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min后，分液，有机层用饱和食盐水洗一次，干燥后浓缩，得化合物IV-1为淡黄色油状物89.31g，直接投入下一步反应。
化合物I-1的制备：
将化合物IV-1(89.31g，0.353mol，1eq.)溶于1L乙腈中，加入DIPEA(54.80g，0.424mol，1.2eq.)，50℃下搅拌反应28h。GC监测无原料剩余。往反应液中加入1L饱和食盐水搅拌10min后，静置分液，EA萃取水相，合并有机相，有机相再用饱和食盐水洗涤一次，干燥后，下减压浓缩制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得到化合物I-1为淡黄色固体67.91g，收率76.6％。1HNMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：7.69～7.66(m，1H)，6.20～6.18(m，1H)，4.11(s，2H)，2.91(s，2H)，2.62(s，2H)，1.82～1.74(m，2H)，1.47(s，9H)，1.29～1.16(m，2H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H-100]+calcd for C14H21NO3：251.32，found 152。
Claims (1)
1.一种化合物I的制备方法，其特征在于，包括：
其中，R1为甲基或者乙基；R2为叔丁氧羰基或者苄氧羰基；
包括如下步骤：
1)将化合物II在碱1作用下与3-溴丙烯反应生成化合物III；
2)化合物III溶于溶剂中，在二异丙基氨基锂作用下关环，反应生成化合物IV；
3)化合物IV在碱2作用下，双键移位生成化合物I；
其中，化合物II制备化合物III的步骤中，碱1选自二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或者双(三甲基硅基)氨基钾；
化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II、3-溴丙烯和碱1的摩尔比范围为1∶1～1.5∶1～1.2；
化合物II制备化合物III的步骤中，反应温度范围为-80℃～0℃；
化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物III和二异丙基氨基锂的摩尔比范围为1∶2～1∶5；
化合物III制备化合物IV的步骤中，反应温度范围为-20℃～10℃；
化合物IV制备化合物I的步骤中，碱2选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或者N,N-二异丙基乙胺；
化合物IV制备化合物I的步骤中，化合物IV与碱2的摩尔比范围为1∶1～1∶3；
化合物IV制备化合物I的步骤中，反应温度范围为20℃～50℃。
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2020
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| C. Mahido等 .SYNTHESIS OF DEEPOXY-4,5-DIDEHYDROMETHYLENOMYCIN A AND METHYLENOMYCIN A METHYL ESTERS .Tetrahedron Letters.1989,第30卷(第29期),3857-3860. * |
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