MXPA01008154A - Derivados quinolin-2-ona sustituidos con heteroarilo utiles como agentes anticancerigenos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (1) (Ver Fórmula) y a las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y Z son como se ha definido en la presente;la invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (1) y a los métodos para inhibir el crecimiento celular anormal, incluido el cáncer, en un mamífero mediante la administración de los compuestos de fórmula (1) al mamífero;la invención también se refiere a los intermediarios y métodosútiles para la síntesis de los compuestos de fórmula (1).

Description

DERIVADOS QUINOLIN-2-ONA SUSTITUIDOS CON HETEROARILO ÚTILES COMO AGENTES ANTICANCERIGENOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una serie de derivados quinolin-2-ona sustituidos con heteroarilo que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, como es el caso del cáncer, en mamíferos. Esta invención también se refiere a un método para utilizar dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente humanos y a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Los oncogenes frecuentemente codifican componentes proteicos de rutas de transducción de señales que producen la estimulación del crecimiento celular y la mitogénesis. La expresión de los oncogenes en células cultivadas produce la transformación celular, caracterizada por la capacidad de las células para crecer en agar blando y por el crecimiento de células como focos densos que carecen de la inhibición por contacto que presenta por las células no transformadas. La mutación y/o sobreexpresión de determinados oncogenes está frecuentemente asociada al cáncer humano. Para adquirir el potencial transformador, el precursor de la oncoproteína Ras debe sufrir una farnesilación del residuo de cisteína localizado en un tetrapéptido carboxilo terminal. Se ha sugerido que, por lo tanto, los inhibidores de la enzima que cataliza esta modificación , la farnesil transferasa, son agentes que combaten tumores, en los cuales los Ras contribuyen a la transformación. Las formas oncogénicas mutadas de Ras se encuentran frecuentemente en muchos cánceres humanos, más especialmente en más del 50% de los carcinomas de colon y pancreáticos (Kohl et aL Science. Vol. 260. 1834 a 1837, 1993). Los compuestos de la presente invención presentan actividad como inhibidores de la enzima farnesil transferasa y, por lo tanto, se cree que son útiles como agentes anticancerígenos y antitumorales. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden ser activos contra cualquier tumor que prolifere a causa de la farnesil transferasa. Otros compuestos de los que se indica que tienen actividad inhibidora de la farnesil transferasa se citan en la publicación internacional número WO 97/21701 , titulada "Derivados (imidazol-5-il)-metil-2-quinolinona inhibidores de la farnesil transferasaC la cual tiene una fecha de publicación internacional de 19 de junio de 1997; la publicación internacional número WO 97/16443, titulada "Derivados 2-quinolona inhibidores de la farnesil transferasa", la cual tienen una fecha de publicación internacional de 9 de mayo, de 1997; el documento PCT/IB99/01393, presentado el 5 de agosto de 1999, titulado "Derivados 2-quinolona útiles como agentes anticancerígenos" y el documento PCT/IB99/01398, presentado el 6 de agosto de 1999, titulado "Derivados quinolin-2-ona sustituidos con alquinilo útiles como agentes anticancerígenos", todas las cuales se incorporan totalmente en la presente como referencia. La publicación anterior de Kohl et al., así como otras referencias descritas posteriormente en esta solicitud, también se incorporan como referencia en su totalidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1 o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que la línea de puntos indica un segundo enlace opcional que une C-3 y C-4 del anillo quinolin-2-ona; R1 se selecciona entre H, alquilo C C?0, (CR13R14)qC(0)R12, -(CR13R14)qC(O)OR15, -(CR13R14)aOR 2,-(CR13R14)qCS02R15, -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo C6-C?0) y -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R1 cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo Cß-C-io, un grupo cíclico saturado C5-C8 o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros y los grupos anteriores R1, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R6; R2 es halógeno, ciano, -C(0)OR15, o un grupo seleccionado de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12; cada R3, R4, R5, R6, y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C-?o, alquinílo C2-C?0, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, triflurometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(0)OR12, -NR13C(0)OR15, -OC(0)R12, -NR13S02R15, S02NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14), (arilo C6-C10), -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14)tC=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensados con un grupo arilo Cß-C-io, un grupo cíclico saturado Cs-Cß, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -NR 3C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C?0, -CR13R 4)t(arilo C6-C10), y -(CR 3R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros, sustituidos con 1 a 4 sustituyentes R6; R8 es H, OR12, -OC(O)R12, -NR12R13, -N=CR12R13, -NR12C(0)R13, ciano, -C(0)OR13, -SR12 o -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R8 heterocíclicos sustituidos con 1 a 4 grupos R6; R9 es -(VR13R14)t(imidazolilo) o -(CR13R14)t(piridinilo), estando dicha porción imidazolilo o piridinilo sustituida con 1 ó 2 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), (CR13R14)t(arilo C6-C?o), y -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo, heterocíclico R 2 opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cß, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R 2, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R13, -C(O)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(O)R14, -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo Ci-Cß y alcoxi Ci-Cß; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5 y cada q es independientemente un número entero de 1 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo C?-C6, y siendo R13 y R14 como -(CR13R14)a o -(CR13R14)t estando cada uno independientemente definido para cada iteración de q o t superior a 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -SiR17R18R19; y, R17, R 8 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12excepto que al menos uno de R17, R18 y R19 no es H. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que Z es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros sustituidos con 1 a 4 sustituyentes R6. Los compuestos más preferidos de fórmula 1 son aquellos en los que Z es un grupo piridina o tiofeno sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6. Otros compuestos preferidos de fórmula 1 son aquellos en los que Z es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros condensado con un grupo benceno, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6. Preferiblemente, Z comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Otros compuestos preferidos de fórmula 1 son aquellos en los que R1 es H, alquilo Ci-Cß o ciclopropilmetilo. Otros compuestos preferidos de fórmula 1 son aquellos en los que R8 es -NR12R13, -OR12 o (CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros) sustituido con 1 a 4 grupos R6, estando dicho grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros seleccionado de triazolilo, imidazalilo, pirazolilo y piperidinilo. Más preferentemente, dicho grupo heterocíclico está sustituido con un grupo R6. Preferentemente, R8 es hidroxi, amino o triazolilo. Otros compuestos preferidos de fórmula 1 son aquellos en los que R8 es H, -OR12, -OC(O)R12, -NR12R13, -NR12C(O)R13, ciano, -C(O)OR13, -SR12 o -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos heterocíclicos R8 sustituidos con 1 a 4 grupos R6. Otros compuestos preferidos de fórmula 1 son aquellos en los que R3, R4, R5 y R6 Se seleccionan independientemente de H, halógeno y alcoxi Ci-Ce. Los compuestos preferidos de la invención incluyen: 6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-¡midazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenilo)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona (enantiómero A); 6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-¡midazol-4-¡l)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona (enantiómero B); 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 -ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-met¡l]-4-(3-cloro-fenil)-1 -ciclopropilmetíl-1 H-quinolin-2-ona; 4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-¡l)-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[am¡no-(5-cloro-piridin-2-il)-3-metil-3H-imidazol-4-¡l)-met¡l]-4-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[amino-(5-cloro-piridin-2-¡l)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1 -cloropropil metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3,5-dicloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[amino-(5-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-¡l)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; amino-(5-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-im¡dazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[benzo[b]tiofen-2-il-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[amino-(6-cloro-p¡r¡dín-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; (-)-6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-met¡l]- 4-(3-cloro-fenil)-1 -ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[amino-(6-met¡l-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[amino-(piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1 -ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona; (+)-4-(3-cloro-fenil-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores. La presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula 12 12 en la que: la línea de puntos indica un segundo enlace opcional que une C-3 y C-4 del anillo quinolina; R2 es halógeno, ciano, -C(0)OR15, o un grupo seleccionado de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12; cada R3, R4, R5, R6, y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, triflurometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(O)OR12, -NR13C(0)OR15, -OC(0)R12, -NR13S02R15, S02NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(0)jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14)t(arilo Cß-C10), -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14)tCsCR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?o, un grupo cíclico saturado Cs-Cß, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13S02R15, -S02NR 2R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -NR13C(0)OR15, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?0, -CR13R14)t(arilo C6-C?0), y -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros, sustituidos con 1 a 4 sustituyentes R6; R8 es H, -OR12, -OC(O)R12, -NR12R13, -NR12C(0)R13, ciano, -C(0)OR13, -SR12 o -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R8 heterocíclicos sustituidos con 1 a 4 grupos R6; R9 es -(CR 3R14)t(imidazolilo) o -(CR13R14)t(piridinilo), estando dicha porción imidazolilo o piridinilo sustituida con 1 ó 2 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), y -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo, heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R13, -C(0)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(0)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo C Cß, alcoxi C Cß; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo C?-C6, y siendo R13 y R14 como -(CR13R14)q estando cada uno independientemente definido para cada iteración de t superior a 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R 2 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -S¡R17R18R19; y, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R18 y R19 no es H. Los compuestos de fórmula 12 son útiles como intermediarios para la preparación de los compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 12 también son profármacos de los compuestos de fórmula 1 y la presente invención también incluye las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula 12. La presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula 6 en la que: la línea de puntos indica un segundo enlace opcional que une C-3 y C-4 del anillo de quinolina; R2 es halógeno, ciano, -C(O)OR15, o un grupo seleccionado de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12; cada R3, R4, R5, R6, y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?0) alquinilo C2-C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, triflurometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(0)R12, -NR13S02R15, SO2NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(0)jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14)tC=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?0, un grupo cíclico saturado Cs-C8, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(0)OR15, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo C C?o, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?0, -(CR13R14)t(arilo C6-C10), y -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; R8 es H, -OR12, -OC(O)R12, -NR12R13, -NR12C(O)R13, ciano, -C(0)OR13, -SR12 o -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos Re heterocíclícos sustituidos con 1 a 4 grupos R6; R9 es -(CR13R14)t(imidazolilo) o -(CR13R14)t(p¡ridinilo), estando dicha porción imidazolilo o piridinilo sustituida con 1 ó 2 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), y (CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo, heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(0)R14, -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo C?-C6, y siendo R13 y R14 como o -(CR 3R14)t estando cada uno independientemente definido para cada iteración de t superior a 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -SiR17R18R19; y, R 7, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R18 y R 9 no es H. Los compuestos de fórmula 6 son útiles como intermedios para la preparación de los compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 6 también son profármacos de los compuestos de fórmula 1 y la presente invención también incluye las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula 6. La presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula 2 en la que: la línea de puntos indica un segundo enlace opcional que une C-3 y C-4 del anillo quinolina; R es alquilo Ci-Cß; R2 es halógeno, ciano, -C(O)OR15, o un grupo seleccionado de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12; cada R3, R4, R5, R6, y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?0, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(0)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR 3S02R15, -S02NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(0)jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros),-(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14)tC=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13SO2R15, -S02NR12R13, -C(O)R12, -C(0)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(0)OR15, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo C C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C?0, -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), y -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; R8 es H, -OR12, -OC(O)R12, -NR12R13, -NR12R13, -NR12C(0)R13, ciano, -C(0)OR13, -SR12 o -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R8 heterocíclicos sustituidos con 1 a 4 grupos R6; R9 es -(CR13R14)t(imidazolilo o -(CR13R14)t(piridinilo), estando dicha porción imidazolilo o piridinilo sustituida con 1 ó 2 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), y (CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo, heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?o, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R13, -C(0)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)R13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo C Cß y alcoxi C Cß; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo CI-CT, y siendo R13 y R14 como -(CR13R14)t estando cada uno independientemente definido para cada iteración de t superior a 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -SiR17R18R19; y, R17, R18 y R19 se selecciona cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R 8 y R19 no es H. Los compuestos de fórmula 2 son útiles como intermedios para la preparación de los compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 2 también son profármacos de los compuestos de fórmula 1 y la presente invención también incluyen las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula 2. La presente invención también se refiere a un método para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , 2, 12 ó 6, como se ha definido anteriormente o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para la inhibición de la proteína farnesil transferasa. Esta invención también se refiere a un método para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , 2, 12 6 6, como se ha definido más arriba, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la inhibición del crecimiento celular anormal.

La invención también se refiere a un método para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , 2, 12 ó 6 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente quimioterapéutico. En una modalidad, el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas y anti-andrógenos. La invención se refiere además a un método para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, comprendiendo este método la administración al mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , 2, 12 ó 6 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en combinación con radioterapia, siendo esta cantidad del compuesto, sal o solvato de fórmula 1 , 2, 12 ó 6 en combinación con la radioterapia eficaz para inhibir el crecimiento celular anormal en el mamífero. Las técnicas para la administración de la radioterapia son conocidas en la técnica y estas técnicas se pueden usar en la terapia de combinación descrita en la presente. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación se puede determinar como se ha descrito en la presente.

Se cree que los compuestos de fórmula 1 , 2, 12 ó 6 puede hacer que las células anormales sean más sensibles al tratamiento con radiación utilizado con el fin de destruir y/o inhibir el crecimiento de dichas células. Según esto, esta invención, también se refiere a un método para sensibilizar las células anormales de un mamífero para un tratamiento con radiación, el cual comprende la administración al mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , 2, 12 ó 6, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo esta cantidad eficaz para sensibilizar las células anormales al tratamiento con la radiación. La cantidad del compuesto sal o solvato en este método se puede determinar según los medios utilizados para la determinación de las cantidades eficaces de los compuestos descritos en la presente. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , 2, 12 ó 6, como se ha definido anteriormente o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para la inhibición de la farnesil transferasa y de un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , 2, 12 ó 6, como se ha definido más arriba, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la inhibición del crecimiento celular anormal y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , 2, 12 ó 6 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente quimioterapéutico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas y anti-andrógenos. La invención se refiere además a un método y a una composición farmacéutica para el tratamiento en un mamífero de una enfermedad o trastorno seleccionado entre cáncer de pulmón, NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y el cuello, melanomas cutáneos o intraoculares, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroideas, paratiroideas o adrenales), sarcomas de los tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o del uréter (por ejemplo, carcinoma celular renal, carcinoma de la pelvis renal), enfermedad maligna pediátrica, neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de la médula espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas pituitarios), esófago de Barrett (síndrome pre-maligno), enfermedad cutánea neoplásica, psoriasis, micosis fungoideas, hipertrofia prostática benigna, virus del papiloma humano (HPV) y restenosis, el cual comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, 2, 12 ó 6 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; que es eficaz para la inhibición de la farnesil transferasa. La invención también se refiere a un método y a una composición farmacéutica para el tratamiento en un mamífero de una enfermedad o trastorno seleccionado entre cáncer de pulmón, NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y el cuello, melanomas cutáneos o intraoculares, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroideas, paratiroideas o adrenales), sarcomas de los tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o del uréter (por ejemplo, carcinoma celular renal, carcinoma de la pelvis renal), enfermedad maligna pediátrica, neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de la médula espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas pituitarios), esófago de Barrett (síndrome pre-maligno), enfermedad cutánea neoplásica, psoriasis, micosis fungoideas, hipertrofia prostática benigna, virus del papiloma humano (HPV) y restenosis, el cual comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , 2, 12 ó 6 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, que es eficaz para el tratamiento de dicha enfermedad. Esta invención también se refiere a un método y a una composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, el cual comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , 2, 12 ó 6, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénicos, inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos, siendo estas cantidades en su conjunto eficaces para la inhibición del crecimiento celular anormal. Los agentes antiangiogénicos, como los inhibidores de la MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), los inhibidores de la MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9), los inhibidores de la COX-II (ciclooxigenasa II), se pueden usar conjuntamente con un compuesto de fórmula 1 , 2, 12 ó 6, en los métodos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Ejemplos de inhibidores útiles de la COX-II incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz útiles se describen en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), la solicitud de patente europea No. 97304971 ,1 (presentada el 8 de julio de 1997), la solicitud de patente europea No. 99308617,2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicada el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicada el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicada el 16 de julio de 1998), la publicación de patente europea 606,046 (publicada el 13 de julio de 1994), la publicación de patente europea 931 ,788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicada el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicada el 17 de junio de 1999), la solicitud Internacional PCT No. PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), la solicitud de patente europea No. 99302232,1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña número 9912961 ,1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional de E.U.A. No. 60/148,464 (presentada el 12 de agosto de 1999), la patente estadounidense 5,863,949 (concedida el 26 de enero de 1999), la patente estadounidense 5,861,510 (concedida el 19 de enero de 1999) y la publicación de patente europea 780,386 (publicada el 25 de junio de 1997), todas las cuales se incorporan en la presente en su totalidad como referencia. Los inhibidores de la MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poca o ninguna actividad de inhibición de la MMP-1. Son más preferidos aquellos que inhiben selectivamente la MMP-2 y/o MMP-9 en comparación con las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de la MMP útiles en la presente invención son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 y los compuestos citados en la siguiente lista: Acido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(-1 -hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico; Hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenox¡)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R,3R) 1-(4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfon¡l]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; Acido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-1 -(1 -hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico; Hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (R) 3-[4-(4-clorofenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R.3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-met¡l-piperid¡n-2-carboxílico; Acido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hídroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propiónico; Acido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; Hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-bic¡clo[3.2.1]octano-3-carboxílico; y Hidroxiamida del ácido (R) 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

También se pueden usar en la presente invención otros agentes antiangiogénicos, incluyendo los inhibidores de la COX-II y otros inhibidores de la MMP. También se pueden usar un compuesto de fórmula 1 , 2, 12 ó 6 con inhibidores de la transducción de señales, como los agentes que pueden inhibir las respuestas al EGFR (receptor del factor del crecimiento epidérmico), como los anticuerpos EGFR, los anticuerpos EGF y las moléculas inhibidoras del EGFR; los inhibidores del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) y los inhibidores del receptor erbB2, tales como moléculas o anticuerpos orgánicos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN™ (Genentech, Inc., de South San Francisco, California E.U.A.). Los inhibidores del EGFR se describen, por ejemplo, en el documento WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), WO 95/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998) y la patente de E.U.A. 5,747,498 (expedida el 5 de mayo de 1998) y dichas sustancias se pueden usar en la presente invención, tal y como se describe en la presente. Los agentes inhibidores del EGFR incluyen, pero no se limitan a ellos, anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorpórate of New York, New York, USA), los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-47 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA) y OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) y la toxina de fusión EGF (Seragen Inc. of Hopkinton.Massachusettes). En la presente invención se pueden usar estos y otros agentes inhibidores del EGFR. Los inhibidores del VEGF, por ejemplo SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA) también se pueden combinar con un compuesto de fórmula 1 , 2, 12 ó 6. Los inhibidores del VEGF se describen, por ejemplo, en el documento WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), la solicitud Internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentado el 3 de mayo de 1999), el documento WO 95/21643 (publicado el 17 de agosto de 1995), el documento WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), la patente de E.U.A. 5,834,504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), la patente de E.U.A. 5,883,113 (expedida el 16 de marzo de 1999), la patente de E.U.A. 5,886,020 (concedida el 23 de marzo de 1999), la patente estadounidense 5,792,783 (concedida el 11 de agosto de 1998), WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y el WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), todos los cuales se incorporan en la presente en su totalidad como referencia. Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos del VEGF útiles en la presente invención son IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); anticuerpos monoclonales anti-VEGF de Genentec, Inc. of South San Francisco, California y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California). Se pueden usar estos y otros inhibidores del VEGF en la presente invención, como se describe en la presente. Los inhibidores del receptor ErB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie) y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of the Woodlands, Texas, USA) y 2B-1 (Chiron) se pueden combinar con un compuesto de fórmula 1, 2, 12 ó 6, por ejemplo aquellos indicados en el documento WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02347 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), la patente E.U.A. 5,587,458 (expedida el 24 de diciembre de 1996) y la patente E.U.A. 5,877,305 (expedida el 2 de marzo de 1999), los cuales se incorporan en la presente en su totalidad como referencia. Los inhibidores del receptor ErbB2 útiles en la presente invención también se describen en la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 60/117,341 , presentada el 27 de enero de1999 y en la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 60/117,346, presentada el 27 de enero de1999, las cuales se incorporan en la presente en su totalidad como referencia. Los compuestos inhibidores del receptor erbB2 y la sustancia descrita en las solicitudes PCT, patentes estadounidenses y solicitudes, así como otros compuestos y sustancias que inhiben el receptor erbB2, se pueden usar con un compuesto de fórmula 1 , 2, 12 ó 6 de acuerdo con la presente invención. También se puede usar un compuesto de fórmula 1 , 2, 12 ó 6 con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal o cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, agentes capaces de estimular respuestas inmunológicas antitumorales, como los anticuerpos CTLA4 (antígeno de linfocitos citotóxicos 4) y otros agentes capaces de bloquear los CTLA4 y agentes antiproliferativos, tales como inhibidores de la farnesil transferasa, por ejemplo, los inhibidores de la farnesil transferasa descritos en las referencias citadas en la sección anterior "Antecedentes". Los anticuerpos CTLA4 específicos que se pueden usar en la presente invención incluyen aquellos descritos en la solicitud provisional estadounidense 60/113,647 (presentada el 23 de diciembre de 1998), la cual también se incorpora como referencia en su totalidad, aunque también se pueden usar otros anticuerpos CTLA4 en la presente invención. La invención también se refiere a los compuestos de fórmula 13 13 en la que: la línea de puntos indica un segundo enlace opcional que une C-3 y C-4 del anillo quinolin-2-ona; W se selecciona entre flúor, cloro, bromo y yodo; R1 se selecciona entre H, alquilo C C?o, -(CR13R14)qC(O)R12, - (CR13R14)qC(0)OR15, -(CR13R14)qOR12, -(CR13R14)qCS02R15, (CR 3R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo C6-C?0) y (CR 3R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R1 cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados a un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cs o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros y estando los grupos anteriores R1, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R6; R2 es halógeno, ciano, -C(O)OR15,o un grupo seleccionado de los sustituyentes proporcionados en la definición en la definición de R12; Cada R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13S02R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14)t(C=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-C o, un grupo cíclico saturado Cs-Cß, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(0)OR15, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo C C?0, alquenilo C2-C 0, alquinilo C2-C10) -(CR13R 4)t(arilo C6-C10) y -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; R9 es -(CR13R14)t(imidazolilo)o -(CR13R14)t(piridinilo), estando dicha porción imidazolilo o piridinilo sustituida con 1 ó 2 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo C6-C?o), y (CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo, heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?o, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(0)R14, -C(0)NR13R14, NR13R14, hidroxi, alquilo CrC6 y alcoxi Ci-Cß; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5 y cada q es independientemente un número entero de 1 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo C?-C6, y siendo R13 y R14 como -(CR13R14)q o -(CR13R14)t estando cada uno independientemente definitivo para cada iteración de q o t superior a 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R 2 y -SiR17R18R19; y, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R18 y R19 no es H. Los compuestos de fórmula 13 son intermedios útiles para la preparación de los compuestos de fórmula 1. La invención también se refiere a los compuestos de fórmula 29 29 en la que R es alquilo Ci-Cß; R2 es halógeno, ciano, -C(0)OR15,o un grupo seleccionado de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12; cada R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(O)OR12, NR13C(O)OR15, -OC(0)R12, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(0)jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14)tC=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -C(O)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -NR13C(0)OR15, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?0, -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), -(CR13R 4)t(heterociclo de 4 a 10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), (CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo, heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado Cs-Cs.o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R13, -C(0)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, »C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo C Cß, alcoxi Ci-Cß; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo Ci-Ce, y siendo R 3 y R14 como -(CR13R14)t estando cada uno independientemente definitivo para cada iteración de t superior a 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -SiR17R18R19; y, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R18 y R19 no es H. Los compuestos de fórmula 29 son intermedios útiles para la preparación de los compuestos de fórmula 1.

La invención también se refiere a los compuestos de fórmula 30 en la que R1 se selecciona entre H, alquilo de C C10, -(CR13R14)qC(0)R12, -(CR13R1 )qC(0)OR15, -(CR13R14)qOR12, -(CR13R14)qCS02R15, (CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo C6-C?0) y (CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R1 cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros y los grupos anteriores R1, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R6; R2 es halógeno, ciano, -C(0)OR15, o un grupo seleccionado de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12; cada R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?0, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(0)OR12, NR13C(0)OR15, -OC(0)R12, -NR13S02R15, -S02NR 2R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR1 R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12 siendo j un número entero de O a 2, -(CR 3R14)t(arilo C6-C?0), -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14) C=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cß, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; cada R 2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), (CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo, heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cio, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R13, - C(0)OR13, -OC(0)R13C(0)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo C C6 y alcoxi C Cß*. cada t es independientemente un número entero de 0 a 5 y cada q es independientemente un número entero de 1 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo C?-C6> y siendo R13 y R14 como -(CR13R14)q o - (CR13R14)t estando cada uno independientemente definido para cada iteración de q o t superior a 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -SiR17R18R19; y, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R18 y R19 no es H. Los compuestos de fórmula 30 son útiles como intermediarios para la preparación de los compuestos de fórmula 1. La invención también se refiere a los compuestos de fórmula 26 26 en la que: R24 se selecciona de -SR20 y -SiR21R22R23, en la que R20 se selecciona de H y fenilo; y R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente de alquilo C Cß y fenilo; R1 se selecciona entre H, alquilo C C10, (CR13R14)qC(O)R12, - (CR13R14)qC(0)OR15, -(CR13R14)qOR12, (CR13R14)qCS02R15, -(CR13R14)t (cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t (arilo Cß-C10) y -(CR13R14)t (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R1 cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros, y estando los grupos anteriores R1, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R6; R2 es halógeno, ciano, -C(O)OR15, o un grupo seleccionado de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12; cada R3, R4, R5, R6, y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14)t (arilo C6-C?0), (CR13R14)t (heterociclo de 4 a 10 miembros), (CR13R14)t (cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14)t C=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?o, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13S02R15, S02NR12R13, -C(0)R12, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -NR13C(0)OR15, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquinilo C2-C?0, -(CR13R14)t (arilo C6-C?0), y (CR13R14)t (heterociclo de 4 a 10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R1 )t (cicloalquilo C3-C10), -CR13R14)t (arilo Cß-Cio), y -(CR13R14)t (heterociclo 4 a 10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo, heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?o, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R13, -C(0)OR13, -OC(O)R13, -NR 3C(0)R14, -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo d-Ce, alcoxi d-C6; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5 y cada q es independientemente un número entero de 1 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo C?-C6> y siendo R13 y R14 como -(CR13R14)q o -(CR13R14)t estando cada uno independientemente definido para cada iteración de q o t superior a 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -SiR17R18R19; y, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R18 y R19 no es H. Los compuestos de fórmula 26 son útiles como intermedios para la preparación de los compuestos de fórmula 1. La invención también se refiere a un método para sintetizar un compuesto de fórmula 11a en la que R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(0)OR15, -OC(0)R12, -NR13S02R15, S02NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(O)-NR12R13, -CH=NOR12, - S(O)jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14)t (arilo C6-C?0), - CR13R 4)t (heterociclo de 4 a 10 miembros), (CR13R14)t (cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14)tC=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensados con un grupo arilo Cedo, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR 3S02R15, -SO2NR12R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo C C?o, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?0, -(CR13R14)t (arilo Ce-Cío), y -CR13R14)t (heterociclo de 4 a 10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14)t (cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t (arilo Cß-C10), y -(CR13R14)t (heterociclo de 4 a 10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?o, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(O)R14, -C()NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo C?-C6> alcoxi C C6; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5; Cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo Ci-Cß, y siendo R13 y R14 como -(CR13R14)t, estando cada uno independientemente definido para cada iteración de t superior a 1; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -SiR17R18R19; y, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R18 y R19 no es H; cuyo método comprende hacer reaccionar en un solvente apropiado en la presencia de una base adecuada un compuesto de fórmula 28 en la que Z es como se define anteriormente; con un compuesto de fórmula 33 siendo R6 como se define anteriormente, y R21, R22, y R23 se seleccionan independientemente de alquilo Cr CT y fenilo; obteniendo por lo tanto un compuesto de fórmula y haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 32 así obteniendo en un solvente apropiado con ácido acético o con un reactivo fluorado. Dicho método puede usarse en la preparación de compuestos de fórmula 1. La invención también se refiere a un método para sintetizar un compuesto de fórmula 11 a en la que R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -NR13C(O)OR12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(0)jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14)t (arilo C6-C?0), -(CR13R14)t (heterociclo de 4 a 10 miembros), (CR13R14)t (cicloalquilo C3-C10), y - (CR13R14)t C=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensados con un grupo arilo Cedo, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(0)NR12R13, -NR 2R13, -OR12, alquilo C C?o, alquenilo C2-C?o, -alquinilo C2-C?o, -(CR13R14)t (arilo Ce-Cío), y -(CR13R14)t (heterociclo de 4 a 10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14)t (cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t (arilo Ce-Cío), y -(CR13R14)t (heterociclo de 4 a 10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR 3C(0)R14, -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo d-C6, alcoxi d-C6; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo Ci-Ce, y siendo R13 y R14 como -(CR13R14)t, estando cada uno independientemente definido para cada iteración de t superior a 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -SiR17R18R19; y, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R18 y R19 no es H; cuyo método comprende hacer reaccionar en un solvente apropiado en la presencia de una base adecuada un compuesto de fórmula 28 en la que Z es como se define anteriormente; con un compuesto de fórmula siendo R6 como se define anteriormente y R20 se selecciona de H y fenilo; obteniendo por lo tanto un compuesto de fórmula y eliminando del compuesto de fórmula 31 así obtenido el grupo -SR >2^0?, ya sea: a) de una forma reductora, con un catalizador de níquel; o b) de una forma oxidante, con ácido nítrico o con peróxido de hidrógeno acuoso en ácido acético. Dicho método puede usarse en la preparación de compuestos de fórmula 1. La invención también se refiere a un método para sintetizar un compuesto de fórmula 23 en la que cada R3, R4, R5, R6, y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, - C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(0)¡ R12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14), (arilo C6-C?o), -(CR13R14)t (heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR13R14)t (cicloalquilo C3-C10), y (CR13R14)t C=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?o, a un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13S02R15, SO2NR12R13, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-do, -(CR13R14)t (arilo C6-C10), y -(CR13R14)t (heterociclo de 4 a 10 miembros); cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14)t (cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t (arilo C6-C?0), y -(CR13R14)t (heterociclo de 4 a 10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclíco R 2 opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxí, azido, -C(0)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(O)R14, -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo C Cß y alcoxi d-C6; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo C?-C6, y siendo R13 y R14 como -(CR13R14)t , estando cada uno independientemente definido para cada iteración de t superior a 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -SiR17R18R19; y, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R18 y R19 no es H; cuyo método que comprende hacer reaccionar, a una temperatura desde aproximadamente -78°C hasta aproximadamente 0°C, en la presencia de una base adecuada y en un solvente apropiado un compuesto de fórmula 34 en la que W es un grupo saliente apropiado, y R3, R4, y R5 son como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula siendo R6 y R7 como se definieron anteriormente. Dicho método puede usarse en la preparación de compuesto de fórmula 1. En una modalidad preferida del método anteriormente descrito para la síntesis de una compuesto de fórmula 23, el solvente en donde el compuesto de fórmula 34 y el compuesto de fórmula 35 se hacen reaccionar es éter etílico. La invención también se refiere a un método para sintetizar un compuesto de fórmula 37 en donde R6 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(O)R12, -C(0)OR12, -NR13C(0)OR15, -OC(0)R12, -NR13SO2R15, -S02NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12, en donde j es un número entero de 0 a 2, -(CR13R14)t(arílo C6-C10), -(CR13R14)j(heterociclo de 4-10 miembros), - (CR13R1 )t(cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14)tCsCR16; y estando las porciones de cicloalquilo, arilo y heterocíclicas de los grupos anteriores opcionalmente fusionadas con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13SO2R15, -S02NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(0)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo C C?0, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C?0, -(CR13R14)t(arilo Cß-C10), y -(CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros); cuyo método comprende a) hacer reaccionar con un cianuro de metal, en la presencia de un catalizador de paladio y en un solvente apropiado, a una temperatura desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 100°C, un compuesto de fórmula 36 en la que Tf es -SO2-CF3 y R6 es como se definió anteriormente; obteniendo por lo tanto un compuesto de fórmula 37. Este método es útil en la preparación de compuesto de fórmula 1.

En una modalidad del método descrito en el párrafo inmediatamente precedente, se sintetiza adicionalmente, un compuesto de fórmula 28a en la que R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?0, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(0)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, CH=NOR12, -S(0)jR12, siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), -(CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros), - (CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10) y -(CR13R14),C=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclicas de los grupos anteriores opcionalmente fusionadas con un grupo arilo C6-C10, a un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13SO2R15, -S02NR12R13, -C(O)R12, -C(0)OR12, -OC(O)R12, NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, - NR12R13, -OR12, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -(CR13R14)t(arilo C6-C10), y -(CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros); cada R12 se selecciona independientemente entre H, alquilo d-C10, -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), y -(CR13CR14)t(heterociclo de 4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R12 opcionalmente fusionados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente fusionado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(0)R14, -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo C?-C6, y alcoxi d-C6; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo d-C6, y siendo R13 y R14 como -(CR13R14)t, estando cada uno independientemente definido para cada iteración de t en más de 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -SiR17R18R19; y , R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de R12 excepto que al menos uno de R17, R18, y R19 no es H.

Cuya modalidad comprende a) hacer reaccionar con un cianuro de metal, en la presencia de un catalizador de paladio y en un solvente apropiado, a una temperatura desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 100°C, un compuesto de fórmula 36 en la que Tf es -SO2-CF3 y R6 es como se definió anteriormente; obteniendo por lo tanto un compuesto de fórmula 37 b) tratar el compuesto de fórmula 37 así obtenido con una base adecuada o un ácido adecuado en condiciones de hidrólisis; obteniendo por lo tanto un compuesto de fórmula 38 en el que Y es OH; c) convertir el compuesto de fórmula 38 así obtenido en un compuesto de fórmula 38 en la que Y es-CI o N1 -imidazol; y d) tratar el compuesto de fórmula 38 obtenido en (c) con N, 0-dimetilhidroxiamina, en la presencia de una base adecuada en un solvente apropiado, a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 40°C. Dicha realización puede también usarse en la preparación de compuestos de fórmula 1. "Crecimiento celular anormal", como se usa en la presente, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos regulatorios normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye, pero no se limita al crecimiento anormal de: (1 ) células tumorales (tumores), tanto benignas como malignas, que expresan y activan el oncogen Ras; (2) células tumorales, tanto benignas como malignas, en las que la proteína Ras se activa como resultado de una mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que ocurre la activación del Ras aberrante. Los ejemplos de tales enfermedades proliferativas benignas son psoriasis, hipertrofia prostática benigna, virus del papiloma humano (VPH), y restenosis. "Crecimiento celular anormal" también se refiere e incluye el crecimiento anormal de células, tanto benignas como malignas, resultantes de la actividad de la farnesil transferasa. El término "tratar", como se usa en la presente, a menos que se indique la contrario, significa revertir, evitar, aliviar o inhibir el progreso del trastorno o afección a los que se aplican tales términos, o de uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en la presente, se refiere al acto de tratar, como se define "tratar" inmediatamente antes. El término "halo", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halógenos preferidos son fluoro, cloro y bromo. El término "alquilo" como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye radicales hidrocarburos monovalentes saturados que tienen porciones lineales o ramificadas. Ejemplos de grupos alquilo, incluyen pero no se limitan a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y t-butilo.

El término "cicloalquilo", como se usan en la presente, a menos que sindique los contrario, incluye porciones de alquilo cíclico siendo alquilo como se define anteriormente. Los grupos multicíclicos, tales como bicíclicos y tricíclicos, se incluyen en esta definición. El término "alquenilo", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye porciones alquilo, que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, siendo alquilo como se define anteriormente. El término "alquinilo", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye porciones alquilo que tienen el menos un triple enlace carbono-carbono, siendo alquilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen sin limitarse etinílo y 2. propinilo. El "término "alcoxi", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos O-alquilo siendo alquilo como se define anteriormente. El término "arilo", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. El término "heterociclo", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, significa grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos (que incluyen grupos heterocíclicos saturados) que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N, en los que cada anillo del grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos. Los grupos heterocíclicos no aromáticos pueden incluir anillos que tienen sólo 4 átomos, pero los anillos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos. Los grupos heterocíclicos de esta invención, a menos que se indique lo contrario pueden contener un anillo o más de un anillo, es decir, pueden ser monocíclicos o multicíclicos, por ejemplo bicíclicos (que pueden comprender anillos no aromáticos y/o aromáticos). Preferiblemente. Los grupos heterocíclicos bicíclicos de está invención contienen 6-9 miembros en sus sistemas de anillo. Los grupos heterocíclicos monocíclicos de esta invención contienen preferiblemente 5 ó 6 miembros. Los grupos heterocíclicos multicíclicos aromáticos incluyen sistemas de anillo benzo-fusionados. Los grupos heterocíclicos de esta invención pueden también incluir sistemas de anillo sustituidos con uno o más porciones oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de la azetidina). Un ejemplo de una grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolino. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, piperidinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piran¡lo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazoliniio, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrouranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolízinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como se derivan de los grupos que se enumeran anteriormente, pueden estar unidos por C o unidos por N cuando ello sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol, pueden ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C). Cuando R13 y R14 son del tipo (CR13R14)q o (CR13R14)t, cada R13 y R14 se define independientemente para cada iteración de q o t de más de 1.

Esto significa, por ejemplo, que cuando q o t es 2 se incluyen porciones alquileno del tipo -CH2CH(CH3)-, y otros grupos ramificados asimétricamente. El término "sal, o sales, farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, a menos que se indique los contrario, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden presentarse en los compuestos de fórmula 1. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales sódicas, calcicas y potásicas de grupos amino. Otras sales farmacéuticamente aceptables de grupos amino son sales bromohidrato sulfato, sulfato ácido, fosfato, fosfato ácido, fosfato diácido, acetato, succinato, citrato, tartrato, lactato, mandelato, metanosulfonato (mesilato) y p-toluensulfonato (tosilato). La preparación de tales sales se describe a continuación.

Ciertos compuestos de fórmula 1 pueden tener centros asimétricos y por lo tanto pueden existir en formas enantiómeras diferentes. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1 , y las mezclas de los mismos, se considera que están dentro del alcance de la invención, con respecto a los compuestos de fórmula 1 , la invención incluye el uso de un racemato, de una o más formas enantiómeras, de una o más formas diastereoisómeras, o de mezclas de las mismas. Los compuestos de fórmula 1 pueden también existir como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos esos tautómeros y las mezclas de los mismos. La invención objeto también incluye profármacos de los compuestos de fórmula 1 , profármacos que son derivados de los compuestos de fórmula 1 , compuestos que comprenden grupos amino libre, comprendiendo dichos derivados amida, carbamida, o derivaciones peptídicas de dichos grupos amino. Tales profármacos pueden comprender un residuo aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más, tales como hasta cuatro, residuos aminoácidos, que están unidos covalentemente a través de enlaces peptídicos. Los residuos aminoácidos útiles en la preparación de profármacos de la invención incluyen los 20 aminoácidos de obtención natural designados por símbolos de tres letras, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los residuos aminoácidos preferidos son aquellos con un grupo no polar, tales como Ala, Val, Nval, Leu, Met, Gly, Pro, Phe o un grupo polar básico tal como Lys. La invención objeto también incluye profármacos de compuestos de fórmula I, profármacos que son los compuestos de fórmula 2, fórmula 12 y los compuestos de fórmula 6 descritos en la presente. La invención objeto también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los descritos en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número masa diferente de la masa atómica o del número masa encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuesto marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejido del fármaco y/o del substrato. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y carácter de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio, es decir, 2H, pueden dar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de su estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, una vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula 1 de esta invención y los profármacos de los compuestos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los métodos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos a continuación, por sustitución de un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente. Los pacientes que pueden tratarse con un compuesto de fórmula 1 , 2, 6 ó 12, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con los métodos de esta invención, incluyen, por ejemplo, pacientes a los que se les ha diagnosticado un cáncer de pulmón, NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y el cuello, melanomas cutáneos o intraoculares, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, cancinoma de cervix, carcíonoma de la vagina, o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroides, paratiroides o adrenales), sarcomas de los tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfociticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o del uréter (por ejemplo, carcinoma celular renal, carcinoma de la pelvis renal), enfermedad maligna pediátrica, neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de la médula espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas pituitarios), enfermedades cutáneas neoplásicas (por ejemplo psoriasis, micosis fungoideas), o esófago de Barrett (síndrome pre-maligno). Los compuestos de fórmula 1 , 2, 12 y 6, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, pueden usarse cada uno de ellos independientemente y también usarse adicionalmente en una terapia neoadyuvante/adyuvante paliativa para aliviar los síntomas asociados con las enfermedades citadas en los párrafos precedentes, así como los síntomas asociados con crecimiento celulares anormales. Tales terapias pueden ser una monoterapia, o pueden estar en combinación con quimioterapia y/o inmunoterapia. Los pacientes que pueden tratarse de acuerdo con los métodos de esta invención también incluyen los pacientes que sufren de un crecimiento celular anormal, como se define anteriormente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En los siguientes esquemas y ejemplos, '?t" representa una porción etilo y "Me" representa una porción metilo. Por lo tanto, por ejemplo, "OEt" significa etanol. Además, "THF" significa tetrahidrofurano y "DMF" significa dimetilformamida. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse como se describe más adelante. Haciendo referencia al esquema 1 mostrado más adelante, los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse hidrolizando un éter intermedio de fórmula 2, en la que R es alquilo Ci-Cß, de acuerdo con métodos familiares para los expertos en la técnica, tal como mediante la agitación del intermedio de fórmula 2 en una solución acida acuosa. En un ácido apropiado, por ejemplo, el ácido clorhídrico. La quinolinona resultante de fórmula 1 en la que R1 es hidrógeno puede transformarse en una quinolinona en la que Ri tiene el significado definido anteriormente, excepto hidrógeno, por métodos de N-alquilación familiares para los expertos en la técnica.

ESQUEMA 1 2 1 En cuanto al esquema 2, mostrado a continuación, el intermedio de fórmula 2, mencionado anteriormente, puede prepararse mediante reacción de un intermedio de fórmula 10, en la que W es un grupo saliente apropiado, tal como halo, con una cetona intermedia de fórmula 11. Esta reacción se realiza convirtiendo el intermedio de fórmula 10 en un compuesto organometálico, agitándolo con una base fuerte tal como butil litio y, posteriormente, añadiendo la cetona intermedia de fórmula 11. Aunque esta reacción proporciona en primer lugar un derivado hidroxi (R8 es hidroxi), dicho derivado hidroxi puede convertirse en otros intermedios en los que R8 tiene otra definición realizando transformaciones de grupos funcionales ya conocidas por los expertos en la técnica.

ESQUEMA 2 11 En cuanto al esquema 3, mostrado a continuación, los compuestos de fórmula 36, que son compuestos de fórmula 1 en el que la línea de trazos es un enlace y R1 es hidrógeno, pueden prepararse mediante la apertura del anillo del resto isoxazol del intermedio de fórmula 22 por agitación con un ácido, tal como TÍCI3, en presencia de agua. Posteriormente, el tratamiento de intermedio resultante de fórmula 23 con un reactivo adecuado, tal como R2CH2COCI o R2CH2COOC2H5, siendo R como se ha definido anteriormente, produce directamente un compuesto de fórmula 36 o un intermedio que puede convertirse en un compuesto de fórmula 36 mediante tratamiento con una base, tal como terc-butóxido potásico. El intermedio de fórmula 36 puede convertirse en el intermedio de fórmula 10 mediante agitación con un reactivo de o-alquilación, tal como tetrafluoroborato de trimetiloxonio (BF4OMe3) durante un período, típicamente, de 4 a 15 horas, y posteriormente mediante adición de una base fuerte tal como hidróxido sódico en solución acuosa.

ESQUEMA 3 22 23 36 10 En cuanto al esquema 4, se muestra a continuación compuestos de fórmula 1 en la que R es un radical de fórmula -NR 12D R13 , siendo R >12 . y, D R13 como se han descrito anteriormente (dichos compuesto se representan más adelante por la fórmula 1 (g)), pueden prepararse mediante reacción de un intermedio de fórmula 13, en la que W es un grupo saliente apropiado, tal como halo, con un reactivo de fórmula 14. Dicha reacción puede realizarse agitando los reactivos en un solvente apropiado, tal como THF.

ESQUEMA 4 13 ig Los compuestos de fórmula 1 (g), u otras modalidades de fórmula 1 , en la que la línea de trazos representa un enlace, pueden convertirse en compuestos en los que la línea de trazos no representa un enlace por método de hidrogenación familiares por los expertos en la técnica. Los compuestos en los que la línea de trazos no representa un enlace puede convertirse en compuestos en los que la línea de trazos representa un enlace por métodos de oxidación familiares para los expertos en la técnica. En cuanto al esquema 5, mostrado a continuación, los compuestos de fórmula 1 en la que R8 es hidroxi (estando representados dichos compuestos por la fórmula 1 (b)) pueden convertirse en compuestos de fórmula 1 (c) en la que R12 tiene el significado descrito anteriormente, excepto que no es hidrógeno, por métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo reacciones de O-alquilación u O-acilación; tales como mediante la reacción del compuesto de fórmula 1(b) con un reactivo alquilante tal como R12-W, siendo R12 como se ha descrito anteriormente, en condiciones apropiadas, tales como en un solvente aprótico dipolar, tal como DMF, en presencia de una base, tal como hidruro sódico. W es un grupo saliente adecuado, tal como un grupo halo o un grupo sulfonilo.

ESQUEMA 5 1b 1c Como alternativa al método de reacción anterior, los compuestos de fórmula 1(c) también pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula 1(b) con un reactivo de fórmula R12-OH, en la que R12 es como se ha descrito anteriormente, en un medio ácido.

Los compuestos de fórmula 1 (b) también pueden convertirse en compuestos de fórmula 1 (g) en la que R12 es hidrógeno y R13 se reemplaza por alquilcarbonilo C1-C6, mediante reacción de los compuestos de fórmula 1(b) en medio ácido, tal como ácido sulfúrico, por alquilo CrC6-CN en una reacción de tipo Ritter. Además, los compuestos de fórmula 1(b) también pueden convertirse en compuestos de fórmula 1 (g) en la que R12 y R13 son hidrógenos, mediante la reacción de un compuesto de fórmula 1(b) con acetato amónico y el tratamiento posterior con NH3 (ao). En cuanto al esquema 6 mostrado a continuación, los compuestos de fórmula 1 (b), mencionados anteriormente, también pueden convertirse en compuestos de fórmula 1(d) en la que R8 es hidrógeno, sometiendo un compuesto de fórmula 1(b) a condiciones de reducción apropiadas tales como agitación en ácido trifluoroacético en presencia de un agente reductor apropiado, tal como borohidruro sódico o, como alternativamente, agitación el compuesto de fórmula 1(b) en ácido acético en presencia de formamida. Además, el compuesto de fórmula 1 (d) en la que R8 es hidrógeno puede convertirse en un compuesto de fórmula 1 (e) en la que R12 es alquilo C1-C10 mediante reacción del compuesto de fórmula 1(d) con un reactivo de fórmula 5, en la que W es un grupo saliente apropiado, en un solvente adecuado tal como diglime, en presencia de una base, tal como terc-butóxido potásico.

ESQUEMA 6 1d 1e En cuanto al esquema 7, mostrado a continuación, los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse mediante reacción de una nitrona de fórmula 6 con el anhídrido de un ácido carboxílico, tal como el anhídrido acético, formando de esta forma el éster correspondiente en la posición 2 de la porción de quinolina. Dicho éster de quinolina puede hidrolizarse in situ produciendo la correspondiente quinolinona mediante el uso de una base tal como carbonato potásico.

ESQUEMA 7 Como alternativa, los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse mediante reacción de una nitrona de fórmula 6 con un reactivo electrófilo que contiene sulfonilo tal como cloruro de p-toluenosulfonilo, en presencia de una base, tal como carbonato potásico acuoso. La reacción inicialmente implica la formación de un derivado de 2-hidroxi-quinolina que posteriormente se tautomeriza formando el derivado de quinolinona deseado. La aplicación de condiciones de catálisis de transferencia de fase, que son familiares para los expertos en la técnica, puede aumentar la velocidad de reacción. Los compuestos de fórmula 1 también pueden prepararse por una redisposición fotoquímica intramolecular de compuestos de fórmula 6, mencionados anteriormente. Dicha redisposición puede realizarse disolviendo los reactivos en un solvente inerte a la reacción e irradiando a una longitud de onda de 366 nm. Es útil usar soluciones degasificadas y realizar la reacción en una atmósfera inerte, tal como gas argón o nitrógeno sin oxígeno, para minimizar las reacciones secundarias no deseadas o para reducir la producción de cuantos. Los sustituyentes de los compuestos de fórmula 1 pueden convertirse en otros sustituyentes que están dentro del alcance de fórmula 1 por medio de reacciones o transformaciones de grupos funcionales ya conocidas por los expertos en la técnica. Ya se han descrito anteriormente varias de tales transformaciones. Otros ejemplos son la hidrólisis de esteres carboxílicos al correspondiente alcohol o ácido carboxílico; la hidrólisis de amidas a los correspondientes ácidos carboxílicos o aminas; la hidrólisis de nitrilos a las correspondientes amidas; el reemplazo de grupos amino presentes en porciones imidazol o fenilo por hidrógeno mediante reacciones de diazotación conocidas por los expertos en la técnica, y posteriormente el reemplazo del grupo diazo por hidrógeno; la conversión de alcoholes en esteres y éteres; la conversión de aminas primarias en aminas secundarias o terciarias; y la hidrogenación de dobles enlaces a los correspondientes enlaces sencillos. En cuanto al esquema 8, mostrado a continuación, los intermedios de fórmula 29, en la que R es como se ha definido anteriormente, alquilo C Cß, pueden prepararse mediante reacción de un intermedio de fórmula 10 con un intermedio de fórmula 28 o un derivado funcional del mismo, en condiciones apropiadas. Esta reacción se realiza convirtiendo el intermedio de fórmula 10 en un compuesto organometálico, agitándolo con una base fuerte tal como butil litio y posteriormente añadiendo la amida intermedia de fórmula 28.

ESQUEMA 8 6 29 En cuanto al esquema 9, mostrado a continuación, las nitronas intermedias de fórmula 6 pueden prepararse mediante N-oxidación de un derivado de quinolina de fórmula 12 con un agente oxidante apropiado, tal como ácido m-cloro-peroxibenzoico o H202, en un solvente apropiado tal como diclorometano. Dicha N-oxidación también puede realizarse sobre un precursor de una quinolina de fórmula 12. El intermedio de fórmula 12 puede metabolizarse in vivo produciendo compuestos de fórmula 1 a través de intermedios de fórmula 6. Por lo tanto, los intermedios de fórmula 12 y 6 pueden actuar como profármacos de los compuestos de fórmula 1. Además, los intermedios de fórmula 2 pueden metabolizarse in vivo produciendo compuestos de fórmula 1. Por lo tanto, los compuestos de fórmula 2 se consideran "profármacos" para los fines de la presente invención. Tales profármacos están dentro del alcance de la presente invención.

ESQUEMA 9 12 En cuanto al esquema 10, mostrado a continuación, el compuesto de fórmula 30 puede prepararse hidrolizando un intermedio de fórmula 29, en la que R es alquilo C Cß, de acuerdo con métodos familiares para los expertos en la técnica, tales como agitación del intermedio de fórmula 29 en una solución acida acuosa o en un solvente orgánico con la presencia de un ácido de Lewis. Es un ácido apropiado, por ejemplo, el ácido clorhídrico. Un ácido de Lewis y solvente apropiados, por ejemplo, son yodotrimetilsilano y diclorometano. La quinolinona resultante de fórmula 30 en la que R1 es hidrógeno puede transformarse en una quinolinona en la que R1 tiene el significado definido anteriormente excepto hidrógeno por métodos de N-alquilación ya conocidos por los expertos en la técnica.

ESQUEMA 10 29 30 En cuanto al esquema 11 , mostrado a continuación, el compuesto de fórmula 26 puede prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula 30 con un intermedio de fórmula 27, en la que R24 es SR20 o SiR21R22R23, siendo R20 H o fenilo, y estando seleccionados R21, R22 y R23 independientemente entre alquilo C Cß y fenilo. Esta reacción requiere la presencia de una base adecuada, tal como ferc-butil litio (en el que R24 es SR20 y R20 = H), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio (en la que R24 es SR20 y R20 = fenilo) o n-butil litio (en el que R24 es SiR21R22R23), en un solvente apropiado tal como THF. El grupo -SR20 puede eliminarse del compuesto de fórmula 26 de forma reductora con un catalizador de níquel tal como níquel RANEY™ o de forma oxidante con ácido nítrico o peróxido de hidrógeno acuoso en ácido acético. Cuando R24 es S¡R21R22R23, entonces R24 puede eliminarse del compuesto de fórmula 26 mediante reacción con ácido acético o con un reactivo de fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en un solvente tal como tetrahidrofurano. De esta forma puede sintetizarse un compuesto de fórmula 1.

ESQUEMA 11 29 26 En cuanto al esquema 12, los intermedios de fórmula 11a, que son compuestos de fórmula 11 en la que R9 es imidazol sustituido con R6, siendo R6 como se ha definido anteriormente, pueden prepararse mediante reacción del intermedio de fórmula 28 con un intermedio de fórmula 27 en la que R21, R22 y R23 son alquilo d-C6 o fenilo, para generar un intermedio de fórmula 32. Esta reacción requiere la presencia de una base adecuada, tal como n-butil litio, en un solvente apropiado tal como THF. El intermedio de fórmula 32 se hace reaccionar con ácido acético o con un reactivo de fluoruro tal como TBAF, en un solvente tal como tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto de fórmula 11a. Como alternativa, el compuesto de fórmula 11a puede prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula 28 con un intermedio de fórmula 27 en la que R20 es H o fenilo. Esta reacción requiere la presencia de una base adecuada, tal como terc-butil litio (en el que R20 = H) o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio (en la que R20 = fenilo), en un solvente apropiado, tal como THF. El grupo -SR20 puede eliminarse del compuesto de fórmula 31 de forma reductora con un catalizador de níquel tal como níquel RANEY™ o de forma oxidante con ácido nítrico o peróxido de hidrógeno acuoso en ácido acético.

ESQUEMA 12 28 27 32 31 11a En cuanto al esquema 13, los intermedios de fórmula 23 también pueden sintetizarse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula 34, en la que W es un grupo saliente apropiado, tal como halo, con una amida intermedia de fórmula 35. Esta reacción requiere la presencia de una base adecuada tal como n-butil litio, en un solvente apropiado tal como éter dietílíco, a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C.

ESQUEMA 13 34 35 23 En cuanto al esquema 14, los intermedios de fórmula 28a, que son compuestos de fórmula 28 en la que Z es una piridina sustituida con R6, pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula 36 con un cianuro de metal, tal como Zn (CN)2 o NaCN, en presencia de un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, en un solvente apropiado tal como THF o DMF, a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100 °C. El tratamiento posterior del intermedio resultante de fórmula 37 con una base o un ácido en condiciones de hidrólisis familiares para los expertos en la técnica, produce un compuesto de fórmula 38a, que son compuestos de fórmula 38 en la que Y es -OH. El intermedio de fórmula 38 puede convertirse en su forma activada, intermedio 38b, que son compuestos de fórmula 38 en la que Y es -Cl o N1 -¡midazol, usando métodos familiares para los expertos en la técnica. La posterior conversión en 28a se realiza con N.O-dimetilhidroxiamina en presencia de una base, tal como trietilamina, piridina o 4-dimetilaminopiridina, en un solvente apropiado tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C. En el esquema 14, "Tf representa trifluorometanosulfonilo, es decir, -S02-CF3.

ESQUEMA 14 28a Los compuestos de fórmula 1 y algunos de los intermedios descritos anteriormente pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura. Tales centros estereogénicos pueden estar presentes en una configuración R o S. Las porciones de oxima, como cuando R3, R4, R5, R6 o R7 es -CH=NOR12, pueden existir en configuraciones E o Z. Los compuestos de fórmula 1 preparados en los métodos anteriores generalmente son mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse entre sí siguiendo métodos de resolución ya conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula 1 pueden convertirse en las correspondientes formas de sal diastereomérica mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan mediante tratamiento con álcali. Una forma alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula 1 implica una cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden derivar de las correspondientes formas isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se realice estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dichos compuestos se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán aprovechablemente materiales de partida enantioméricamente puros. Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de fórmula 1 de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, después simplemente convertir esta última de nuevo en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir esta última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación del solvente, la sal sólida deseada se obtiene fácilmente. La sal de adición de ácidos deseada también puede precipitarse en una solución de la base libre en un solvente orgánico, mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado. Las sales catiónicas de los compuestos de fórmula 1 se preparan de forma similar, excepto por la reacción de un grupo carboxílico con el reactivo de sal catiónica apropiado, tal como sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, N,N'-dibenciletilidenodiamina, N-metilglucamina (meglumina), etanolamina, trometamina o dietanolamina. Los compuestos de fórmula 1 , 12 y 6 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (denominados en lo sucesivo colectivamente "los compuestos terapéuticos") pueden administrarse por vía oral, transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche), parenteral o tópica. Se prefiere la administración oral. En general, los compuestos de fórmula 1 , 12 y 6 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se administran más deseablemente en dosificaciones que varían de aproximadamente 1.0 mg hasta aproximadamente 500 mg al día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg al día, en una sola dosis o en dosis divididas (es decir, múltiples). Los compuestos terapéuticos se administrarán habitualmente en dosis diarias que varían de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal y por día, en una sola dosis o en dosis divididas. Pueden producirse variaciones dependiendo del peso y afección de la persona a tratar y de la vía de administración particular elegida. En algunos casos pueden ser más que adecuados los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día. Los compuestos terapéuticos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las dos vías mencionadas anteriormente, y tal administración puede realizarse en dosis individuales o múltiples. Más particularmente, los nuevos compuestos terapéuticos de esta invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas lociones, pomadas, elíxires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos solventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o endulzarse convenientemente. Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con adyuvantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga.

Además, a menudo son muy útiles para fabricar comprimidos agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfonato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elíxires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, colorantes o tintes y, si se desea, también con agentes emulsificantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto terapéutico en aceite de sésamo o de cacahuete, o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente si es necesario y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para la inyección intra-articular, intra-muscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. Además, también es posible administrar los compuestos terapéuticos por vía tópica, y estos pueden conseguirse preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles , pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos terapéuticos también pueden administrarse a un mamífero que no sea un ser humano. La dosis a administrar a un mamífero dependerá de la especie animal y de la enfermedad o trastorno a tratar. Los compuestos terapéuticos pueden administrarse a animales en forma de una cápsula, en bola, comprimido o pócima líquida. Los compuestos terapéuticos también pueden administrarse a los animales mediante inyección o como un implante. Tales formulaciones se preparan de una forma convencional de acuerdo con la práctica veterinaria convencional. Como alternativa, los compuestos terapéuticos pueden administrarse con el alimento del animal y, para este objetivo, puede prepararse un aditivo concentrado para el alimento o premezcla con la que se mezclará el alimento normal del animal. Para las terapias de combinación y las composiciones farmacéuticas descritas en este documento, las cantidades eficaces del compuesto de la invención y del agente quimioterapéutico u otro agente útil para inhibir el crecimiento anormal de las células (por ejemplo, otro agente antiproliferativo, antiangiogénico, inhibidor de la transducción de señales o potenciador del sistema inmune) puede ser determinado por los experto en la técnica, basándose en las cantidades eficaces para los compuestos descritas en este documento y las conocidas o descritas para el agente químioterapéutico u otro agente. Las formulaciones y vías de administración para tales terapias y composiciones pueden basarse en la información descrita en este documento para composiciones y terapias que comprenden el compuesto de la invención como único agente activo y en la información proporcionada para el agente quimioterapéutico u otro agente en combinación con el mismo. Los compuestos de fórmula (I) presentan actividad como inhibidores de la farnesilacíón de Ras y son útiles en el tratamiento del cáncer y en la inhibición del crecimiento anormal de las células en mamíferos, incluyendo los seres humanos. La actividad de los compuestos de fórmula (I) como inhibidores de la famesilación de Ras puede determinarse por su capacidad, con respeto a un control, de inhibir Ras farnesil transferasa in vitro. A continuación se describe un ejemplo de tal método. Se usa una preparación en bruto de farnesil transferasa (FTasa) humana que comprende la fracción citosólica de tejido cerebral homogeneizado para seleccionar compuestos en un formato de ensayo de 96 cavidades. La fracción citosólica se prepara homogeneizando aproximadamente 40 gramos de tejido fresco en 100 ml de regulador de pH de sacarosa/MGCI2/EDTA (usando un homogeneizador Dounce; 10-15 golpes), centrifugando los homogeneizados a 1000 g durante 10 minutos a 4°C, centrifugando otra vez el sobrenadante a 17.000 g durante 15 minutos a 4°C, y después recogiendo el sobrenadante resultante. Este sobrenadante se diluye hasta que contiene una concentración final de Tris HCl 50 mM (pH 7.5), DTT 5 mM, KCl 0.2 M, ZnCI2 20 µM, PMSF 1 mM y se centrifuga de nuevo a 178.000 g durante 90 minutos a 4°C. El sobrenadante, denominado "Ftasa bruta" se analiza con respecto a la concentración de proteína, se divide en alícuotas y se almacena a -70°C. El ensayo usado para medir la inhibición in vitro de la Ftasa humana es una modificación del método descrito por Amersham LifeScience por el uso de su equipo de Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA) de Farnesil transferasa (3H) (TRKQ 7010). La actividad de la enzima Ftasa se determina en un volumen de 100 µl que contiene ácido N-(2-hidroxi etil)piperazina-N-(2-etanosulfónico) (HEPES) 50 mM, pH 7.5, MgCI2 30 mM, KCl 20 mM, Na2HP04 25 mM, ditiotreitol (DTT) 5 mM, Tritón X-100 al 0.01 %, dimetilsulfóxido (DMSO) al 5%, 20 mg de FTasa bruta, pirofosfato de [3H]-farnesilo 0.12 mM ([3H]-FPP; 36000 dpm/pmol, Amersham LifeScience) y una concentración 0.2 µM de péptido Ras KTKCVIS biotinilado (Bt-KTKCVIS), que está biotinilado en su extremo N-terminal en su grupo alfa amino y que se sintetizó y purificó localmente por HPLC. La reacción se inicia mediante la adición de la enzima y se termina mediante la adición de EDTA (suministrado como reactivo de detención en el equipo TRKQ 7010) después de una incubación de 45 minutos a 37°C. El Bt-KTKCVIS prenilado y no prenilado se captura añadiendo 150 µl de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina (TRKQ 7010) por cavidad e incubando la mezcla de reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. La cantidad de radioactividad unida a las perlas de SPA se determina usando un contador de placas MicroBeta 1450. En estas condiciones de ensayo, la actividad enzimática es lineal con respecto a las concentraciones del aceptor del grupo prenilo, Bt-KTKCVIS, y FTasa bruta, y puede detectarse la inhibición de la interacción de Bt-KTKCVIS con FTasa. La actividad enzimática es saturante con respecto al donador de prenilo, FPP. El tiempo de reacción del ensayo también está en el intervalo lineal. Los compuestos de ensayo se disuelven rutinariamente en DMSO al 100%. La inhibición de la actividad farnesil transferasa se determina calculando el porcentaje de incorporación del farnesil tritiado en presencia del compuesto de ensayo frente a su incorporación en cavidades de control (sin inhibidor). Los valores de CI50, es decir, la concentración necesaria para producir la mitad de la fárnesilación máxima de Bt-KTKCVIS, se determinan a partir de las respuestas por dosis obtenidas. Todos los compuestos del título de fórmula I de los siguientes ejemplos se ensayaron con respecto a su capacidad de inhibir la actividad de la farnesil transferasa in vitro usando el ensayo descrito anteriormente, y se descubrió que tenía valores de Cl50 para inhibir la famesilación del péptido KTKCVIS biotinilado inferiores o iguales a aproximadamente 500 nM. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ¡lustrar aspectos del objetivo de la invención. No pretenden, o no debe interpretarse así, para limitar la invención, tal como se describen más ampliamente en la presente, y se establecen en las reivindicaciones.

EJEMPLO 1 4-(3-Cloro-fen¡l)-6-r(6-cloro-piridin-3-in-hidroxi-(3-metil-3H-¡midazol-4-¡n- metill-l H-quinolin-2-ona 1A. 5-Bromo-3-(3-cloro-fenil)-benzo[c1isoxazol A una disolución de hidróxido de sódico (19.8 g, 495 mmoles) en metanol (36 ml) se añadió 3-cloroacetonitrilo (17.5 ml, 149 mmoles) a 0°C en atmósfera de N2 seco. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, se añadió 1 -bromo-4-nitrobenceno (20 g, 99 mmoles) como un sólido a la misma temperatura. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se calentó a reflujo durante una. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el MeOH se eliminó a vacío. El aceite rojo resultante se repartió entre acetato de etilo (EtOAc) y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS0 y se concentró a vacío dando un sólido tostado. El sólido se suspendió en MeOH y el compuesto del título 1A se precipitó como un sólido amarillo (17.3 g, 55.9 mmoles, 56.7% de rendimiento) que se usó sin purificación adicional. 1 B. (2-Amino-5-bromo-fenil)-(3-cloro-fenil)-metanona A una solución del compuesto del título del compuesto del título del ejemplo 1A (22.14 g, 78.1 mmoles) en THF (300 ml) se añadió 276 ml de cloruro de titanio (III) (solución al 10% en peso en ácido clorhídrico (HCl) al -30% en peso). La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua helada. El THF se eliminó a partir de la disolución heterogénea resultante. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (DMC). La capa de DCM se lavó sucesivamente con NaHC?3 saturado acuoso y salmuera. La capa de DCM se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto del título 1B como un sólido amarillo brillante (21.86 g, 70.4 mmoles), rendimiento del 98%). El sólido se usó sin purificación adicional. 1C. 6-Bromo-4-(3-cloro-feniD-1 H-quinolin-2-ona El compuesto del título del ejemplo 1 B (21.86 g, 70.4 mmoles) se suspendió en tolueno anhidro (140 ml) en atmósfera de N2, seco. A esta solución se le añadieron secuencialmente 26.7 ml (282 mmoles) de anhídrido acético (Ac20), 80 ml (56.3 mmoles) de trietilamina (NEt3) y 8.60 g (70.4 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina (DMAP). La mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se recogió mediante filtración por succión. El sólido se lavó con éter etílico (Et20) y se secó a vacío dando el compuesto del título del ejemplo 1C (21.57 g). El filtrado se evaporó y el residuo se suspendió en EtOAc frío para formar un precipitado, proporcionando 4.64 g adicionales del compuesto del título. Se obtuvo un total de 20.21 g (60.4 mmoles, 85.8% de rendimiento) del compuesto del título del ejemplo 1 C, que se usó sin purificación adicional. 1 D. 6-Bromo-4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolina El compuesto del título del ejemplo 1C (6.45 g, 19.4 mmoles) se suspendió en DCM (30 ml) en atmósfera de N2 seco. A esta suspensión se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (BF 0mß3, 2.99 g, 20.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas.

Entonces se enfrió a 0°C y se añadió una solución acuosa de NaOH al 10% (40 ml). La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas, después se repartió entre DCM y agua. La capa de DCM se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando 6.11 g del producto bruto. Se purificó a través de cromatografía con DCM como eluyente dando el compuesto del ejemplo 1 D como un sólido amarillo, 5.23 g (15 mmoles, 78% de rendimiento). EM-CI (ionización química): m/z 348/350. 1 E. f4-(3-cloro-fen¡p-2-metox¡-quinolin-6-il1-(6-cloro-piridin-3-¡l)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol A una disolución del compuesto del título del ejemplo 1 D (1.47 g, 348.6 mmoles) en THF (10 ml) se añadió gota a gota n-butil litio (2.5 M en hexano, 1.58 ml) a -78°C en atmósfera de N2 seco. Después de agitar a -78°C durante 30 minutos, se añadió una disolución de (6-cloro-pirid¡n-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona (582.7 mg, 2.64 mmoles) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Se añadió a la mezcla una disolución acuosa saturada de cloruro de amoniaco a 0°C. El THF se eliminó de la disolución heterogénea resultante. La mezcla acuosa se extrajo con cloroformo (CHCI3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando el producto en bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con MeOH-CHCI3-NH4OH (2:98:0.2 hasta 5:95:0.5) como eluyente dando el compuesto del título del ejemplo 1 E como un sólido amarillo (943 mg, 1.92 mmoles) 73% de rendimiento). EM-CI: m/z 491.1 , 493.1 [M+1] 1 F. 4-(3-Cloro-fenil)-6-r(6-cloro-p¡ridin-3-il)-hidrox¡-(3-metil-3H-imidazol-4-iD-metiH-1 H-quinolin-2-ona A una disolución del compuesto del título del ejemplo 1 E (4.67 g, 9.53 mmoles) en THF (340 ml) se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno concentrado (HCl, 14 ml). La mezcla se calentó a 60°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el THF. La disolución acuosa se ajustó a pH = ~ 9 con NaOH acuoso al 4% y se extrajo con CHCI3 varias veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando el compuesto del título del ejemplo 1 como un sólido blanquecino (2.46 g, 5.17 mmoles, 54% de rendimiento). EM-CI: m/z 476.8.

EJEMPLO 2 4-f3-cloro-fenil)-6-r(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-f3-metil-3H-imidazol-4-ih- metiH-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona A una solución de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi- (3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 H-qu¡nolin-2-ona (351 mg, 0.737 mmoles) en THF (15 ml) se añadió NaOH acuoso al 40% (2 ml) cloruro de benciltrietilamonio (84 mg, 0.369 mmoles) y una disolución de yoduro de metilo (0.078 ml, 1.25 mmoles) en THF (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, lo cual se repartió entre CHCI3 y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con MeOH-CHCI3-NH4OH (2:98:0.2 hasta 5:95:0.5) como eluyente dando el compuesto del título como un sólido blanco (200.3 mg, 0.408 mmoles, 55% de rendimiento). EM-CI: m/z 491.1.

EJEMPLO 3 6-rAmino-r(6-cloro-pir¡din-3-¡p-(3-metil-3H-imidazol-4-¡l)-met¡n-4-(3-cloro- feniD-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona Se disolvió 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidrox¡-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona (2 g, 4.08 mmoles) en 25 ml de cloruro de tionilo (SOCI2) y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 seco durante 2 horas. El cloruro de tionilo se eliminó a presión reducida. El cloruro bruto se recogió en tolueno y se concentró a vacío. El sólido resultante se disolvió en THF (20 ml) y a través de esta disolución se burbujeó gas amoníaco (NH3) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente de atmósfera de NH3 durante 15 horas. Después de la eliminación del THF, la mezcla de productos se repartió entre CHCI3 y agua. La capa orgánica se lavó, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando un sólido marrón. Se cromatografió sobre gel de sílice con CHCI3 y después con MeOH-CHCI3-NH4OH (1 :99:0.1 ) como eluyente dando el compuesto del título como un sólido blanco (1.065 g, 2.02 mmoles, 50% de rendimiento). EM-CI: m/z 490.2, 492.2 [M+1] EJEMPLO 4 Y EJEMPLO 5 Separación de los enantiómeros de 6-ramino-r(6-cloro-piridin-3-il)-(3- metil-3H-imidazol-4-¡l)-met¡n-4-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2 -ona El compuesto del título del ejemplo del título del ejemplo 3, 6-[amino-(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-¡l)-met¡l]-4-(3-etinil-fenil)-1-metil- 1 H-quinolin-2-ona (159 mg) se separó en sus enantiómeros y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre CHIRALCEL™OD (fabricado por Daicel Chemical Industries, LTD. Oasaka, Japón) (2.2 cm x 25 cm, 10 µm, eluyente: hexano/etanol/metanol/dietilamina 80/10/10/0.02; 25°C). En estas condiciones se obtuvieron 28 mg del enantiómero A que eluye más rápido (ejemplo 4) y 3 mg del enantiómero B que se desplaza más despacio (ejemplo 5). Ambos enantiómeros tenían una pureza óptica >97%.

EJEMPLO 6 4-(3-Cloro-fen¡l)-6-r(6-cloro-piridin-3-il)-h¡droxi-(3-metil-3H-imidazol-4-¡l)- metill-1 -ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona A una disolución del compuesto del título del ejemplo 1 , 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona (100 mg, 0.210 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió NaCI (8 mg), carbonato de cesio (CS2CO3, 103 mg, 0.315 mmoles) y (bromometíl)ciclopropano (0.041 ml, 0.420 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron 0.041 ml de (bromometil)ciclopropano y 100 mg de CS2CO adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 hora, tiempo después de lo cual se repartió entre CHCI3 y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con MeOH-CHCI3-NH4OH (3:97:0) como eluyente dando el compuesto del título como un sólido blanco (25 mg, 22% de rendimiento). EM-CI: m/z 531.1 , 533.1 [M+1].

EJEMPLO 7 6-rAm¡no-r(6-cloro-pir¡din-3-¡l)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-met¡n-4-(3-cloro- fen¡l)-1 -ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo método que en el ejemplo 3, excepto que el 4- (3-cloro-fen¡l)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-h¡droxi-(3-metil-3H-im¡dazol-4-il)-met¡l]-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona (400 mg, 0.75 mmoles) se usó en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-p¡ridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título como un sólido blanco, 137 mg (0.26 mmoles, 34% de rendimiento). C.l. m/z 530.1 , 532.1 [M+1].

EJEMPLO 8 4-(3-Cloro-fen¡l)-6-r(6-cloro-p¡ridin-3-in-hidroxi-(3-met¡l-3H-imidazol-4-¡n- metill-1 -isobutil-1 H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo método que se describe en el ejemplo 6, se usó 1-bromo-2-metilpropano (0.041 ml, 0.42 mmoles) en lugar de (bromometil)ciclopropano. La alquilación de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-pirid¡n-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetíl-1 H-quinolin-2-ona (99.8 mg, 0.21 mmoles) dio el compuesto del título como un sólido blanco, 20 mg (0.038 mmoles, 18% de rendimiento). C.l. m/z 533.1 , 535.1 [M+1].

EJEMPLO 9 4-(3-Cloro-fenil)-6-r(5-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-(3-met¡l-3H-im¡dazol-4-¡l)- metin-1 H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo método que se describe en el ejemplo 1E, 6-bromo-4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolina (2.89 g, 8.31 mmoles) y (5-cloro-piridin-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona (1.47 g, 6.65 mmoles) generaron 4.05 g de [4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol crudo. Siguiendo el mismo método que se describe en el ejemplo 1 F, el [4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol obtenido se trató con HCl en THF acuoso dando el compuesto del título, 1.02 g, (2.14 mmoles, 26% de rendimiento). C. I. m/z 477.1 , 479.1 [M+1] EJEMPLO 10 4-(3-Cloro-fenin-6-r(5-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-¡l)- metill-l -metil-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 2, excepto que se usó 4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona (230 mg, 0.485 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4- il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona, dando el compuesto del título como un sólido blanco, 195 mg (0.40 mmoles), 81% de rendimiento).

EJEMPLO 11 6-rAmino-(5-cloro-piridin-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metin-4-(3-cloro- feniQ-1 -metil-1 H-quinolin-2 -ona Se usó el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 3, se usó 4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona (170 mg, 0.35 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona, dando el compuesto del título como un sólido blanco, 60 mg (0.14 mmoles, 40% de rendimiento). C. l. m/z 490.0 [M+1] EJEMPLO 12 4-(3-Cloro-fen¡l)-6-r(5-cloro-p¡rid¡n-2-il)-h¡droxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)- metill-1 -ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 6, excepto que se usó 4-(3-cloro-fen¡l)-6-[(5-cloro-p¡ridin-2-¡l)-hidrox¡-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona (550 mg, 1.16 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-¡l)-metil]-1 H- quinolin-2-ona, dando el compuesto del título, 57 mg, (0.11 mmoles, 9% de rendimiento). C. l. m/z 531.1 [M+1] EJEMPL0 13 6-fAmino-í(5-cloro-pirid¡n-2-ip-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-met¡n-4-(3-cloro- feniP-1 -ciclopropimetil-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 3, excepto que se usó 4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metilj-1-ciclopropilmeti-1 H-quinolin-2-ona (258 mg, 0.486 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fen¡l)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona, dando el compuesto del título como un sólido blanco, 112 mg (0.21 mmoles, 43% de rendimiento). C. I. m/z 530.0 [M+1] EJEMPLO 14 4-(3-Cloro-fenil)-6-f(5-cloro-piridin-2-il)-ciclopropilamino-f3-metil-3H- imidazol-4-il)-met¡n-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona Para la formación del cloruro correspondiente, se usó el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 2, excepto que se usó 4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-¡l)-metil]-1-metil-1 H- quinolin-2-ona (55 mg, 0.112 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona. El cloruro obtenido se disolvió en DMF (8 ml). A esta solución se añadieron carbonato potásico (K2C?3) y ciclopropilamina (0.049 ml, 0.786 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas después de lo cual se repartió entre CHCI3 y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando el producto en bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con MeOH-CHCI3-NH4OH (2: 98: 0.2 a 5: 95: 0.5) como eluyentes dando el compuesto del título como un sólido blanco (19 mg, 0.036 mmoles, 32% de rendimiento). C.l. m/z 529.9 [M+1] EJEMPLO 15 4-(3-Cloro-fen¡l)-6-r(5-cloro-piridin-2-il)-ciclopropilamino-(3-metil-3H- imidazol-4-¡l)-metil1-1 -ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 14, excepto que se usó 4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinol¡n-2-ona (52 mg, 0.098 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-p¡ridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-¡midazol-4-il)-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona, dando el compuesto del título como un sólido blanco (24 mg, 0.042 mmoles, 45% de rendimiento). C. I. m/z 569.9 [M+1] EJEMPLO 16 6-rf6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metin-4-(3.5- dicloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona 16A. 6-bromo-4-(3.5-dicloro-fenil)-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 1C, excepto que se usó (2-amino-5-bromo-fenil)-(3,5-dicloro-fenil)-metanona (1.50 g, 4.35 mmoles) en lugar de (2-amino-5-bromo-fenil)-(3-cloro-fenil)-metanona dando el compuesto del título 16A como un sólido blanco, 1.61 g (100% de rendimiento). 16B. 6-Bromo-4-(3.5-dicloro-fenil)-2-metoxi-qu¡nolina Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 1 D, excepto que se usó 6-bromo-4-(3,5-dicloro-fenil)-1 H-quinolin-2-ona (6.42 g, 17.4 mmoles) en lugar de 6-bromo-4-(3-cloro-fenil)-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título 16B como un sólido blanco, 3.47 g (52% de rendimiento). 16C. r4-(3,5-Dicloro-fen¡l)-2-metox¡-quinolin-6-il1-(6-cloro-piridin- 3-ilH3-metil-3H-imidazol-4-¡l)-metanol Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 E, 6-bromo-4-(3,5-dicloro-fenil)-2-metox¡-quinolina (1.88 g, 4.91 mmoles) y (6-cloro-piridin-3-il)-(3.metil-3H-imidazol-4-il)-metanona (0.94 g, 4.27 mmoles) generaron el compuesto del título 16C como un sólido amarillo, (0.885 g, 39.5% de rendimiento). 16D. 4-(3.5-D¡cloro-fenil)-6-(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-im¡dazol-4-¡l)-met¡l1-1 H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 F, [4-(3,5-dicloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-¡l]-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol (886 mg, 1.68 mmoles) se trató con HCl en THF acuoso dando el compuesto del título 16D. Se usó directamente para la siguiente reacción sin purificación adicional. 16E. 6-r(6-Cloro-piiridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-in-met¡p-4-(3,5-dicloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 2, excepto que se usó 4-(3,5-dicloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridín-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-im¡dazol-4-il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona (1.68 mmoles aprox.) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-p¡ridin-3-il)-hidroxi-(3-met¡l-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título 16E como un sólido blanco, 388.6 mg (44% de rendimiento para 16D y 16E). C.l. m/z 525.0, 527.0 [M+1] EJEMPLO 17 6-rAmino-r(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-in-met¡p-4-(3.5- dicloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, excepto que se usó 6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3,5-dicloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona (2.98.6 mg, 0.567 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona, dando el compuesto del título como un sólido blanco, 40 mg (0.076 mmoles, 13% de rendimiento). C. I. m/z 523.9, 526.0 [M+1] EJEMPLO 18 4-(3-Cloro-fenin-6-r5(5-cloro-tiofen-2-in-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-in- metil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona 18A. r4-(3-Cloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-ill-(5-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 E, 6-bromo-4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolina (1.0 g, 1.87 mmoles) y (5-cloro-tiofen-2-il)-(3-.metil-3H-imidazol-4-il)-metanona (170 mg, 3.44 mmoles) generaron el compuesto del título 18A como un sólido amarillo (919 mg, 65% de rendimiento).

C. l. m/z 507.1 [M+1] 18B. 4-(3-Cloro-fenil)-6-r(5-cloro-tiofen-2-in-hidroxi-(3-metil-3H-¡midazol-4-il)-metil1-1 H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 F, se trató [4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(5-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol (740 mg, 1.49 mmoles) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del título 18B como un sólido amarillo, 469.2 mg (0.97 mmoles, 65% de rendimiento). C. l. m/z 483.9 [M+1] 18C. 4-(3-Cloro-fen¡l)-6-r(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metill-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 2, excepto que se usó 4-(3-cloro-fen¡l)-6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona (76 mg, 0.157 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidrox¡-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título como un sólido blanco, 49 mg (0.10 mmoles, 63% de rendimiento). C. I. m/z 497.9 [M+1] EJEMPLO 19 6-rAmino-r(5-cloro-tiofen-2-ip-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-met¡n-4-f3-cloro- feniQ-1 -metil 1H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, excepto que se usó 4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona (69 mg, 0.139 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título como un sólido blanco, 14 mg (0.028 mmoles, 20% de rendimiento). C. l. m/z 523.9', 526.0 [M+1] EJEMPLO 20 4-f3-Cloro-fenin-6-r(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-f3-metil-3H-imidazol-4-¡p- metip-1 -ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, excepto que se usó 4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona (75 mg, 0.155 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fen¡l)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título (15 mg, 20% de rendimiento). C. I. m/z 536.2, 538.2 [M+1] EJEMPLO 21 4-(3-Cloro-fenin-6-r(3-cloro-tiofen-2-¡n-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)- metilM -metil-1 H-quinolin-2-ona 21A. r4-(3-Cloro-fenin-2-metox¡-quinolin-6-¡l)-(3-cloro-tiofen-2-ip- (3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 E, 6-bromo-4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolina (300 mg, 0.859 mmoles) y (3-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona (230 mg, 1.032 mmoles) generaron el compuesto del título de 21 A como un sólido amarillo (218.5 mg, 51 % de rendimiento). 21 B. 4-(3-Cloro-fenin-6-r(3-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metin-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 1 F, se trató [4- (3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolen-6-il]-(3-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-¡l)-metanol (208 mg, 0.42 mmoles) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del título del 21 B como un sólido amarillo (164.7 mg, 81 % de rendimiento). 21C. 4-(3-Cloro-fenil)-6-r(3-cloro-tiofen-2-¡n-hidrox¡-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metill-1 -metil-1 H-quinolien-2-ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 2, excepto que se usó 4-(3-cloro-fenil)-6-[3-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona (164.7 mg, 0.342 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-h¡drox¡-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, 41% de rendimiento). C. I. m/z [M+1] EJEMPLO 22 6-rAmino-f3-cloro-tiofen-2-ip-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metin-4-(3-cloro- fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2 -ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, excepto que se usó 4-(3-cloro-fenil)-6-[(3-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona (65 mg, 0.13 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-h¡droxi-(3-metil-3H-¡midazol-4-¡l)-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título como un sólido blanco (4.7 mg, 7% de rendimiento). C. I. M/z 459.0 [M+1] EJEMPLO 23 6-r(5-cloro-tiofen-2-in-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-in-met¡n-4-(3-etoxi- feniP-1 H-quinolin-2-ona 23A. 6-Bromo-4-(3-etoxi-fenil)-2-metoxi-quinolina A una suspensión de 6-bromo-4-(3-etoxi-fenil)-1 H-quinolin-2-ona (7.4 g, 21.5 mmoles) en 60 ml de dicloroetano se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (BF4OMe3, 3.66 g, 24.7 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de enfriar a 0°C, se añadió gota a gota 60 ml de una solución acuosa de NaOH al 10%. La mezcla de reacción se agitó durante otras 6 horas a temperatura ambiente. Se repartió entonces entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a vacío dando un sólido blanquecino. El sólido se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano dando el compuesto del título 23A como un sólido blanco (4.48 g, 58% de rendimiento). 23B. (5-Cloro-tiofen-2-il)-r4.(3-etox¡-fen¡n-2-metoxi-quinolin-6-¡n-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 E,' 6-bromo-4-(3-etoxi-fenil)-2-metoxi-quinolina (800 mg, 2.23 mmoles) y (5-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona (610 mg, 2.68 mmoles) generaron el compuesto del título 23B (810 mg, 72% de rendimiento). 23C. 6-r(5-cloro-t¡ofen-2-il)-hidroxi-(3-met¡l-3H-im¡dazol-4-ip-met¡H-4-(3-etoxi-fenil)-1 H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1F, se trató (5-cloro-tiofen-2-il)-[4-(3-etoxi-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol (810 mg, 1.60 mmoles) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del título (578 mg, 74% de rendimiento). C. l. m/z 492.1 [M+1].

EJEMPLO 24 6-r(5-Cloro-tiofen-2-il -hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metin-4-(3-etoxi- feniD-1 -metil-1 H-quinolin-2 -ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 2, excepto que se usó 6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidrox¡-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1 H-quinolin-2-ona (578.4 mg, 1.18 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título como un sólido blanco (241 mg, 40.4% de rendimiento). C.l. m/z 506.2 [M+1] EJEMPLO 25 Amino-(5-cloro-tiofen-2-ip-(3-metil-3H-imidazol-4-il-met¡n-4-(3-etoxi-fenil)- 1 -metil-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, excepto que se usó 6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil-4-(3-etoxi-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona (240 mg, 0.47 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título como un sólido blanco (196 mg, 82% de rendimiento). C.l. m/z 505.1 , 507.2 [M+1].

EJEMPLO 26 6-f(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-met¡l-3H-imidazol-4-ip-met¡n-4-(3-etox¡- fenil)-1 H-quinolin-2-ona 26A. (6-cloro-pir¡din-3-ip-f4-(3-etoxi-fenip-2-metoxi-quinolin-6-¡n-(3-metil-3H-¡midazol-4-il)-metanol Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 E, 6-bromo-4-(3-etoxi-fenil)-2-metoxi-quinolina (2 mg, 5.59 mmoles) y (6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona (1.48 g, 6.70 mmoles) generaron el compuesto del título 26A (1.458 g, 52% de rendimiento). 26B. 6-f(6-cloro-pirid¡n-3-¡n-h¡droxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-met¡n-4-(3-etoxi-fenil)-1H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 F, se trató (6-cloro-piridin-3-il)-[4-(3-etoxi-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il])-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol (1.458 g, 2.92 mmoles) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del título (1.21 g, 85% de rendimiento). C.l. m/z 487.2 [M+1].

EJEMPLO 27 6-f(6-cloro-p¡ridin-3-in-h¡droxi-(3-metil-3H-imidazol-4-¡n-metin-4-(3-etox¡- feniD-1 H-metil-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 2, excepto que se usó 6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidrox¡-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-met¡l]-4-(3-etoxi-fenil)-1 H-quinolin-2-ona (80.6 mg, 0.166 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-pirid¡n-3-il)-hidrox¡-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título como un sólido blanco (43 mg, 52% de rendimiento). C.l. m/z 501.2 [M+1].

EJEMPLO 28 6-ramino-r(6-cloro-piridin-3-ip-(3-metil-3H-imidazol-4-i -metill-4-(3-etoxi- feniD-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, excepto que se usó 6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona (20 mg, 0.04 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-im¡dazol-4-il)-met¡l]-1-metil-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título como un sólido blanco (4.5 mg, 22.5% de rendimiento). C.l. m/z 501.2, [M+1].

EJEMPLO 29 6-r(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metin-4-(3-etoxi- fenil)-1 -isobutil-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 8, 6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidrox¡-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1 H-quinol¡n- 2-ona (50 mg, 0.103 mmoles) y 1-bromo-2-metilpropano (0.022 ml, 0.206 mmoles) generaron el compuesto del título como un sólido blanco (24 mg, 40% de rendimiento). C.l. m/z 543.3 [M+1J.

EJEMPLO 30 6-r(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-¡midazol-4-¡n-met¡n-1 - ciclopropilmetil-4-(3-etoxi-fenil)-1H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 8, 6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1 H-quinolin-2-ona (50 mg, 0.103 mmoles) y (bromometil) ciclopropano (0.020 ml, 0.206 mmoles) generaron el compuesto del título como un sólido blanco (4 mg, 7% de rendimiento). C.l. m/z 541.3 [M+1].

EJEMPLO 31 6-rf5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metin-4-(3-metoxi- fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona 31 A. (5-cloro-tiofen-2-il)-(2-metoxi-fenil)-quinolin — 6-¡p-(3-metil-3H-imidazol-4-iO-metanol Se usó el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 E, 6-bromo-4-(3-metoxi-fenil)-2-metoxi-quinolina (1 g, 2.91 mmoles) y (5-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metanona (0.78 g, 3.49 mmoles) generaron el compuesto del título de 31 A (1.147 g, 80.2% de rendimiento). C.l. m/z 492.1 [M+1]. 31 B. 6-r(5-cloro-t¡ofen-2-il)-h¡drox¡-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metin-4-(3-metoxi-fenip-1 H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 F se trató (5-cloro-tiofen-2-il)-[4-(3-metox¡-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol (1.14 g, 2.34 mmoles) con HCl en THF acuoso, rindiendo el compuesto del título 31 B (1.12 g, 100% de rendimiento). C.l. m/z 478.1 [M+1]. 31C. 6-r(5-cloro-tiofen-2-¡n-hidroxi-(3-met¡l-3H-imidazol-4-il)-metin-4-(3-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 2, excepto que se usó 6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metiI-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-metoxi-fenil)-1 H-quinolin-2-ona (1.12 g, 2.34 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona dando dos compuestos después de purificación por cromatografía. La fracción con un valor más alto de Rf dio el compuesto del título del ejemplo 31 como un sólido blanco (422 mg, 36.7% de rendimiento). C.l. m/z 492.1 [M+1].

EJEMPLO 32 6-r(5-cloro-tiofen-2-il)-metoxi-(3-metil-3H-imidazol-4-¡p-metin-4-f3-metoxi- feniD-1 -metil-1 H-quinolin-2 -ona A partir de la reacción del ejemplo 31 C, la fracción con un valor de Rf más bajo dio el compuesto del título del ejemplo 32 como un sólido blanco (50 mg, 4.2% de rendimiento). C.l. m/z 506.2 [M+1].

EJEMPLO 33 6-ramino-r(5-cloro-tiofen-2-il -(3-metil-3H-imidazol-4-il)-met¡n-4-(3-metox¡- fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2 -ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, excepto que se usó 6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona (43 mg, 0.087 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg, 42% de rendimiento). C.l. m/z 493.1 , [M+1].

EJEMPLO 34 . 6-r(6-cloro-pir¡din-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metin-4-(3- isopropox¡-fenil)-1H-quinolin-2-ona 34A. 3-(6-bromo-2-metoxi-qu¡nolin-4-¡0-fenil A una solución de 6-bromo-4-(3-metoxi-fenil)-2-metoxi-quínolina (1.31 g, 3.81 mmoles) en diclorometano (CH2CI2, 30 ml) se añadió una solución de BBr3 en CH2CI2 (1 M, 11.4 ml, 1.14 mmoles) a 0°C. La mezcla de la reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se vertió en agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró dando el compuesto del ejemplo 34A (640 mg, 41 % de rendimiento). 34B. 6-bromo-4-(3-isopropoxi-feniD-2-metoxi-qu¡nolina A una solución del compuesto del título del ejemplo 34A (460 mg, 1.39 mmoles) en DMF (10 ml) se añadieron carbonato de cesio (Cs2C03, 906 mg, 2.78 mmoles) y bromuro de isopropilo (0.458 ml, 4.88 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron 0.041 ml de (bromometil) ciclopropano y 100 mg más de Cs2C03. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 hora, después de lo cual se repartió entre éter etílico éter y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando el compuesto del título del ejemplo 34B (458 mg, 89% de rendimiento).

EM-CI: m/z 372.1 , 374.1 [M+1]. 34C. 6-f(6-cloro-p¡r¡din-3-ilH4-(3-isopropoxi-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-ip-(3-metil-3H-im¡dazol-4-il)-metanol Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 E, 6-bromo-4-(3-isopropoxi-fenil)-2-metoxi-quinolina (238.4 mg, 0.640 mmoles) y (6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona (156 mg, 0.705 mmoles) generaron el compuesto del título de 34C (80 mg, 24% de rendimiento). 34 D. 6-r(6-cloro-p¡ridin-3-¡p-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-¡p-met¡l1-4-(3-¡sopropoxi-fen¡l)-1 H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 F, se trató 6-[(6-cloro-piridin-3-il)-[4-(3-isopropoxi-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol (75 mg, 0.14 mmoles) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del título (20 mg, 27% de rendimiento). C.l. m/z 581.0 [M+1] EJEMPLO 35 6-r(5-cloro-tiofen-2-in-hidrox¡-(3-met¡l-3H-imidazol-4-¡n-metill-4-(3-hidroxi- fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 34A, el compuesto del título del ejemplo 31 (100 mg, 0.203 mmoles) se trató con BBr3 en CH2CI2 (1 M, 1.02 ml, 1.02 mmoles) dando el compuesto del título (64 mg, 67% de rendimiento). C.l. m/z 478.1 [M+1] EJEMPLO 36 4-(3-cloro-fenil)-6-fhidroxi-di-piridin-3-il-metil)-1 -metil-1 H-quinolin-2 -ona 36A. f4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-qu¡nol¡n-6-ill-di-piridin-3-il-metanol Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 E, 6-bromo-4-(3-metoxi-fenil)-2-metoxi-quinolina (400 mg, 1.15 mmoles) y di-piridin-3-il-metanona (232 mg, 1.26 mmoles) generaron el compuesto del título 36A (303 mg, 58% de rendimiento). C.l. m/z 454.0, 456.0 [M+1]. 36B. 4-(3-cloro-fenil)-6-(hidroxi-di-piridin-3-il-metip-1 H-auinolin-2-ona Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 F, se trató [4-(3-cloro-fen¡l)-2-metoxi-quinolin-6-¡l]-di-piridin-3-¡l-metanol (300 mg, 0.66 mmoles) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del título (290 mg, 100% de rendimiento). C.l. m/z 581.0 [M+1]. 36C. 4-(3-cloro-fenin-6-(h¡droxi-d¡-piridin-3-il-metil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 2, excepto que se usó 4-(3-cloro-fenil)-6-(hidroxi-di-piridin-3-il-metil)-1 H-quinolin-2-ona (78 mg, 0.178 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi- (3-metil-3H-imidazol-4-¡l)-metil]-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título del ejemplo 36C como un sólido blanco (23 mg, 29% de rendimiento). C.l. m/z 454.2 [M+1].

EJEMPLO 37 4-(3-etoxi-fenil)-6-(hidroxi-di-piridin-3-il-metil)-1 -metil-1 H-quinolin-2 -ona 37A. f4-(3-etoxi-fen¡l)-2-metox¡-quínolin-6-¡l1-di-pir¡din-3-il-metanol Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 E, 6-bromo-4-(3-etoxi-fenil)-2-metoxi-quinolina (400 mg, 1.11 mmoles) y di- piridin-3-il-metanona (225 mg, 1.22 mmoles) generaron el compuesto del título de 37A (212 mg, 41.2% de rendimiento). C.l. m/z 464.1 [M+1]. 37B. 4-(3-etoxi-fenil)-6-(h¡droxi-d¡-piridin-3-il-metil)-1 H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1F, se trató [4-(3-etoxi-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-di-piridin-3-il-metanol (212 mg, 0.457 mmoles) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del título (91 mg, 44.3% de rendimiento). C.l. m/z 450.1 [M+1] 37C. 4-(3-etox¡-fenil)-6-(hidrox¡-di-pir¡din-3-il-metil)-1-metil-1 H-quinolin-2-ona Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo 2, excepto que se usó 4-(3-etoxi-fenil)-6-(hidroxi-d¡-piridin-3-il-metil)-1 H-quinolin-2-ona (91 mg, 0.202 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título del ejemplo 37C como un sólido blanco (12 mg, 13% de rendimiento). C.l. m/z 464.1 [M+1].

EJEMPLO 38 4-(3-cloro-fen¡n-6-rhidroxi-(3-met¡l-3H-im¡dazol-4-il)quinolin-3-il-metin-1- metil-1 H-quinolin-2-ona 38A. r4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-ill-(3-metil-3H-imidazol- 4-il)-metill-quinolin-3-¡l-metanol Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 E, 6-bromo-4-(3-metoxi-fenil)-2-metoxi-quinolina (233 mg, 0.668 mmoles) y (quinolin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona (232 mg, 1.26 mmoles) generaron el compuesto del título de 38A (81 mg, 24% de rendimiento). C.l. m/z 507.1 [M+1]. 38B. 4-(3-cloro-fen¡l)-6-rhidroxi-(3-metil-3H-im¡dazol-4-il)-met¡n-quinolin-3-il-metill-1 H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 14F, el compuesto del título de 38A (81 mg, 0.16 mmoles) se trató con HCl en THF acuoso dando el compuesto del título del ejemplo 38B (56.4 mg, 71 % de rendimiento). C.l. m/z 493.0, 495.0 [M+1] 38C. 4-(3-cloro-fenip-6-íhidroxi-(3-metil-3H-¡midazol-4-¡p-quinolin-3-¡l-metill-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 2, excepto que se usó 4-(3-cloro-fenil)-6-[hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-quinolin-3-il-metil]-1 H-quinolin-2-ona (56.4 mg, 0.115 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazoI-4-il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título del ejemplo 38C como un sólido blanco (31 mg, 53% de rendimiento). C.l. m/z 507.2 [M+1J.

EJEMPLO 39 6-ramino-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-quinolin-3-il-metin-4-(3-cloro-fenil)-1- metil-1 H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 3, excepto que se usó 4-(3-cloro-fenil)-6-[hidroxi-(3-metil-3H-¡midazol-4-il)-quinolin-3-il-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona (26 mg, 0.0514 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-p¡rídin-3-il)-h¡droxi-(3-met¡l-3H-im¡dazol-4-il)-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título como un sólido blanco (8.3 mg, 32% de rendimiento). C.l. m/z 506.2 [M+1].

EJEMPLO 40 4-(3-Cloro fenil)-6-r(5-cloro-tiofen-2-in-imidazol-1 -il-metilM -.etil- H- quinolin-2-ona 40A. r4-(3-Cloro-fenin-2-metoxi-quinolin-6-ill-(5-cloro-tiofen-2-¡p-metanona A una solución de 6-bromo-4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolina (500 mg, 1.43 mmoles) en THF (2 ml se añadió gota a gota n-butil litio (2.5 M en hexano, 0.63 ml, 1.58 mmoles) a -78°C en atmósfera de N2 seco. Después de agitar a -78°C durante 30 minutos, se añadió una solución de metoxi-metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (440 mg, 2.15 mmoles) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. A la mezcla se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico a 0°C. El THF se eliminó de la solución heterogénea resultante. La mezcla acuosa se extrajo con cloroformo (CHCI3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró a vacío rindiendo el producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con MeOH-CHCI3-NH4OH (2: 98 : 0.2 a 5 : 95 : 0.5) como eluyentes dando el compuesto del título del ejemplo 40A (273.5 mg, 46% de rendimiento). EM-CI: m/z 414.0 [M+1]. 40B. 4-(3-Cloro-fen¡l)-6-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-1-1 H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 1 F, se trató [4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(5-cloro-tiofen-2-il)-metanona (273 mg, 0.66 mmoles) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del ejemplo 40B como un sólido blanco (145 mg, 53% de rendimiento). C.l. m/z 413.0, 415.0 [M+1]. 40C. 4-(3-Cloro-fenil)-(5-cloro-tiofen-2-carbonip-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 2, excepto que se usó 4-(3-cloro-fenil)-6-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-1-1 H-quinolin-2-ona (56 mg, 0.14 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidrox¡-(3-metil-3H-imdiazol-4-il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título del ejemplo 40C como un sólido blanco (58 mg, 100% de rendimiento). C.l. m/z 413.9 [M+1]. 40D. 4-(3-Cloro-fenin-6-í(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-metin-1-metil-1 H-quinolin-2-ona A una suspensión de 4-(3-cloro-feníl)-6-(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona (58 mg, 0.154 mmoles) en MeOH (1 ml) se añadió borohidruro sódico en forma sólida (NaBH4, 7 mg, 0.185 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, después de lo cual se repartió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando un sólido de color blanquecino (49 mg, 78.5% de rendimiento). 40E. 6-rCloro-(5-cloro-tiofen-2-ip-metill-4-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona A una solución de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-metil]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona (49 mg, 0.12 mmoles) en CH2CI2 (0.5 ml) se añadió cloruro de tionilo gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El cloruro de tionilo se eliminó a presión reducida. El cloruro bruto se recogió en tolueno y se concentró a vacío dando un sólido de color amarillo que se usó sin purificación adicional. 40F. 4-(3-Cloro-fenil)-6-r(5-cloro-tiofen-2-¡n-imidazol-1-¡l-metin-1-metil-1 H-quinolin-2-ona El producto bruto del ejemplo 40E se disolvió en acetonitrilo (CH3CN, 1 ml). A esta solución se añadieron imidazol (29 mg, 0.42 mmoles) y K2CO.5 (58 mg, 0.42 mmoles). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 15 horas después de lo cual se repartió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con MeOH- CHCI3-NH4OH (2 : 98 : 0.2) como eluyentes dando el compuesto del título (17 mg, 30% de rendimiento para las dos etapas). EM-CI: m/z 398.0, 400.0 [M - C3H3N2 (imidazol)].

EJEMPLO 41 6-rBenzorbltiofen-2-il-hidroxi-(3-met¡l-3H-imidazol-4-¡n-met¡n-4-(3-cloro- fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona 41 A. Benzorbltiofen-2-¡l-r4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-¡l1-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 1 E, 6-bromo-4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolina (273 mg, 0.784 mmoles) y benzo[b]tiofen-2-il-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona (247 mg, 1.01 mmoles) generaron el compuesto del título 41 A (248 mg, 62% de rendimiento). C.l. m/z 507.1 [M+1]. 41 B. 6-rBenzorb1tiofen-2-il-h¡droxi-(3-met¡l-3H-imidazol-4-il)-met¡p-4-(3-cloro-fenil)-1 H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 F, se trató 6-[benzo[b]tiofen-2-il-[4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol (147.2 mg, 0.287 mmoles) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del título 41 B como un sólido amarillo (40 mg, 28% de rendimiento). 41 C. 6-rBenzorblt¡ofen-2-il-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-¡l)-metil1-4-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 2, excepto que se usó 6-[benzo[b]tiofen-2-il-h¡droxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1H-quinolin-2-ona (40 mg, 0.08 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]- 1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título como un sólido blanco (5.3 mg, 13% de rendimiento). C.l. m/z 512.1 [M+1].

EJEMPLO 42 6-rAm¡no-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-im¡dazol-4-il)-met¡n-4-(3-cloro- fenil)-1 H-quinolin-2-ona A 6-bromo-4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolina (20.95 g, 42.76 mmoles) en tolueno (150 ml) en atmósfera de N2 seco se añadió cloruro de tionilo (31.19 ml, 427 mmoles) gota a gota. La mezcla de la reacción se calentó a 85°C durante 15 horas. El solvente y el exceso de cloruro de tionilo se eliminaron a presión reducida. El cloruro bruto se recogió en tolueno y se concentró a vacío. El sólido resultante se disolvió en THF (10 ml) y a esta solución a -78°C se burbujeó gas amoníaco (NH3) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 seco durante 1.5 horas adicionales. Después de la eliminación del THF, la mezcla de productos se repartió entre CHCI3 y agua. La capa orgánica se lavó, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con CHCI3 y después con MeOH-CHCI3-NH4OH (2 : 98 : 0.1 a 7 : 93 : 0.1) como eluyentes dando el compuesto del título (17.89 g, 88% de rendimiento). C.l. m/z 473.8 [M+1].

EJEMPLO 43 4-(3-Cloro-fen¡l)-6-r(6-cloro-pir¡din-3-il)-r4-metoxi-benciliden)-amino1-(3- metil-3H-imidazol-4-ip-metin-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona 43A. 4-(3-Cloro-fenin-6-r(6-cloro-piridin-3-¡l)-r4-metox¡-benc¡liden)-amino1-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metill-1 H-quinol¡n-2-ona A una solución del compuesto del título del ejemplo 42 (11.89 g, 25.03 mmoles) en ácido acético (75 ml) se añadió gota a gota p-anisaldehído (6.09 ml, 50.06 mmoles). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas tiempo después del cual se enfrió a 0°C. Se añadieron 10 ml de hidróxido amónico seguidos por la adición de acetato de etilo. Después de la separación, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando el producto en bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con MeOH-CHCI3-NH4?H (1 : 99 : 0.1 a 5: 95 : 0.1) como eluyentes dando el compuesto del título del ejemplo 43A como un sólido blanco (11.58 g, 78% de rendimiento).

EM-CI: m/z 594.1 , 596.1 [M+1]. 43B. 4-(3-Cloro-fenil)-6-r(6-cloro-pir¡d¡n-3-¡n-í4-metoxi-benciliden)-amino1-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil1-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona A una solución del compuesto del título de ejemplo 43A (10.78 g, 18.14 mmoles) en THF (2.5 ml) se añadió (bromometil)ciclopropano (2.42 ml, 24.96 mmoles), cloruro de benciltrietilamonio (2.59 ml, 11.34 mmoles), yoduro sódico (0.85 g, 5.67 mmoles) y una solución al 40% de NaOH acuosa (30 ml). La mezcla de la reacción se calentó a 65°C durante 4 horas, después de lo cual se eliminó el THF. La mezcla de producto bruto se repartió entre (CHCI3) y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con MeOH-CHCI3-NH4OH (1.5 : 98.5 : 0.1 ) como eluyentes dando el compuesto del título como un sólido blanco (8.49 g, 13.10 mmoles, 72% de rendimiento). EM-CI: m/z 648.1 [M+1].

EJEMPLO 44 Y EJEMPLO 45 Enantiómeros 1+) v -) de 4-f3-cloro-fen¡p-6-r(6-cloro-piridin-3-il)-r4- metoxi-benciliden)-amino1-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-met¡n-1- ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona El compuesto del título del ejemplo 43 (1.322 g) se separó en sus enantiómeros y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre CHIRALCEL™ OD (fabricado por Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japón) (2.2 cm x 25 cm, 10 µm; eluyente: Hexano/etanol/metanol/dietilamina/80/10/10/0.1 ; 25°C). En estas condiciones, se obtuvieron 0.595 g del enantiómero A que eluye más rápido (ejemplo 44): (+)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-[(4-metoxi-benciliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-¡l)-metil]-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona y 0.511 g del enantiómero B que eluye más lentamente (ejemplo 45): (-)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-p¡ridin-3-il)-[(4-metox¡-bencil¡den)-amino]-(3-met¡l-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona. Ambos enantiómeros tenían una pureza óptica de más del 99%.

EJEMPLO 46 4-(3-Clorofenil)-6-r 6-cloro-piridin-3-¡p-(4-metoxi-bencilamino)-(3-metil- 3H-imidazol-4-il)-metip-1 -ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona 46A. 4-(3-Cloro-fen¡n-6-r(6-cloro-piridin-3-ip-(4-metox¡-bencilamino)-(3-met¡l-3H-imd¡azol-4-¡p-met¡n-1 H-qu¡nolin-2-ona A 6-bromo-4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolina (1.08 g, 2.21 mmoles) en tolueno (8.5 ml) en atmósfera de N2 seco se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1.61 ml, 22.06 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 15 horas. El solvente y el exceso de cloruro de tionilo se eliminaron a presión reducida. El cloruro en bruto se recogió en tolueno y se concentró a vacío. El sólido resultante se disolvió en THF (10 ml) y a esta solución a -78°C se añadió p-metoxibencilamina (1.44 ml, 11.03 mmoles) en THf (2 ml). La mezcla de la reacción se agitó a -78°C durante 3 horas en atmósfera de N2 durante 3 horas. Después de la eliminación del THF, la mezcla de productos se repartió entre CHCI3 y agua. La capa orgánica se lavó, se seco sobre MgS04 y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con MeOH-CHCI3-NH4OH (2 : 98 : 0.1 ) como eluyentes dando el compuesto del título del ejemplo 46A (0.482 g, 52% de rendimiento). C.l. m/z 596.1 [M+1]. 46B. 4-(3-Cloro-fenin-6-K6-cloro-piridin-3-il)-(4-metox¡- bencilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-ip-met¡H-1-ciclopropilmet¡l-1 H-quinol¡n-2-ona Se usó el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 43B, excepto que se usó 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-(4-metox¡-bencilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-¡l)-metil]-1 H-quinolin-2-ona (0.682 g, 1.14 mmoles) en lugar de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-(4-metoxi-benciliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona dando el compuesto del título (0.315 g, 0.485 mmoles, 43% de rendimiento). C.l. m/z 650.1 [M+1].

EJEMPLO 47 Y EJEMPLO 48 Enantiómeros (+) y (-) de 4-(3-cloro-fenil)-6-r(6-cloro-piridin-3-il)-(4-metoxi-bencilamino-(3-metil-3h-imidazol-4-il)-met¡n-1-ciclopropilmetil-1H- quinolin-2-ona El compuesto del título del ejemplo 46, 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-(4-metoxi-bencilamino)-(3-met¡l-3H-im¡dazol-4-il)-metil]-1 H-quinolin-2-ona (3.05 g) se separó en sus enantiómeros y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre CHIRALPARK™ AD (fabricado por Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japón) (2.2 cm x 25 cm, 10 µm; eluyente: Hexano/etanol/metanol/dietilamina 80/10/10/0.1 ; 25°C). En estas condiciones, se obtuvieron 1.56 g del enantiómero A que eluye más rápido (ejemplo 47): (+)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-p¡ridin-3-il)-(4-metoxi-bencilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-¡l)-metil]-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona, y 1.07 g del enantiómero B que se eluye más lentamente (ejemplo 48): (-)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-(4-metoxi-bencilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona. Ambos enantiómeros tenían una pureza óptica >99%.

EJEMPLO 49 (+)-6-ÍAm¡no-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-im¡dazol-4-in-metill-4-(3- cloro-fenil)-1 -ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona Procedimiento 1 , conversión del ejemplo 45 A una solución del compuesto del título del ejemplo 45, el enantiómero de movimiento más lento de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-[(4-metoxi-benciliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona (1.41 g, 1.74 mmoles) en THF (200 ml) se añadió lentamente ácido clorhídrico 2N (20 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas después de lo cual se enfrió a 0°C. Una solución acuosa de carbonato potásico se añadió seguido por la adición de acetato de etilo. Después de la separación, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con MeOH-CHCl3-NH4OH (1 : 99 : 0.1 a 2 : 98 : 0.1 ) como eluyentes dando el compuesto del título como un sólido blanco (0.844 g, 1.59 mmoles, 90% de rendimiento). El enantiómero que eluye más rápido de 6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmeti-1 H-quinolin-2-ona con una pureza óptica >99%. C.l. m/z 530.1 , 532.1 [M+1].

Procedimiento 2. conversión del ejemplo 48 A una solución del compuesto del título del ejemplo 48 (el enantiómero de movimiento más lento) (-)4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-[4-metoxi-benc¡l-amino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 -ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona (1.07 g, 1.64 mmoles) en diclorometano (6.5 ml) se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (TFA, 6.5 ml) a 0°C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos después de lo cual se diluyó con DCM (10 ml) y se vertió en una solución acuosa helada de carbonato potásico. Después de la separación, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con MeOH-CHCl3-NH4OH (1.5 : 98.5 : 0.15) como eluyentes dando el compuesto del título como un sólido blanco (0.588 g, 1.11 mmoles, 68% de rendimiento). Es el enantiómero que eluye más rápido de 6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-¡midazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona con una pureza óptica >99%. C.l. m/z 530.1 , 532.1 [M+1].

EJEMPLO 50 f-)-6-rAmino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metin-4-(3- cloro-fenil)-1 -ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona Procedimiento 1 , conversión del ejemplo 44 Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 49 para la conversión del ejemplo 45, el compuesto del título del ejemplo 44, el enantiómero que eluye más rápidamente de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-[(4-metoxi-benciliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona (1.98 g, 3.05 mmoles) dio el compuesto del título como un sólido blanco (1.51 g, 2.85 mmoles, 93% de rendimiento). Es el enantiómero que se mueve más lentamente de 6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-met¡l]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona con una pureza óptica >99%. C.l. m/z 530.1, 532.1 [M+1].

Procedimiento 2 conversión del ejemplo 47 Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 49 para la conversión del ejemplo 48, el compuesto del título del ejemplo 47, (el enantiómero que eluye más rápido, (+)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il]-[(4-metoxi-bencilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona (0.249 g, 0.384 mmoles) dio el compuesto del título como un sólido blanco (0.137 g, 0.252 mmoles, 66% de rendimiento). Es el enantiómero que se mueve más lentamente de 6-[1 mino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-met¡l-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona con una pureza óptica >98%. C.l. m/z 530.1 , 532.1 [M+1].

EJEMPLO 51 6-rAmino-(6-metil-piridin-3-¡p-(3-metil-3H-¡m¡dazol-4-il)-metin-4-(3-cloro- fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona 51A. [4-(3-cloro-fenil)-2-metox¡-quinolin-6-in-(6-metil-pir¡din-3-il)- (3-rhetil-3H-imidazol-4-ip-metanol. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 E, 6-bromo- 4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolina (0.200 g, 0.574 mmoles) y (6-metil-piridin- 3-¡l)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona (0.105 g, 0.522 mmoles) generaron 0.118 g (48% de rendimiento) de [4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(6-metil-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol. C.l. m/z 470.9 [M+1] 51 B. 6-rAm¡no-(6-metil-p¡r¡din-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metin-4-(3-cloro-fenil)-1H-quinolin-2-ona Al compuesto del título del ejemplo 51 A (0.118 mg, 0.251 mmoles) en tolueno (5 ml) en atmósfera de N2 seco se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0.18 ml, 2.51 mmoles) (0.18 ml, 2.51 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 15 horas. El solvente y el exceso de cloruro de tionilo se eliminaron bajo presión reducida. El cloruro bruto se recogió en tolueno y se concentró a vacío. El sólido resultante se disolvió en THF (10 ml) y a esta solución a -78°C se burbujeó gas amoníaco (NH3) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 1.5 horas adicionales. Después de eliminar el THF, la mezcla de productos se repartió entre CHCI3 y agua. La capa orgánica se lavó, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando un sólido marrón. Este se cromatografió sobre gel de sílice con CHCI3, y después con MeOH-CHCI3-NH4OH (5:95:0.1 a 10:89:1) como eluyentes dando el compuesto del título del ejemplo 51 B como un sólido blanco (53 mg, 0.116 mmoles, 46.4% de rendimiento). C.l. m/z 456.3 [M+1]. 51C. 6-[Amino-(6-metil-p¡ridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-¡l)-met¡p-4-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona A una solución del compuesto del título de ejemplo 51 B (26 mg, 0.057 mmoles) en THF (2.5 ml) se añadió una solución acuosa de NaOH al 40% (0.1 ml), cloruro de benciltrietilamonio (6.5 mg, 0.074 mmoles) y yoduro de metilo (0.0046 ml, 0.0743 mmoles). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas después de lo cual se eliminó el THF. La mezcla de productos brutos se repartió entre CHCI3 y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se purificó por cromatografía en capa fina con MeOH-CHCI3-NH OH (5 : 95 : 0.1) como fase móvil dando el compuesto del título como un sólido blanco (14.4 mg, 0.031 mmoles, 54% de rendimiento). EM-CI: m/z 470.0 [M+1].

EJEMPLO 52 6-rAmino-(6-metil-piridin-3-il)-(3-metil-3H-im8dazol-4-il)-metin-4-(3-cloro- fenil)-1 -ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona A una solución del compuesto del título de ejemplo 51 B (26 mg, 0.057 mmoles) en THF (2.5 ml) se añadió (bromometil)ciclopropano (0.0075 ml, 0.080 mmoles), cloruro de benciltrietilamonio (6.5 mg, 0.286 mmoles), yoduro sódico (2.57 mg, 0.0171 mmoles) y una solución acuosa de NaOH al 40% (0.57 ml). La mezcla de la reacción se calentó a 65°C durante 3 horas, después de lo cual se eliminó el THF. La mezcla de productos en bruto se repartió entre CHCI3 y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con MeOH-CHCI3-NH4OH (2 : 98 : 0.1 a 5 : 0.1 ) como eluyentes dando el compuesto del título como un sólido blanco (11 mg, 0.022 mmoles, 38% de rendimiento). EM-CI: m/z 510.3 [M+1].

EJEMPLO 53 6-fAmino-(piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-¡n-met¡ll-4-(3-cloro-fenil)-1- ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona A una solución del compuesto del título del ejemplo 7, 6- [am¡no(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropílmetil-1 H-quinolin-2-ona (0.408 g, 0.77 mmoles) en piridina (0.77 ml) se añadió cloroformiato de tricloroetilo (0.519 ml, 1.15 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se templó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Después de la eliminación de la piridina, la mezcla de productos se recogió en diclorometano y agua. Después de la separación, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con MeOH-CHCI3-NH4OH (1 : 99 : 0.1) como eluyentes dando el carbamato de tricloroetilo como un sólido blanco (0.451 g, 0.64 mmoles, 83% de rendimiento). EM-CI: m/z 705.8, 708.0 [M+1]. A una solución del carbamato de tricloroetilo (34 mg, 0.048 mmoles) en ácido fórmico (0.96 ml) se añadió polvo de zinc (87 mg). La mezcla de reacción se agitó temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de la adición de metanol, la mezcla se filtró a través de Celite, seguido por una solución saturada de carbonato potásico. El filtrado se evaporó y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con MeOH-CHCl3-NH4OH (2 : 98 : 0) como eluyentes dando el compuesto del título como un sólido blanco (25 mg, 100% de rendimiento). EM-CI: m/z 496.1 [M+1] EJEMPLO 54 Y EJEMPLO 55 Enantiómeros (+) y (-) de 4-f3-cloro-fenip-6-rf6-cloro-piridin-3-¡phidroxi-(3- metil-3H-imidazol-4-il)-metin-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona A una solución del compuesto de título del ejemplo 43 (4.31 g, 6.64 mmoles) en THF (30 ml) se añadió 38 ml de ácido sulfúrico 1 N. Después de que la mezcla se enfriara a 0°C, se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (NaN02, 1.45 g, 20.99 mmoles) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas después de lo cual se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con carbonato potásico saturado, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con MeOH-CHCl3-NH4OH (2: 98: 0.1) como eluyentes dando el compuesto del título del ejemplo 6, 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona como un sólido blanco (3.32 g, 94% de rendimiento). EM-CI: m/z 530.9 [M+1].

Se separó (+/-)-4-(3-cloro-fenbil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)hidrox¡-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona (3.002 g) en sus enantiómeros y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre CHIRALCEL™ OD (fabricado por Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japón) (2.2 cm x 25 cm, 10 µm; eluyente: Hexano/etanol/metanol/ 80/7.5/7.5; 25°C). En estas condiciones, se obtuvieron 1.14 g del enantiómero A que eluye más rápido (ejemplo 54): (-)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1 -ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona y 0.7 g del enantiómero B que se mueve más lentamente (ejemplo 55): (+)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-p¡ridin-3-il)-hidroxi)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-met¡l]-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona. Ambos enantiómeros tenían una pureza óptica >98%.

EJEMPLO 56 Sal diclorhidrato de (+)-6-ramino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H- imidazol-4-il)-met¡n-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona A una solución de (+)-4-(3-cloro-fen¡l)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-cicloprop¡lmetil-1 H-quinolin-2-ona (0.844 g, 1.59 mmoles) en DCM (10 ml) se añadió una solución de HCl en éter etílico (1M, 4.77 ml, 4.77 mmoles). La suspensión se agitó durante dos horas. Después de la filtración, el compuesto del título del ejemplo 56 se obtuvo como un sólido blanco (0.78 g, 1.20 mmoles, 81.4% de rendimiento).

EJEMPLO 57 Sal diclorhidrato de (-)-6-ramino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol- 4-il)-metin-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 56, (-)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona (0.252 g, 0.474 mmoles) generó la sal diclorhidrato como un sólido blanco (0.167 g, 0.28 mmoles, 58% de rendimiento).

Claims (28)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la línea punteada indica un segundo enlace opcional que une C-3 y C-4 del anillo quinolin-2-ona; R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C10, -(CR13R14)qC(0)R12, -(CR13R14)qC(0)OR15' -(CR13R14)qOR12, -(CR13R14)qCS02R15, (CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), en donde dichos grupos R1 cicloalquilo, arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los grupos anteriores R1, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R6; R2 es halógeno, ciano, -C(0)OR15, o un grupo seleccionado de los sustituyentes provistos en la definición de R12; cada R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo d- Cío, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(0)OR12, -NR13C(0)OR15, -OC(0)R12, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(0)jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14)t(arilo Cß-C?0), -(CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R1 ),C=CR16; estando las porciones cicloaqluilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensadas con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -NR13C(0)OR15, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -(CR13R14)t(arilo Cß-C10), y -(CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; R8 es H, -OR12, OC(0)R12, -NR12R13, -N=CR12R13, " NR 2C(0)R13, ciano, -C(0)OR13, SR-12 o -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R8 heterocíclicos sustituidos con 1 a 4 grupos R6; R9 es -(CR13R14)t(imidazolilo) o -(CR13R14)t(piridinilo), estando dicha porción imidazolilo o piridinilo sustituida con 1 ó 2 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo C6-C10), y (CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo, heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-do, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(0)R14, -C(0)NR13R14, "NR13R14, hidroxi, alquilo d-C6, y alcoxi d-C6; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5 y cada q es independientemente un número entero de 1 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo C?-C6, y estando R13 y R14 en la forma -(CR13R14)q o -(CR13R14)t estando cada uno independientemente definido para cada iteración de q o t superior a 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes provistos en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes provista en la definición de R12 y -SiR17R18R19; y, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes provistos en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R18 y R19 no es H. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es H, alquilo C?-C6 o ciclopropilmetilo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es -NR12R13, -OR12 o -(CR 3R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros) sustituido con 1 a 4 grupos R6, estando dicho grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros seleccionado de triazolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperidinilo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es H, -OR12, -OC(0)R12, -NR12R13, -NR12C(0)R13, ciano, -C(0)OR13, -SR12 o -(CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos heterocíclícos R8 sustituidos con 1 a 4 grupos R6. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R8 es hidroxi, amino o triazolilo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, halógeno y alcoxi Ci-Cß. 7 '.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en: 6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona (enantiómero A); 6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolín-2-ona (enantiómero B); 4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-p¡ridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-¡midazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-cicloprop¡lmetil-1 H-quinolin-2-ona; 4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-p¡ridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-im¡dazol-4-¡l)-met¡l]-1-metil-1H-quinolin-2-ona; 6-[amino-(5-cloro-piridin-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[amino-(5-cloro-piridin-2-il)-(3-metil- 3H-imidazol-4-¡l)-metil]-4-(3cloro-fenil)-1 -ciclopropil met¡l-1 H-quinoiin-2-ona; 6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3,5-dicloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[amino-(5-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; amino-(5-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-¡l)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[(6-cloro-piridin-3-il)-h¡droxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1-metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[benzo [b] tiofen-2-il-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1 H-quinolin-2-ona; (-)-6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1 H-quinol¡n-2-ona; 6-[amino-(6-metil-pirid¡n-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[amino-(piridin-3-il)-(3-metil-3H-im¡dazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1 -ciclopropilmetil-1 H-quinolin-2-ona; (+)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1 H-quinol¡n-2-ona; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. 8.- Un compuesto de fórmula en la que: la línea de puntos indica un segundo enlace opcional que une C-3 y C-4 del anillo quinolina; R es alquilo d-Cß; R2 es halógeno, ciano, -C(0)OR15, o un grupo seleccionado de los sustituyentes proporcionados en la -definición de R12; cada R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(0)OR12, -NR13C(0)OR15, -OC(0)R12, NR13S02R15, -S02NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O) jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14) t (arilo C6-C10), -(CR13R14) t (heterocíclico de 4-10 miembros), -(CR13R14) t (cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14) t C=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensadas con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, - NR 3S02R15, -S02NR12R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -NR13C(0)OR15, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, OR12, alquilo d-Cio, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, -(CR13R14) t (arilo C6-C?0), y -(CR13R14) t (heterociclo de 4-10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4-10 miembros, sustituidos con 1 a 4 sustituyentes R6; R8 es H, -OR12, -OC(0)R12, -NR12R13, -NR12C(0)R13, ciano, -C(0)OR13, -SR12 o -(CR13R14) t (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R8 heterocíclicos sustituidos con 1 a 4 grupos R6; R9 es -(CR13R14) t (imidazolilo) o -(CR 3R14) t (piridinilo), estando dicha porción imidazolilo o piridinilo sustituida con 1 ó 2 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14) t (cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14) t (arilo C6-C?0), y -(CR13R14) t (heterociclo de 4 -10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo, heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(0)R14, -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo C?-C6, alcoxi C C6; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo C Cß, y estando R13 y R 4 en la forma -(CR13R14) t estando cada uno independientemente definido para cada iteración de t superior a 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y SiR17R18R19; y, R17, R18, y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R18 y R19 no es H. 9.- Un compuesto de fórmula 13 en la que: la línea de puntos indica un segundo enlace opcional que une C-3 y C-4 del anillo quinolin-2-ona; W se selecciona entre fluoro, cloro, bromo y yodo; R1 se selecciona entre H, alquilo d-C?0, -(CR13R14) qC(0)R12, -(CR13R14) qC(0)OR15, -(CR13R14) qOR12, -(CR13R14) qS02R15, -(CR13R14) t (cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14) t (arilo C6-C?0) y -(CR13R14) t (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R1 cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?o, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros y estando los grupos anteriores R1, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado de los citados más arriba, sustituidos opcionalmente con 1 a 4 grupos R6; R2 es halógeno, ciano, -C(0)OR15, o un grupo seleccionado de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12; cada R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(0)OR12, -NR13C(0)OR15, -OC(0)R12, NR13S02R15, -S02NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O) jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14) t (arilo C6-C?0), -(CR13R14) t (heterocíclico de 4-10 miembros), -(CR13R14) t (cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14) tC=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensadas con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado C5.Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13S02R15, -S02NR 2R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, NR13C(0)OR15, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, OR12, alquilo C1.C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -(CR13R14) t (arilo C1.C10), y -(CR13R14) t (heterocíclino de 4-10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; R9 es -(CR13R14) t (imidazolilo) o -(CR13R14) t (piridinilo), estando dicha porción imidazolilo o piridinilo sustituida con 1 ó 2 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14) t (cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14) t (arilo Ce-Cío), y -(CR13R14) t (heterocíclico de 4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo Cedo, un grupo cíclico saturado Cs-C8, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azído, -C(0)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(0)R14, -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo d-C6, y alcoxi d-C6; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5 y cada q es independientemente un número entero de 1 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo Ci-Cß, y estando R13 y R14 en la forma -(CR13R14) q, -(CR13R14) t estando cada uno independientemente definido para cada iteración de q o t superior a 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -SiR17R18R19; y, R17, R 8, y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R18 y R19 no es H. 10.- Un compuesto de fórmula 29 en la que R es alquilo I-CQ, R2 es halógeno, ciano, -C(0)OR15, o un grupo seleccionado de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12; cada R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C C?o, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(0)OR12, -NR13C(0)OR15, - OC(0)R12, NR13S02R15, -S02NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, - NR12R13, -CH=NOR12, -S(O) jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14) t (arilo Ce-Cío), -(CR13R14) t (heterociclo de 4-10 miembros), - (CR13R14) t (cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14) tC=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, - NR13S02R15, -S02NR12R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12 -NR13C(0)OR15, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo C1.C10, alquenilo C2. C10, alquinilo C2.C10, -(CR13R14) t (arilo C1.C10), y -(CR13R14) t (heterociclo de 4-10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14) t (cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14) t (arilo C6-C?0), y -(CR13R14) t (heterociclo de 4 - 10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo, heterocíclico R12 opcíonalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(0)R14, -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo d-C6, y alcoxi C C6; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5; cada R 3 y R14 es independientemente H o alquilo C?-C6, y en donde R13 y R14 estando en la forma -(CR13R14) t se definen cada uno independientmente para cada iteración de t superior a 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -S¡R17R18R19; y, R17, R18, y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R18 y R19 no es H. 11.- Un compuesto de fórmula 12 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: la línea de puntos indica un segundo enlace opcional que une C-3 y C-4 del anillo quinolina; R2 es halógeno, ciano, -C(0)OR15, o un grupo seleccionado de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12; cada R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2- C10, alquinilo C2-C?0, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(0)OR12, -NR13C(0)OR15, -OC(0)R12, NR13S02R15, -S02NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O) jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14) t (arilo C6-C?0), -(CR13R14) t (heterociclo de 4-10 miembros), -(CR13R14) t (cicloalquilo C3-C?o), y -(CR13R14) tC=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, - NR13S02R15, -S02NR12R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12 -NR13C(0)OR15, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo d.Cio, alquenilo C2. Cío, alquinilo C2.C?0, -(CR13R14) t (arilo C1.C10), y -(CR13R14) t (heterociclo de 4-10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; R8 es H, -OR12, -OC(0)R12, -NR12R13, -NR 2C(0)R13, ciano, -C(0)OR13, -SR12 o -(CR13R14) t (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R8 heterocíclicos sustituidos con 1 a 4 grupos R6; R9 es -(CR13R14) t (imidazolilo) o -(CR13R14) t (piridinilo), estando dicha porción imidazolilo o piridinilo sustituida con 1 ó 2 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14) t (cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14) t (ariio C6-C?0), y -(CR13R14) t (heterocíclico de 4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo, y heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?o, un grupo cíclico saturado C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(0)R14, -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo d-C6, y alcoxi d-C6; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo Ci-Cß, y estando R13 y R14 en la forma -(CR13R14) t estando cada uno independientemente definido para cada iteración de t superior a 1; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -S¡R17R18R19; y, R17, R >18 , y R )19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R )12 excepto que al menos uno de R 17 , D R18 y R )1?9a no es H. 12.- Un compuesto de fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: la línea de puntos indica un segundo enlace opcional que une C-3 y C-4 del anillo quinolina; R2 es halógeno, ciano, -C(0)OR15, o un grupo seleccionado de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12; cada R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(0)OR12, -NR13C(0)OR15, -OC(0)R12, NR13S02R15, -S02NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(0)jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R1 )t(arilo C6-C?0), - C3-C?0), y (CR13R14)tC=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado Cs-Cs o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -NR13C(0)OR15, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, OR12, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), y -(CR13R14)t(heterocíclico de 4-10 miembros); Z es un grupo heterocíclíco aromático de 4-10 miembros, sustituidos con 1 a 4 sustituyentes R6; R8 es H, -OR12, -OC(0)R12, -NR12R13, -NR12C(0)R13, ciano, -C(0)OR13, -SR12 o -(CR13R14)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), estado dichos grupos R8 heterocíclicos sustituidos con 1 a 4 grupos R6; R9 es -(CR13R14)t(imidazol¡lo) o (CR13R14)t(piridinilo), estando dicha porción imidazolilo o piridinilo sustituida con 1 ó 2 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, (CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR 3R14)t(arilo C6-C?0), y (CR13R14)t(heterocíclico de 4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquílo, arilo, heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OC(0)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(0)R14, -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo C -C6, y alcoxi d-Cß; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5, cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo C Cß, y estando R13 y R14 en la forma -(CR13R14)t estando cada uno independientemente definido para cada iteración de t superior a 1; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -SiR17R18R19; y R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R 2 excepto que al menos uno de R17, R18 y R19 no es H. 13.- Un compuesto de fórmula 30 en la que R1 se selecciona entre H, alquilo C C?0, - (CR13R14)qC(0)R12, -(CR13R14)qC(0)OR15, - (CR13R14)qOR12, -(CR13R14)qS02R15, (CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo C6-C10) y (CR13R14)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R1 cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado C5-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros y estando los grupos anteriores R1, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R6; R2 es halógeno, ciano, -C(0)OR15, o un grupo seleccionado de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12; cada R3, R4, R5, R6, y R7 selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?0, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(0)OR12, -NR 3C(0)OR15, -OC(0)R12, -NR 3S02R15, -S02NR12R13, -NR13C(0)R12 -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(0)jR13 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14)t(arilo C6-C?o), -(CR13R14)t(heterocíclico de 4-10 miembros), -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14),C=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensadas con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -NR13C(0)OR15, -NR13C(0)R12, -C(0)NR 2R13, -NR12R13, -OR12, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, -(CR13R14)t(arilo C6-C 0), y (CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, (CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo Cß-C?0), y (CR13R14)t(cicloalquilo de 4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo, heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R13. -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(0)R14. -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo d-C6, y alcoxi d-C6; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5 y cada q es independientemente un número entero de 1 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo C?-C6, y estando R13 y R14 en la forma -(CR13R14)q o -(CR13R14)t estando cada uno independientemente definido para cada interación de q o t superior a 1; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -SiR17R18R19; y, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R18 y R 9 no es H. 14. Un compuesto de fórmula 26 en la que: R24 se selecciona de -SR20 y -SiR21R22R23, en la que R20 se selecciona de H y fenilo; y R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente de alquilo C Cß y fenilo; R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C10, - (CR13R14)qC(0)R12, -(CR13R14)qC(0)OR15, -(CR13R14)qOR12, (CR13R14)qS02R15, -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), - (CR13R14)t(arilo C6-C?0) y - (CR13R14)t(heterocíclíco de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R1 cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado C5-Cs, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros y estando los grupos anteriores R1, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R6; R2 es halógeno, ciano, -C(0)OR15, o un grupo seleccionado de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12; cada R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?0, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, - OR > 1'2C -C(0)R >1'27 -C(0)OR >1l2, -NR >1'3 (0)OR 1150, -OC(0)R >1X2 -NR >1l3,3Sc 02R )1p5 S02NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, NR12R13, -CH=NOR12, -S(0)jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R 4)t(arilo C6-C10), -(CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14)tC=CR16: y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensadas con un grupo arilo Ce-Cío, a un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -NR13C(0)OR15. - NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo d-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C?0, -(CR13R14)t(arilo C6-C10), y -(CR13R14)t(heterociclo de 4-10 de 4-10 miembros); Z es un grupo de heterocíclico aromático de 4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), y -(CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo, heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?o, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo aopcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(0)R14, -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo CrC6, y alcoxi C Cß; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5 y q es independientemente un número entero de 1 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo Ci-Cß, y estando R13 y R14 en la forma -(CR13R14)q o -(CR13R14)t estando cada uno independientemente definido para cada iteración de q o t superior a 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición R12 y -SiR17R18R19; y R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R18 y R19 no es H. 15.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , reivindicación 8, reivindicación 11 o reivindicación 12, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento ya sea para inhibición del crecimiento celular anormal o para la inhibición de la proteína farnesil transferasa en un mamífero. 16.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , reivindicación 8, reivindicación 11 o reivindicación 12, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un agente quimioterapéutico para la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero. 17.- Una composición farmacéutica ya sea para inhibir el crecimiento celular anormal o inhibir la proteína farnesil transferasa en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 , reivindicación 8, reivindicación 11 o reivindicación 12, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 18.- Una composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 , reivindicación 8, reivindicación 11 o reivindicación 12, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un agente quimioterapéutico. 19.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , reivindicación 8, reivindicación 11 o reivindicación 12, para la fabricación de un medicamento para ya sea tratar una enfermedad o trastorno seleccionado entre cáncer de pulmón, NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y el cuello, melanomas cutáneos o infraoculares, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, o carcinoma de la vulva), enfermedad, de Hodgkin's, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroideas, paratiroideas o adrenales), sarcomas de los tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, tumores sólidos de infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o del uréter (por ejemplo, carcinoma celular renal, carcinoma de la pelvis renal), enfermedad maligna pediátrica, neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de la médula espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas pituitarios), esófago de Barrett (síndrome pre-maligno), enfermedad cutánea neoplásica, psoriasis, micosis fungoideas, hipertrofia prostática benigna, papiloma provocado por el virus del papiloma humano (HPV) y restenosis o para inhibir la proteína farnesil transferasa en un mamífero. 20.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre cáncer de pulmón NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y el cuello, melanomas cutáneos o intraoculares, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin's, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroides, paratiroideas o adrenales), sarcomas de los tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocitos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o del uréter (por ejemplo, carcinoma celular renal, carcinoma de la pelvis renal), enfermedad maligna pediátrica, neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de la médula espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas pituitarios), esófago de Barrett (síndrome pre-maligno), enfermedad cutánea neoplásica, psoriasis, micosis fungoideas, hipertrofia prostática benigna, papiloma provocado por el virus del papiloma humano (HPV) y restenosis en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 , reivindicación 8, reivindicación 11 o reivindicación 12, que es eficaz para la inhibición de la proteína farnesil transferasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 21.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , reivindicación 8, reivindicación 11 o reivindicación 12 en combinación con una o más sustancias seleccionadas entre los inhibidores de la MMP-2, los inhibidores de la MMP-9, inhibidores de la transducción de la señal, agentes antiproliferativos y agentes capaces de bloquear los CTLA4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero. 22.- Una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , reivindicación 8, reivindicación 11 o reivindicación 12 y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre los inhibidores de la MMP-2, los inhibidores de la MMP-9, inhibidores de la transducción de la señal, agentes antiproliferativos y agentes capaces de bloquear los CTLA4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que las cantidades de los compuestos y la sustancia o sustancias son conjuntamente eficaces para el tratamiento del crecimiento celular anormal. 23.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , reivindicación 8, reivindicación 11 o reivindicación 12 para la fabricación de un medicamento que va a administrarse en combinación con radioterapia para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero. 24.- Un método para la sensibilización de las células anormales en un mamífero para el tratamiento con radioterapia, que comprende la administración al mamífero de una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 , reivindicación 8, reivindicación 11 o reivindicación 12 en el que la cantidad es eficaz para sensibilizar a las células para el tratamiento con radiación. 25.- Un método para la síntesis de un compuesto de fórmula 11a en la que R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C C?o, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(0)OR12, -NR13C(0)OR15, -OC(0)R12, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR 2R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(0)jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14)t(arilo C6-C?o), - (CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14)tC=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensadas con un grupo arilo Ce-Cío, a un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -NR13C(0)OR15, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo C1-C10, alquenilo C2-do, alquinilo C2-C?o, -(CR13R14)t(arilo Ce-Cío), y -(CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), y -(CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclíco R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(0)R14, -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo C C6, y alcoxi d-C6; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo C C6, y estando R13 y R14 en la forma - (CR13R14)t, estando cada uno independientemente definido para cada iteración de t superior a 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -SiR17R18R19; y, R17, R18 y R19 se selecciona cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R18 y R19 no es H, método que comprende hacer reaccionar en un solvente apropiado en presencia de una base adecuada un compuesto de fórmula 28 en la que Z es como se define anteriormente; con un compuesto de fórmula 33 siendo R6 como se define anteriormente, y R21, R22, y R23 se seleccionan independientemente de alquilo C Cß y fenilo; obteniendo por lo tanto un compuesto de fórmula y haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 32 así obtenido en un solvente apropiado con ácido acético o con un reactivo fluorado. 26.- Un método de síntesis de un compuesto de fórmula 11a en la que R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?0, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(0)OR12, -NR13C(0)OR15, -OC(0)R12, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(0)jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), -(CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14)tC=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?o, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -NR13C(0)OR15, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo C C?0, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C?o, -(CR13R14) (arilo C6-C?0), y -(CR13R14)t(heterociclo de 4- 10 miembros); Z es un grupo heterocíclico aromático de 4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R6; cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo Ce-Cío), y -(CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado C -C8, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(0)R14, -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo d-C6, y alcoxi d-C6; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo Ci-Ce, y estando R13 y R14 en la forma -(CR13R14)t, estando cada uno independientemente definido para cada iteración de t superior a 1 ; R15 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R12 y -SiR17R18R19; y, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al manos uno de R17, R18 y R19 no es H; método que comprende hacer reaccionar en un solvente apropiado en presencia de una base adecuada un compuesto de fórmula 28 en la que Z es como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula siendo R6 como se define anteriormente, y R20, se selecciona de H y fenilo; obteniendo por lo tanto un compuesto de fórmula 31 y eliminando del compuesto de fórmula 31 así obtenido, el grupo -SR20, bien: a) de una forma reductora, con un catalizador de níquel; o b) de una forma oxidante, con ácido nítrico o con peróxido de hidrógeno acuoso en ácido acético. 27.- Un método de síntesis de un compuesto de fórmula 23 en la que cada R3, R4, R5, R6, y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C 0, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2.C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(0)OR12, -NR13C(0)OR15, -OC(0)R12, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(0)jR12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14)t(arilo Ce-Cío), -(CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14)tC=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensados con un grupo arilo CT-CIO, un grupo cíclico saturado Cs-C8, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -NR13C(0)OR15, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, OR12, alquilo C C?0, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?o, -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), y -(CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros); cada R12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, (CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), y (CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R12 opcionalmente condensados con un grupo arilo CQ-C10, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes R12, exceptuando H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R13, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -NR13C(0)R14, -C(0)NR13R14, -NR13R14, hidroxi, alquilo C?-C6, y alcoxi d-C6; cada t es independientemente un número entero de 0 a 5; cada R13 y R14 es independientemente H o alquilo d-C6, y estando R13 y R14 en la forma -(CR13R14)t, estando cada uno independientemente definido para cada iteración de t superior a 1 ; R 5 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que R15 no es H; R16 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R 2 y -SiR17R18R19; y, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definición de R12 excepto que al menos uno de R17, R18 y R19 no es H; método que comprende hacer reaccionar, a una temperatura desde aproximadamente -78°C hasta aproximadamente 0°C, en presencia de una base adecuada y en un solvente apropiado un compuesto de fórmula 34 en' la que W es un grupo saliente apropiado, y R3, R4, y R5 son como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula 35 siendo R6 y R7 como se define anteriormente. 28.- Un método de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el solvente apropiado es éter etílico. 29.- Un método de síntesis de un compuesto de fórmula 37 en el que R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?0, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR12, -C(0)R12, -C(0)OR12, -NR13C(0)OR15, -OC(0)R12, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(0)jR 12 siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR13R14)t(arilo Ce-Cío), -(CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), y -(CR13R14)tC=CR16; y estando las porciones cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un g o cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR13S02R15, -S02NR12R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -NR13C(0)OR15, -NR13C(0)R12, -C(0)NR12R13, -NR12R13, -OR12, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C?o, -(CR13R14)t(arilo C6-C?0), y -(CR13R14)t(heterociclo de 4-10 miembros); cuyo método comprende a) hacer reaccionar con un metal cianuro de metal, en presencia de un catalizador de paladio y en un solvente apropiado, a una temperatura desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 100°, un compuesto de fórmula 36 en la que Tf es -S02-CF3 y R6 es como se define anteriormente; obteniendo por lo tanto un compuesto de fórmula 37.