MXPA99009763A - Quinazolinas de inhibicion de farnesil transferasa - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), las salesácidas de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente aceptables de las mismas, en donde la línea punteada representa un enlace;X es oxígeno o azufre;R1 y R2 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, alquilo de C1-6, trihalogenometilo, trihalogenometoxi, alquenilo de C2-6, alquiloxi de C1-6, hidroxi-alquiloxi de C1-6, alquiloxi de C1-6-alquiloxi de C1-6, alquiloxicarbonilo de C1-6, amino-alquiloxi de C1-6, mono-ódiamino (alquilo de C1-6)-alquiloxi de C1-6, Ar1, Ar1-alquilo de C1-6, Ar1oxióAr1-alquiloxi de C1-6;o cuando se encuentran en posiciones adyacentes R1 y R2 juntos pueden formar un radical bivalente;R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno ciano, alquilo de C1-6, alquiloxi de C1-6, Ar1oxi, alquiltio de C1-6, diamino (alquilo de C1-6), trihalogenometilo o trihalogenometoxi;R5 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, alquiloxicarbonilo de C1-6óAr1,óun radical de la fórmula -OR10, -SR10, -NR11R12;R6 es una porción imidazolilo opcionalmente sustituida;R7 es hidrógeno o alquilo de C1-6 con la condición de que la línea punteada no represente un enlace;R8 es hidrógeno, alquilo de C1-6óAr2CH2óHet1CH2;R9 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alquilo de C1-6óhalógeno,óR8 y R9 juntos pueden formar un radical bivalente;Ar1 y Ar2 son fenilo opcionalmente sustituido y Het1 es piridinilo opcionalmente sustituido;teniendo actividad de inhibición de farnesiltransferasa;su preparación, composiciones que los contienen y su uso como medicamento.

Description

QUINAZOLINONAS DE INHIBICIÓN DE FARNESILTRANSFERASA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a derivados novedosos de quinazolínona, a la preparación de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos novedosos y al uso de dichos compuestos como un medicamento, así como a los métodos de tratamiento mediante la administración de dichos compuestos. La investigación genética ha conducido a la identificación de una variedad de familias de genes en los que las mutaciones pueden conducir al desarrollo de una amplia variedad de tumores. Un grupo particular de genes, conocido como ras, se ha identificado en mamíferos, aves, insectos, moluscos, plantas, hongos y levaduras. La familia de genes ras de mamíferos consta de tres miembros principales ("isoformos"): genes H-ras, K-ras y N-ras. Dichos genes ras tienen un código para las proteínas altamente relacionadas generalmente conocidas como p21ras. Dichas proteínas p21ras comprenden una familia de proteínas que regula el crecimiento de la célula cuando se enlaza a la superficie interna de la membrana de plasma. Sin embargo, la sobreproducción de la proteína p21ras o las mutaciones de dichos genes ras que codifican de esta forma al mutante o formas, oncogénicas de las proteínas p21ras, conduce a una división descontrolada de la célula. Con el fin de regular el crecimiento de la célula, las proteínas ras se necesitan unir a la hojuela interna de las membranas de plasma. Si se presentan las formas mutadas u oncogénicas de p21ras, las oncoproteínas p21ras se unen a las membranas de plasma; estas proveen una señal para la transformación de células normales a células tumorales que promueven su crecimiento descontrolado. Para adquirir dicho potencial de transformación, el precursor de la oncoproteína p21ras debe sufrir una famesilación enzimáticamente catalizada del residuo de cisteína localizado en un tetrapéptido carboxílo-terminal. Por lo tanto, los inhibidores de la enzima que cataliza dicha modificación, la proteína famesiltransferasa, evitarán la unión de la membrana de p21ras y bloquearán el crecimiento aberrante de los tumores ras transformados. Por lo tanto, se acepta generalmente en la técnica que los inhibidores de famesiltransferasa pueden ser muy útiles como agentes anticancerígenos para tumores en los que la ras contribuye a la transformación. Aunque las formas mutadas u oncogénicas de ras con frecuencia se encuentran en varios cánceres humanos, más notablemente en más de 50% de los carcinomas de colon y pancreáticos (Kohl y otros., Science, vol 260, 1834-1837, 1993), se ha sugerido que los inhibidores de famesiltransferasa pueden ser útiles contra dichos tipos de cáncer. El documento EP-0,371 ,564 describe derivados de quinolina, quinasolina y quinoxalina substituidos con (1 H-azol-1-ilmetil) que suprimen a la eliminación de plasma de ácidos retinóicos. Algunos de dichos compuestos también tienen la capacidad de inhibir la formación de andrógenos a partir de progestinas y/o inhibir la acción del complejo de enzima aromatasa.

Se ha descubierto que los compuestos novedosos actuales, los cuales tienen un substituyente fenilo en la posición 4 de la porción 2-quinazolinona que porta un carbono o porción imidazolilo ligada al nitrógeno, muestran una actividad de inhibición de la proteína farnesiltransferasa. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en donde la línea punteada representa un enlace opcional; X es oxígeno o azufre; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, alquilo de C?-6, trihalogenometilo, trihalogenometoxi, alquenilo de C2-6, alquiloxi de C?-6, hidroxi-alquiloxi de Ci-ß, alquiloxi de C-?-6-alquiloxi de C?-6, alquiloxicarbonilo de C-?-6, amino-alquiloxi de C?-6, mono- o diamino (alquilo de C?-6)-alquiloxi de C1-6, Ar1, Ar1-alquilo de C?-6, Ar1oxi o Ar1-alquiloxi de C-i-ß; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de C?-6, alquiloxi de C?-6, Ar1ox¡, alquiltio de C?-6, diamino (alquilo de C-i. o), trihalogenometilo o trihalogenometoxi; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-6, ciano, halógeno-alquilo de d-ß, hidróxi-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C-?-6, amino-alquilo de C?-6, alquiloxi de C-?-6-alquilo de C-?-6, alquiltio de C?-6-alquilo de C?-6, aminocarbonilo-alquilo de C?-6, alquiloxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C-?-6-alquilo de C?-6, alquiloxicarbonilo de C-?-6, mono- o diamino(alquilo de C?-6)-alquiIo de C?-6, Ar1, Ar1-alquiloxi de C?-6-alquilo de C?. 6; o un radical de la fórmula -O-R10 (a-1 ), -S-R10 (a-2), -N-R11R12 (a-3), en donde R10 es hidrógeno, alquilo de C-?-6, alquilcarbonilo de C1-6, Ar1, Ar1-alquilo de C?-6, alquiloxicarbonilo de C1-6-alquilo de C?-6, o un radical de la fórmula -Alk-OR13 o -Alk-NR1 R15; R11 es hidrógeno, alquilo C?-6, Ar1 o Ar1-alquilo C?-6, R 2 es hidrógeno, alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6, alquiloxicarbonilo de C?-6, alquilaminocarbonilo de C?-6, Ar1, Ar1 -alquilo de C1-6, alquilcarbonilo de C?-6-alquilo de C-?-6, Ar1-carbonilo, Ar1 -alquilcarbonilo de C?-6, aminocarbonilcarbonilo, alquiloxi de d-6-alquilcarbonilo de C-?-6, hidroxi, alquiloxi de C-?-6, aminocarbonilo, diamino(alquilo de C1-6)-alquilcarbonilo de C1-6, amino, alquilamino de C1-6, alquilcarbonilamino de C?-6, o un radical de la fórmula -Alk-OR13 o -Alk-NR14R15; en donde Alk es alcanodiilo de C?-6; R es hidrógeno, alquilo de C1-6, alquilcarbonilo de d-6, hidroxialquilo de C1-6, Ar1 o Ar1 -alquilo de d-ßl R14 es hidrógeno, alquilo de d-6) Ar1 o Ar1-alquilo de C -6; R15 es hidrógeno, alquilo de d-6, alquilcarbonilo de d-6, Ar1 o Ar1-alquilo de C?-6; R6 es un radical de la fórmula en donde R16 es hidrógeno, halógeno, Ar1, alquilo de d-6, hidroxialquilo de d. 6, alquiloxi de C1-6-alquilo de d-6, alquiloxi de d-6, alquiltio de C1-6, amino, alquiloxicarbonilo de C?-6, alquiltio de d-ß-alquilo de C?-6, alquilo S(O) de d-6-alquilo de C-?-6 o alquilo S(O)2 de C?-6-alquilo de C?-6; R17 es hidrógeno, alquilo de d-6 o diaminosulfonilo (alquilo de C?-4); R7 es hidrógeno o alquilo de d-ß con la condición de que la línea punteada no representa un enlace; R8 es hidrógeno, alquilo de d-6 o o Het1CH2; R9 es hidrógeno, alquilo de C?-6, alquiloxi de C?_6 o halógeno; o R8 y R9 juntos forman un radical divalente de la fórmula -CH=CH- (c-1 ), -CH2-CH2- (c-2), -CH2-O- (c-4), 0 -CH2-CH2-O- (c-5); Ar1 es fenilo; o fenilo substituido con 1 ó 2 substituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo de C?-6, alquilo de C?-6, alquiloxi de d-6 o trifluorometilo; Ar2 es fenilo; o fenilo substituido con 1 ó 2 substituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo de C?-6, alquiloxi de C-?-6 o trifluorometilo; y Het1 es piridinilo; piridinilo substituido con 1 ó 2 substituyentes, cada uno independiente seleccionado de halógeno, alquilo de C-?-6, alquiloxi de d-6 o trifluorometilo. Como se usa en las definiciones anteriores y más adelante, halógeno es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo de d-2 define al metilo o etilo; alquilo de d-4 incluye al alquilo de C-?-2 y a los homólogos superiores de los mismos que tienen de 3 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y similares; alquilo de C?-6 incluye alquilo de C?- y a los homólogos superiores de los mismos que tienen de 5 a 6 átomos de carbono tales, como por ejemplo, pentilo, 2-metil-butilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares; alquenilo de C2-6 define a los radicales de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen un enlace doble y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 2- propenilo, 3-butenilo, 2-penteniIo, 3-pentenilo, 3-metiI-2-butenilo, y similares; alcanodiilo de C?-6 define a los radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada bivalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno, 1 ,2-etanodülo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodülo, 1 ,5-pentanodiilo, 1 ,6-haxanodiilo y los isómeros ramificados de los mismos. El término "S(O)" se refiere a un sulfóxido y "S(O)2" a una sulfona. Las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables, como se mencionó anteriormente, se pretenden para comprender a las formas de sal acida de adición no tóxica terapéuticamente activa que son capaces de formar los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) que tienen propiedades básicas se pueden convertir en las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento de dicha forma de base con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo ácidos inorgánicos tales como ácidos halogenohídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (por ejemplo ácido butanodeoico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfonico, etansulfonico, bencensulfonico, p-toluensulfonico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y ácidos similares. El término sales acidas de adición también comprende a los hidratos y a las formas de adición de solvente que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar. Ejemplos de dichas formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. El término formas estereoquimicamente isoméricas de compuestos de la fórmula (I), como se utilizó anteriormente, define a todos los compuestos posibles hechos de los mismos átomos enlazados por la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, las cuales pueden poseer a los compuesto de la fórmula (I). A menos que se mencione o indique de otra manera, ia designación química de un compuesto comprende la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que pueden poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I) en la forma pura o mezclados entre sí se pretenden abarcar dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de la fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Dichas formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior, se pretenden incluir dentro del alcance de la presente invención. En dichos compuestos en donde la línea punteada no representa un enlace, el nitrógeno en la posición 3 de la porción quinazolinona permite un enlace extra, por ejemplo radical R7. En dichos compuestos en donde la línea punteada representa un enlace, dicho radical R7 está ausente.

En donde R8 y R9 se toman para formar un radical bivalente de la fórmula (c-4) o (c-5), la porción CH2 en dicho radical bivalente de preferencia se conecta al átomo de nitrógeno de la porción 2-quinazolinona de los compuestos de la fórmula (I). En cualquier momento que se utilice de aquí en adelante, el término "compuestos de la fórmula (I)" se pretende para incluir también a las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y a todas las formas estereoisómericas. Un grupo de compuestos de interés consta de dichos compuestos de la fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: a) R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del hidrógeno, halógeno, alquilo de d-6, alquiloxi de d-ß o trihalogenometilo; en particular hidrógeno, halógeno o alquilo de d-4; b) R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del hidrógeno, halógeno, alquilo de d-6, alquiloxi de C-?-6 o trihalogenometilo; en particular hidrógeno, halógeno o alquilo de C?-4; c) R5 es hidrógeno, hidroxi, halogenoalquilo de d-6, hidroxialquilo de d-6, cianoalquilo de d-ß, alquiloxicarbonilo de C?_6- alquilo de C?_6, o un radical de la fórmula -NR11R12 en donde R11 es hidrógeno o alquilo de C-?-6 y R12 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alquiloxi de d-6, alquiloxi de C1-6 alquilcarbonilo de d-6, en particular R5 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o amino; d) R6 es un radical de la fórmula (b-1 ) o (b-2) en donde R16 es hidrógeno o alquilo de d_6 y R17 es alquilo de d-6; e) R7 es hidrógeno o alquilo de d-6 en caso que la línea punteada no represente un enlace; f) R8 es hidrógeno, alquilo de d-6 o Het1CH2; g) R9 es hidrógeno. Un grupo particular de compuestos consiste de dichos compuestos de la fórmula (I) en donde X es oxígeno, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del hidrógeno, halógeno o alquilo de C-1-4; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del hidrógeno, halógeno o alquilo de d-4; R5 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o un amino; R6 es un radical de ia fórmula (b-1 ) o (b-2) en donde R16 es hidrógeno o alquilo de C?- y R17 es alquilo de C^; R7 es hidrógeno o alquilo de C?- en caso en que la línea punteada no represente un enlace; R8 es hidrógeno; alquilo de C1-4 o Het1CH2; y R9 es hidrógeno. Los compuestos preferidos son aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde X es oxígeno, R1 es 3-cloro, R2 es hidrógeno, R3 es 4-cloro, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, alquilo de C1-2, halógeno o amino; R6 es un radical de la fórmula (b-1) o (b-2) en donde R16 es hidrógeno y R17 es alquilo de C?_2; y R7 es hidrógeno o alquilo de d-6 en caso de que la línea punteada no represente un enlace; R8 es hidrógeno; alquilo de d-2 o Het1CH2; y R9 es hidrógeno.

Los compuestos más preferidos de la fórmula (I) son 6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-iI)metilj-4-(3-clorofenil)-1 -metil-2(1 H)-quinazolinona; y 6-[amino(4-clorofeniI)(1 -metil-1 /-/-imidazol-5-il)metil]-4-(3-cIorofenil)-3,4-dihidro-1 ,3-dimetil-2(1 H)-quinazolinona; las formas estereoisoméricas y las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R6 es un radical de la fórmula (b-1 ), representada por los compuestos de la fórmula (I-a), se pueden preparar generalmente mediante N-alquilatación de un intermediario de la fórmula (lll), con un intermediario de la fórmula (II), en donde W es un grupo residual adecuado tal como, por ejemplo, cloro, bromo, metansulfoniloxi o bencensulfoniloxi. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo, y opcionalmente en la presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina. La agitación puede impulsar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura que varia de entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo.

De igual manera, los compuestos de la fórmula (I-a) se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de la fórmula (IV) con un intermediario de la fórmula (V), en donde Y es carbono o azufre, tal como, por ejemplo, una 1 ,1'-carbon¡Idiimidazola.

Dicha reacción se puede conducir convenientemente en un solvente inerte a la reacción, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, opcionalmente en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, y a una temperatura que varía entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R6 representa un radical de la fórmula (b-2), R5 es hidroxi y R17 es alquilo de C?-6, dichos compuestos a los que se hace referencia como compuestos de la fórmula (l-b-1 ), se pueden preparar mediante la reacción de una cetona intermediaria de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula (111-1 ). Dicha reacción requiere la presencia de una base fuerte adecuada tal como, por ejemplo, butilitio en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y la presencia de un derivado de silano adecuado, tal como, por ejemplo, trietilclorosilano.

Durante el procedimiento de tratamiento se hidroliza un derivado de silano intermediario. También se pueden aplicar otros procedimientos con grupos protectores análogos a los derivados de silano. (l-b-2) De igual manera, los compuestos de la fórmula (I) en donde R6 es un radical de la fórmula (b-2), R5 es hidroxi y R17 es hidrógeno, dichos compuestos a los que se hace referencia como compuestos de la fórmula (1-b-2) se pueden preparar mediante la reacción de una cetona intermediaria de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula (HI-2), en donde PG es un grupo protector tal como, por ejemplo, un grupo sulfonilo, por ejemplo un grupo dimetilaminosulfonilo, el cual se puede remover después de la reacción de adición. Dicha reacción se conduce análogamente para la preparación de compuestos de la fórmula (l-b-1), seguida por la remoción del grupo protector PG, produciendo compuestos de la fórmula (l-b-2). Los compuestos de la fórmula (l-c), definidos como compuestos de la fórmula (I) en donde R7 es hidrógeno y la línea punteada no representa un enlace, se pueden convertir en compuestos de la fórmula (l-d), definidos como compuestos de la fórmula (I) en donde la línea punteada representa un enlace, mediante los procedimientos de oxidación de la técnica conocida tales como, por ejemplo, oxidación con Mn?2 en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo diclorometano. (l-c) (l-d) Contrariamente, los compuestos de la fórmula (l-d) se pueden convertir en compuestos de la fórmula (l-c) utilizando procedimientos de reducción de la técnica conocida tales como, por ejemplo, tratamiento con borohidruro de sodio en un solvente adecuado, por ejemplo metanol.

De igual manera, los compuestos de la fórmula (l-c) se pueden convertir en compuestos de la fórmula (l-c-1 ) mediante el tratamiento de los compuestos (l-c) con un reactivo de la fórmula R7-W1, en donde W1 es un grupo residual adecuado tales como, por ejemplo, cloro, bromo, metansulfoniloxi o bencensulfoniloxi, utilizando el procedimiento de N-alquilación descrito anteriormente. (l-c) (l-c-i) Los compuestos de la fórmula (l-b) se pueden convertir a compuestos de la fórmula (I-e) definidos como un compuesto de la fórmula (I) en donde R6 es un radical de la fórmula (b-2) y R5 es hidrógeno, mediante suministró de los compuestos de la fórmula (l-b) a condiciones de reducción adecuadas, tales como, por ejemplo, agitación en ácido acético en la presencia de formamida. (l-b) (I-e) Además, los compuestos de la fórmula (l-b) se pueden convertir en compuestos de la fórmula (l-f) en donde R5 es halógeno, mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (l-b) con un agente de halogenación adecuado, tales como, por ejemplo cloruro de tionilo o tribromuro de fósforo. Sucesivamente, los compuestos de la fórmula (l-f) se pueden tratar con un reactivo de la fórmula H-NR1 R12 en un solvente inerte a la reacción, produciendo de esta forma compuestos de la fórmula (l-g).

Un compuesto de la fórmula (l-i), definido como un compuesto de la fórmula (I) en donde X es azufre, se puede preparar mediante la reacción del compuesto correspondiente de la fórmula (l-h), definido como un compuesto de la fórmula (l) en donde X es oxígeno, con un reactivo igual al pentasulfuro de fósforo o reactivo de Lawesson en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, piridina.

(Wi) (l-¡) Un intermediario de la fórmula (I I-a), siendo un intermediario de la fórmula (II) en donde X es oxígeno y R7 y R8 son hidrógeno, se puede preparar a partir de un intermediario de la fórmula (Vil). Dicho intermediario (Vil), en donde n es 2 ó 3, se preparó convenientemente mediante la protección de la cetona conocida en la técnica correspondiente como un cetal. Un intermediario de la fórmula (Vil) se reacciona con un intermediario de la fórmula (VIII) en la presencia de una base, tal como hidróxido de sodio, en un solvente adecuado, por ejemplo metanol. El intermediario obtenido de esta manera de la fórmula (IX) sufre la abertura del anillo de la porción isoxazola por hidrogenación del intermediario (IX) en la presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, níquel de Raney. La acilación subsecuente con un derivado de ácido carboxílico reactivo, por ejemplo cloruro de tricloroacetilo o cloruro de trifluoroacetilo, produce un intermediario de la fórmula (X), el cual sufre el cierre del anillo en la presencia de una sal de amonio, por ejemplo, acetato de amonio y una base adecuada tal como, por ejemplo, triamida de hexametilfósforo (HMPT). Los intermediarios de la fórmula (X) se someten a condiciones acídicas y subsecuentemente se tratan con agentes de reducción de la técnica conocida tal como, por ejemplo borohidruro de sodio, produciendo intermediarios de la fórmula (XII). El grupo hidroxi de intermediarios de la fórmula (XII) se convierte en un grupo residual W mediante el tratamiento de intermediarios (XII) con un reactivo adecuado tal como, por ejemplo, cloruro de metansulfoniloxi, o un reactivo halogenante tales como, por ejemplo POCI3 o SOCI2, produciendo intermediarios de la fórmula (I I-a).

Los intermediarios de la fórmula (ll-b), definidos como intermediarios de la fórmula (ll) en donde X es O y R7 es hidrógeno, se pueden preparar mediante la reacción de intermediarios de la fórmula (XI) con R8-W1, en donde W1 es un grupo residual adecuado tales como, por ejemplo, cloro, bromo, metansulfoniloxi o bencensulfoniloxi; utilizando el procedimiento de N-alquilación descrito con anterioridad. La reducción subsecuente con, por ejemplo, borohidruro de sodio en un solvente adecuado, por ejemplo, metanol y la hidrólisis bajo condiciones acídicas, produce intermediarios de la fórmula (XIV). La conversión del grupo hidróxido intermediario (XIV) en grupo residual W, por ejemplo, mediante el tratamiento con cloruro de metansulfoniloxi o un reactivo halogenante tales como, por ejemplo, SOCI2, POCI3, da a los intermediarios de la fórmula (ll-b).

Los intermediarios de la fórmula (Vl-a), definidos como intermediarios de la fórmula (VI) en donde X es O y la línea punteada no representa un enlace, se pueden preparar mediante el sometimiento de los intermediarios de la fórmula (XIII) a los procedimientos de reducción de la técnica conocida, tales como, por ejemplo, tratamiento con borohidruro de sodio en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, metanol, produciendo de esta forma intermediarios de la fórmula (XV). Los intermediarios (XV) de la fórmula se N-alquilatan con R7-W1, en donde W1 es un grupo residual como se describió anteriormente, y se hidroliza subsecuentemente bajo condiciones acídicas a intermediarios de la fórmula (Vl-a) De igual manera, los intermediarios de la fórmula (Vl-b), definidos como intermediarios de la fórmula (VI) en donde X es O y la línea punteada representa un enlace, se pueden preparar mediante hidrólisis del intermediario de la fórmula (IX) con un ácido, tal como por ejemplo, TÍCI3, en la presencia de agua. La acilación subsecuente con un derivado de ácido carbosilico reactivo, tal como, por ejemplo, cloruro de tricloroacetilo, produce un intermediario de la formula (XVII), el cual sufre el cierre de anillo en la presencia de una sal de amonio, por ejemplo, acetato de amonio, una base adecuada tal como, por ejemplo, triamida de hexametilfósforo (HMPT), produciendo de esta forma un intermediario de la fórmula (Vl-b).

Los compuestos de la fórmula (I) y algunos de los intermediarios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Dicho centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S. Los compuestos de la fórmula (I), tal como se prepararon en los procedimientos descritos con anterioridad, generalmente son mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí siguiendo los procedimientos de resolución de la técnica conocida. Los compuestos racémicos de la formula (I) se pueden convertir en las formas de sal diastereomérica correspondiente mediante la reacción de un ácido quiral. Dichas formas de sal diastereomérica se separan subsecuentemente, por ejemplo, mediante la cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros se liberan de la misma mediante álcali. Una forma alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la fórmula (I) involucra a la cromatografía liquida que utiliza una fase estacionaria quiral, dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, con la condición de que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Los estereoisómeros específicos se pueden sintetizar mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Dichos métodos emplearan ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. La presente invención provee un método para inhibir el crecimiento normal de las células, incluyendo a las células transformadas, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. El crecimiento anormal de la célula se refiere al crecimiento celular independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo pérdida de inhibición de contacto). Lo anterior incluye el crecimiento anormal de: (1 ) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína ras se activa como resultado de la mutación oncogénica de otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades ploriferativas en las que ocurre la activación ras errante. Además, se ha sugerido en la literatura que los oncogenes ras no sólo contribuyen al crecimiento de los tumores in vivo mediante un efecto directo en el crecimiento de la célula tumoral si no también de manera indirecta, es decir, facilitando la angiogénesis inducida por tumores (Rak. J y otros, Cáncer Research, 55, 4575-4580,1995). Por lo tanto, los oncogenes ras mutantes farmacológicamente objetivos pueden suprimir plausiblemente el crecimiento de tumor sólido in vivo, en parte, mediante la inhibición de la angiogénesis inducida por tumores.

La presente invención también provee un método para inhibir el crecimiento del tumor mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención a un sujeto, por ejemplo, un mamífero, (y más particularmente un humano) que necesita dicho tratamiento. En particular, dicha invención provee un método para inhibir el crecimiento de tumores que expresan un oncogen ras activado mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos de la presente invención. Ejemplos de tumores que se pueden inhibir, pero no se limitan a, cáncer de pulmón (es decir adenocarcinoma), cánceres pancreáticos (es decir carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático de exocrina), cánceres de colon (es decir carcinomas colorectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), tumores ematopoyéticos de linaje linfoide (es decir, leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielagenosa aguda (AML)), cáncer folicular tiroide, síndrome mielodisplástico (MDS), tumores de origen misenquimal (es decir, fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratorcacinomas, neuroblastomas, gliomas, tumor benigno de la piel (es decir, ceratoacantomas), carcinoma de pecho, carcinoma de riñon, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga y carcinoma epidérmico. La presente invención también puede proveer un método para inhibir enfermedades proliferativas, ambas benignas y malignas, en donde las proteínas ras se activan aberrantemente como resultado de la mutación oncogénica en genes, es decir, el gen ras mismo no se activa mediante mutación a una forma oncogénica, dicha inhibición lográndose mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos descritos en la presente, a un sujeto que necesita de dicho tratamiento. Por ejemplo, la neurofibromatosis de trastorno proliferativo benigno, o tumores en los que la ras se activa debido a la mutación o sobreexpresión de los oncogenes de tirosinaginasa se puede inhibir por los compuestos de la presente invención. Por lo tanto la presente invención describe a los compuestos de la fórmula (I) para su uso como medicamento así como el uso de dichos compuestos de la fórmula de (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más de las condiciones antes mencionadas. En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los compuestos objeto se pueden formular en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, una cantidad efectiva de un compuesto particular, en forma de sal de base o acida de adición, se combina al igual que el ingrediente activo en una mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, cuyo portador puede tomar un amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Dichas composiciones farmacéuticas deseablemente se encuentran en una forma de dosis unitaria adecuada, de preferencia, para la administración mediante inyección oral, rectal, percutánea o parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosis oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones liquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolina, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas.

Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan a la forma de unidad de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos se emplean de manera obvia. Para las composiciones parenterales, el portador usualmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes para ayudar, por ejemplo, a la solubilidad. Las soluciones inyectables, por ejemplo, se pueden preparar en donde el portador comprende solución salina, solución glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Las suspenciones inyectables también se pueden preparar en le caso en donde se pueden emplear los portadores líquidos adecuados, agentes de suspención y similares. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador opcionalmente comprende un agente mejorador de penetración y/o agente de humectación adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no provocan un efecto maligno significativo para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser útiles para la preparación de las composiciones deseadas. Dichos composiciones se pueden administrar de varias formas, por ejemplo, un parche transdérmico, como una aplicación localizada o como una pomada. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de unidad de dosis para facilitar la administración y uniformidad de dosis. La forma de unidad de dosis, como se utiliza en la especificación y reivindicación en la presente se refiere a las unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado relacionado con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de unidad de dosis son las tabletas (incluyendo tabletas marcadas o revestidas), cápsulas, pildoras, paquetes en polvo, obleas, soluciones o suspenciones inyectables, cucharadas, y similares, y múltiplos segregados de los mismos. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente la cantidad efectiva de los resultados de prueba presentados más adelante. En general se contempla que una cantidad efectiva puede ser de 0.01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0.05 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser adecuado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos adecuados durante el día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosis de unidad, por ejemplo, conteniendo de 0.05 a 500 mg, y en particular de 0.1 mg a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosis de unidad.

Los siguientes ejemplos se proveen para propósitos de ilustración.

PARTE EXPERIMENTAL A. PREPARACIÓN DE INTERMEDIARIOS En lo sucesivo, "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "DIPE" se refiere a diisopropiléter, "DCM" se refiere al diclorometano, "DMF" se refiere a N, N-dimetilformamida y "ACN" se refiere a acetonitrilo. En algunos compuesto de la fórmula I la configuración estereoquímica absoluta no se determina experimentalmente. En dichos casos la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló primero se designó como "A" y la segunda como "B", sin otra referencia a la configuración estereoquímica real.

EJEMPLO A.1 a) Una mezcla de (4-clorofenil)(4-nitrofenil)metanona (0.0382 moles), 1 , 2-etandiol (0.0764 moles) y 96% de monohidrato de ácido 4-metilbenzensulfónico (0.19 moles) en metilbenceno (150 mi) se agitó y se sometió a reflujo en un aparato Dean Stark durante 24 horas. La mezcla se lavó con K2CO3 (10%) y después con agua. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó. El producto se utilizó sin más purificación, produciendo 1 1.42g (98%) de 2-(4-clorofen¡I)-2-(4-nitrofenil)-1 , 3-dioxolano (interm.1 ). b) Se agregaron hidróxido de sodio (0.818 moles) y después 3-clorobencenacetonitrilo (0.294 moles) a una solución de intermediario (1 ) (0.164 moles) en metanol (200 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trituró con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó hasta secarse. El residuo se recristalizó a partir de DI PE, produciendo 47.3 g (70%) de 3-(3-clorofenil)-5-[2-(4-clorofenil)-1 , 3-dioxoIan-2-il]-2, 1 -bencisoxazola (interm. 2.) c) El intermediario (2) (0.0381 moles) en metanol (200 mi) se hidrogenó con níquel de Raney (15 g) como un catalizador a temperatura ambiente en un período de 5 horas bajo una presión de 3x105 Pa (3 barias) en un aparato Parr. Después de la toma de hidrógeno, se filtró al catalizador y se evaporó el filtrado hasta secarse. El producto se utilizó sin más purificación, produciendo 15.7 g de [2-amino-5-[2-(4-clorofenil)-1 , 3-dioxolan-2-il]-fenil](3-clorofenil)metanona (interm.3). d) Una mezcla de intermediario (3) (0.098 moles) en DCM (400 mi) se agitó a 5-10°C. El cloruro de tricloroacetilo (0.12 moles) se agregó mediante goteo, en un período de 15 minutos, a una temperatura entre 5-10°C. La trietilamina (0.12 moles) se agregó mediante goteo, en período de 20 minutos a 5-10°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5-10°C. Se agregó agua (250 mi) y se continuó la agitación durante 5 minutos. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó con gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: DCM). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente. El residuo se agitó en ACN, se filtró y se secó, produciendo 46.5 g (85%) de tricloro-N-[2-(3-clorofenil)-4- [2-(4-clorofenil)-1 , 3-dioxolan-2-iI]fenil]acetamida (interm. 4). e) Una mezcla de intermediario (4) (0.078 moles) y acetato de amonio (0.156 moles) en triamida de hexametilfósforo (HMPT) (300 mi) se agitó durante 3 horas a 100°C. La mezcla de reacción se enfrío y se vertió en agua con hielo (1500 mi) y resultó la precipitación. El precipitado se filtró, y se lavó con agua. El producto se disolvió en DCM. La capa orgánica se aisló, se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó 3 veces con gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2/CH3OH 97/3, entonces 95/5). Se recolectaron las fracciones deseadas y evaporó el solvente. El residuo se agitó en isopropanol de reflujo (200 mi). La mezcla se enfrío y el precipitado resultante se filtró, se lavó con DIPE, y se secó, produciendo 26 g (76%) de 4-(3-clorofenil)-6-[2-(4-clorofenil)-1 , 3-dioxolan-2-il]-2(1 H)-quinazolinona (interm. 5, pe. 219.5°C). f) Una mezcla de intermediario (5) (0.052 moles) en ácido clorhídrico, 3N (250 mi) y metanol (250 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrío. Se agregó agua (250 mi) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, isopropanol y DIPE, después se secó, produciendo 19.4 g (94.4%) de 6-(4-clorobenciI)-4-(3-clorofeniI)-2(1 H)-quinazolinona (interm. 6; pe; 256.4°C). g) Una mezcla de intermediario (6) /0.005 moles) en metanol (50 mi) se agitó y se enfrió en un baño de hielo (5-10°C). El borohidruro de sodio (0.007 moles) se agregó en porciones en un período de 15 minutos (primero, resultó la disolución; después de 15 minutos se inició la precipitación). La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con 1 N HCl. El precipitado se filtró, se lavó con DIPE, después se secó, produciendo 1.6 g (80%) de (+)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroximetil]-3, 4-dihidro-2(1 H)-quinazolinona (interm. 7; pe. 231.4°C). h) Una mezcla de intermediario (7) (0.013 moles) en DCM (60 mi) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó mediante goteo cloruro de tionilo (0.065 moles) durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Resultó la disolución. El solvente se evaporó. Se agregó tolueno y se azeotropó en el evaporador giratorio, produciendo 5.4 g de (+)-6[cloro(4-clorofenil)metil]-4-(3-clorofenil)-3, 4-dihidro-2(1 H)-quinazolinona (interm. 8).

EJEMPLO A.2 a) Una mezcla de intermediario (5) (0.0455 moles) en DMF (500 mi) se agitó a temperatura ambiente, bajo flujo de N2. Se agregó mediante porción una dispersión de hidruro de sodio (50%) en aceite mineral (0.0455 moles). La mezcla de reacción se agitó hasta que se detuvo la evolución de gas. Se agrego mediante goteo yodometano (0.0455 moles) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. Se agregó tolueno y se azeotropó en el evaporador giratorio. El aceite crudo se agitó en DCM (300 mi), se lavó con agua (2 x 250 mi), se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna con gel de sílice (eluyente: DCM). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó solvente, produciendo 16.7 g (80%) de 4-(3-clorofenil)-6-[2-(4-clorofenil)-1 ,3-dioxoIan-2-il]-1 -metil-2(1 H).quinazolinona (interm. 9). b) Una mezcla de intermediario (9) (0.037 moles) en metanol (300 mi) se agitó a temperatura ambiente. El ácido clorhídrico (0.75 moles) se agregó mediante goteo y la mezcla de reacción resultante se agitó y se sometió a reflujo durante una hora, entonces se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con DCM (2 x 250 mi). La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se filtró, se lavó con DIPE (100 mi) y se secó (al vacío; 60°C; 14 horas), produciendo 12.6 g (83%) de 6-(4-clorobenzoil)-4-(3-cIorofenil)-1-metiI-2(1 H)-quinazolinona (interm. 10).

EJEMPLO A. 3 a) Una suspensión de intermediario (10) (0.031 moles) en metanol (150 mi) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó mediante porción borohidruro de sodio (0.062 moles) (enjuague de temperatura máxima de 5°C). La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con agua (50 mi), ¡sopropanol (100 mi), y DIPE (100 mi), entonces se secó (al vacío; 50°C), produciendo 11.5 g (90%) de (+)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroximetil]-3, 4-dihidro-1 -metil- 2(1 H)-quinazolinona (interm. 1 1 ). b) Se agregó mediante goteo DCM (0.0556 moles) a una mezcla de intermediario (11 ) (0.028 moles) en DCM (100 mi). La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 2 horas. El solvente se evaporó. Se agregó tolueno y se azeotropó en el evaporador giratorio, produciendo 12.09 g de (+)-6-[cloro(4-clorofenil)metil]-4-(3-clorofenil)-3, 4-dihidro-1-metil-2(1 H)-quinazolinona (interm. 12).

EJEMPLO A.4 a) Se enfrió una solución de intermediario (9) (0.0122 moles) en metanol (50 mi) a 5°C. Se agregó mediante porción borohidruro de sodio (0.0122 moles) y la mezcla se pudo mantener a 5°C durante 30 minutos. La mezcla se vertió en agua con hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó, produciendo 5.4 g (98%) de (±)-4-(3-clorofenil)-6-[2-(4-clorofenil)-1 ,3-dioxolan-2-il]-3,4-dihidro-1 -metil-2(1 H)-quinazoIinona (interm. 13). b) El intermediario (13) (0.0107 moles) se disolvió en DMF (50 mi) a 0°C bajo flujo de N2. Se agregó una dispersión de hidruro de sodio (80%) en aceite mineral (0.013 moles) y la mezcla se pudo mantener a 0°C durante 30 minutos. El yodometano (0.0215 moles) se agregó mediante goteo y la mezcla se pudo mantener a 0°C durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua con hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se tomó en DCM.

La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó el solvente, produciendo 6.2 g de (±)-4-(3-clorofenil)-6-[2-(4-clorofenil)-1 ,3-dioxolan-2-iI]-3,4-dihidro-1 ,3-dimetil-2(1 H)-quinazolinona (interm. 14). c) Una mezcla de intermediario (14) (0.0259 moles) en ácido acético (75 mi), agua (20 mi) y THF (10 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche, y se evaporó el solvente. El residuo se tomó en DCM y se lavó con K2CO3 (10%). La capa orgánica se decantó, se secó, se filtró, y se evaporó el solvente, produciendo 11 g (100%) de producto. Se cristalizó una muestra de 2-propanona/DlPE. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 1.5 g de (±)-6-(4-clorobenzoil)-4-(3-cIorofenil)-3,4-dihidro-1 ,3-dimetiI-2(1 H)-quinazolinona (interm. 15).

EJEMPLO A.5 a) Se enfrió una mezcla de intermediario (5) (0.0175 moles) en DMF (80 mi) en un baño de hielo bajo flujo de nitrógeno. Se agregó mediante porción hidruro de sodio (80% en aceite, 0.0228 moles) y la mezcla se agitó a una baja temperatura durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 5°C y se agregó éter etílico de clorometilo (0.0228 moles). La mezcla se agitó a una baja temperatura durante 30 minutos y después se hidrolizó. El precipitado se filtró, se lavó con agua, se tomó en DCM, se secó, se filtró, y se evaporó el solvente hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna con gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1 ), produciendo 2.9 g (33.3%) de 4-(3-clorofenil)-6-[2-(4-clorofenil)-1 ,3-dioxolan-2-il]-1 -(etoximetil)-2-(1 H)-quinazolinona (interm. 16). b) Se enfrió en un baño de hielo una mezcla de intermediario (16) (0.0058 moles) en metanol (50 mi). Se agregó mediante porción borohidruro de sodio (0.0058 moles). La mezcla se agitó a una baja temperatura durante 30 minutos, entonces se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y se evaporó el solvente hasta secarse, produciendo 2.9 g (100%) de (±)-4-(3-clorofenil)-6-[2-(4-clorofenil)-1 ,3-dioxolan-2-il]-1 -(etoximetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-quinazolinona (interm. 17). c) Se enfrió en un baño de hielo una mezcla de intermediario (17) (0.Ó058 moles) en DMF (30 mi) bajo flujo de nitrógeno. Se agregó hidruro de sodio (80% en aceite, 0.007 mol) y la mezcla se agitó a una baja temperatura durante 30 minutos. Se agregó mediante goteo yoduro de metilo (0.007 moles). La mezcla se agitó a una baja temperatura durante 1 hora, entonces se pudo calentar a temperatura ambiente, se hidrolizó y se agregó agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua, se tomó en DCM, se secó, se filtró, y se evaporó el solvente hasta secarse, produciendo 3 g (100%) de (+)- 4-(3-clorofenil)-6-[2-(4-cIorofenil)-1 ,3-dioxolan-2-il]-1-(etoximetil)-3,4-dihidro-3-metil-2(1 H)-quinazolinona (interm. 18). d) Una mezcla de intermediario (18) (0.0058 moles) en HCl (30 mi) y THF (30 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió mediante la adición de hielo, se basificó con NH3 (aq.) y se extrajo con DCM.

La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente hasta secarse. El residuo se tomó en 2-propanona y DI PE. El precipitado se filtró, se lavó y se secó, produciendo 2.2 g (91.6%) de (±)-6-(4-clorobenzoil)-4-(3-cIorofenil)-3,4-dihidro-3-metil-2(1 H)-quinazolinona (interm. 19). e) Se agregó borohidruro de sodio (0.0053 moles) a una mezcla de intermediario (19) (0.0053 moles) en metanol (20 mi) y THF (20 mi), se enfrió previamente en un baño de hielo (5°C). La mezcla se agitó a 5°C durante 30 minutos; se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente hasta secarse, produciendo 2.2 g (100%) de (±)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroximetil]-3,4-dihidro-3-metil-2(1 H)-quinazolinona (interm. 20). f) Se agregó mediante goteo cloruro de tionilo (10 mi) a una mezcla de intermediario (20) (0.005 moles) en DCM (50 mi), se enfrió previamente en un baño de hielo (5°C). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El solvente se evaporó hasta secarse. El producto se uso sin más purificación, produciendo cuantitativamente (±)-6-[cIoro-(4-clorofenil)metil]-4-(3-clorofenil)-3,4-dihidro-3-metil-2(1 H)-quinazolinona (interm. 21 ).

B. PREPARACIÓN DE LOS PRODUCTOS FINALES EJEMPLO B.1 Una mezcla de intermediario (8) (0.013 moles), imidazola (0.039 mi) y carbonato de potasio (0.04 moles) en ACN (75 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante 3 horas. Se evaporó el solvente. El residuo se agitó en agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó con gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna con gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3?H/(CH3OH/NH3) 95/2.5/2.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo se agitó en éter dietílico (50 mi), se filtró y se secó, produciendo 2.6 g (44.5%) de (±)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-1 H-imidazol-1-ilmetiI]-3,4-dihidro-2(1 H)-quinazolinona (comp. 8); pe 177.1°C.

EJEMPLO B.2 Una mezcla de 1-metilimidazola (0.073 moles) en THF (110 mi) se enfrió a -70°C bajo flujo de N2. Una solución de n-butilitio en hexano (1.6 M) (45.6 mi) se agregó mediante goteo. La mezcla se agitó a -70°C durante 30 minutos. Se agregó clorotrietilsilano (0.073 moles). La mezcla se pudo calentar lentamente a temperatura ambiente y entonces se enfrió a -70°C.

Una solución de n-butilitio en hexano (1.6 M) (45.6 mi) se agregó mediante goteo. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora, entonces se elevó a -15°C y se enfrió a -70°C. Se agregó una mezcla de intermediario (10) (0.061 moles) en THF (100 mi). La mezcla se agitó a -70°C durante 30 minutos, entonces se elevó a 0°C, se hidrolizó, se extrajo con acetato de etilo y se decantó. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó el solvente hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna con gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5), produciendo 9.5 g de producto. Dicho producto se recristalizó a partir de 2-propanona/ACN. El precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó, produciendo 2 g de monohidrato de (±)-4- (3-clorofenil)-6-[(4-cIorofenil)hidroxi(1 -metil-1 H)-quinazolinona (comp. 4).

EJEMPLO B.3 Una mezcla de compuesto (8) (0.0045 moles) y óxido de manganeso (IV) (0.05 moles) en DCM (50 mi) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró con dicalita. La dicalita se lavó con CH2CI2/CH3OH 90/10. El filtrado se evaporó. El residuo se purificó con gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna con gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5) y se recristalizó a partir de ACN (25 mi). El precipitado se filtró, se lavó con DIPE, y se secó, produciendo 1 g (50%) de (±)-4-(3-cIorofenil)-6-[(4-clorofenil)- 1 H-ímdazol-1-ilmetil]-2(1 H)-quinazolinona (comp. 1 ; pe 255.1 °C).

EJEMPLO B.4 Se agregó mediante porción borohidruro de sodio (0.003 moles) a 5°C a una mezcla de compuesto (4) (0.003 moles) en metanol (30 mi). La mezcla se agitó a 5°C durante 30 minutos, entonces se hidrolizó, se extrajo con DCM y se decantó. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3?H/NH OH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 1 g de (±)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofeniI)hidroxi(1 -metil)-1 H-imidazol-5-il)metil]-3,4-dihidro-1 -metil-2(1 H)-quinazolinona (comp. 13).

EJEMPLO B.5 Se agregó mediante porción una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (60%) (0.0047 moles) a una mezcla de compuesto (9) (0.0043 moles) en DMF (40 mi) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una solución de yodometano (0.0047 moles) en DMF (10 mi) se agregó mediante goteo y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 mi) y dicha mezcla se extrajo con tolueno (3 x 100 mi). La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna con gel de sílice (eluyente: acetato de etiIo/CH3OH/(CH3OH/NH3) 90/5/5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Dicha fracción se repurificó mediante cromatografía de columna con gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 100/0, mejorándose en 20 minutos a 90/10; 125 ml/min). Las fracciones puras se recolectaron y se evaporó el solvente, produciendo 0370 g (18%) de (+)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-1 H-imidazol-1 -ilmetiI]-3,4-dihidro-1 ,3-dimetil-2(1 H)-quinazolinona (comp. 10).

EJEMPLO B.6 Se agregó mediante porción una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (60%) (0.01 122 moles) a una mezcla del compuesto (1) (0.0051 moles) en DMF (25 mi) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una solución de clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (0.00561 moles) en DMF (5 mi) se agregó mediante goteo y la mezcla de reacción resultante se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con tolueno. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna con gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3?H/(CH3OH/NH3)90/5/5). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente. Dicha fracción se repurificó mediante cromatografía de líquido de rendimiento alto con Kromasil RP-18 (100 A, 10 µm, 5 cm DAC; eluyente: (0.5% NH4OAc en H2O)/CH3OH/CH3CN 47/25/28 v/v). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente orgánico. El residuo acuoso se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó, se filtró, y se evaporó el solvente, produciendo 0.900 g (32.8%) de (+)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-1 - -imidazol-1 -ilmetil]-1 -(4-piridinilmetil)- 2(1 H)-quinazolinona (comp. 3; pe. 61.4°C).

EJEMPLO B.7 Una mezcla de compuesto (4) (0.0069 moles) en formamida (34 mi) y ácido acético (68 mi) se agitó a 160°C durante 24 horas, entonces se vertió en agua con hielo y se alcalinizó con una solución NH3 (aq.) concentrada. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se tomó en DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna con gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/4/0.2). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona/DIPE. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.85 g de (+)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-cIorofenil)(1 -metil-1 H-¡midazol-5-il)metil]-3,4-dihidro-1 -metil-2(1 - )-quinazolinona (comp. 14). s EJEMPLO B.8 Se agregó el compuesto (4) (0.01 moles) a una baja temperatura a cloruro de tionilo (50 mi). La mezcla se agitó a 40°C durante 2 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El producto se utilizó sin más purificación, produciendo 5.46 g de monoclorhidrato de (+)-6-[cIoro(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-cIorofenil)-1 -metil-2(1 H)-quinazolinona (comp. 6).

EJEMPLO B.9 El hidróxido de amonio (50 mi) se enfrió a 5°C. Se agregó una solución de compuesto (6) (0.01 moles) en THF (50 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después a 60°C durante 30 minutos y se enfrió. Se agregó acetato de etilo. La mezcla se decantó. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó el solvente hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna con gel de sílice (eluyente: tolueno/isopropanol/NH4OH 75/25/2). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de DCM y éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 1.1 g de (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1 -metil-2(1 H)-quinazolinona (comp. 7).

EJEMPLO B.10 a) Una mezcla de interm. (21 ) (0.0146 moles) 2-fenilimidazol (0.0219 moles) y carbonato de potasio (0.0438 moles) en ACN (80 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se tomó en DCM y agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente hasta secarse. El producto se utilizó sin más purificación, produciendo una mezcla de (+)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(2-fen¡l-1 H-im¡dazol-1-¡l)metil]-2-metoxiquinazolina (interm. 22) y (+)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(2-fenil-1 H-imidazol-4-il)metil]-2-metoxiquinazolina (interm. 23). b) Una mezcla de intermediarios (22) y (23) (0.0146 moles) en HCl (3 N, 100 mi) y THF (100 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante 3 horas, entonces se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna con gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5). Se recolectaron dos fracciones puras y se evaporaron sus solventes. La primera fracción se cristalizó a partir de ACN, 2-propanona y DIPE, produciendo 1.2 g (15.8%) de (+)-4-(3-cIorofenil)-6-[(4-clorofenil)(2-fenil-1 H-imidazol-1 -il)metil]-2-(1 H)-quinazolinona (comp. 19, pe. 170°C). La segunda fracción se disolvió en 2-propanona y DIPE y se convirtió en la sal de ácido etandioico (1 :1 ), produciendo 0.8 g (8.7%) de etanodiato (1 :1 ) monohidrato de (±)-4-(3- clorofeniI)-6-[(4-clorofenil)(2-fenil-1H-imidazol-4-il)metiI]-2-(1 H)-quinazolinona (comp. 20, pe. 197°C). Los cuadros F-1 a F-4 enlistan a los compuestos que se prepararon dé acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.

CUADRO F-1 CUADRO F-2 CUADRO F-3 CUADRO F-4 EJEMPLO FARMACOLÓGICO EJEMPLO C.1 : "Prueba de reversión de fenotipo de células transformado por ras" La inserción de oncogenes activados tales como el gen ras mutante en células NIH 3T3 de ratón convirtió a las células en un fenotipo transformado. Las células se volvieron tumorigénicas, mostraron crecimiento independiente de anclaje en un medio semisólido y perdieron inhibición de contacto. La pérdida de inhibición de contacto produjo cultivos de células que ya no formaron monocapas uniformes. Por el contrario, las células se apilaron en nodulos multicelulares y crecieron en densidades de saturación muy altas en placas de cultivo de tejido plásticas. Los agentes tales como los inhibidores de proteína famesiltransferasa que revirtieron el fenotipo transformado ras restablecieron el patrón de crecimiento de monocapa uniforme a las células en el cultivo. Dicha reversión sé monitoreo fácilmente mediante el conteo del número de células en las placas de cultivo de tejido. Las células transformadas lograron números de células superiores a las células que se revirtieron a un fenotipo sin transformar. Los compuestos que revirtieron al fenotipo transformado debieron producir efectos antitumorales en tumores portadores de mutaciones de gen ras.

Método: Los compuestos se seleccionaron en cultivo de tejido en células NJH 3T3 transformadas por el gen H-ras humano activado T24. Las células se sembraron en una densidad inicial de 200000 células por cavidad (área de superficie de 9.6 cm2) en placas de cultivo de tejido de agrupaciones de seis cavidades. Los compuestos de prueba se agregaron inmediatamente a 3.0 mi de medio de crecimiento de célula en un volumen de 3.0 µl de DMSO, con una concentración final de DMSO en el medio de crecimiento de célula de 0.1 %.

Los compuestos de prueba se usaron a concentraciones de 5, 10, 50, 100 y 500 nM junto con un control de vehículo tratado con DMSO. (En el caso de que se observe una actividad alta a 5 nM, el compuesto de prueba sé probo incluso a concentraciones inferiores). Las células pudieron proliferarse durante 72 horas. Entonces las células se separaron en 1.0 mi de medio de disociación de tripsina-célula EDTA y se contaron en un contador de partícula Coulter.

Mediciones: Los números de célula expresados como células por cavidad se midieron utilizando un contador de partícula Coulter. Todos los conteos de células se corrigieron para la densidad de entrada de células inicial mediante la substracción de 200,000. Conteos de célula de control =[conteos de célula de células incubadas con vehículo DMSO-200,000] Conteos de célula de compuesto de prueba =[conteos de célula de células incubadas con compuesto de prueba -200,000]. % de inhibición de compuesto de prueba =[1- conteos de célula de compuesto de prueba -] X 100%. conteos de célula de control Los compuestos 5,7,14 y 15 tuvieron un IC50 menor a 500 nM.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (I) una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, en donde la línea punteada representa un enlace opcional; X es oxígeno o azufre; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, alquilo de d-6, trihalogenometilo, trihalogenometoxi, alquenilo de C2-6, alquiloxi de d-ß, hidroxi-alquiloxi de d-6, alquiloxi de d-6-alquiloxi de d-6, alquiloxicarbonilo de C?-6, amino-alquiloxi de C1-6, mono- o diamino (alquilo de d-6)-alquiloxi de d-6, Ar1, Ar1 -alquilo de C?-6, Ar1ox¡ o Ar1 -alquiloxi de d_6; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de C?-6, alquiloxi de d-6, Ar1oxi, alquiltio de d.6, diamino (alquilo de d-6), trihalogenometilo o trihalogenometoxi; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de d-6, ciano, halógeno-alquilo de d-ß, hidróxi-alquilo de d-6, ciano-alquilo de C?-6, aminoalquilo de d-6, alquiloxi de C?-6-aIquilo de C?-6) alquiltio de C?-6-alquilo de C?-6, aminocarbonilo-alquilo de d-6, alquiloxicarbonilo de C?_6-alquilo de Ci-e, alquilcarbonilo de d-6-alquilo de C?-6, alquiloxicarbonilo de C-?-6, mono- o diamino(alquilo de d-6)-alquilo de C?-6, Ar1, Ar1-alquiloxi de C1-6-alquilo de d. 6; o un radical de la fórmula -O-R10 (a-1 ), -S-R10 (a-2), -N-R11R12 (a-3), en donde R10 es hidrógeno, alquilo de d-6, alquilcarbonilo de C?-6, Ar1, Ar1 -alquilo de C-?-6, alquiloxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?-6, o un radical de la fórmula -Alk-OR13 o -Alk-NR14R15; R11 es hidrógeno, alquilo d-6, Ar1 o Ar1 -alquilo d-6, R12 es hidrógeno, alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C1-6, alquiloxicarbonilo de C?-6, alquilaminocarbonilo de C?-6, Ar1, Ar1 -alquilo de d-6, alquilcarbonilo de C?-6-alquilo de d-6, Ar1-carbonilo, Ar1-aIquilcarbonilo de d-6, aminocarbonilcarbonilo, alquiloxi de C1-6-alquilcarbonilo de d-6, hidroxi, alquiloxi de d_6, aminocarbonilo, diamino(alquilo de C?-6)-alquilcarbonilo de C1-6, amino, alquilamino de d-6, alquilcarbonilamino de d-6, o un radical de la fórmula -Alk-OR13 o -Alk-NR14R15; en donde Alk es alcanodiilo de C1-6; R 3 es hidrógeno, alquilo de d-6, alquilcarbonilo de C?-6, hidroxialquilo de d-6, Ar1 o Ar1 -alquilo de C?_6; R14 es hidrógeno, alquilo de d.6, Ar1 o Ar1 -alquilo de C-i-ß; R15 es hidrógeno, alquilo de d-6, alquilcarbonilo de d-6, Ar1 o Ar1 -alquilo de C1-6; R6 es un radical de la fórmula en donde R16 es hidrógeno, halógeno, Ar1, alquilo de d-6, hidroxialquilo de d. 6, alquiloxi de C?-6-alquilo de d-6, alquiloxi de C?-6, alquiltio de d-6, amino, alquiloxicarbonilo de C?-6, alquiltio de d-6-alqu¡lo de C1-6, alquilo S(O) de d-6-alquilo de d-6 o alquilo S(O)2 de C?-6-aIquilo de C-?-6; R17 es hidrógeno, alquilo de C-?-6 o diaminosulfonilo (alquilo de d_4); R7 es hidrógeno o alquilo de C?.6 con la condición de que la línea punteada no representa un enlace; R8 es hidrógeno, alquilo de C?_6 o Ar2CH2 o Het1CH2; R9 es hidrógeno, alquilo de d_ 6, alquiloxi de C1-6 o halógeno; o R8 y R9 juntos forman un radical divalente de la fórmula -CH=CH- (c-1 ), -CH2-CH2- (c-2), -CH2-CH2-CH2- (c-3), -CH2-O- (c-4), o -CH2-CH2-O- (c-5); Ar1 es fenilo; o fenilo substituido con 1 ó 2 substituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo de C1-6, alquilo de C?-6, alquiloxi de d.6 o trifluorometilo; Ar2 es fenilo; o fenilo substituido con 1 ó 2 substituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo de Cr6, alquiloxi de C-?-6 o trifluorometilo; y Het1 es piridinilo; piridinilo substituido con 1 ó 2 substituyentes, cada uno independiente seleccionado de halógeno, alquilo de d-ß, alquiloxi de C1-6 o trifluorometilo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del hidrógeno, halógeno o alquilo de C?-4; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del hidrógeno, halógeno o alquilo de C?-4; R5 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o un amino; R6 es un radical de la fórmula (b-1 ) o (b-2) en donde R16 es hidrógeno o alquilo de C1-4 y R17 es alquilo de d-4; R7 es hidrógeno o alquilo de C?-4 en caso de que la línea punteada no represente un enlace; R8 es hidrógeno; alquilo de d-4 o Het1CH2; y R9 es hidrógeno.

3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque X es oxígeno, R1 es 3-cloro, R2 es hidrógeno, R3 es 4-cloro, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, alquilo de C1- , halógeno o amino; R6 es un radical de la fórmula (b-1 ) o (b-2) en donde R16 es hidrógeno y R17 es alquilo de C?-2; y R7 es hidrógeno o alquilo de C-?-2 en caso de que la línea punteada no represente un enlace; R8 es hidrógeno; alquilo de d-2 o Het1CH2; y R9 es hidrógeno.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es 6-[amíno(4-clorofenil)(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1 -metil-2(1 H)-quinazolinona; o 6-[amino(4-clorofenil)(1-met¡I-1 H-im¡dazol-5-¡l)met¡l]-4-(3-clorofenil)-3,4-dih¡dro-1 ,3-dimetil-2(1 -/)-quinazolinona; una forma estereoisomérica y la sal acida de adición farmacéuticamente aceptable de la misma.

5.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4 se mezcla íntimamente con un portador farmacéuticamente aceptable.

7.- Un compuesto de la fórmula (XI) una sal acida de adición o una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, caracterizado además porque n es 2 ó 3 y R1, R2, R3, R4 y R9 son como se define en la reivindicación 1.

8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como un medicamento.

9.- El procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I), caracterizado además porque a) un intermediario de la fórmula (II) se N-alquilata con un intermediario de la fórmula (II) en un solvente inerte a la reacción y, opcionalmente en la presencia de una base adecuada, produciendo un compuesto de la fórmula (I-a); b) un intermediario de la fórmula (IV) se reacciona con un compuesto de la fórmula (V), produciendo un compuesto de la fórmula (I-a); c) una cetona intermediaria de la fórmula (VI) se reacciona con un intermediario de la fórmula (111-1) o (III-2) en la presencia de una base fuerte adecuada y en la presencia de un derivado de silano adecuado, opcionalmente seguido por la remoción de un grupo protector PG; produciendo un compuesto de la fórmula (l-b-1 ) o de la (l-b-2); (VI) G-b-D) en donde en los esquemas de reacción anteriores la línea punteada y los radicales X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R16 son como se definen en la reivindicación 1 y W es un grupo residual adecuado; d) o, compuestos de la fórmula (I) se convierten entre sí siguiendo las reacciones de transformación de la técnica conocida; o si se desea; un compuesto de la fórmula (I) se convierte en una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable, o contrariamente, una sal acida de adición de un compuesto de la fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, se preparan las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas.

10.- El procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (XI) de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque un intermediario de la fórmula (X) se somete a ciclo en la presencia de una sal de amonio y una base adecuada; en donde en el esquema de reacción anterior n es 2 ó 3 y R1 , R2, R3, R4 y R9 son como se definen en la reivindicación 1 ; o, los compuestos de la fórmula (XI) se convierten entre sí siguiendo las reacciones de transformación de la técnica conocida; o si se desea; un compuesto de la fórmula (XI) se convierte en una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable, o contrariamente, una sal acida de adición de un compuesto de la fórmula (XI9 se convierte en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, se preparan las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente aceptables de las mismas, en donde la línea punteada representa un enlace; X es oxígeno o azufre; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, alquilo de C?-6, trihalogenometilo, trihalogenometoxi, alquenilo de C2-6, alquiloxi de d-6, hidroxi-alquiloxi de C-?-6, alquiloxi de C-?_6-alquiloxi de C?i6, alquiloxicarbonilo de d-6, amino-alquiloxi de C1-6, mono- o diamino (alquilo de C-?-6)-alquiloxi de C1-6, Ar1, Ar1 -alquilo de C1-6, Ar1oxi o Ar1-alquiloxi de C-^; o cuando se encuentran en posiciones adyacentes R y R2 juntos pueden formar un radical bivalente; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de C?.6, alquiloxi de C1-6, Ar1oxi, alquiltio de C-?_6, diamino (alquilo de C?-6), trihalogenometilo o trihalogenometoxi; R5 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de C?-6 opcionalmente substituido, alquiloxicarbonilo de d-6 o Ar1, o un radical de la fórmula -OR10, -SR10, -NR11R12; R6 es una porción imidazolilo opcionalmente substituida; R7 es hidrógeno o alquilo de d.6 con la condición de que la línea punteada no represente un enlace; R8 es hidrógeno, alquilo de C1-6 o Ar2CH2 o Het1CH ; R9 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alquiloxi de C-?-6 o halógeno, o R8 y R9 juntos pueden formar un radical bivalente; Ar1 y Ar2 son fenilo opcionalmente substituido y Het1 es piridinilo opcionalmente substituido; teniendo actividad de inhibición de farnesiltransferasa; su preparación, composiciones que los contienen y su uso como medicamento. VM/*xal*eos*lr*jtc*amm* P99/842F