MXPA00011856A

MXPA00011856A - Derivados de quinolina utiles para inhibir la farnesil-proteina-transferasa.

Info

Publication number: MXPA00011856A
Application number: MXPA00011856A
Authority: MX
Inventors: Vera Yang Bingwei
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1999-11-30
Filing date: 2000-11-30
Publication date: 2002-06-04
Also published as: ATE259365T1; DK1106612T3; DE60008206D1; US6596735B1; EP1106612A1; ES2212971T3; CA2327026A1; BR0005633A; PT1106612E; EP1106612B1; TR200400342T4; DE60008206T2; JP2001213876A

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula: y a sus sales y solvatos farmaceuticamente aceptables, donde Y, R1,R2,R3 R ,R5,R6,R7,R8,R9, y R10 tienen los significados definidos en la memoria descriptiva; la invencion se refiere tambien a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos y al uso de tales compuestos para inhibir el crecimiento celular anormal en los mamiferos; los compuestos de la formula anterior tienen actividad como inhibidores de la farnesil-proteina-transferasa.

Description

DERIVADOS DE QUINOLINA ÚTILES PARA INHIBIR LA FARNESIL- PROTEINA-TRANSFERASA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una serie de derivados de quinolina que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como los tumores malignos, en los mamíferos. Esta invención se refiere también a un método de uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en los mamíferos, especialmente en los humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Los oncogenes frecuentemente codifican componentes proteínicos de rutas de transducción se señales que llevan a la estimulación del crecimiento celular y mitogénesis. La expresión de los oncogenes en células cultivadas lleva a la transformación celular, caracterizada por la capacidad de las células para crecer en agar blando y por el crecimiento de las células como focos densos que carecen de la inhibición de contacto que presentan las células no transformadas. La mutación y/o sobreexpresión de ciertos oncogenes se asocia frecuentemente con el cáncer humano. Para adquirir el potencial de transformación, el precursor de la oncoproteína Ras debe sufrir la famesilación del residuo de cisteína localizado en tetrapéptido con carboxilo-terminal. Por ello, los inhibidores de la enzima que cataliza esta modificación, la farnesil-proteína-transferasa, han sido propuestos como agentes para combatir los tumores en los que la proteína Ras contribuye a la transformación. Las formas oncogénicas, mutadas de la proteína Ras se encuentran frecuentemente en muchos tumores malignos humanos, más notablemente en más del 50% de los carcinomas de colon y pancreáticos (Kohl et al., Science, Vol. 260, 1834 a 1837, 1993, incorporada aquí en su totalidad como referencia). Los compuestos de la presente invención presentan actividad como inhibidores de la enzima farnesil-proteína-transferasa y se cree por lo tanto que son útiles como agentes anti-cáncer y anti-tumorales. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser activos frente a cualquier tumor que prolifera mediante farnesil-proteína-transferasa. Otros compuestos de los que se ha indicado que tienen actividad inhibidora de la farnesil-proteína se mencionan en la publicación internacional número WO 97/21701 , titulada "Farnesyl Protein Transferase Inhibiting (lmidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone Derivatives" que tiene una fecha de publicación internacional del 19 de junio de 1997; en la publicación internacional número WO 97/16443, titulada "Farnesyl Transferase Inhibiting 2-Quinolone Derivatives" que tiene una fecha de publicación internacional del 9 de mayo de 1997; en la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/098.136, presentada el 27 de agosto de 1998, titulada "Quinolin-2-one Derivatives Useful as Anticancer Agents"; en la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/098.145, presentada el 27 de agosto de 1998, titulada "Alkynyl Substituted Quinolin-2-one Derivatives Useful as Anticancer Agents"; y en la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/119.702, presentada el 11 de febrero de 1999; todas las cuales se incorporan aquí como referencia, en su totalidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula y a sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, donde: Y es -(CR13R14)n- o -NR13-, donde n es cero, 1 ó 2; R1 es H, -(CR13R14)-0-alquilo C C6, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, ciano, -C(0)NR13R14, -C(O)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -C(0)NR13R14, cicloalquilo C3-C6, fenilo, o -(radical heterocíclico de 4 a 6 miembros); y donde, cuando Y es -(CR13R14)n-, entonces R1 se puede seleccionar también entre -NR13R14, nitro, hidroxi, y azido; y donde los restos alquilo, cicloalquilo, fenilo, y heterocíclicos de los sustituyentes R1 antes mencionados, están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos; R2 es H, halo, ciano, R11 o -C(0)OR11, donde los restos cicloalquilo, arilo y heterocíclicos de dichos grupos R2 están opcionalmente condensados con un grupo arilo Cß-C-to, un grupo cíclico Cs-Cß saturado, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros, y donde los grupos R2 anteriores, 5 excepto H, halo, y ciano, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(0)R14, - C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo C C6, y alcoxi C?-C6; 10 cada uno de los R3, R4, R5, R6, y R7 se selecciona independientemente entre H, R11, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?0, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, hidroxi, -OR11, -C(0)H, - C(O)OH, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR13C(0)OR11, -OC(O)H, -OC(O)R11, - NR13SO2R11, -S02NHR13, -SO2NR11R13, -NR13C(O)H, -NR13C(O)R11, - 15 C(O)NR13H, -C(0)NR11R13, -NHR13, -NR11R13, -CH=NOH, -CH=NOR11, - S(0)jH, -S(0),R11, donde j es un número entero de 0 a 2, -(CR11R14)tC=H, - (CR13R14)tC=CR11, -(CR13R14)tC=CSiH2(R11), -(CR13R14)tC=CSiH(R11)2, y - (CR13R14)tC=Si(R11)3; y donde los restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclicos de los anteriores grupos R3, R4, R5, R6, y R7 están 20 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, - NR13SO2(alquilo C C6), -SO2NR13R14, -C(0)H, -C(0)(alquilo C C6), -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C C6), -OC(O)H, -OC(O)(alquilo C C6), -NR13C(O)O(alquilo •-"— • CrC6)f -NR13C(0)H, -NR13C(0)(alquilo d-Cß). -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alcoxi CrCß, alquilo d-do, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?0, -(CR13R14)t(arilo C6-C10), -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14)t(radical heterocíclico de 4 a 10 miembros); R8 es H, ciano, hidroxi, -(CR13R14)t( radical heterocíclico de 4 a 10 miembros), -OR11, -OC(0)H, -OC(0)R11, -NR13H, -NR11R13, -NR 3C(0)H, -C(0)OH, -C(O)OR11, -SH, o -SR11, donde los grupos heterocíclicos de dichos grupos R8 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos R6; R9 es -(CR13R14)t(imidazolilo) o -(CR13R14)t(pirid¡nilo), donde dicho resto ¡midazolilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R6; R10 es fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros, y dicho grupo R10 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; cada R11 es independientemente alquilo d-do, (CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo C6-C10) o (CR13R14),(radical heterocíclico de 4 a 10 miembros); cada uno de R13 y R14 es independientemente H o alquilo CrC3, y cada t es un número entero independientemente seleccionado de 0 a 4. En una modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula 1 , donde R10 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6.

^M??á^JMá En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula 1 donde Y es -NR13- o donde n es cero. En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula 1 donde -Y-R1 es ciano o -C(0)NR13R14. En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula 1 donde -Y-R1 es -C(O)NH2. En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula 1 donde -Y-R1 es -C(0)OR13. En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula 1 donde -Y-R1 es -NR13R14. En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula 1 donde -Y-R1 es hidrógeno. En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula 1 donde -Y-R1 es metilo. En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula 1 donde -Y-R1 es -C=CH2. En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula 1 donde -Y-R1 es hidrógeno, metilo o -C=CH2. En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula 1 donde R8 es hidrógeno, hidroxi, -NR13H, o -NR11R13. Las estructuras de los compuestos preferidos de la invención se indican en el siguiente cuadro 1 : CUADRO 1 10 15 20 En el cuadro 1 , '?t" representa un resto etilo, y "Me" representa un resto metilo. Esta invención se refiere también a un método para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo los seres humanos, g?^^ que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 , como se ha definido antes, o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que es efectiva para inhibir la famesil-proteína-transferasa. En las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento descritos aquí, "un compuesto de la fórmula 1" incluye no solamente la fórmula 1 como se indica genéricamente, sino también cada una de las modalidades y modalidades preferidas de los compuestos de la fórmula 1 descritos y reivindicados aquí. Esta invención se refiere también a un método para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo los seres humanos, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 , como se ha definido antes, o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que es efectiva para inhibir el crecimiento celular anormal. La invención se refiere también a un método para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1 , o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de las topoisomerasas, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, y anti-andrógenos.

Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo los seres humanos, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 , como se ha definido antes, o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que es efectiva para inhibir la fanersil-proteína-transferasa, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo los seres humanos, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 , como se ha definido antes, o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que es efectiva para inhibir el crecimiento celular anormal, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1 , o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en combinación con un agente anti-tumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de las topoisomerasas, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, y anti-andrógenos; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. "Crecimiento celular anormal", como se usa aquí, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogén Ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína Ras está activada como resultado de una mutación oncogénica de otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que tiene lugar una activación aberrante de la proteína Ras. Ejemplos de tales enfermedades proliferativas benignas son la psoriasis, hipertrofia prostética benigna y reestenosis. El término "tratar", como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o condición a los que se aplica dicho término o uno o más síntomas de tal trastorno o condición. El término "tratamiento", como se usa aquí, se refiere al acto de tratar, como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. El término "halo", como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son flúor, cloro y bromo. El término "alquilo", como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y í-butilo. El término "cicloalquilo", como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye restos de alquilo cíclico, donde alquilo es como se ha definido antes. Los grupos multicíclicos, tales como los bicíclicos y tricíclicos, están incluidos en esta definición. El término "alquenilo", como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono donde alquilo es como se ha definido antes. El término "alquinilo", como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono donde alquilo es como se ha definido antes. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, etinilo, y 2-propinilo. El término "alcoxi", como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos O-alquilo donde alquilo es como se ha definido antes. El término "arilo", como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por separación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. El término "heterocíclico", como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, significa grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos (incluyendo grupos heterocíclicos saturados) que contienen uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de ellos entre O, S y N, donde cada anillo de un grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos. Los grupos heterocíclicos no aromáticos pueden incluir anillos que tienen solamente 4 átomos, pero los anillos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos. Los grupos heterocíclicos de esta invención, a menos que se indique otra cosa, pueden contener un anillo o más de un anillo, es decir, pueden ser monocíclicos o multicíclicos, por ejemplo, bicíclicos (que pueden comprender anillos no aromáticos y/o anillos aromáticos). Preferiblemente, los grupos heterocíclicos bicíclicos de esta invención contienen 6-10 miembros en sus sistemas de anillos. Los grupos heterocíclicos monocíclicos de esta invención contienen preferiblemente de 5 ó 6 miembros. Los grupos heterocíclicos multicíclicos aromáticos incluyen sistemas con anillo bencénico condensado. Los grupos heterocíclicos de esta invención, pueden incluir también sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofurano, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, piperidinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, piperazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, piperazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3,1 ,0]hexanilo, 3-azabiciclo[4,1 ,0,]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como derivados de los compuestos listados antes, pueden estar unidos por un C o unidos por un N cuando esto es posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por el N) o pirrol-3-ilo (unido por el C). El término "sal o sales farmacéuticamente aceptables", como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye las sales de los grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la fórmula 1. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, calcio y potasio de grupos de ácido carboxílico y sales hidrocloruro de grupos amino. Otras sales farmacéuticamente aceptables de grupos amino son las sales hidrobromuro, sulfato, hidrógenosulfato, fosfato, hidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, acetato, succinato, citrato, tartrato, lactato, mandelato, metanosulfonato (mesilato) y p-toluenosulfonato (tosilato). La preparación de estas sales se describe a continuación. Ciertos compuestos de la fórmula 1 pueden tener centros asimétricos y existir por tanto en diferentes formas enantiómeras. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la fórmula 1 , y sus mezclas, se considera que están dentro del alcance de la invención. Con respecto a los compuestos de la fórmula 1 , la invención incluye el uso de un racemato, de una o más formas enantiómeras, de una o más formas diastereoisómeras, o sus mezclas. Los compuestos de la fórmula 1 pueden existir como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos estos tautómeros y sus mezclas. La presente invención incluye también profármacos de los compuestos de la fórmula 1 , cuyos profármacos son derivados de los compuestos de la fórmula 1 , cuyos compuestos comprenden grupos amino libres, incluyendo dichos derivados amidas, carbamidas, o derivados peptídicos de dichos grupos amino. Tales profármacos pueden comprender un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más, tanto como hasta cuatro, restos aminoácidos, que están unidos covalentemente por medio de enlaces peptídicos. Los restos aminoácidos útiles para preparar los profármacos de la invención incluyen 20 aminoácidos presentes en la naturaleza designados por símbolos de tres letras, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, omitina y la sulfona metionina. Los restos aminoácidos preferidos son aquellos que tienen un grupo no polar tal como Ala, Val, Nval, Leu, Met, Gly, Pro, Phe, o un grupo polar básico tal como Lys. La presente invención incluye también compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los detallados en la fórmula 1 , excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferentes de la masa atómica o número másico usualmente encontrados en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus pro-fármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos pro-fármacos que contienen los mencionados isótopos y/o distintos isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos en los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución en el tejido del fármaco y/o substrato. Los isótopos tritiados, esto es 3H y los de carbono-14, esto es 14C son particularmente preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la situación con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es 2H, puede aportar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo el aumento de la semivida in vivo o la reducción de las necesidades de dosis y por tanto, puede ser preferida en algunas circunstancias. Los compuestos de la fórmula 1 de esta invención y sus profármacos marcados isotópicamente, se pueden preparar de forma general realizando los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos que siguen, por medio de la sustitución de un reactivo que no está marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Los pacientes que se pueden tratar con los compuestos de la fórmula 1 , como se ha definido antes, o con sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con los métodos de está invención ¡ncluyen, por ejemplo, pacientes que han sido diagnosticados de cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estomago, cáncer 5 de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de tiroides, paratiroides o 10 glándulas suprarrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal), o neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma 15 primario del SNC, tumores de la espina dorsal, gliomas troncales cerebrales o adenomas de la hipófisis). La invención se refiere también a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la 20 fórmula 1 , o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los pacientes que se pueden tratar con los compuestos de la fórmula 1 , de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen también, KillittMiiiíÉilltfttlita los pacientes que sufren crecimiento celular anormal, como se ha definido antes. Esta invención se refiere también a un método y a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 , de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, de uno de sus profármacos, o de uno de sus derivados marcado isotópicamente, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre los agentes anti-angiogénesis, los inhibidores de la transducción de señales, y los agentes antiproliferativos. Los agentes anti-angiogénesis, tales como los inhibidores de la MMP-2 (matriz-metaloproteinasa 2), los inhibidores de la MMP-9 (matriz-metaloproteinasa 9) y los inhibidores de la COX-II (ciclooxigenasa II), se pueden usar en unión con un compuesto de la fórmula 1 y las composiciones farmacéuticas descritos aquí. Ejemplos de los inhibidores de la COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (celecoxib), valdecoxib, y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores útiles de las matriz-metaloproteinasas están descritos en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), solicitud de patente europea No. 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de patente europea No. 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), documentos WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), publicación de patente europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), publicación de patente europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), 5 documentos WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), solicitud de patente internacional PCT No. PCT/IB98/01113 (publicada el 21 de julio de 1998), solicitud de patente europea No. 993002232.1 (presentada el 25 de 10 marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña número 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), patente de Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), patente de Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999), y la publicación de 15 patente europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997), todos los cuales se incorporan aquí en su totalidad como referencia. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son los que tienen poca o ninguna actividad para inhibir la MMP-1. Más preferidos son los que inhiben selectivamente la MMP 2 y/o la MMP-9 en relación con otras matriz-metaloproteinasas (esto es, MMP-1 , 20 MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11 , MMP- 12, y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de la MMP útiles en la presente invención son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, y los ¿M^? ik¿ compuestos detallados en la siguiente lista: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil- ciclopentil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi}- 5 bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R, 3R)1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi}- bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)- bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; 10 ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil- ciclobutil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)- bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido (R) 3-[4-(4-cloro-fenox¡)- 15 bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3R)1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)- bencenosulfon¡l]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil- 1-metil-etil)-amino]-propiónico; 20 ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoíl- tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3[4-(4-cloro-fenoxi)- bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico; jUJ&g nij i? ??im hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico; e hidroxiamida del ácido (R) 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Otros agentes anti-angiogénesis, incluyendo otros inhibidores de la COX-II y otros inhibidores de las MMP, se pueden usar también en la presente invención. Un compuesto de la fórmula 1 , se puede usar también con inhibidores de las transducción de señales, tales como los agentes que pueden inhibir las respuestas del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), tales como los anticuerpos anti EGFR, anticuerpos anti EGF, y moléculas que son inhibidoras de EGFR; inhibidores del VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial), tales como receptores VEGF y moléculas que pueden inhibir el VEGF; y los inhibidores del receptor erbB2, tales como las moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA). Los inhibidores del EGFR están descritos, por ejemplo, en los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998, y en la patente de E.U.A. 5,747,498 (expedida el 5 de mayo de 1998), y i -infl j tales sustancias se pueden usar en la presente invención como se describe aquí. Los agentes que inhiben el EGFR ¡ncluyen, pero sin limitarse a ellos, los anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, E.U.A.), los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, E.U.A.), y OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, E.U.A.), VRCTC-310 (Ventech Research) y la toxina de fusión EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts). Estos y otros agentes que inhiben el EGFR se pueden usar en la presente invención. Los inhibidos del VEGF, por ejemplo SU-5416 y SU.6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, E.U.A.), se pueden combinar también con el compuesto de la presente invención. Los inhibidores del VEGF están descritos, por ejemplo en el documento WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), en la solicitud de patente internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), en los documentos WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), patente de E.U.A. 5,834,504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), documento WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), patente de E.U.A. 5,883,113 (expedida el 16 de marzo de 1999), patente de E.U.A. 5,886,020 (expedida el 23 de marzo de 1999), patente de E.U.A. 5,792,783 (expedida el 11 de agosto de 1998), documentos WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999), y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), todos los cuales se incorporan aquí en su totalidad como referencia. Otros ejemplos de algunos inhibidores 5 específicos del VEGF útiles en la presente invención son IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, E.U.A); el anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. of South San Francisco, California; y la angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emerville, California). Estos y otros inhibidores del VEGF se puede usar en la presente 10 invención como se describe aquí. Los inhibidores del receptor erbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, E.U.A.) y 2B-1 (Chiron) , se pueden combinar además con el compuesto de la invención, por ejemplo los 15 indicados en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), patente de E.U.A. 5,587,458 (expedida el 20 24 de diciembre de 1996), y la patente de E.U.A. 5,877,305 (expedida el 2 de marzo de 1999), todas las cuales se incorporan aquí en su totalidad como referencia. Los inhibidores del receptor erbB2 útiles en la presente invención están descritos también en la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/117,341 , ^g^ggUlHJ presentada el 27 de enero de 1999, y en la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/117,346, presentada el 27 de enero de 1999 y ambas se incorporan aquí en su totalidad como referencia. Los compuestos inhibidores del receptor erbB2 y las sustancias descritas en las solicitudes PCT, patentes de E.U.A. y 5 solicitudes provisionales de E.U.A. mencionadas antes, así como otros compuestos y sustancias que inhiben el receptor erbB2, se pueden usar con el compuesto de la presente invención de acuerdo con la presente invención. El compuesto de la invención se pueden usar también con otros agentes útiles para tratar el crecimiento celular anormal o el cáncer, que 10 ¡ncluyen, pero sin limitarse a ellos, agentes capaces de mejorar las respuestas inmunes antitumorales, tal como los anticuerpos anti CTLA4 (antígeno 4 de los linfocitos citotóxicos), y otros agentes capaces de bloquear el CTLA4; y agentes anti-proliferativos tales como otros inhibidores de la famesil-proteína- transferasa y similares. Los anticuerpos específicos anti CTLA4 que se 15 pueden usar en la presente invención incluyen los descritos en la solicitud provisional de E.U.A. 60/113,647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) que se incorpora como referencia en su totalidad, sin embargo otros anticuerpos anti CTLA4 se pueden usar en la presente invención. Los compuestos de la fórmula 1 y sus sales, profármacos y 20 solvatos farmacéuticamente aceptables, además se pueden usar también independientemente cada uno de ellos en una terapia paliativa neoadyuvante/adyuvante para aliviar los síntomas asociados con las enfermedades detalladas aquí así como también los síntomas asociados con * .«.A**. el crecimiento celular anormal. Tal terapia puede ser una monoterapia o puede estar en combinación con quimioterapia y/o inmunoterapia. Esta invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula 1 , o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que comprende: (a) hidrolizar un compuesto de la fórmula 4, en donde R es alquilo CrC6, para dar un compuesto de la fórmula 3 (b) tratar el compuesto de la fórmula 3 con un reactivo que contiene trifluorometano-sulfonilo en presencia de una base, para dar el compuesto de la fórmula 2 (c) tratar el compuesto de la fórmula 2 con R1-Y-L, donde L es un derivado de B(OH)2, cinc, cobre o estaño de R1-Y, en presencia de (i) una trifenilfosfina o un compuesto de bis(difenilfosfino)alquilo y (¡i) un catalizador de paladio, con calentamiento, con lo cual se produce el compuesto de la fórmula 1 , donde cuando R1-Y-L es una amina, la conversión del compuesto de la fórmula 2 en el compuesto de la fórmula 1 se puede conseguir calentando la mezcla de un triflato y una amina neta, o en un disolvente tal como THF o DMF a temperatura de 70 a 110°C.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En los siguientes esquemas y ejemplos, "Et" representa un resto etilo y "Me" representa un resto metilo. Por tanto, por ejemplo, "OEt" significa etanol. También, "THF" significa tetrahidrofurano, y "DMF" significa dimetilformamida. a Maalú Los compuestos de la fórmula 1 se pueden preparar como se describe a continuación. Con referencia el esquema 1 que sigue, los compuestos de la fórmula 1 se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio triflato (trifluorosulfonato o "Tf"), con un intermedio de R1-Y-L, en donde R1 e Y son como se han definido antes. L se selecciona entre los derivados de B(OH)2 Zn, Cu, y Sn, en presencia de una trifenilfosfina o bis(difenilfosfino)alquilo y un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio o Pd(PPh3) , con o sin una base tal como carbonato de sodio o potasio y un disolvente tal como tolueno, THF, DMF o dimetoxietano a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 50-100°C durante un período de aproximadamente 1 a 24 horas. Cuando R1-Y-L es una amina, la conversión del compuesto de la fórmula 2 en el compuesto de la fórmula 1 se puede conseguir calentado la mezcla de un triflato y una amina neta o en un disolvente tal como THF o DMF a temperatura de 70 a 110°C.

ESQUEMA 1 — _,__.»____.-» Con referencia al esquema 2 que sigue, los compuestos de la fórmula 2 se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de la fórmula 3 con un reactivo que contiene trifluorometano-sulfonilo, tal como anhídrido trifluorometano-sulfónico o PhHNtf, en presencia de una base, tal como DMAP o 2,6-lutidina, La reacción incluye inicialmente la tautomerización de la quinolona a 2-hidroxi-quinolina que se transforma en el derivado de quinolina deseado.

ESQUEMA 2 Con referencia al esquema 3 que sigue, los compuestos de la fórmula 3 se pueden preparar hidrolizando un intermedio éter de la fórmula 4, donde R es alquilo CrCß, según métodos familiares para los expertos en la técnica, tales como agitando el intermedio de la fórmula 4 en una solución acuosa acida, o en un disolvente orgánico con un ácido Lewis. Un ácido apropiado es, por ejemplo, ácido clorhídrico. Un ácido Lewis y un disolvente apropiados son, por ejemplo, yodotrimetilsilano y diclorometano.

ESQUEMA 3 Con referencia al esquema 4 que sigue, el intermedio de la fórmula 4, mencionado antes, se puede preparar haciendo reaccionar un intermedio de la fórmula 5, donde W es un grupo lábil apropiado, tal como halo, con un intermedio cetona de la fórmula 6. Esta reacción se lleva a cabo convirtiendo el intermedio de la fórmula 5 en un compuesto organometálico, por agitación del mismo con una base fuerte tal como butil-litio, y posterior adición del intermedio cetona de la fórmula 6. Aunque en primer lugar, esta reacción de un derivado hidroxi (R8 es hidroxi), dicho derivado hidroxi se puede convertir en otros intermedios donde R8 tiene otra definición, realizando transformaciones del grupo funcional que son familiares para los expertos en la técnica.

ESQUEMA 4 Con referencia al esquema 5 que sigue, los compuestos de la fórmula 9 se pueden preparar por medio de abrir el anillo del resto isoxazol del intermedio de la fórmula 7 agitando éste con un ácido, tal como TiCI3, en presencia de agua. Por tratamiento posterior del intermedio de la fórmula 8 resultante con un reactivo adecuado, tal como R2CH2COCI o R2CH2COOC2H5, donde R2 es como se ha definido antes, se obtiene o bien directamente un compuesto de la fórmula 9 o bien un intermedio que se puede convertir en un compuesto de la fórmula 9 por tratamiento con una base, tal como terc-butóxido de potasio. El intermedio de la fórmula 9 se puede convertir en un intermedio de la fórmula 5 por agitación del mismo con un reactivo de O-aqluilación, tal como tetrafluoroborato de trimetiloxonio (BF OMe3) durante un período de tiempo, típicamente de cuatro a quince horas y posterior adición de una base fuerte tal como hidróxido de sodio acuoso. ÜUÚdi ESQUEMA S Con referencia al esquema 6 que sigue, los compuestos de la fórmula 1d donde R8 es un radical de fórmula -NR 1R13 donde R11 y R13 son como se han descrito aquí, se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de la fórmula 11 , donde W es un grupo lábil apropiado, tal como halo, con un reactivo de la fórmula 12. Dicha reacción se puede realizar agitando los reactantes en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano.

ESQUEMA 6 11 1 d Con referencia al esquema 7 que sigue, los compuestos de la fórmula 1 donde R8 es hidroxi (dichos compuestos están representados por la fórmula 1e) se pueden convertir en los compuestos de la fórmula 1f, donde R11 tiene el significado descrito aquí excepto que no es hidrógeno, o en los compuestos de la fórmula 1 donde R8 es -OC(0)H o -OC(0)R11, por métodos conocidos por los expertos en la técnica que incluyen reacciones de O-alquilación u O-acilación; tales como hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 1e con un reactivo alquilante tal como R11-W, donde R11 es como se ha descrito antes, en condiciones apropiadas, tales como en un disolvente aprótico dipolar, tal como DMF, en presencia de una base, tal como hidruro de sodio. W es un grupo lábil adecuado, tal como un grupo halo o un grupo sulfonilo. d^É^li.^ ESQUEMA 7 Con referencia al esquema 8 que sigue, el compuesto de la fórmula 1 donde R15 es hidrógeno se puede convertir en un compuesto de la fórmula 13 donde R15 es alquilo C1-C10 haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula 1 con un reactivo de fórmula R15-W, donde W es un grupo lábil apropiado, en un disolvente apropiado, tal como dietilenglicol-dimetil-éter (diglyme), en presencia de una base, tal como terc-butóxido de potasio. Los compuestos de la fórmula 13 se pueden usar para preparar los compuestos de la fórmula 1 usando métodos conocidos.

ESQUEMA 8 Con referencia al esquema 9 que sigue, los compuestos de la fórmula 1h se pueden preparar haciendo reaccionar una 2-cianoquinolina de la fórmula 1 a con un peróxido tal como peróxido de hidrógeno en un disolvente aprótico tal como DMSO, formando así la correspondiente amida en a posición 2 de la quinolina de la fórmula 1 h donde R' y R" son hidrógeno, El compuesto de la fórmula 1 h donde R' y R" son hidrógeno se puede transformar en un compuesto de la fórmula 1 h donde R' y R" tienen el significado definido antes, prescindiendo de hidrógeno, por métodos de N- alquilación que son familiares para los expertos en la técnica. 10 ESQUEMA 9 Alternativamente, los compuestos de la fórmula 1 se pueden 20 preparar haciendo reaccionar una nitrona de la fórmula 6 con un reactivo electrófilo que contiene sulfonilo, tal como cloruro de p-toluenosulfonilo, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio acuoso. La reacción incluye inicialmente la formación de un derivado de 2-hidroxi-quinolina que se .>^»toi«»<.-«.- ta>to tautomeriza después hasta el derivado de quinolinona deseado. La aplicación de las condiciones de catálisis con transferencia de fase, que son familiares para los expertos en la técnica, pueden mejorar la velocidad de la reacción. Con referencia al Esquema 10 que sigue, los intermedios de la fórmula 15 se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de la fórmula 14 con un reactivo que contiene trifluorometano-sulfonilo, tal como anhídrido trifluorometano-sulfónico o PhHNtf, en presencia de una base, tal como DMAP o 2,6-lutidina. La reacción incluye inicialmente la tautomerización de la quinolona a 2-hidroxi-quinolina que se transforma en el derivado de quinolina deseado.

ESQUEMA 10 14 15 Con referencia al esquema 11 que sigue, el intermedio de la fórmula 16 se puede preparar acoplando un intermedio triflato (trifluorometanosulfonato) de la fórmula 15 con un compuesto de fórmula R1-Y-L, donde R1 se define como antes y L se selecciona entre los derivados de B(OH)2 Zn, Cu, y Sn, en presencia de una trifenilfosfina o bis(difenilfosfino)alquilo y un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio o Pd(PPh3)4, con o sin una base tal como carbonato de sodio o potasio, y un disolvente tal como tolueno, THF, DMF o dimetoxietano a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 50-100°C durante un período de aproximadamente 1 a 24 horas. Cuando R1-Y-L es una amina, la conversión del compuesto de la fórmula15 en el compuesto de la fórmula 16 se puede conseguir calentando la mezcla de un triflato y una amina neta o en un disolvente tal como THF o DMF a temperatura de 70 a 110°C.

ESQUEMA 11 Con referencia al esquema 12 que sigue, el compuesto de la fórmula 18 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 17 con un intermedio de la fórmula 19 donde R24 es SR23, y R23 es hidrógeno o fenilo. Esta reacción requiere la presencia de una base adecuada, tal como terc-butil-litio (cuando R23 es H) o 2,2,6,6,-tetrametilpiperidin-litio (cuando R23 es fenilo), en un disolvente apropiado, tal como THF. El grupo -SR23 se puede separar del compuesto de la fórmula 18 por reducción con níquel RANEY™ o por oxidación con ácido nítrico o peróxido de hidrógeno acuoso en ácido acético, dando como resultado un compuesto de la fórmula 1. Alternativamente, el compuesto de la fórmula 18 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 17 con un intermedio de la fórmula 19 donde R24 es S¡R25R26R27 y R25, R26 y R27, son alquilo C C6 o fenilo. Esta reacción requiere la presencia de una base adecuada, tal como n-butil-litio, o un disolvente apropiado, tal como THF, El grupo SiR25R26R27 se puede separar del compuesto de la fórmula 18 para obtener un compuesto de la fórmula 1 por reacción con ácido acético o un reactivo de fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en un disolvente tal como tetrahidrofurano.

ESQUEMA 12 17 18 Los compuestos de la fórmula 1 se pueden preparar también por una transposición intramolecular fotoquímica de los compuestos de la fórmula 6, mencionados anteriormente. Dicha transposición se puede realizar disolviendo los reactivos en un disolvente de reacción inerte e irradiando a una longitud de onda de 366 nm. Es ventajoso usar soluciones desgasificadas y llevar a cabo la reacción en una atmósfera inerte, tal como un gas argón o nitrógeno libre de oxígeno, para minimizar las reacciones secundarias indeseadas. Un sustituyente -Y-R1 de un compuesto de la fórmula 1 se puede convertir en otro compuesto de la fórmula 1 que tiene un sustituyente -Y-R1 diferente, por medio de reacciones o transformaciones del grupo funcional que son familiares para las personas con experiencia normal en la técnica. Algunas de tales transformaciones se han descrito ya anteriormente. Otros ejemplo son la hidrólisis de amidas hasta los correspondientes ácidos carboxílicos o aminas; la hidrólisis de nitrilos hasta las correspondientes amidas; los grupos amino sobre restos de imidazol o fenilo pueden ser reemplazados por hidrógeno por reacciones de diazoación que son familiares para los expertos en la técnica, y posterior sustitución del grupo diazo por el hidrógeno; los alcoholes se pueden convertir en esteres y éteres; las aminas primarias se pueden convertir en aminas secundarias o terciarias; los dobles enlaces pueden ser hidrogenados hasta el correspondiente enlace sencillo. Los compuestos de la fórmula 1 y alguno de los intermedios descritos antes, pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura. Tales centros estereogénicos pueden estar presentes en una configuración R o S.

Los compuestos de la formula 1 preparados según los procedimientos anteriores generalmente son mezclas racémicas de enantiómeros, que se pueden separar uno de otro siguiendo procedimientos de resolución que son familiares para los expertos en la técnica. Los compuestos racémicos de la fórmula 1 se pueden convertir en las correspondientes formas de sales diastereoisómeras por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoisómeras se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de allí por un álcali. Una forma alternativa de separar las formas enantiómeros se liberan de allí por un álcali. Una forma alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de la fórmula 1 incluye la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isómeras estereoquímicamente puras se pueden derivar también de las correspondientes formas isómeras estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción tenga lugar estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de forma ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros. Los compuestos de la fórmula 1 que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de diversas sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, en la práctica es a menudo deseable aislar inicialmente el compuesto de la fórmula 1 desde la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después convertir simplemente esta última de nuevo en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la última base 5 libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio de disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. 10 Después de la evaporación del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de adición de ácido deseada se puede precipitar también de una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico apropiado. Las sales catiónicas de los compuestos de la fórmula 1 se preparan de forma similar excepto a través de 15 la reacción de un grupo carboxi con un reactivo de sal catiónica apropiada, tal como sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, N,N'-dibenciletilendia-mina, N- metilglucamina (meglumina), etanolamina, trometamina, o dietanolamina. Los compuestos de la fórmula 1 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (de aquí en adelante denominados 20 colectivamente como "los compuestos terapéuticos") se pueden administrar oralmente, transdérmicamente (por ejemplo, por el uso de un parche), parenteralmente, intravenosamente o tópicamente. Se prefiere la administración oral. En general, los compuestos de la fórmula 1 y sus sales y ¿t^t^^nimuaiA^mt ^ solvatos farmacéuticamente aceptables se administran, de forma más deseable, en dosis que varían desde aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 500 mg al día, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg al día en dosis únicas o divididas (esto es, 5 múltiples). Los compuestos terapéuticos se administrarán ordinariamente en dosis diarias que varían desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal al día, en dosis únicas o divididas. Puede haber variaciones dependiendo del peso y condición de la persona a ser tratada y de la vía particular de administración elegida. En 10 algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo dicho antes, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto colateral perjudicial, siempre que tales dosis más grandes sean divididas primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día. 15 Los compuestos terapéuticos se pueden administrar solos o en combinación con excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las dos vías indicadas previamente, y tal administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los nuevos compuestos terapéuticos de esta invención se pueden administrar en 20 una amplia variedad de formas farmacéuticas diferentes, esto es, se pueden combinar con diferentes excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, en la forma de comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, tabletas, pastillas dulces duras, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, « ... -r?^?^^ ^,.^.^ gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, elixires, jarabes, y similares. Tales excipientes incluyen diluyentes o agentes de carga sólidos, medios acuosos estériles y diferentes disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden estar adecuadamente 5 edulcoradas y/o aromatizadas. Para administración oral, los comprimidos que contienen diferentes excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, se pueden emplear con diferentes desintegrantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de 10 maíz, de patata o de tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de la granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, a menudo son muy útiles con vistas a la compresión, agentes lubrificantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. Composiciones sólidas de un tipo similar, se 15 pueden emplear también como agentes de carga en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto, incluyen también lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elíxires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diferentes agentes edulcorantes o 20 aromatizantes, sustancias colorantes o colores y, si se desea, también con agentes emulsificantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diferentes combinaciones similares de los mismos. •¿emu lS a ^ ^¡??mm Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un compuesto terapéutico o en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben ser amortiguadas adecuadamente si fuera necesario y el diluente líquido se debe hacer primero 5 ¡sotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para uso en inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para uso en inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en este campo. 10 Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos terapéuticos tópicamente y esto se puede hacer preferiblemente en forma de cremas, gelatinas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos terapéuticos se pueden administrar también a 15 otros mamíferos aparte del ser humano. La dosis a administrar a un mamífero dependerá de la especia animal y de la enfermedad o trastorno a ser tratado. Los compuestos terapéuticos se pueden administrar a los animales en la forma de una cápsula, bolus, comprimido o porción líquida. Los compuestos terapéuticos se pueden administrar también a los animales por inyección o 20 como un implante. Tales formulaciones se preparan de forma convencional de acuerdo con la práctica veterinaria estándar. Como una alternativa, los compuestos terapéuticos se pueden administrar con el pienso del animal y con este fin se puede preparar un aditivo de piensos concentrado o ,...s. — «.«__________ — ... . ....... . . . . . _ . . '-•""' premezcla, para mezclar con el pienso normal del animal. Los compuestos de la fórmula 1 presentan actividad como inhibidores de la famesilación de la proteína Ras y son útiles en el tratamiento del cáncer y en la inhibición del crecimiento celular anormal en los mamíferos, 5 incluyendo los humanos. La actividad de los compuestos de la fórmula 1 como inhibidores de la famesilación de la proteína Ras se puede determinar por su capacidad, en relación a un testigo, para inhibir la Ras-famesil-transferasa in vitro. Un ejemplo de uno de tales procedimientos se describe a continuación. Para cribado de los compuestos se usa una preparación cruda 10 de farnesil-transferasa humana (FTasa) que comprende la fracción citosólica de tejido cerebral homogeneizado, en un formato de ensayo de 96 pocilios. La fracción citosólica se prepara homogeneizando aproximadamente 40 gramos de tejido fresco en 100 ml de solución tampón de sacarosa/MgCI2/EDTA (usando un homogenizador Dounce; 10-15 strokes), centrifugando los 15 homogenatos a 1000 x g durante 10 minutos a 4°C, recentrifugando el sobrenadante a 17.000 x g durante 15 minutos a 4°C, y recogiendo después el sobrenadante resultante. Este sobrenadante se diluye para tener una concentración final de Tris HCl 50 mM (pH 7.5), DTT 5 mM, KCl 0.2 M, ZnCI2 20 µM, PMSF 1 mM y se re-centrifuga a 178.000 x g durante 90 minutos a 20 4°C. El sobrenadante, denominado "FTasa cruda" se analizó en cuanto a la concentración de proteína, se dividió en alícuotas, y se almacenó a -70°C. El ensayo usado para medir la inhibición in vitro de la FTasa humana es una modificación del método descrito por Amersham LifeScience T -ir • i - ?iim-tt?MAit" -'*-"- - - -"^- para el uso de su Farnesyl transferase (3H) ScintillationProximity Assay (SPA) kit (TRKQ 7010). La actividad de la enzima FTasa se determina en un volumen de 100 µl que contiene N-(2-hidroxi-etil)-piperazin-N-(ácido 2-etanosulfónico) (HEPES) 50 mM, pH 7.5, MgCI2 30 mM, KCl 20 mM, Na2HP04 5 mM, ditiotreitol (DTT) 5 mM, Tritón X-100 al 0.01 % dimetilsulfóxido (DMSO) al 5%, 20 mg de FTasa cruda, [3H]-famesil-pirofosfato 0.12 mM ([3HJ-FPP; 36000 dpm/pmol, Amersham LifeScience), y péptido Ras biotinilado 0.2 µM KTKCVIS (Bt-KTKCVIS) que está biotinilado en el N-terminal en su grupo alfa-amino y que se sintetizó y purificó por HPLC in situ. La reacción se inicia por adición de la enzima y se completa por la adición de EDTA (suministrado como el reactivo STOP en el kit TRKQ 7010) siguiendo a una incubación de 45 minutos a 37°C. El Bt-KTKCVIS con prenilo incorporado y sin incorporar, se captura añadiendo 150 µl de perlas de SPA recubiertas con esteptavidina (TRKQ 7010) por pocilio e incubando la mezcla de reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. La cantidad de radiactividad unida a las perlas de SPA se determina usando un contador MicroBeta de 1450 platos. Bajo estas condiciones de ensayo, la actividad de la enzima es lineal con respecto a las concentraciones del aceptor del grupo prenilo, Bt-KTKCVIS, y de la FTasa cruda, y se puede detectar la inhibición de la interacción de Bt-KTKCVIS con la FTasa. La actividad de la enzima se satura con respecto al donador de prenilo, FPP. El tiempo de la reacción de ensayo está también en un intervalo lineal. Los compuestos de ensayo se disuelven rutinariamente en DMSO al 100%. La inhibición de la actividad de la farnesil-transferasa se determina calculando el porcentaje de incorporación de farnesilo tritiado en presencia del compuesto de ensayo frente a su incorporación en los pocilios testigo (ausencia de inhibidor). Los valores de IC50, esto es, la concentración requerida para producir la mitad de la farnesilación máxima de Bt-KTKCVIS, se determina a partir de las dosis-respuestas obtenidas. En el ensayo descrito antes, los compuestos de la invención inhibieron la farnesil-transferasa con valores característicos de IC50 en el intervalo de concentración subnanomolar a submicromolar. Los siguientes ejemplos 1-13 se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos antes y se proporcionan para ilustrar aspectos de la presente invención. No se pretende, ni se debe considerar que ellos limitan la invención como se describe aquí más completamente y se indica en las reivindicaciones: CUADRO 1

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula: o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde: Y es -(CR13R14)n- o -NR13-, donde n es cero, 1 ó 2; R1 es H, -(CR13R14)-0-alquilo d-C6, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, ciano, -C(0)NR13R14, -C(0)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -C(0)NR13R14, cicloalquilo C3-C6, fenilo, o -(radical heterocíclico de 4 a 6 miembros); y donde, cuando Y es -(CR13R14)n-, entonces R1 se puede seleccionar también entre -NR13R14, nitro, hidroxi, y azido; y donde los restos alquilo, cicloalquilo, fenilo, y heterocíclicos de los sustituyentes R1 antes mencionados, están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos; R2 es H, halo, ciano, R11 o -C(0)OR11, donde los restos cicloalquilo, arilo y heterocíclicos de dichos grupos R2 están opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico C5-C8 saturado, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros, y donde los grupos R2 anteriores,

- -?M excepto H, halo, y ciano, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(0)R14, -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo d-C6, y alcoxi d-C6; cada uno de los R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, R11, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?0, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, hidroxi, -OR11, -C(0)H, -C(0)OH, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13C(0)OR11, -OC(0)H, -OC(0)R11, -NR13S02R11, -S02NHR13, -S02NR11R13, -NR13C(0)H, -NR13C(0)R11, -C(0)NR13H, -C(0)NR11R13, -NHR13, -NR11R13, -CH=NOH, -CH=NOR11, -S(0)jH, -S(0),R11, donde j es un número entero de 0 a 2, -(CR11R14),C=H, -(CR13R14)tC=CR11, -(CR13R14),C=CS¡H2(R11),

(CR13R14)tC=CS¡H(R1 )2, y -(CR13R14)tC=Si(R11)3; y donde los restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, y heterocíclicos de los anteriores grupos R3, R4, R5, R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13S02(alquilo d-Cß), -S02NR13R14, -C(0)H, -C(0)(alquilo CrC6), -C(0)OH, -C(0)0(alquilo d-C6), -OC(0)H, -OC(0)(alquilo d-C6), -NR13C(0)0(alquilo d-C6), -NR13C(0)H, -NR13C(0)(alquilo d-C6), -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alcoxi d-C6, alquilo C C?0, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C10, -(CR13R14)t(arilo C6-C?o), -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C?o), y -(CR13R14)t(radical heterocíclico de 4 a 10 miembros); R8 es H, ciano, hidroxi, -(CR13R14)t(radical heterocíclico de 4 a 10 miembros), -OR11, -OC(0)H, - OC(0)R11, -NR13H, -NR11R13, -NR13C(0)H, -C(0)OH, -C(0)OR11, -SH, o - SR11, donde los grupos heterocíclicos de dichos grupos R8 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos R6; R9 es -(CR13R14)t(imidazolilo) o -(CR13R14)t(piridinilo), donde dicho resto imidazolilo o piridinilo está 5 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R6; R10 es fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros, y dicho grupo R10 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; cada R11 es independientemente alquilo C1-C10, -(CR13R14) (cicloalquilo C3-C?0), - (CR13R14)t(arilo C6-C10), o (CR13R14)t( radical heterocíclico de 4 a 10 10 miembros); cada uno de R13 y R14 es independientemente H o alquilo CrC3; y cada t es un número entero independientemente seleccionado de 0 a 4. 2.- El compuesto según la reivindicación 1 , donde R10 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6. 3.- El compuesto según la reivindicación 1 , donde Y es -NR13- o 15 donde n es cero.

4.- El compuesto según la reivindicación 3, donde -Y-R1 es ciano o -C(0)NR13R14.

5.- El compuesto según la reivindicación 1 , donde -Y-R1 es - C(0)OR13. 20

6.- El compuesto según la reivindicación 3, donde -Y-R1 es - NR13R14.

7.- El compuesto según la reivindicación 3, donde -Y-R1 es hidrógeno, metilo o -C=CH2. •"—"—rrtpm -M iH

8.- El compuesto según la reivindicación 1 , donde R8 es hidrógeno, hidroxi, -NR13H, o -NR11R13.

9.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero.

10.- Una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 , o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que es efectiva para inhibir el crecimiento celular anormal, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.