SK288199B6 - Spôsob štiepenia enantiomérov (1-benzyl-4-metylpiperidín-3-yl)- metylamínu - Google Patents

Abstract

Spôsob štiepenia enantiomérov zlúčeniny vzorca (III), ich farmaceuticky prijateľných solí a ich voľnej bázy spočíva v tom, že zahŕňa kroky: (a) racemická zmes enantiomérov zlúčeniny vzorca (III) v rozpúšťadle sa mieša so štiepiacou zlúčeninou, ktorá má definovanú stereošpecifickosť väzbovej schopnosti, za vzniku roztoku, (b) získaná zmes sa ponechá stáť dostatočný čas, aby sa umožnilo podstatné vyzrážanie uvedeného enantioméru z racemickej zmesi z tohto roztoku, pričom zvyšné enantioméry zostávajú v tomto roztoku, a (c) v závislosti na stereošpecifickom enantiomére tejto zlúčeniny, ktorý je žiaduci, sa zachytáva buď zrazenina a tá sa vyčistí, alebo sa zachytáva roztok a rekryštalizuje sa enantiomér obsiahnutý v tomto roztoku.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu štiepenia enantiomérov nižšie opísaných a bližšie špecifikovaných zlúčenín a tiež konkrétnych enantiomérov ako takých. Opísané enantioméry nachádzajú použitie ako inhibítory proteínkináz, ako je napríklad enzým Janusovej kinázy (Janus Kinase 3 = JAK 3).

Doterajší stav techniky

Pyrolo[2,3-d]pyrimidínové zlúčeniny predstavujú inhibítory proteínkináz, akým je napríklad enzým Janusova kináza 3 (JAK3) a z tohto dôvodu sú použiteľné ako imunosupresívne činidlá na transplantáciu orgánu, xenotransplantáciu, pri liečení alebo prevencii stavu vybraného zo skupiny zahrňujúcej lupus, roztrúsenú sklerózu, reumatoidnú artritídu, psoriázu, diabetes typu I a komplikácie diabetu, rakovinu, astmu, atopickú dermatitídu, autoimunitné poruchy štítnej žľazy, ulceróznu kolitídu, Crohnovu chorobu, Alzheimerovu chorobu, leukémiu a ďalšie indikácie, pri ktorých je požadovaná imunosupresia. Tieto pyrolo[2,3-d]pyrimidínové zlúčeniny, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto látky a spôsoby použitia týchto zlúčenín sú opísané v súvisiacej patentovej prihláške č. 09/732669, podanej 8. decembra 2000, ktorej majiteľmi sú rovnakí majitelia ako pri predmetnej prihláške vynálezu. Celý opis tejto súvisiacej patentovej prihlášky slúži ako odkazový materiál.

V pyrimidínových zlúčeninách, pričom sú na použitie ako liečivá výhodné jednotlivé enantioméry v podstate izolovanej čistej forme a v niektorých prípadoch sú tieto formy nutné v prípade použitia ako liečiv. Použitím špecifického prekurzoru zlúčeniny pri syntéze týchto zlúčenín je možné vopred určiť stereochemické usporiadanie požadovaných zlúčenín. Vzhľadom na uvedené sa postupy podľa predmetného vynálezu tiež týkajú metódy podstatného chirálneho štiepenia solí týkajúce sa racemických zmesí prekurzorových zlúčenín, používaných na prípravu jednotlivých enantiomémych foriem týchto pyrolo[2,3-d]pyrimidínových zlúčenín.

Podstata vynálezu

Rozsah patentu je definovaný v patentových nárokoch, pričom konkrétne je predmetom tohto vynálezu spôsob štiepenia enantiomérov zlúčeniny vzorca (III)

(ΠΙ), ich farmaceutický prijateľných solí a ich voľnej bázy, ktorého podstata spočíva v tom, že tento spôsob zahrňuje nasledujúce kroky:

(a) racemická zmes enantiomérov zlúčeniny vzorca (III) v rozpúšťadle sa mieša so štiepiacou zlúčeninou, ktorá má definovanú stereošpecifickosť za vzniku roztoku, pričom uvedené štiepiace činidlo je schopné viazať sa na aspoň jeden uvedený enantiomér, ale nie na všetky uvedené enantioméry za vzniku zrazeniny obsahujúcej aspoň jeden z uvedených enantiomérov;

(b) táto zmes sa ponechá stáť dostatočný čas na dosiahnutie podstatného vyzrážania stereošpecifického enantioméru z racemickej zmesi z tohto roztoku, pričom zvyšné enantioméry zostávajú v tomto roztoku; a (c) v závislosti od požadovaného stereošpecifického enantioméru tejto zlúčeniny sa zachytáva buď zrazenina a táto sa vyčistí, alebo sa zachytáva roztok a rekryštalizuje sa enantiomér obsiahnutý v tomto roztoku.

Výhodné uskutočnenie vynálezu spočíva v spôsobe, ktorého podstata spočíva v tom, že štiepiaca zlúčenina je vybraná zo skupiny zahrňujúcej kyselinu vínnu a jej deriváty a adenokyselinu a jej deriváty. Pritom je účelné, pokiaľ uvedené deriváty kyseliny vínnej zahrňujú toluolyl- a benzoylvínnu kyselinu v stereošpecifickej štruktúre a obzvlášť výhodne je derivátom vínnej kyseliny je di-p-toluoyl-L-vínna kyselina. Účelné je rovnako, pokiaľ adenokyselina zahrňuje (-)-fencyfos.

Iné výhodné uskutočnenie vynálezu spočíva v spôsobe, ktorého podstata spočíva v tom, že sa pred stupňom štiepenia táto zlúčenina prevádza na formu adičnej soli s kyselinou. Pritom je účelné, pokiaľ je formou adičnej soli hydrochloridová soľ.

Ešte iné výhodné uskutočnenie vynálezu spočíva v spôsobe, ktorého podstata spočíva v tom, že teplota, pri ktorej sa uskutoční štiepenie a zrážanie, je teplota okolia a čas nie je dlhší než štyri hodiny. Pri tom je

SK 288199 Β6 účinné, pokiaľ sa hydrochloridová soľ zlúčeniny vytvorí v rozpúšťadle zvolenom zo skupiny, do ktorej patrí metanol, etanol, izopropanol, acetonitril, tetrahydrofúrán, voda, toluén, etylacetát, dichlórmetán, dichlóretán a zmesi týchto látok.

Ešte iné výhodné uskutočnenie vynálezu spočíva v spôsobe, ktorého podstata spočíva v tom, že rozpúšťadlo, v ktorom sa tvorí hydrochloridová soľ, zahrňuje etanol s malým množstvom toluénu ako korozpúšťadlom.

Ďalšie výhodné uskutočnenie vynálezu spočíva v spôsobe, ktorého podstata spočíva v tom, že sa rozpúšťadlo zvolí zo skupiny, do ktorej patrí etylacetát, toluén, acetonitril, heptán, voda a zmesi týchto látok.

Ešte ďalšie výhodné uskutočnenie vynálezu spočíva v spôsobe, ktorého podstata spočíva v tom, že sa na uľahčenie zrážania pridajú očkovacie kryštáliky zrážacieho enantioméru.

Predmetom tohto vynálezu je tiež spôsob prípravy 3-{(3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-3-oxo-propionitrilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrňuje kroky (a) až (c) z nároku 1 a ďalej zahrňuje kroky:

(d) stereošpecifický enantiomér vytvorený v kroku (c) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (XVI)

v ktorom

R, R² a R³ sú v každom prípade vodík;

e) benzylové chrániace skupiny sa odstránia na získanie metyl((3R,4R)-4-metylpiperidin-3-yl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-amínu; a

f) zlúčeniny získané po kroku (e) sa nechajú reagovať so zlúčeninou obsahujúcou časť vzorca (II)

v ktorom:

gje Ĺ

Z znamená karbonylovú skupinu;

R¹² znamená kyanometyl.

Ďalšie výhodné uskutočnenie vynálezu spočíva v spôsobe zahrňujúcom kroky (a) - (f), ktorého podstata spočíva v tom, že enantiomérom vzniknutým v kroku (c) je di-p-toluyl-L-tartrát bis-[(l-benzyl-4-metylpiperidín-3 -y l)mety lamínu].

Predmetom tohto vynálezu je tiež zlúčenina vzorca

Predmetom tohto vynálezu je rovnako zlúčenina vzorca

Ďalej je uvedený podrobnejší opis predmetného vynálezu, porovnávacie údaje a ďalšie informácie, ktoré majú objasniť celý rozsah riešenia, na ktorom je založený predmetný vynález.

Predmetný vynález je umožnený spôsobom štiepenia enantiomérov prekurzorov používaných na prípravu zlúčenín nasledujúceho všeobecného vzorca a všeobecne, najmä vytvorenie skupiny R¹ v tejto zlúčenine:

alebo farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín, pričom v uvedenom všeobecnom vzorci R* znamená skupinu všeobecného vzorca:

Rk_Nx(ČHA —L, v ktorom:

y je 0,1 alebo 2,

R⁴ je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až, 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, pričom táto alkylová skupina, alkenylová skupina a alkinylová skupina môže byť prípadne substituovaná deutériom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, acyloxyskupinou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)₂amínovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, acy lamino vou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R⁴ znamená cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, pričom táto cykloalkylová skupina je prípadne substituovaná deutériom, hydroxyskupinou, amínovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, acyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, acylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)₂amínovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupinou, kyanoalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupinou, nitroalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo acylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,

R⁵ znamená heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom tieto heterocykloalkylové skupiny musia byť substituované jednou až piatimi karboxyskupinami, kyanoskupinami, amínovými skupinami, deutériom, hydroxyskupinami, alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinami skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, halogénmi, acylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, alkylaminovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, aminoalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxy-CO-NH skupinami obsahujúcimi v alkoxyčasti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylamino-CO-skupinami obsahujúcimi v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovými skupinami obsahujúcimi 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovými skupinami obsahujúcimi 2 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, aminoalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, acyloxyalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v acylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, nitroskupinami, kyanoalkylovými skupinami obsahujúcimi v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, nitroalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, trifluómetylovými skupinami, trifluórmetylalkylovými sku4

SK 288199 Β6 pinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, acylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, acylaminoalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkoxyacylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti a 1 až 6 atómov uhlíka v acylovej časti, aminoacylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, aminoacylalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v acylovej časti, alkylaminoacylovými skupinami obsahujúcimi v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v acylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)₂aminoacylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v acylovej časti, skupinami R¹⁵R^l6N-CO-O-, R¹⁵R¹⁶N-CO-alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkyl-S(O)m skupinami obsahujúcimi v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinami R¹⁵R¹⁶NS(O)m, R¹⁵R¹⁶NS(O)m-alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinami R¹⁵S(O)mR¹⁶N, R^l5S(O)_raR¹⁶N-alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom m je 0, 1 alebo 2 a

R¹⁵ a R¹⁶ každý navzájom na sebe nezávisle je vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (Iľ):

v ktorom:

a je 0, 1,2, 3 alebo 4, b, c, e, f a g každý navzájom na sebe nezávisle predstavuje 0 alebo 1, d je 0, 1,2 alebo 3,

X znamená skupinu S(O)_n, v ktorej n je 0, 1 alebo 2, atóm kyslíka, karbonylovú skupinu alebo skupinu -C(=N-kyano)-,

Y znamená skupinu S(O)_n, v ktorej n je 0, 1 alebo 2, alebo karbonylovú skupinu, a

Z znamená karbonylovú skupinu, skupinu C(O)O-, C(O)NR- alebo S(O)„, v ktorej n je 0, 1 alebo 2,

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ každý jednotlivo navzájom na sebe nezávisle je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanej deutériom, hydroxyskupinou, amínovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, acyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, acylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)₂amínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, kyanoskupinou, kyanoalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, nitroskupinou, nitroalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka a acylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,

R¹² znamená karboxyskupinu, kyanoskupinu, amínovú skupinu, oxoskupinu, deutérium, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, halogénovú skupinu, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)2amínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxy-CO-NH skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, alkylamino-CO- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v alkoxyčasti, tak v alkylovej časti, acyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v acylovej časti, tak v alkylovej časti, nitroskupinu, kyanoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, nitroalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, acylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, acylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v acylovej časti, tak v alkylovej časti, alkoxyacylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v alkoxyčasti, tak v acylovej časti, aminoacylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aminoacylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v acylovej, tak v alkylovej časti, alkylaminoacylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v alkylovej, tak v acylovej časti, (alkyl)2aminoacylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v acylovej časti, R¹⁵R¹⁹N-CO-O, R^l5R^l6N-CO-alkyi skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, R¹⁵C(O)NH, R^I5OC(O)NH, R¹⁵NHC(O)NH, alkyl-S(O)m obsahujúci v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkyl-S(O)_m-alkyl obsahujúci v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, R¹⁵R¹⁶NS(O)m, R¹⁵R^l6NS(O)m-alkyl obsahujúci v alkylovej časti 1 až 6 atómov

SK 288199 Β6 uhlíka, R¹⁵S(O)mR¹⁶N, R¹⁵S(O)mR¹⁶N-alkyl obsahujúci v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, v ktorých m je 0, 1 alebo 2, a R¹⁵ a R¹⁶ je každý jednotlivo navzájom na sebe nezávisle vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka,

R² a R³ je každý jednotlivo navzájom na sebe nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, deutérium, aminoskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, kde alkylová skupina, alkoxyskupina alebo cykloalkylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho halogén, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, aminoalkyltio skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovú skupinu obsahujúcu laž 6 atómov uhlíka, (alkyl)₂aminoskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylovú skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, alebo R² a R³ každý jednotlivo navzájom na sebe nezávisle predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, cykloalkoxyskupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, alkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)₂amínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, arylamínovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aryltioskupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, alkylsulfmylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylsulfmylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxy-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, alkylamino-COskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, heteroarylovú skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až atómov uhlíka, kde heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina a arylová skupina je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho halogén, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkyl-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkoxy-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, alkyl-CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxy-CO-NH- alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v alkoxyčasti, tak v alkylovej časti, alkoxy-CO-NH-alkoxy skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkoxyčasti, karboxyskupinu, karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, benzyloxykarbonylalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, alkoxykarbonylalkoxy skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkoxyčasti, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, amínovú skupinu, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, arylalkoxykarbonylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti a 6 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, alkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)₂amínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, (alkyl)₂aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, karboxyskupinu, karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu obsahujúcu i až 6 atómov uhlíka ako v alkoxyčasti tak, v alkylovej časti, alkoxy-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, alkyl-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, kyanoskupinu, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka, amino-CO-NH- skupinu, alkylamino-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)₂amino-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, arylamino-CO-NH- skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, heteroarylamino-CO-NH- skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka v heteroarylamínovej časti, alkylamino-CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, (alkyl)₂amino-CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, arylamino-CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti a 6 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, heteroarylamino-CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti a 5 až 9 atómov uhlíka v heteroarylamínovej časti, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, arylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, arylsulfonylamínovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, arylsulfonylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylovú skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka a heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka.

Opis sa tiež týka spôsobu prípravy stereošpecifických farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (I). Týmito kyselinami, ktoré sú použité na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí uvedených bázických zlúčenín s kyselinami, sú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli s kyselinami, to znamená soli obsahujúce farmakologicky prijateľné anióny, akými sú napríklad hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, dusičnanové, sulfátové, hydrogénsíranové, fosforečnanové, hydrogénfosforečnanové, acetátové, mliečnanové, citrátové, kyslé citrátové, vínanové, kyslé vínanové, jantaranové, maleátové, fúmarátové, glukonátové, sacharátové, benzoátové, metánsulfonátové, etánsulfonátové, benzénsulfonátové, p-toluénsulfonátové a pamoátové [to znamená 1,1 -metylén-bis-(2hydroxy-3-naftoátové)] soli.

Predmetný opis sa tiež týka stereošpecifických bázických adičných solí zlúčenín všeobecného vzorca (I). Tieto bázy, ktoré je možné použiť ako reakčné činidlá na prípravu farmaceutický prijateľných bázických solí zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré sú kyslej povahy, sú také látky, ktoré tvoria netoxické bázické soli s týmito zlúčeninami. Medzi tieto netoxické bázické soli je možné zaradiť látky odvodené od farmakologicky prijateľných katiónov, akými sú napríklad katióny alkalických kovov (napríklad draselný alebo sodný katión) a katióny kovov alkalických zemín (akými sú napríklad vápenatý katión a horečnatý katión), ďalej amónne soli alebo amínové adičné soli rozpustné vo vode, akým je napríklad N-metylglukamín-(meglumín), a ďalej nižšie alkanolamónne soli a ďalšie bázické soli farmaceutický prijateľných organických amínov, pričom však týmto nie je rozsah predmetného vynálezu nijako obmedzený.

Termín alkyl, ktorý je použitý v tomto opise, znamená, pokiaľ nebude výslovne uvedené inak, nasýtené jednoväzbové uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo ich kombinácie.

Termín alkoxy, použitý v tomto texte, znamená O-alkylové skupiny, v ktorých termín alkyl má rovnaký význam, ako bolo uvedené vyššie.

Termín halogén, použitý v tomto opise, znamená, pokiaľ nebude uvedené inak, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

Zlúčeniny môžu obsahovať dvojité väzby. V prípade, že sú tieto väzby prítomné, potom zlúčeniny existujú vo forme cis a trans konfigurácií a ako zmesi týchto foriem. Pokiaľ nebude uvedené inak, potom alkylové a alkenylové skupiny uvedené v tomto opise a tiež alkylové zvyšky ďalších skupín, na ktoré sa odkazuje (ako napríklad alkoxyskupiny), môžu byť lineárne alebo rozvetvené a tiež môžu byť cyklické (akou je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina) alebo môžu byť lineárne alebo rozvetvené a môžu obsahovať cyklické časti. Pokiaľ nebude uvedené inak, potom halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód.

Pokiaľ je v tomto texte spomínaná heterocykloalkylová skupina obsahujúca 2 až 9 atómov uhlíka, potom sa tento termín vzťahuje na pyrolidinylovú skupinu, tetrahydrofúranylovú skupinu, dihydrofúranylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, pyranylovú skupinu, tiopyranylovú skupinu, aziridinylovú skupinu, oxiranylovú skupinu, metyléndioxylovú skupinu, chromenylovú skupinu, izoxazolidinylovú skupinu, 1,3-oxazolidin-3-ylovú skupinu, izotiazolidinylovú skupinu, l,3-tiazolidin-3-ylovú skupinu, l,2-pyrazolidin-2-ylovú skupinu, 1,3-pyrazolidin-l-ylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, 1,2-tetrahydrotiazin-2-ylovú skupinu, l,3-tetrahydrotiazin-3-ylovú skupinu, tetrahydrotiadiazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, 1,2-tetrahydrodiazin-2-ylovú skupinu, 1,3-tetrahydrodiazin-l-ylovú skupinu, tetrahydroazepinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, chromanylovú skupinu a ďalšie podobné skupiny. Pre každého odborníka pracujúceho v danom odbore je zrejmé, že pripojenie týchto heterocykloalkylových kruhov obsahujúcich 2 až 9 atómov uhlíka je uskutočnené prostredníctvom uhlíka alebo sp³ hydridizovaného dusíkového heteroatómu.

Pokiaľ je v tomto texte spomínaná heteroarylová skupina obsahujúca 2 až 9 atómov uhlíka, potom sa tento termín vzťahuje na furylovú skupinu, tienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 1,3,5-oxadiazolylovú skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovú skupinu,

1.2.3- oxadiazolylovú skupinu, 1,3,5-tiadiazolylovú skupinu, 1,2,3-tiadiazolylovú skupinu, 1,2,4-tiadiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu,

1.2.4- triazinylovú skupinu, 1,2,3-triazinylovú skupinu, 1,3,5-triazinylovú skupinu, pyrazol[3,4-b]pyridinylovú skupinu, cinolinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, 6,7-dihydro-5H-[l]pyridinylovú skupinu, benzo[b]tiofenylovú skupinu, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-ylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzizotiazolylovú skupinu, benzizoxazolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, tianaftenylovú skupinu, izotianaftenylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indazolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, benzoxazinylovú skupinu a podobné ďalšie skupiny. Pre každého odborníka pracujúceho v danom odbore je zrejmé, že pripojenie týchto heterocykloalkylových kruhov obsahujúcich 2 až 9 atómov uhlíka je uskutočnené prostredníctvom uhlíka alebo sp³ hydridizovaného dusíkového heteroatómu.

Pokiaľ sa v opise predmetného vynálezu používa termín arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uh7 líka, potom sa tento termín vzťahuje na fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu.

Medzi používané zlúčeniny patria všetky konformačné izoméry (ako napríklad cis alebo trans izoméry). Zlúčeniny používané podľa predmetného vynálezu majú asymetrické centrá a z tohto dôvodu sú chirálne a existujú v rôznych enantiomémych a diastereomémych formách. Predmetný vynález sa týka postupu štiepenia optických izomérov a stereoizomérov prekurzorov zložiek, a tak do rozsahu predmetného vynálezu patria zlúčeniny podľa predmetného vynálezu a ich zmesi a všetky farmaceutické prostriedky a metódy liečenia, ktoré by mohli používať alebo obsahovať tieto látky. V tomto smere do rozsahu predmetného vynálezu taktiež patrí ako E, tak Z konfigurácia. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tiež môžu existovať vo forme tautomérov. Do rozsahu predmetného vynálezu taktiež patria tieto tautoméry a ich zmesi. Konkrétne je možno uviesť, že sa postup štiepenia racemických zmesí enantiomérov zlúčenín, používaný na vytvorenie substituentov R¹ v zlúčenine všeobecného vzorca (I), uskutočňuje spracovaním racemickej zmesi špecifickým optickým izomérom disubstituovanej kyseliny vínnej alebo vínanu vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad etanol s použitím vody alebo bez použitia, vody akým je korozpúšťadlo (spoločne používané rozpúšťadlo). Postupom podľa predmetného vynálezu, pri ktorom sa používajú také štiepiace činidlá, akými sú optické izoméry kyseliny vínnej a deriváty kyseliny vínnej, akým je napríklad di-p-toluoyl-L-vínna kyselina a (S)-(+)-adeno kyselina (pencypfos, (S)-(+)-2-hydroxy-5,5-dimetyl-4-fenyl-1,3,2-dioxyfosforinan-2-oxid)ová soľ, je možné uskutočniť rozštiepenie, pri ktorom sa získa požadovaný enantiomér v prebytku 90 %.

Interakciou medzi antipódmi štiepenej látky a špecifickým enantiomérom sa dosiahne rozštiepenie racemickej zmesi, pričom je v zrazenine tohto štiepeného materiálu a enantioméru prítomný jeden z požadovaných stereošpecifických materiálov a ďalej je možné izolovať týmto spôsobom oddelene i zvyšný enantiomér, ktorý je prítomný v roztoku. Z uvedeného vyplýva, že v závislosti od požadovaného špecifického enantioméru a použitej separačnej metódy (to znamená postup separácie zo zrazeniny alebo z roztoku) je možné súčasne zvoliť stereošpecifickú formu a štiepenú formu, napríklad L-formu štiepeného činidla, akým je napríklad derivát vo forme vínanu, poskytne zrazeninu R-formy uvedeného R¹ substituenta a roztok obsahujúci L-formu a naopak.

Uvedené štiepiace činidlá sú účinné pri získavaní 3R, 4R enantioméru zlúčeniny podľa predmetného vynálezu (buď v zrazenine, alebo v roztoku, ako už bolo uvedené):

Metóda štiepenia zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa uskutočňuje pomocou nasledujúcich stupňov:

(a) mieša sa racemická zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (III) vo vhodnom roztoku so štiepiacou zlúčeninou, ktorá má definovanú stereošpecifickosť, v čase dostatočne dlhom na dosiahnutie podstatného vyzrážania stereošpecifického izoméru racemickej zmesi z roztoku, (b) v závislosti od stereošpecifickej formy požadovanej zlúčeniny sa zhromaždí zrazenina, ktorá sa potom prečistí, alebo sa zhromaždí materský lúh a rekryštalizuje sa enantiomér nachádzajúci sa v tomto lúhu.

Použitím niektorých látok sa pri opísanom štiepení vytvorí skôr zrazenina než roztok, takže tento postup zahrňuje konverziu suspenzie na inú suspenziu. Uvedený termín roztok sa vzťahuje ako na roztok, tak i na suspenziu.

Teplota, pri ktorej sa uskutočňuje uvedené štiepenie a zrážanie, vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu zodpovedá teplote prostredia a, i keď čas zrážania nie je ohraničený, čo sa týka účinnosti, tento čas zrážania je vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu maximálne štyri hodiny. Na uľahčenie procesu štiepenia je vhodné použiť v racemickej zmesi také enantioméry, ktoré sú v stabilnej forme, pričom zlúčenina všeobecného vzorca (II) je najstabilnejšia vo forme adičnej soli s kyselinou, akou je napríklad hydrochloridová soľ, v porovnaní s voľnou bázickou formou, takže vo výhodnom uskutočnení sa táto racemická zmes zlúčeniny pred štiepením podrobí konverzii uvedeným spôsobom. Príprava hydrochloridovej soli zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa teda uskutočňuje vo výhodnom uskutočnení v etanole s použitím malého množstva toluénu ako korozpúšťadla (spoločne použité rozpúšťadlo). V alternatívnom uskutočnení sa na prípravu soli môže použiť metanol, izopropánol, acetonitril alebo tetrahydrofurán (alebo ich zmesi súčasne s použitím vody ako korozpúšťadla alebo bez použitia vody), so súčasným použitím korozpúšťadiel, ktorými sú toluén, etylacetát, dichlórmetán, dichlóretán alebo tetrahydrofurán. Najmä je výhodné použitie hydrochloridovej soli, lebo použitím tejto formy je možné dosiahnuť výborné vyčistenie a obohatené ďalšie stereoméry z predchádzajúceho stupňa.

Výhodným substitučným rozpúšťadlom, ktoré sa používa na rozštiepenie, je etylacetát. Ako rozpúšťadlá sú tiež vhodné toluén, acetonitril alebo heptány.

Výhodným izolačným rozpúšťadlom je acetón. Medzi ďalšie rozpúšťadlá vhodné na tento účel je možné zaradiť napríklad izopropanol, etanol, metyletylketón, metylizopropylketón, acetonitril a tetrahydrofurán.

Tieto rozpúšťadlá môžu byť tiež použité ako korozpúšťadlá v kombinácii s ostatnými rozpúšťadlami alebo s vodou.

Medzi vhodné štiepiace zlúčeniny je možné zaradiť kyselinu vínnu a jej deriváty, akým je napríklad kyselina toluoylvínna alebo benzoylvínna, ako už bolo uvedené v stereošpecifickej štruktúre. Medzi ďalšie štiepiace zlúčeniny patrí adenokyselina a jej deriváty.

Na uľahčenie vyzrážania a rekryštalizácie je prípadne možné použiť prídavok očkovacích látok, čo je výhodné na získanie materiálu s vyššou hodnotou ee a nižším počtom rekryštalizácii. Na ilustráciu tohto postupu a účinnosti sú uvedené v ďalšej časti príklady uskutočnenia.

Opis sa rovnako týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I):

alebo farmaceutický prijateľnej soli týchto zlúčenín, v ktorom: R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca:

|S v ktorom:

y je 0,1 alebo 2,

R⁴ je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, pričom táto alkylová skupina, alkenylová skupina a alkinylová skupina môže byť prípadne substituovaná deutériom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, acyloxyskupinou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)₂amínovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, acylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R⁴ znamená cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, pričom táto cykloalkylová skupina je prípadne substituovaná deutériom, hydroxyskupinou, amínovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, acyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, acylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)₂amínovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupinou, kyanoalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupinou, nitroalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo acylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.

R⁵ znamená heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom tieto heterocykloalkylové skupiny musia byť substituované jednou až piatimi karboxyskupinami, kyanoskupinami, amínovými skupinami, deutériom, hydroxyskupinami, alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinami skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, halogénmi, acylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, aminoalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxy-CO-NH skupinami obsahujúcimi v alkoxyčasti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylamino-CO-skupinami obsahujúcimi v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovými skupinami obsahujúcimi 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovými skupinami obsahujúcimi 2 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, aminoalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, acyloxyalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v acylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, nitroskupinami, kyanoalkylovými skupinami obsahujúcimi v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, nitroalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, trifluómetylovými skupinami, trifluórmetylalkylovými sku9

SK 288199 Β6 pinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, acylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, acylaminoalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkoxyacylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti a 1 až 6 atómov uhlíka v acylovej časti, aminoacylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, aminoacylalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v acylovej časti, alkylaminoacylovými skupinami obsahujúcimi v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v acylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)₂aminoacylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v acylovej časti, skupinami R¹⁵R¹⁶N-CO-O-, R¹⁵R¹⁶N-CO-alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkyl-S(O)m skupinami obsahujúcimi v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinami R¹⁵R¹⁶NS(0)m, R¹⁵R¹⁶NS(0)m- alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinami R^l5S(O)mR¹⁶N, R¹⁵S(Ó)_mR^l6N-alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom m je 0, 1 alebo 2 a

R¹⁵ a R¹⁶ je každý navzájom na sebe nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (Iľ):

(Π'), v ktorom:

a je 0, 1,2, 3 alebo 4, b, c, e, f a g každý navzájom na sebe nezávisle predstavuje 0 alebo 1, d je 0, 1,2 alebo 3,

X znamená skupinu S(O)„, v ktorej n je 0, 1 alebo 2, atóm kyslíka, karbonylovú skupinu alebo skupinu -C(=N-kyano)-,

Y znamená skupinu S(O)_n, v ktorej n je 0, 1 alebo 2, alebo karbonylovú skupinu, a

Z znamená karbonylovú skupinu, skupinu C(O)O-, C(O)NR- alebo S(O)_n, v ktorej n je 0,1 alebo 2,

R⁶, R⁷, R⁵, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je každý jednotlivo navzájom na sebe nezávisle vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanej deutériom, hydroxyskupinou, aminovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, acyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, acylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)₂amínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, kyanoskupinou, kyanoalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, nitroskupinou, nitroalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, a acylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,

R¹² znamená karboxyskupinu, kyanoskupinu, amínovú skupinu, oxoskupinu, deutérium, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, halogénovú skupinu, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alky lamino vú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)2amínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxy-CO-NH skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, alkylamino-CO- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v alkoxyčasti, tak v alkylovej časti, acyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v acylovej časti, tak v alkylovej časti, nitroskupinu, kyanoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, nitroalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, acylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, acylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v acylovej časti, tak v alkylovej časti, alkoxyacylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v alkoxyčasti, tak v acylovej časti, aminoacylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aminoacylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v acylovej tak v alkylovej časti, alkylaminoacylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v alkylovej, tak v acylovej časti, (alkyl)2aminoacylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej, časti a 1 až 6 atómov uhlíka v acylovej časti, R¹⁵R¹⁶N-CO-O, R¹⁵R¹⁶N-CO-alkyl skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, R¹⁵C(O)NH, R¹⁵OC(O)NH, R¹⁵NHC(O)NH, alkyl-S(O)m obsahujúci v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkyl-S(O)_ra-alkyl obsahujúci v každej alkylovej

SK 288199 Β6 časti 1 až 6 atómov uhlíka, R^l5R¹⁶NS(O)n„ R¹⁵R¹⁶NS(O)m-alkyl obsahujúci v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, R¹⁵S(O)mR¹⁶N, R¹⁵S(O)mR¹⁶N-alkyl obsahujúci v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, v ktorých m je 0, 1 alebo 2, a R¹⁵ a R¹⁶ je každý jednotlivo navzájom na sebe nezávisle vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka,

R² a R³ je každý jednotlivo navzájom na sebe nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, deutérium, aminoskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, kde alkylová skupina, alkoxyskupina alebo cykloalkylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho halogén, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, aminoalkyltio skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovú skupinu obsahujúcu laž 6 atómov uhlíka, (alkyl)₂aminoskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylovú skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 9 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, alebo R² a R³ každý jednotlivo navzájom na sebe nezávisle predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, cykloalkoxyskupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, alkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)₂amínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, arylamínovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aryltioskupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, alkylsulfmylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylsulfinylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxy-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, alkylaminoCO- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, heteroarylovú skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, kde heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina a arylová skupina sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho halogén, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkyl-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkoxy-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, alkyl-CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxy-CO-NH- alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v alkoxyčasti tak v alkylovej časti, alkoxy-CO-NH-alkoxy skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkoxyčasti, karboxyskupinu, karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, benzyloxykarbonylalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkoxyčasti, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, amínovú skupinu, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, arylalkoxykarbonylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti a 6 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, alkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)₂amínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, (alkyl)₂aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, karboxyskupinu, karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v alkoxyčasti, tak v alkylovej časti, alkoxyCO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, alkyl-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, kyanoskupinu, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka, amino-CO-NH- skupinu, alkylamino-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)₂amino-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, arylamino-CO-NH- skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, heteroarylamino-CO-NH- skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka v heteroarylamínovej časti, alkylamino-CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, (alkyl)₂amino-CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, arylamino-CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti a 6 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, heteroarylamino-CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti a 5 až 9 atómov uhlíka v heteroarylamínovej časti, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfony laminoalky lovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, arylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, arylsulfonylamínovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, arylsulfonylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylovú skupinu obil sahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka a heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka, pričom uvedený spôsob zahrňuje nasledujúce stupne:

(a) zmieša sa racemická zmes enantiomérnych zlúčenín všeobecného vzorca

R\_Nx(CH₂)_y v ktorom majú y, R⁴ a R⁵ rovnaký význam, ako už bolo uvedené, v rozpúšťadle so štiepiacou zlúčeninou majúcou definovanú stereošpecifickosť za vzniku roztoku, pričom uvedené štiepiace činidlo je schopné viazať sa na prinajmenšom jeden, avšak nie na všetky uvedené izoméry, za vzniku zrazeniny obsahujúcej uvedený prinajmenšom jeden z uvedených enantiomérov, (b) táto zmes sa ponechá stáť dostatočný čas na dosiahnutie podstatného vyzrážania stereošpecifického enantioméru z tejto racemickej zmesi z tohto roztoku, pričom zvyšný z týchto enantiomérov zostáva v uvedenom roztoku, (c) v závislosti od požadovaného stereošpecifického enantioméru tejto zlúčeniny sa zhromaždí buď zrazenina, a táto zrazenina sa prečistí, alebo sa zhromaždí roztok obsahujúci druhý z uvedených enantiomérov, a tento enantiomér obsiahnutý v tomto roztoku sa rekryštalizuje, a (d) takto získaný stereošpecifický enantiomér sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (XVI):

(xvi), v ktorom:

R znamená atóm vodíka alebo chrániacu skupinu, a R² a R³ majú rovnaký význam ako už bolo definované;

Opis sa rovnako týka zlúčeniny so všeobecným vzorcom:

v ktorom:

R² a R³ je každý jednotlivo navzájom na sebe nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, deutérium, aminoskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, kde alkylová skupina, alkoxyskupina alebo cykloalkylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho halogén, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, aminoalkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylaminovú skupinu obsahujúcu laž 6 atómov uhlíka, (alkyl)₂aminoskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylovú skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 9 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, alebo R² a R³ každý jednotlivo navzájom na sebe nezávisle predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, cykloalkoxyskupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, alkylaminovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)₂amínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, arylamínovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aryltioskupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylsulfínylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxy-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, alkylamino12

SK 288199 Β6

CO- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, heteroarylovú skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, kde heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina a arylová skupina sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho halogén, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkyl-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkoxy-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, alkyl-CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxy-CO-NH- alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v alkoxyčasti, tak v alkylovej časti, alkoxy-CO-NH-alkoxy skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkoxyčasti, karboxyskupinu, karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, benzyloxykarbonyl-alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkoxyčasti, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, aminovú skupinu, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, arylalkoxykarbonylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti a 6 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, alkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)₂amínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, (alkyl)₂aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, karboxyskupinu, karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v alkoxyčasti, tak v alkylovej časti, alkoxy-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, alkyl-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, kyanoskupinu, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka, amino-CO-NH- skupinu, alkylamino-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)₂amino-CO-NH- skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, arylamino- CO-NH- skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, heteroarylamino-CO-NH- skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka v heteroarylamínovej časti, alkylamino-CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, (alkyl)₂amino-CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, arylamino-CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti a 6 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, heteroarylamino-CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej Časti a 5 až 9 atómov uhlíka v heteroarylamínovej časti, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, arylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, arylsulfonylamínovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, arylsulfonylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylovú skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka a heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka.

Predmetný vynález sa týka zlúčeniny, ktorou je:

3-{(3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-3-oxo-propionitril. Táto zlúčenina sa získava jedným z nárokovaných spôsobov podľa tohto vynálezu.

Predmetný vynález umožňuje získať farmaceutický prostriedok určený na (a) liečenie alebo prevenciu poruchy alebo chorobného stavu vybraného zo skupiny zahrňujúcej rejekciu transplantovaného orgánu, xenotrasplantáciu, lupus, roztrúsenú sklerózu, reumatoidnú artritídu, psoriázu, diabetes typu I a komplikácie diabetu, rakovinu, astmu, atopickú dermatitídu, autoimunitné poruchy štítnej žľazy, ulceróznu kolitídu, Crohnovu chorobu, Alzheimerovu chorobu, leukémiu a ďalšie autoimunitné choroby, alebo (b) inhibovanie proteínkináz alebo Janusovej kinázy (JAK3) u cicavcov vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje podiel opísanej a špecifikovanej výhodnej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, účinnej pri týchto poruchách alebo stavoch, a ďalej farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.

Spôsob inhibovania proteín-tyrozínkináz alebo Janusovej kinázy 3 (JAK3) u cicavca vrátane človeka spočíva v tom, že sa podáva tomuto cicavcovi účinné množstvo uvedenej a špecifikovanej výhodnej zlúčeniny alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny.

Liečenie alebo prevencia poruchy alebo chorobného stavu vybraného zo skupiny zahrňujúcej rejekciu transplantovaného orgánu, xenotransplantáciu, lupus, roztrúsenú sklerózu, reumatoidnú artritídu, psoriázu, diabetes typu I a komplikácie diabetu, rakovinu, astmu, atopickú dermatitídu, autoimunitné poruchy štítnej žľazy, ulceróznu kolitídu, Crohnovu chorobu, Alzheimerovu chorobu, leukémiu a ďalšie autoimunitné choroby u cicavcov vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa tomuto cicavcovi podáva množstvo opísanej a špecifikovanej výhodnej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, účinnej pri týchto poruchách alebo stavoch.

V nasledujúcich reakčných schémach je ilustrovaný postup prípravy zlúčenín podľa predmetného vynále13

SK 288199 Β6 zu. Pokiaľ nebude uvedené inak, potom symboly R², R³, R⁴ a R⁵ v týchto reakčných schémach a v nasledujú cej diskusii majú rovnaký význam, ako už bolo uvedené.

Postup prípravy A

SK 288199 Β6

Postup prípravy B

Schéma 15

Schéma 16

Schéma 16

C)

SK 288199 Β6

Pri uskutočňovaní postupu prípravy A sa v reakcii 1 uvedená 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XXI), v ktorej R znamená atóm vodíka alebo chrániacu skupinu, akou je napríklad benzénsulfonylová skupina alebo benzylová skupina, prevedie na 4-chlór-5-halogénpyrolo[2,3-d]-pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (XX), v ktorej Y znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI) s N-chlórsukcínimidom, N-brómsukcínimidom alebo N-jódsukcínimidom. Táto reakčná zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom v chloroforme v časovom rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 3 hodín, vo výhodnom uskutočnení sa zahrieva počas 1 hodiny. V alternatívnom uskutočnení sa táto 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XXI), v ktorej R znamená atóm vodíka, prevedie na zodpovedajúcu 4-chlór-5-nitropyrolo[2,3-d]pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (XX), v ktorom Y znamená nitroskupinu, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI) s kyselinou dusičnou v kyseline sírovej pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -10 °C do asi 10 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote približne 0 °C, pričom táto reakcia prebieha v časovom rozmedzí od asi 5 minút do asi 15 minút, vo výhodnom uskutočnení počas približne 10 minút. Zlúčenina všeobecného vzorca (XXI), v ktorom Y znamená nitroskupinu, sa prevedie na zodpovedajúcu 4-chlór-5-aminopyrolo[2,3-d]-pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (XX), v ktorom Y znamená aminoskupinu, reakciou tejto zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI) za rôznych podmienok, ktoré sú odborníkom pracujúcim v danom odbore bežne známe, napríklad hydrogenolýza s použitím paládia alebo použitie chloridu cíničitého a kyseliny chlorovodíkovej.

Pri uskutočňovaní postupu prípravy A sa v reakcii 2 uvedená 4-chlór-5-halogénpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XX), v ktorej R znamená atóm vodíka, prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XIX), v ktorom R² znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo benzylovú skupinu, spracovaním tejto zlúčeniny všeobecného vzorca (XX) N-butyllítiom pri teplote približne -78 °C, následne reakciou takto získaného dianiónového medziproduktu s alkylhalogenidom alebo benzylhalogenidom pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -78 °C do teploty miestnosti, vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu pri teplote miestnosti. V alternatívnom uskutočnení je takto získaná dianiónová zlúčenina uvedená do reakcie s molekulárnym kyslíkom za vzniku zodpovedajúcej 4-chlór-5-hydroxypyrol-[2,3-d]pyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX), v ktorom R² znamená hydroxyskupinu. Zlúčenina všeobecného vzorca (XX), v ktorom Y znamená bróm alebo jód a R znamená benzénsulfonátovú skupinu, je prevedená na zlúčeninu všeobecného vzorca (XIX), v ktorom R² znamená arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 12 atómov uhlíka alebo vinylovú skupinu, spracovaním tejto zlúčeniny všeobecného vzorca (XX) N-butyllítiom pri teplote približne -78 °C, potom následne pridaním chloridu zinku pri teplote -78 °C. Takto získaná organozinková medziproduktová zlúčenina je potom uvedená do reakcie s aryljodidom alebo vinyljodidom v prítomnosti katalytického množstva paládia. Táto reakčná zmes sa potom premiešava pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 50 °C do asi 80 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote približne 70 °C, v časovom rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 3 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas približne 1 hodiny.

Pri uskutočňovaní postupu prípravy A je v reakcii 3 uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (XIX) prevedená na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XVI) spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) N-butyllítiom, lítiumdiizopropylamínom alebo hydridom sodným pri teplote približne -78 °C v prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla, akým je napríklad tetrahydrofurán. Takto získaný aniónový medziprodukt je potom v ďalšom postupe uvedený do reakcie s (a) alkylhalogenidom alebo benzylhalogenidom, čo sa uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa rozmedzí od asi -78 °C do teploty miestnosti, vo výhodnom uskutočnení pri teplote asi -78 °C, v prípade, že R³ je alkylová skupina alebo benzylová skupina; (b) s aldehydom alebo ketónom, čo sa uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -78 °C do teploty miestnosti, vo výhodnom uskutočnení pri teplote asi -78 °C, v prípade, že R³ je alkoxyskupina; a (c) chloridom zinočnatým, čo sa uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -78 °C do teploty miestnosti, vo výhodnom uskutočnení pri teplote asi -78 °C, a takto získaná zodpovedajúca organozinková medziproduktová zlúčenina je potom uvedená do reakcie s aryljodidom alebo vinyljodidom v prítomnosti katalytického množstva paládia. Získaná výsledná reakčná zmes sa potom premiešava pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 50 °C do asi 80 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote približne 70 °C, v časovom rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 3 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas približne 1 hodiny. V alternatívnom uskutočnení je takto získaná aniónová zlúčenina uvedená do reakcie s molekulárnym kyslíkom za vzniku zodpovedajúcej 4-chlór-6-hydroxypyrolo[2,3-d]pyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI), v ktorom R³ znamená hydroxyskupinu.

Pri uskutočňovaní postupu prípravy B je v reakcii 1 uvedená 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XXI) prevedená na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XXII), pričom sa postupuje rovnakým spôsobom ako v už uvedenom postupe v prípade reakcie 3 postupu prípravy A.

Pri uskutočňovaní postupu prípravy B je v reakcii 2 uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (XXII) prevedená na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XVI), pričom sa postupuje rovnakým spôsobom ako v už uvedenom postupe v prípade reakcií 1 a 2 postupu prípravy A.

Pri uskutočňovaní reakcie 1 podľa reakčnej schémy 1 je 4-chiórpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XVII) prevedená na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XVI), v ktorom R

SK 288199 Β6 znamená benzénsulfonylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, spracovaním tejto zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) benzénsulfonylchloridom, benzylchloridom alebo benzylbromidom v prítomnosti bázickej zlúčeniny, akou je napríklad hydrid sodný alebo uhličitan draselný, a polárneho aprotického rozpúšťadla, akým je napríklad dimetylformamid alebo tetrahydrofurán. Takto získaná reakčná zmes sa potom premiešava pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 0 °C do asi 70 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote asi 30 °C, v časovom rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 3 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas približne 2 hodín.

Pri uskutočňovaní reakcie 2 podľa reakčnej schémy 1 je 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XVI) prevedená na zodpovedajúcu 4-aminopyrolo[2,3-d]-pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (XV) adíciou tejto zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) s amínom všeobecného vzorca HNR⁴R⁵. Táto reakcia prebieha vo vode alebo v alkohole ako rozpúšťadle, akým je napríklad terc-butanol, metanol alebo etanol, alebo sa použijú iné organické rozpúšťadlá s vysokou teplotou varu, akým je napríklad dimetylformamid, trietylamín, 1,4-dioxán alebo 1,2-dichlóretán, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 60 °C do asi 120 °C. Typický čas reakcie sa pohybuje v rozmedzí od asi 2 hodín do asi 100 hodín, vo výhodnom uskutočnení je tento čas reakcie približne 48 hodín. V prípade, že R⁵ znamená heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu atóm dusíka, potom musí byť každý atóm dusíka chránený chrániacou skupinou, akou je napríklad benzylová skupina. Odstránenie R⁵ chrániacej skupiny sa uskutočňuje za podmienok vhodných pre konkrétne použitú chrániacu skupinu, čo neovplyvňuje R-chrániacu skupinu na pyrolo[2,3-d]pyrimidínovom kruhu. Odstránenie R⁵-chrániacej skupiny, napríklad benzylovej skupiny, sa uskutočňuje v alkoholovom rozpúšťadle, akým je napríklad etanol, v prítomnosti vodíka a katalyzátora, akým je napríklad hydroxid paladnatý na uhlíku, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od teploty miestnosti do približne 70 °C. Táto heterocykloalkylová skupina obsahujúca dusík R⁵ môže byť potom ďalej uvedená do reakcie s rôznym elektrofilným činidlom všeobecného vzorca (II). V prípade prípravy močoviny sa elektrofilná zlúčenina všeobecného vzorca (II), akým je napríklad izokyanát, karbamát a karbamoylchlorid, uvedie do reakcie s R⁵ dusíkom uvedenej heteroalkylovej skupiny v takom rozpúšťadle, akým je napríklad acetonitril alebo dimetylformamid v prítomnosti bázickej látky, akou je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, pri teplote v rozmedzí od asi 20 °C do asi 100 °C, pričom čas reakcie sa pohybuje v rozmedzí od približne 24 hodín do približne 72 hodín. V prípade prípravy amidu a sulfónamidu je elektrofilná zlúčenina všeobecného vzorca (II), akou je napríklad acylchlorid a sulfonylchlorid, uvedená do reakcie s R⁵ dusíkom uvedenej heteroalkylovej skupiny v takom rozpúšťadle, akým je napríklad metylchlorid v prítomnosti bázickej látky, akou je napríklad pyridín, pričom sa postup uskutočňuje pri teplote okolia v čase pohybujúcom sa v rozmedzí od približne 12 hodín do približne 24 hodín. Prípravu amidu je možné rovnako uskutočniť reakciou karboxylovej kyseliny s heteroalkylovou skupinou v prítomnosti karbodiimidu, akým je napríklad 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, v rozpúšťadle, akým je napríklad metylénchlorid a pri teplote okolia, pričom sa táto reakcia uskutočňuje počas približne 12 hodín až asi 24 hodín, alebo s aktivovaným esterom, akým je napríklad N-hydroxysukcínimidester alebo 4-nitrofenylester, v rozpúšťadle, akým je napríklad metylénchlorid, tetrahydrofúrán alebo etanol. V prípade prípravy alkylovej zlúčeniny sa elektrofilná zlúčenina všeobecného vzorca (II), akým je napríklad α,β-nenasýtený amid, kyselina, nitril, ester a α-halogénamid, uvedie do reakcie s R⁵ dusíkom heteroalkylovej skupiny v rozpúšťadle, akým je napríklad metanol, a pri teplote okolia, pričom sa táto reakcia uskutočňuje v časovom rozmedzí od asi 12 hodín do asi 18 hodín. Tvorbu alkylovej skupiny je možno tiež uskutočniť reakciou aldehydu s heteroalkylovou skupinou v prítomnosti redukčného činidla, akým je napríklad bórhydrid sodný, v rozpúšťadle, akým je napríklad metanol, a pri teplote okolia, pričom sa táto reakcia uskutočňuje v časovom rozmedzí od asi 12 hodín do asi 18 hodín.

Pri uskutočňovaní reakcie 3 podľa reakčnej schémy 1 sa odstráni chrániaca skupina zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) v prípade, že R znamená benzénsulfonylovú skupinu, pričom sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), čo sa uskutoční spracovaním tejto zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) alkalickou bázickou látkou, akou je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, v alkoholovom rozpúšťadle, akým je napríklad metanol alebo etanol, alebo v zmesi rozpúšťadiel, akou je napríklad zmes alkohol/tetrahydroíúrán alebo zmes alkohol/voda. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote miestnosti v čase pohybujúcom sa v rozmedzí od asi 15 minút do asi 1 hodiny, vo výhodnom uskutočnení sa táto reakcia uskutočňuje počas 30 minút. Odstránenie chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XV), v ktorom R znamená benzylovú skupinu, sa uskutočňuje spracovaním tejto zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) sodíkom v amoniaku pri teplote približne -78 °C, pričom táto reakcia sa uskutočňuje v čase pohybujúcom sa v rozmedzí od asi 15 minút do asi 1 hodiny.

Pri uskutočňovaní reakcie 1 podľa reakčnej schémy 2 je 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XX) prevedená na zodpovedajúcu 4-aminopyrolo[2,3-d]-pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (XXVI), pričom sa použije postup už opísaný v súvislosti s reakciou 2 podľa reakčnej schémy 1.

Pri uskutočňovaní reakcie 2 podľa reakčnej schémy 2 je 4-amino-5-halogénpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV), v ktorom R znamená benzénsulfonátovú skupinu a Z znamená bróm alebo jód, prevedená na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XXII) reakciou zlúčeniny všeobec18

SK 288199 Β6 ného vzorca (XXIV) s (a) arylbórovou kyselinou, v prípade, že R² znamená arylovú skupinu, a aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofúrán alebo dioxán, v prítomnosti katalytického množstva paládia (O) pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 50 °C do asi 100 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote približne 70 °C, pričom táto reakcia prebieha v čase pohybujúcom sa v rozmedzí od asi 2 hodín do asi 48 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas približne 12 hodín; (b) alkíny, v prípade, že R znamená alkinylovú skupinu, v prítomnosti katalytického množstva jodidu med’ného a paládia (O) a polárneho rozpúšťadla, akým je napríklad dimetylformamid, pričom táto reakcia prebieha pri teplote miestnosti v čase pohybujúcom sa v rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 5 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas približne 3 hodín; a (c) alkény alebo styrény v prípade, keď R² znamená vinylovú skupinu alebo styrenylovú skupinu, v prítomnosti katalytického množstva paládia v dimetylformamide, dioxáne alebo tetrahydrofuráne, pričom sa táto reakcia uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 80 °C do asi 100 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote 100 °C, v čase pohybujúcom sa v intervale od asi 2 hodín do asi 48 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas približne 48 hodín.

Pri uskutočnení reakcie 3 podľa reakčnej schémy 2 je zlúčenina všeobecného vzorca (XXIII) prevedená na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XV), pričom sa použije postup opísaný v súvislosti s reakciou 3 podľa prípravy A.

Pri uskutočnení reakcie 1 podľa reakčnej schémy 3 je zlúčenina všeobecného vzorca (XVII) prevedená na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (1), pričom sa použije postup opísaný v súvislosti s reakciou 2 podľa reakčnej schémy 1.

Zlúčeniny pripravené podľa predmetného vynálezu sú svojou povahou bázické, pričom sú schopné vytvoriť celý rad rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami.

Tieto soli musia byť farmaceutický prijateľné pri podávaní zvieratám, avšak v mnohých prípadoch je z praktického hľadiska vhodné izolovať tieto zlúčeniny podľa predmetného vynálezu z reakčnej zmesi vo forme farmaceutický neprijateľných solí, a potom tieto soli jednoduchým spôsobom previesť späť na voľnú bázickú zlúčeninu spracovaním s alkalickým reakčným činidlom a v nasledujúcej fáze previesť túto voľnú bázickú látku na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou. Táto adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto bázickej zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sa ľahko pripraví spracovaním tejto bázickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom vybranej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad acetón, metanol alebo etanol. Po opatrnom odparení použitého rozpúšťadla sa ľahko získa táto požadovaná pevná soľ. Túto požadovanú adičnú soľ s kyselinou je rovnako možné vyzrážať z roztoku voľnej bázickej zlúčeniny v organickom rozpúšťadle pridaním vhodnej minerálnej alebo organickej kyseliny do tohto roztoku.

Zlúčeniny pripraviteľné podľa predmetného vynálezu, ktoré sú svojou povahou acidické, sú schopné vytvoriť bázické soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými katiónmi. Ako príklad týchto solí je možné uviesť soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalických zemín, pričom najmä sú vhodné vápenaté, sodné a draselné soli. Tieto soli sa všetky pripravia obvyklými metódami. Chemické bázické látky, ktoré sa použijú ako reakčné činidlá na prípravu farmaceutický prijateľných bázických solí zlúčenín podľa predmetného vynálezu, sú takými látkami, ktoré vytvoria netoxické bázické soli s acidickými zlúčeninami podľa predmetného vynálezu. Medzi tieto netoxické bázické soli je možné zahrnúť soli odvodené od farmakologicky prijateľných katiónov, akými sú napríklad sodný, draselný, vápenatý a horečnatý katión. Tieto soli je možné ľahko pripraviť spracovaním zodpovedajúcej acidickej zlúčeniny vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky prijateľné katióny, a potom uskutočniť odparenie takto získaného roztoku do sucha, vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu pri zníženom tlaku. V alternatívnom uskutočnení je možné rovnako tieto soli pripraviť spoločným zmiešaním nižšieho alkanolického roztoku acidickej zlúčeniny a požadovaného alkoxidu alkalického kovu, a potom uskutočniť odparenie takto získaného výsledného roztoku do sucha rovnakým spôsobom, ako bolo uvedené. Nech už sa použije akýkoľvek uvedený postup, vo výhodnom uskutočnení sa podľa vynálezu na zabezpečenie kompletného uskutočnenia reakcie a dosiahnutie maximálneho výťažku požadovaného finálneho produktu použije stechiometrické množstvo použitých reakčných látok.

Farmaceutické prostriedky je možné formulovať ľubovoľným bežne používaným spôsobom známym z doterajšieho stavu techniky, pri ktorom sa použije jedna farmaceutický prijateľná nosičová látka alebo viacero farmaceutický prijateľných nosičových látok. Účinné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je teda možné formulovať na perorálne, bukálne, intranazálne, parenterálne (to znamená intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo rektálne podávanie alebo je možné tieto zlúčeniny pripravovať vo forme zmesí na podávanie inhalovaním alebo insulfláciou. Účinné látky podľa predmetného vynálezu je možné rovnako pripraviť do formy prípravku na pozvoľné uvoľňovanie.

V prípade perorálneho podávania môže mať farmaceutický prostriedok napríklad formu tablety alebo kapsuly, pričom tieto formy sa pripravia obvyklými metódami bežne známymi z doterajšieho stavu techniky, pri ktorých sa použijú farmaceutický prijateľné vehikulá, akými sú napríklad spojivové činidlá (napríklad vopred želatinizovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza), ďalej plnivá (akým je napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý), lubrikačné činidlá (akými

SK 288199 Β6 sú napríklad stearát horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý), dezintegračné činidlá (akými sú napríklad zemiakový škrob alebo sodná soľ glykolátu škrobu) alebo zmáčacie činidlá (akým je napríklad laurylsulfát sodný). Tieto tablety môžu byť potiahnuté povlakom, pričom je možné použiť bežne známe metódy v tomto odbore. Kvapalné prípravky na perorálne podávanie môžu mať formu napríklad roztoku, sirupu alebo suspenzie, alebo je možné ich pripraviť ako suché produkty určené na spracovanie s vodou alebo iným vhodným vehikulom, čo sa uskutoční až tesne pred použitím. Tieto kvapalné prípravky je možné pripraviť bežnými metódami všeobecne známymi z doterajšieho stavu techniky, pri ktorých sa použijú farmaceutický prijateľné aditíva, akými sú napríklad suspendačné činidlá (napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky), ďalej emulgačné činidlá (akým je napríklad lecitín alebo arabská guma), bezvodé vehikulá (akými sú napríklad mandľový olej, olejnaté estery alebo etylalkohol) a konzervačné prísady (akými sú napríklad metyl alebo propyl p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová).

V prípade bukálneho podávania môžu mať tieto prostriedky podľa predmetného vynálezu formu tabliet alebo pastiliek, ktoré sa rovnako pripravia všeobecne známymi metódami z doterajšieho stavu techniky.

Účinné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu byť pripravené na parenterálne podávanie pomocou injekcie, čo zahrňuje rovnako aplikáciu s použitím katetrizačnej metódy alebo infúzie. Prípravky určené pre injekcie môžu mať formu jednotkových dávkových foriem, apríklad môžu byť vo forme ampuliek alebo viacdávkových jednotiek, s prídavkom konzervačných prísad. Tieto prostriedky môžu mať formu suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejovom alebo vodnom vehikule, pričom môžu obsahovať formulačné činidlá, akými sú napríklad suspendačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. V alternatívnom uskutočnení môžu mať účinné látky formu prášku na nariedenie vhodným vehikulom tesne pred samotným použitím, akým je napríklad sterilná voda bez pyrogénnych látok. Účinné látky podľa predmetného vynálezu môžu byť rovnako pripravené do formy rektálnych prostriedkov, akými sú napríklad čapíky alebo retenčné klystíry, obsahujúce napríklad bežne používané základné látky pre čapíky, akými sú kakaové maslo alebo iné glyceridy.

V prípade intranazálneho podávania alebo podávania inhalovaním sa účinné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu obvykle podávajú vo forme roztoku alebo suspenzie, pričom sa použije nádobka so sprejovým aplikátorom, pomocou ktorého si pacient dávkuje účinnú zmes stlačením nádobky alebo čerpadla, alebo sa použije aerosólový sprej, ktorý sa aplikuje pomocou natlakovanej nádobky alebo nebulizátora, pričom sa použije vhodný propelant (hnací plyn), akým je napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V prípade natlakovaného aerosólu môže byť dávková jednotka stanovená pomocou ventilu, ktorý je skonštruovaný tak, aby uvoľnil dávkové množstvo. Táto natlakovaná nádobka alebo nebulizátor môžu obsahovať roztok alebo suspenziu aktívnej zlúčeniny. Kapsuly alebo patróny (vyrobené napríklad s použitím želatíny), ktoré sa používajú v inhalátore alebo insuflátore, môžu byť formulované tak, že obsahujú práškovú zmes zlúčeniny podľa predmetného vynálezu a vhodný práškový základ, akým je napríklad laktóza alebo škrob.

Navrhnuté dávkovanie aktívnych zlúčenín podľa predmetného vynálezu v prípade perorálneho, parenterálneho alebo bukálneho podávania priemernému dospelému ľudskému jedincovi určené na liečenie stavov uvedených vyššie (pozri napríklad reumatoidnú artritídu) sa pohybuje v rozmedzí od 0,1 do 100 miligramov účinnej látky na jednotkovú dávku, ktorá môže byť podávaná napríklad raz až štyrikrát denne.

Aerosólové prípravky na liečenie uvedených stavov (akým je napríklad astma) v prípade priemerného dospelého ľudského jedinca sú vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu pripravené tak, aby každá odmemá dávka alebo uvoľnená dávka aerosólu obsahovala 20 pm až 100 pm zlúčeniny podľa predmetného vynálezu. Celková denná dávka aerosólu sa bude pohybovať v rozmedzí od 0,1 miligramu do 1000 miligramov. Podávanie je možné uskutočniť niekoľkokrát denne, napríklad dvakrát, trikrát, štyrikrát alebo osemkrát denne, pričom sa zakaždým podáva napríklad 1, 2 alebo 3 dávky.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa predmetného vynálezu môže byť podávaná vo farmaceutický prijateľnej forme buď samostatne, alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími Činidlami, ktoré modulujú imunitný systém cicavca alebo súčasne s protizápalovými činidlami, alebo s činidlami, medzi ktoré je možno zahrnúť cyklosporín A (akým je napríklad Sandimmune® alebo Neoral®), rapamycín, FK-506 (tacrolimus), leflunomid, deoxyspergualín, mycophenolate (ako je napríklad Celicept®), azathioprin (akým je napríklad Imuran®), daclizumab (akým je napríklad Zenapax®), OKT3 (akým je napríklad Orthocolone®), AtGam, aspirín, acctaminophen, ibuprofen, naproxen, piroxicam a protizápalové steroidy (akým je napríklad prednisolon alebo dexamethason), čím ale nie je rozsah predmetného vynálezu nijako obmedzený, pričom tieto činidlá môžu byť podávané ako súčasť rovnakej alebo inej separátnej dávkovej formy, prostredníctvom rovnakej alebo inej dávkovacej metódy a rovnakým alebo odlišným dávkovacím režimom, pričom sa aplikujú poznatky štandardnej farmaceutickej praxe.

FK506 (Tacrolimus) sa podáva perorálne v dávke 0,10 až 0,15 miligramov/kilogram telesnej hmotnosti každých dvanásť hodín, pričom prvá dávka sa aplikuje 48 hodín po operácii. Táto dávka sa monitoruje ako hladina Tacrolimusu v sére.

Cyklosporín A (Sandimmune, perorálna alebo intravenózna formulácia, alebo Neoral®, perorálny roztok alebo kapsula), sa podáva perorálne v dávke 5 miligramov/kilogram telesnej hmotnosti každých dvanásť ho20

SK 288199 Β6 dín v intervale 48 hodín po operácii. Dávka sa monitoruje hladinou maximálneho poklesu cyklosporinu A v krvi.

Účinné látky môžu byť formulované do liekových foriem na postupné predĺžené uvoľňovanie, pričom sa použijú všeobecne známe metódy z doterajšieho stavu techniky. Príklady týchto formulácií je možné nájsť v patentoch Spojených štátov amerických č. 3 538 214, 4 060 598,4 173 626, 3 119 742 a 3 492 397.

Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predmetného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí inhibovať Janusovu kinázu 3 a z toho vyplývajúce demonštrovanie ich účinnosti na liečenie porúch alebo stavov charakterizovaných Janusovou kinázou 3 je ilustrovaná nasledujúcimi in vitro testami. Biologické testy

JAK3 (JHLGST) enzymatický test

V teste kinázy JAK3 sa používa proteín exprimovaný v bakulovírusom infikovaných bunkách SF9 (fúzny proteín GST a katalytické domény humánnej JAK3) purifikovaný afinitnou chromatografiou na glutationSepharose. Substrátom pre reakciu je polyglutamát-tyrozín (PGT (4 : 1), Sigma katalóg č. P0275), ktorým sú potiahnuté doštičky Nunc Maxi Sorp v koncentrácii 100 Mg/ml, čo prebiehalo počas noci pri teplote 37 °C. Ráno následne po potiahnutí doštičiek boli doštičky trikrát premyté a JAK3 bola pridaná do jamiek obsahujúcich 100 μί kinázového pufra (50 mM HEPES, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl₂) + 0,2 pM ATP + 1 mM ortovanadičnan sodný). Reakcia pokračovala 30 minút pri teplote miestnosti a doštičky boli trikrát premyté. Hladina fosforylovaného tyrozínu v danej jamke bola kvantifikovaná štandardným testom ELISA používajúcim anti-fosfotyrozínovú protilátku (ICN PY20, kat. č. 69-151-1).

Inhibícia proliferácie humánnych T-lymfoblastov závislá na IL-2

Tento test meria inhibičný účinok zlúčenín na proliferáciu T-lymfoblastov závislej na IL-2 in vitro. Pretože signalizácia prostredníctvom IL-2 receptora vyžaduje JAK-3, bunkové aktívne inhibítory JAK-3 môžu inhibovať proliferáciu T-lymfoblastov závislú na IL-2.

Bunky pre tento test boli izolované z čerstvej ľudskej krvi. Po separácii mononukleárnych buniek s použitím prístroja Accuspin Systém-Histopaque-1077 (Sigma č. A7054), boli izolované primáme humánne T-lymfocyty negatívnou selekciou s použitím súpravy Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., kat. č. LK.-50T). T-lymfocyty boli pestované v koncentrácii 1 až 2 x 10⁶/ml v médiu (RPMI + 10 % teplom inaktivované fetálne teľacie sérum (Hyclone kat. č. A-l 111-L) + 1 % penicilín/streptomycín (Gibco) a indukované k proliferácii pridaním PHA v koncentrácii 10 pg/ml (Murex Diagnostics, kat. č. HA 16). Po 3 dňoch pri teplote 37 °C v 5 % CO₂ boli bunky premyté v médiu, resuspendované na hustotu 1 až 2 x 10⁶ buniek/ml plus 100 jednotiek/ml humánneho rekombinantného IL-2 (RD Systems, kat. č. 202-IL). Po 1 týždni boli bunky závislé na IL-2 a mohli byť udržiavané až 3 týždne podávaním rovnakého objemu média + 100 jednotiek/ml dvakrát týždenne.

Aby sa otestovala schopnosť testovaných zlúčenín inhibovať proliferáciu T-lymfocytov závislú na IL-2, boli IL-2 závislé bunky trikrát premyté, resuspendované v médiu, a potom nanesené (50 000 buniek/jamka/0,lml) na 96-jamkové mikrotitračné doštičky s plochým dnom (Falcon č. 353075). 10 mM zásobný roztok testovanej zlúčeniny v DMSO bol v dvojkovom riedení pridávaný do trojíc jamiek počínajúc koncentráciou 10 mM. Po jednej hodine bolo do každej testovanej jamky pridané 10 jednotiek/ml IL-2. Doštičky potom boli inkubované pri teplote 37 °C, 5 % CO₂ počas 72 hodín. Na doštičky potom bol pridaný puls ³H-tymidínu (0,5 pCi/jamka) (NEN kat. č. NET-027A) a doštičky boli inkubované ďalších 18 hodín. Kultivačné doštičky potom boli zbierané pomocou prístroja na čítanie 96-jamkových doštičiek a množstvo ³H-tymidínu inkorporovaného do proliferujúcich buniek bolo určené odčítaním na scintilačnom počítači Packard Top Count. Údaje boli analyzované vynesením do grafu % inhibície proliferácie oproti koncentrácii testovanej zlúčeniny. Z tohto grafu bola určovaná hodnota IC₅₀ (μΜ).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady ilustrujú postup prípravy zlúčenín podľa predpokladaného vynálezu, pričom však rozsah predmetného vynálezu nie je nijako obmedzený detailnými znakmi a hodnotami uvedenými v týchto príkladoch. Teploty topenia nie sú korigované. NMR údaje sú udávané v dieloch na milión dielov (5) a sú vzťahované na blokovací signál pre deutérium z roztoku vzorky (deutériochloroform, ak nie je uvedené inak). V týchto príkladoch boli použité komerčné reakčné činidlá bez ďalšieho čistenia, THF označuje tetrahydrofurán. DMF označuje Ν,Ν-dimetylformamid. Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením (LRMS) boli zaznamenávané buď na prístroji Hewlett Packard 5989® s použitím chemickej ionizácie (čpavok), alebo na prístroji Fisons (alebo Micro Mass) s platformou na chemickú ionizáciu pri atmosférickom tlaku (APCI), ktorá používa 50/50 zmes acetonitrilu a vody s 0,1 % kyseliny mravčej ako ionizačným činidlom. Teplota miestnosti alebo okolia znamená teplotu 20 až 25 °C.

SK 288199 Β6

Príklad 1 (Príprava stabilnej soli)

Bishydrochlorid (1-benzy l-4-metylpiperidín-3-yl)-metylamínu.

Podľa tohto príkladu bol použitý roztok obsahujúci 23,4 kilogramu (l-benzyl-4-metylpiperidín-3-yl)metylamínu v 10 litroch toluénu a 120 litroch etanolu s teplotou 3 °C, pričom k tomuto roztoku bolo potom pridané 25 litrov 32 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej vo vode a táto reakčná zmes bola udržiavaná pri teplote pod 10 °C. Potom bolo oddestilovaných 100 litrov rozpúšťadla pri čiastočne zníženom tlaku, následne bolo pridaných 215 litrov etylacetátu pri teplote 30 °C. Pri čiastočne zníženom tlaku bolo potom oddestilovaných 210 litrov rozpúšťadla, a potom bolo pridaných ďalších 215 litrov etylacetátu, potom bolo znovu oddestilované 210 litrov rozpúšťadla pri čiastočne zníženom tlaku. Potom bolo pridaných 111 litrov acetónu pri teplote 35 °C, takto získaná suspenzia bola ochladená na teplotu 0 °C, následne bol takto získaný produkt, to znamená bishydrochlorid (l-benzyl-4-metylpiperidin-3-yl)metylamínu odfiltrovaný a tento podiel bol premytý 55 litrami acetónu. Takto získaný vlhký koláč bol potom znovu suspendovaný trikrát v etanole (10 objemových ekvivalentov pri teplote varu pod spätným chladičom) s cieľom vylepšenia diastereomémeho pomeru cis : trans z hodnoty 91 : 9 na hodnotu väčšiu než 97 : 3.

Celkový výťažok: 19,4 kilogramu, 62 %.

*H NMR (Cd₃OD, 400 MHz):

7,55 (m, 5H), 4,88 (s, 3H), 4,52 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,40 - 3,00 (m, 3H), 2,78 (3, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Príklad 2 (Štiepenie)

Príprava di-p-toluyl-L-vínanu bis[( 1 -benzyl-4-metyl-piperidin-3-yl)-metylamínu].

Podľa tohto postupu bolo k roztoku obsahujúcemu 9,5 kilogramu bishydrochloridu (l-benzyl-4-metylpiperidin-3-yl)metylamínu v 16 litroch vody pridaných 33 litrov 2N roztoku hydroxidu sodného. Z tejto zmesi sa vyzrážal podiel pevných látok. Získaná suspenzia bola zriedená 43 litrami izopropanolu a 11 litrami metanolu s cieľom opätovného rozpúšťania pevných látok. Potom bola pridaná di-p-toluyl-L-vínna kyselina (6,3 kilogramu), pričom sa vyzrážal podiel pevných látok. Získaná suspenzia bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom s cieľom rozpúšťania týchto pevných látok, následne bola pomaly ochladená na teplotu 72 °C. Potom boli pridané očkovacie zárodky di-p-toluyl-L-vínanu bis[(l-benzyl-4-metylpiperidin-3-yl)metylamínu] (180 gramov) a takto vzniknutý kalný roztok bol potom pomaly ochladený na teplotu 15 °C. Pevný podiel bol odfdtrovaný a premytý izopropanolom, pričom výťažok bol 5,9 kilogramu di-p-toluyl-L-vínanu bisľ(l-benzyl-4-metyl-piperidin-3-yl)metylamínul, čo predstavuje 44 %.

*H NMR (CDjOD, 400 MHz):

8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (m, 7H), 5,86 (s, 1H), 4,91 (s, 3H), 3,64 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,09 (s, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,03 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Príklad 3 (Štiepenie s použitím phencyphosu).

Podľa tohto postupu bolo k roztoku obsahujúcemu 6,83 gramu (31,3 mmol) IPA a 10 mililitrov vody pridané 7,57 gramu (+)-phencyphosu (31,3 mmol) a takto získaná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom s cieľom získania číreho roztoku. Potom boli pridané očkovacie kryštáliky pri teplote približne 65 °C s použitím ee 90 %. V intervale jednej hodiny začala kryštalizácia, pričom teplota tejto zmesi sa potom ponechala vystúpiť počas noci na teplotu miestnosti. Oddelením bolo získané 6,85 gramu (47 %) produktu pri ee 90 %. Získaný filtrát bol skoncentrovaný, pridané boli TBME, voda a K₂CO₃ a jednotlivé vrstvy boli oddelené. Organická vrstva bola potom vysušená (s použitím síranu sodného) a použité rozpúšťadlo bolo odparené. Výsledný olejovitý produkt (3,99 gramu) bol potom rozpustený v 200 mililitroch IPA a 10 mililitroch vody, následne bolo pridané 4,4 gramu (-)-phencyphosu. Takto získaná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom, následne bola ponechaná na ochladenie počas noci na teplotu miestnosti. Týmto spôsobom bolo získaných 6 gramov soli (výťažok 41 %) s ee 99,9 %. Analýza bola uskutočnená s voľným amínom. Voľný amín bol získaný spracovaním tejto soli TBME, vody a K₂CO₃.

V nasledujúcej reakčnej schéme sú ilustrované postupy podľa príkladov 1 až 3 (pričom Bn znamená benzylovú skupinu -CH₂-C₆H₅):

SK 288199 Β6

Reakčná schéma k postupom podľa príkladov 1 až 3

HCI, voda etanol

CW.HN • 2HCI racemícký racemícký

racemícký

1) NaOH

2) di-p-toluyl-L-vínan IPO, MeOH

COOH

99%M

Príklad 4

Podľa tohto príkladu bola štiepená racemická zmes zlúčeniny vzorca (III):

1U

Spracovanie vzorky:

Zlúčenina uvedeného vzorca (III) bola sfiltrovaná cez 0,2 pm nylonový filtračný kotúč 66.

Postup: (96 % etanol, 4 % voda ako rozpúšťadlo)

Podľa tohto postupu bolo 0,8711 gramu zlúčeniny vzorca (III), filtrátu, rozpustené v 5,0 mililitroch zmesi etanolu a vody v pomere 96 : 4. Potom bolo pridané 1,544 gramu di-p-toluoyl-L-vínnej kyseliny a takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná za vzniku číreho roztoku. Tento roztok bol potom ponechaný stáť pri teplote miestnosti počas približne 4 hodín. Výsledná suspenzia bola potom sfiltrovaná na filtračnom papieri Whatman č. 2, a potom bola premytá 4,0 militrami zmesi etanolu a vody v pomere 96 : 4. Pevný podiel bol potom sušený na vzduchu, čím bolo získané 0,488 gramu diastereomérnej soli.

V ďalšom postupe bolo 0,488 gramu tejto diastereomérnej soli suspendované v 50 mililitroch vody, potom bolo pridané 50 mililitrov metylénchloridu. Hodnota pH tejto zmesi bola potom upravená na približne 9 s použitím nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, potom nasledoval prídavok 1,0 N roztoku hyd23 roxidu sodného. Po dokončení úpravy hodnoty pH boli jednotlivé vrstvy oddelené a metylénchloridová vrstva bola potom sfiltrovaná s použitím filtračného papiera Whatman č. 2. Použité rozpúšťadlá boli odstránené odparením pri zníženom tlaku, pričom bol získaný svetlooranžovo sfarbený olej. Hmotnosť nebola stanovená. Tento olej bol potom analyzovaný chromatografickou metódou.

Analytický test: 97,3 % požadovaného enantioméru, stanoveného z normalizovanej percentuálnej plochy.

Príklad 5

Postup: (100 % etanol ako rozpúšťadlo)

Podľa tohto postupu bolo použité 0,8714 gramu (l-benzyl-4-metylpiperidin-3-yl)metylamínu, ktorý bol rozpustený v 5,0 mililitroch „proof‘-etanolu 200, potom bolo pridané 1,544 gramu di-p-toluoyl-L-vínnej kyseliny a táto zmes bola potom premiešavaná za vzniku číreho roztoku. Takto získaný roztok bol potom ponechaný stáť pri teplote miestnosti počas približne 4 hodín. Výsledná suspenzia bola sfiltrovaná na filtračnom papieri Whatman č. 2, ktorý bol potom premytý 4,0 mililitrami zmesi etanolu a vody v pomere 96 : 4. Pevný podiel bol usušený na vzduchu, pričom týmto spôsobom bolo získané 0,628 gramu diastereomémej soli.

Potom bolo 0,628 gramu tejto diastereomémej soli suspendované v 50 mililitroch vody, potom bolo pridané 50 mililitrov metylénchloridu. Hodnota pH tejto zmesi bola potom upravená na približne 9 s použitím nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom 1 prídavkom 0,1 N roztoku hydroxidu sodného. Po úprave hodnoty pH sa vrstvy oddelili a metylénchloridová vrstva bola sfiltrovaná cez filtračný papier Whatman č. 2. Použité rozpúšťadlá boli potom odstránené odparením pri zníženom tlaku a týmto spôsobom bol získaný svetložltý olej. Hmotnosť nebola stanovená. Tento olej bol potom analyzovaný testom: 90,5 % požadovaného enantioméru, stanoveného z normalizovanej percentuálnej plochy.

Príklad 6

3-{(3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]piperidin-l-yl}-3-oxo-propionitril

Metóda A:

(3R, 4R)-(l-Benzyl-4-metylpiperidin-3-yl)metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín

Podľa tohto postupu bol použitý 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidín (v množstve 5,37 gramu, čo je 34,9 mmol), ktorý bol pripravený metódou opísanou v publikácii: Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1960), ktorý tu predstavuje svojím celým obsahom odkazový materiál, ďalej produkt získaný postupom podľa príkladu 2 (6 gramov, 27,5 mmol) a uhličitan draselný (11,4 gramu, 82,5 mmol), pričom tieto látky boli spojené vo vode (60 mililitrov). Takto získaná suspenzia bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 90 hodín. Takto získaná zmes bola potom ochladená na teplotu 90 °C, následne bol pridaný toluén (60 mililitrov). Takto vzniknutá dvojfázová zmes bola potom sfiltrovaná cez filtračný papier a jednotlivé vrstvy boli oddelené. Vodná vrstva bola potom extrahovaná toluénom. Jednotlivé toluénové vrstvy boli spojené a tento spojený podiel bol potom premytý 1 N roztokom hydroxidu sodného, spracovaný aktívnym uhlím a sfiltrovaný cez filtračný papier. Použitý toluén bol odparený s použitím vákua a získaný zvyšok bol vykryštalizovaný zo zmesi izopropylacetátu a hexánov v pomere 1:1, pričom týmto spôsobom bolo získané 5 gramov šedobielej pevnej látky.

Výťažok: 54 %

LRMS: 336,1 (M+ 1).

Metóda B:

Metyl-((3R,4R)-4-metylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amín.

Podľa tohto postupu bol použitý produkt získaný postupom podľa uvedenej metódy A (0,7 gramu,

2,19 mmol), ktorý bol rozpustený v 15 mililitroch etanolu, pričom do tohto roztoku bolo potom pridané 1,5 mililitra 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a táto reakčná zmes bola potom odplynená prečistením dusíkom. Do takto získanej reakčnej zmesi bolo potom pridané 0,5 gramu 20 % hydroxidu paladnatého na uhlíku (50 % vody) (Aldrich) a takto získaná výsledná zmes bola pretrepaná (Parr-Shaker) pod atmosférou vodíka (50 psi, čo je 344 kPa) pri teplote miestnosti počas 2 dní. Táto reakčná zmes bola potom sfiltrovaná cez celit a skoncentrovaná do sucha vo vákuu, pričom takto získaný zvyšok bol prečistený okamžitou chromatografickou metódou (náplň silikagél; elučné činidlo 5 % metanol v dichlórmetáne) a týmto spôsobom bolo pripravené 0,48 gramu (výťažok 90 %) požadovanej menovanej zlúčeniny. LRMS: 246,1 (M + 1).

Metóda C:

3-((3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl)-3-oxo-propionitril. Podľa tohto postupu bol použitý premiešavaný roztok obsahujúci produkt získaný postupom podľa uvedenej metódy B (1,0 gram) rozpustený v 30 mililitroch etanolu, do ktorého bolo pridané 0,82 gramu 2,5-dioxo-pyrolidin-l-yl-esteru kyanooctovej kyseliny a takto získaná výsledná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Takto získaná reakčná zmes bola potom sfiltrovaná cez celit a skoncen24 trovaná vo vákuu. Takto získaný zvyšok bol potom znovu rozpustený v dichlórmetáne, premytý nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, usušený s použitím síranu sodného, sfiltrovaný a skoncentrovaný do sucha vo vákuu, pričom týmto spôsobom bolo pripravené 1,1 gramu (výťažok 86 %) požadovanej menovanej zlúčeniny vo forme žltej peny.

LRMS: 313 (M+1)

Príklad 7 l-((3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl)-etanón.

Podľa tohto postupu bol použitý premiešavaný roztok obsahujúci produkt získaný postupom podľa uvedenej metódy B (0,03 gramu, čo je 0,114 mmol) rozpustený v 5 mililitroch zmesi dichlórmetánu a pyridínu v pomere 10 : 1, do ktorého bolo pridané 0,018 gramu (0,228 mmol) acetylchloridu, a takto získaná výsledná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Takto získaná reakčná zmes bola potom rozdelená medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (NaHCO₃). Organická vrstva bola potom premytá znovu nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného NaHCO₃, vysušená s použitím síranu sodného a skoncentrovaná do sucha vo vákuu. Získaný zvyšok bol potom prečistený preparatívnou chromatografickou metódou na tenkej vrstve (PLTC) (náplň silikagél; elučné činidlo 4 % metanol v dichlórmetáne), pričom týmto spôsobom bolo získané 0,005 gramu (výťažok 15 %) požadovanej menovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

Menované zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch 8 až 31 pripravené analogickými metódami, akými je postup uvedený v príklade 7.

Príklad 8 (3R,4R)-[l-(2-Amino-etánsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín.

Príklad 9 (3R,4R)-[l-Etánsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín.

Príklad 10 (3R,4R)-[l-(Bután-l-sulfonyl)-4-metylpiperidin-S-yl]-metyl(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín.

Príklad 11

Izobutylester kyseliny (3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-l-karboxy lovej.

Príklad 12

N-(2-{(3R,4R)-4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-sulfonyl}etyl)-propiónamid.

Príklad 13

Metylester kyseliny (2- {(3 R,4R)-4-metyl-3 -[metyl-(7H-pyrolo[2 ^-dj-pyrimidhM-ylj-aminojpiperidín-1 -sulfonyl} etyl)karbamovej.

Príklad 14

N-(2-{(3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)-amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl)izobutyramid.

Príklad 15 (3R,4R)-(l-metánsulfonylpiperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín.

Príklad 16 ((3R,4R)-l-etánsulfonylpiperidin-3-yl)-metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín.

Príklad 17 (3R,4R)-metyl-[l-(propán-l-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín.

Príklad 18 (3R,4R)-[ 1 -(bután-1 -sulfonyl)piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín.

Príklad 19

2,2-Dimetyl-N-((3R,4R)-2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)-amino]piperidín-l-sulfo25 nyl} -ety l)-propiónamid.

Príklad 20

7erc-butylester kyseliny (3-{(3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)-amino]piperidin-1 -yl} -3-oxo-propyl)karbamovej.

Príklad 21

Metyl-[(3 R,4R)-4-metyl-1 -(propán-1 -sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín.

Príklad 22

3-Amino-l-{(3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}propan-l-ón.

Príklad 23

2-Metoxy-1 -{(3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1 -yl} etanón.

Príklad 24

2- Dimetylamino-l-{(3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}etanón.

Príklad 25

7erc-butylester kyseliny (3-{(3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)-amino]piperidin-1 -yl} -3-oxo-propy l)karbamovej.

Príklad 26

3,3,3-Trifluór-l-{(3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-propan-1-ón.

Príklad 27

N-(2-{(3R,4R)-4-metyl-3-[metyi-(7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl}-2-oxoetyl)acetamid.

Príklad 28

3- Etoxy-1 - {(3R,4R)-4-metyl-3 -[mety l-(7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-y l)-amino]piperidin-1 -yl} -propán-1 -ón.

Príklad 29

Metylamid kyseliny (3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimÍdin-4-yl)-amino]piperidin-l-karboxylovej.

Príklad 30

Dietylamid kyseliny (3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]piperidin-1 -karboxylovej.

Príklad 31 (3R,4R)-Metyl-[4-metyl-l-(2-metylamino-etánsulfonyl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín.

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob štiepenia enantiomérov zlúčeniny vzorca (111) (ΠΙ), ich farmaceutický prijateľných solí a ich voľnej bázy, vyznačujúci sa tým, že tento spôsob zahrňuje nasledujúce kroky:

   SK 288199 Β6 (a) racemická zmes enantiomérov zlúčeniny vzorca (III) v rozpúšťadle sa mieša so štiepiacou zlúčeninou, ktorá má definovanú stereošpecifickosť za vzniku roztoku, pričom uvedené štiepiace činidlo je schopné viazať sa na aspoň jeden uvedený enantiomér, ale nie na všetky uvedené enantioméry, za vzniku zrazeniny obsahujúcej aspoň jeden z uvedených enantiomérov, (b) táto zmes sa ponechá stáť dostatočný čas na dosiahnutie podstatného vyzrážania stereošpecifického enantioméru z racemickej zmesi z tohto roztoku, pričom zvyšné enantioméry zostávajú v tomto roztoku; a (c) v závislosti od požadovaného stereošpecifického enantioméru tejto zlúčeniny sa zachytáva buď zrazenina a tá sa vyčistí, alebo sa zachytáva roztok a rekryštalizuje sa enantiomér obsiahnutý v tomto roztoku.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že štiepiaca zlúčenina je vybraná zo skupiny zahrňujúcej kyselinu vínnu a jej deriváty a adenokyselinu a jej deriváty.
3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že uvedené deriváty kyseliny vínnej zahrňujú toluolyl- a benzoylvínnu kyselinu v stereošpecifickej štruktúre.
4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že derivátom vínnej kyseliny je di-ptoluoyl-L-vínna kyselina.
5. 5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci
6. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci nina prevádza na formu adičnej soli s kyselinou.
7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že forma adičnej soli s kyselinou je hydrochloridová soľ.
8. 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci penie a zrážanie, je teplota okolia a čas nie je dlhší než štyri hodiny.
9. 9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým tvorí v rozpúšťadle zvolenom zo skupiny, do ktorej patrí metanol, etanol, izopropanol, acetonitril, tetrahydrofúrán, voda, toluén, etylacetát, dichlórmetán, dichlóretán a zmesi týchto látok.
10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo, v ktorom sa tvorí hydrochloridová soľ, zahrňuje etanol s malým množstvom toluénu ako korozpúšťadlom.
11. 11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo sa zvolí zo skupiny, do ktorej patrí etylacetát, toluén, acetonitril, heptán, voda a zmesi týchto látok.
12. 12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že na uľahčenie zrážania sa pridajú očkovacie kryštáliky zrážacieho enantioméru.
13. 13. Spôsob prípravy 3-{(3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-3-oxo-propionitrilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje kroky (a) až (c) z nároku 1 a ďalej zahrňuje kroky:

    (d) stereošpecifický enantiomér vytvorený v kroku (c) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (XVI) že adenokyselina zahrňuje (-)-fencyfos. že pred stupňom štiepenia sa táto zlúčetým, tý m sa tým, že teplota, pri ktorej sa uskutoční štieže hydrochloridová soľ zlúčeniny sa vy- v ktorom

    R, R² a R³ sú v každom prípade vodík;

    e) benzylové chrániace skupiny sa odstránia na získanie metyl((3R,4R)-4-metylpiperidin-3-yl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amínu; a

    f) zlúčeniny získané po kroku (e) sa nechajú reagovať so zlúčeninou obsahujúcou časť vzorca (II) v ktorom:

    gje 1.

    Z znamená karbonylovú skupinu;

    R¹² znamená kyanometyl.
14. 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že enantiomérom vzniknutým v kroku (c) je di-p-toluyl-L-tartrát bis-[(l-benzyl-4-metylpiperidin-3-yl)metylamínu].

    SK 288199 Β6
15. 15. Zlúčenina všeobecného vzorca:
16. 16. Zlúčenina vzorca

    COuO ·