KR20080083028A - (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민의 광학 분할, 및단백질 키나아제 억제제로서의 피롤로 2,3-피리미딘유도체의 제조를 위한 이들의 용도 - Google Patents

(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민의 광학 분할, 및단백질 키나아제 억제제로서의 피롤로 2,3-피리미딘유도체의 제조를 위한 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 1a의 화합물의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 용매 중에서 특정 입체특이성을 갖는 분할 화합물과 혼합하여 용액을 형성하고, 하나 이상의(모두는 아님) 거울상 이성질체와 결합할 수 있는 분할제와 혼합하여 상기 거울상 이성질체중 하나 이상을 함유하는 침전물을 형성하고, 이 침전물을 수거하고 정제하거나, 또는 다른 거울상 이성질체가 포함된 용액을 수거하고 용액중 포함된 거울상 이성질체를 재결정함으로써, 하기 화학식 1a의 화합물의 거울상 이성질체를 분할하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008054100798-PAT00001
상기 식에서,
각각의 치환기는 명세서에 정의된 바와 동일하고, R4 또는 R5는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다.

Description

(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민의 광학 분할, 및 단백질 키나아제 억제제로서의 피롤로 2,3-피리미딘 유도체의 제조를 위한 이들의 용도{OPTICAL RESOLUTION OF (1-BENZYL-4-METHYLPIPERIDIN-3-YL)-METHYLAMINE AND THE USE THEREOF FOR THE PREPARATION OF PYRROLO 2,3-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS PROTEIN KINASES INHIBITORS}
본 발명은, 거울상 이성질체, 특히 단백질 키나아제의 억제제인 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조에 사용되는 거울상 이성질체의 전구체의 라세미 혼합물로부터 키랄 염을 분할하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물, 및 효소 야누스 키나아제(Janus Kinase) 3과 같은 단백질 키나아제의 억제제로서 이들 화합물의 사용방법에 관한 것이다.
피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물은 효소 야누스 키나아제 3(Janus Kinase 3; JAK3)과 같은 단백질 키나아제의 억제제이며, 장기 이식, 이종 이식, 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, I형 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 백혈병 및 면역억제가 요구되는 다 른 전조(前兆)의 치료에 면역억제제로서 유용하다. 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물, 이의 약학적 조성물 및 이의 사용방법은 2000년 12월 8일자로 출원되고 본 발명의 양수인에게 선임된, 동시계류중인 출원번호 제 09/732669 호에 기술되어 있다. 이 문헌은 본 발명의 참조문헌으로서 인용되어 있다.
초기에는, 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 라세미 혼합물이 수득되나, 실질적으로 분리된 순수 형태의 개별적인 거울상 이성질체가 바람직하며, 약품 용도로서 요구되기도 한다. 상기 화합물의 입체화학은 이들의 합성에 입체특이적 전구체 화합물을 사용함으로써 정할 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법은, 분리된 거울상 이성질체 형태의 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물을 제조하는데 사용되는, 전구체 화합물의 라세미 혼합물에 대한 실질적인 키랄 염 분할 방법에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 및 특히 하기 화학식 1의 R1 기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 사용되는 전구체의 거울상 이성질체를 분할하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008054100798-PAT00002
상기 식에서,
R1은 하기 화학식의 기이고;
Figure 112008054100798-PAT00003
[상기 식에서,
y는 0, 1 또는 2이고;
R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2)아미노, 시아노, 니트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6)아실아미노로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)아 실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2)아미노, 시아노, 시아노(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, 니트로, 니트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
R5는 (C1-C9)헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로사이클로알킬 기는 카복시, 시아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 니트로(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2)아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 및 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(여기서, m은 0, 1 또는 2이고; R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다) 또는 하기 화학식 2의 기:
Figure 112008054100798-PAT00004
[상기 식에서,
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
d는 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-시아노)-이고;
Y는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)이고;
R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소; 및 중수소, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2)아미노, 시아노, 시아노(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, 니트로, 니트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 카복시, 시아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2)아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 니트로(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2)아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1-C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(여기서, m은 0, 1 또는 2이고; R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다)이다]이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 니트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(여기서, 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10)아릴아미노, (C1-C6)알킬티오, (C6-C10)아릴티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C6-C10)아릴설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C6-C10)아릴설포닐, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴(여기서, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-C0-NH, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 시아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설포닐, (C6-C10)아릴설포닐아미노, (C6-C10)아릴설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 입체특이적 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 제조에 관한 것이다. 본 발명의 상기 언급된 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용된 산은 무독성 산 부가 염, 즉 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염과 같은 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 산이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 입체특이적 염기 부가 염에 관한 것이다. 특성이 산성인 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로 사용될 수 있는 화학적 염기는 상기 화합물과 함께 무독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 상기 무독성 염기 염으로는 알칼리 금속 양이온(예를 들면, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예를 들면, 칼슘 및 마그네슘)으로부터 유도된 것, 암모늄 또는 N-메틸글루카민-(메글루민)과 같은 수용성 아민 부가 염, 및 저급 알칸올암모늄 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 다른 염기 염을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한 선형, 분지형 잔기 또는 이들의 조합을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 O-알킬 기("알킬"은 전술한 바와 같다)를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 달리 언급되지 않는한 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있다. 이중 결합이 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 시스, 트란스 구조 및 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 달리 언급되지 않는한, 본원에 지칭된 알킬, 알케닐 기 및 본원에 지칭된 다른 기(예를 들면, 알콕시)의 알킬 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 또는 사이클릭(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸)이거나, 또는 선형이거나 분지형일 수 있고 사이클릭 잔기를 함유할 수 있다. 달리 언급되지 않는한, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본원에서 사용된 (C2-C9)헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2,-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일, 테트라하이드로아제피닐, 피페라지닐 및 크로마닐 등을 지칭한다. 당해 분야의 숙련가는 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 고리가 탄소 또는 sp3 혼성화 질소 헤테로원자를 통해 연결됨을 이해할 수 있을 것이다.
본원에서 사용된 (C2-C9)헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-티아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 6,7-디하이드로-5H-[1]피린디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 벤즈옥사지닐 등을 지칭한다. 당해 분야의 숙련가는 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 고리가 탄소 원자 또는 sp3 혼성화 질소 헤테로원자를 통해 연결됨을 이해할 수 있을 것이다.
본원에서 사용된 (C6-C10)아릴은 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
본 발명에서 사용된 화합물은 모든 이성질체(예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체)를 포함한다. 본 발명에 사용된 화합물은 비대칭 중심원자를 가지므로, 키랄성이며 상이한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 구성성분 전구체의 광학 이성질체 및 입체 이성질체의 분할, 본 발명의 화합물 및 이들의 혼합물, 및 이들을 사용하거나 함유할 수 있는 모든 약학 조성물 및 치료방법에 관한 것이다. 이와 관련하여, 본 발명은 E 및 Z 배열을 모두 포함한 다. 화학식 1의 화합물은 또한 호변 이성질체로서 존재할 수도 있다. 본 발명은 이러한 호변 이성질체 및 이들의 혼합물에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 라세미 혼합물을 에탄올과 같은 적절한 용매 중에서 보조용매로서 물을 사용하거나 사용하지 않고 2치환된 타르타르산 또는 타르트레이트의 특정한 광학 이성질체로 처리함으로써, 화학식 1의 치환기 R1을 제공하는데 사용된 화합물의 거울상 이성질체 라세미 혼합물의 분할을 수행한다. 디-p-톨루일-L-타르타르산 및 (S)-(+)-안데노산(펜사이포스, (S)-(+)-2-하이드록시-5,5-디메틸-4-페닐-1,3,2-디옥시포스포리난-2-옥사이드) 염과 같은 타르타르산 및 타르타르산 유도체의 광학 이성질체와 같은 분할제를 사용하는 본 발명의 방법에 따라, 90% 초과의 목적하는 거울상 이성질체를 수득하는 분할을 수행할 수 있다.
분할 물질 및 특정한 거울상 이성질체의 반대부 사이의 상호작용을 통해, 분할 물질 및 거울상 이성질체의 침전물이 목적하는 하나의 입체특이적 물질을 제공하고 용액중 남아있는 거울상 이성질체가 단독으로 분리됨으로써, 라세미 혼합물이 분할된다. 따라서, 목적하는 특정한 거울상 이성질체 및 사용되는 분리법(즉, 침전물 또는 용액으로부터)에 따라, 분할 물질의 입체특이성을 선택할 수 있다; 예를 들어 타르트레이트 유도체와 같은 분할제의 "L" 형태는 R1 치환기의 "R" 형태의 침전물, 및 "L" 형태를 함유하는 용액을 제공한다(그 반대도 가능함).
전술한 분할제는 하기 화학식 3의 화합물의 3R,4R 거울상 이성질체(전술한 바와 같이, 침전물 또는 용액의 형태)를 제공하는데 효과적이다:
Figure 112008054100798-PAT00005
본 발명에 따른 상기 화학식 3의 화합물의 분할 방법은 다음의 단계에 의해 수행된다:
(a) 적절한 용액 중의 화학식 3의 화합물의 라세미 혼합물을, 라세미 혼합물중 입체특이적 이성질체를 용액으로부터 실질적으로 침전시키기에 충분한 시간동안 특정 입체특이성을 갖는 분할 화합물과 혼합하는 단계;
(b) 화합물의 목적하는 입체특이적 형태에 따라, 침전물을 수거하고 이를 정제하거나, 또는 모액으로부터 수거하고 이에 함유된 거울상 이성질체를 재결정하는 단계;
일부 물질의 경우, 슬러리를 슬러리로 전환시키는 본 발명의 분할을 통해 용액이 아닌 슬러리가 형성된다. 상기 "용액"이란 용어는 용액 및 슬러리를 모두 포함한다.
분할 및 침전이 수행되는 온도는 바람직하게는 주변 온도이고, 침전 시간은 제한되는 것은 아니나, 능률상 약 4시간 이하가 바람직하다. 분할을 촉진시키기 위해서는, 라세미 혼합물에서 안정한 형태로 존재하는 거울상 이성질체를 사용하는 것이 바람직하며, 화학식 2의 화합물은 유리 염기 형태보다 하이드로클로라이드 염과 같은 산 부가 염 형태로서 가장 안정하므로 라세미 화합물의 혼합물을 분할하기 전에 전환시키는 것이 바람직하다. 따라서, 예를 들어 바람직하게는 에탄올 중에서 보조용매로서 소량의 톨루엔을 사용하여 화학식 2의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 형성한다. 다르게는, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란(또는 보조용매로서 물을 사용하거나 사용하지 않은 이들의 혼합물)을, 보조용매로서 톨루엔, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 테트라하이드로푸란과 함께 사용하여 상기 염을 형성할 수 있다. HCl 염은 우수하게 정제되므로 특히 바람직하고, 이전 단계로부터의 다른 입체 이성질체가 풍부하다.
분할에 사용되는 바람직한 대체 용매는 에틸 아세테이트이다. 또한, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 헵탄이 용매로서 유용하다.
바람직한 단리 용매는 아세톤이다. 이와 관련하여 유용한 기타 용매로는 이소프로판올, 에탄올, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란을 들 수 있다. 또한, 이들 용매는 보조용매로서 서로 또는 물과 함께 사용될 수도 있다.
바람직한 분할 화합물은 전술한 바와 같이 입체특이적 배열을 갖는 톨루오일 및 벤조일 타르타르산과 같은 타르타르산 및 이들의 유도체이다. 기타 분할 화합물로는 입체특이적 안데노산 및 이들의 유도체를 들 수 있다.
침전 및 재결정을 촉진시키기 위한 종자(seed)의 첨가는 임의적이나, 보다 적은 재결정으로 보다 높은 ee 물질을 수득하기 위해 바람직하다.
본 발명의 과정 및 효과를 설명하기 위해, 하기 실시예를 기술한다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하고자 함이 아님을 이해하여야 한다. 또한, 본 발명은,
(a) 하기 화학식 1a의 거울상 이성질체 라세미 화합물을, 특정 입체특이성을 갖는 분할 화합물과 혼합하여 용액을 형성하고, 하나 이상의(모두는 아님) 거울상 이성질체와 결합할 수 있는 분할제와 혼합하여 상기 거울상 이성질체중 하나 이상을 함유하는 침전물을 형성하는 단계;
(b) 상기 혼합물을, 라세미 혼합물의 입체특이적 거울상 이성질체는 용액으로부터 실질적으로 침전시키고 또다른 거울상 이성질체는 용액 중에 남게 하기에 충분한 시간동안 방치하는 단계;
(c) 화합물의 목적하는 입체특이적 거울상 이성질체에 따라, 침전물을 수거하고 정제하거나, 또는 다른 거울상 이성질체가 포함된 용액을 수거하고 용액중 포함된 거울상 이성질체를 재결정하는 단계; 및
(d) 이로써 형성된 목적하는 입체특이적 거울상 이성질체를 하기 화학식 16의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는,
하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1a
Figure 112008054100798-PAT00006
Figure 112008054100798-PAT00007
화학식 1
Figure 112008054100798-PAT00008
상기 식에서,
R은 수소 또는 보호기이고;
R1은 하기 화학식의 기이고;
Figure 112008054100798-PAT00009
[상기 식에서,
y는 0, 1 또는 2이고;
R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 시아노, 니 트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6)아실아미노로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 시아노, 시아노(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, 니트로, 니트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
R5는 (C1-C9)헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로사이클로알킬 기는 카복시, 시아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 니트로(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1- C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 및 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(여기서, m은 0, 1 또는 2이고; R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다) 또는 하기 화학식 2의 기:
화학식 2
Figure 112008054100798-PAT00010
[상기 식에서,
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
d는 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-시아노)-이고;
Y는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)이고;
R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소; 및 중수소, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 시아노, 시아노(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, 니트로, 니트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 카복시, 시아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 니트로(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1-C6)알킬-S(O)m-(C1- C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(여기서, m은 0, 1 또는 2이고; R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다)이다]이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 니트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(여기서, 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10)아릴아미노, (C1-C6)알킬티오, (C6-C10)아릴티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C6-C10)아릴설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C6-C10)아릴설포닐, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴(여기서, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-C0-NH, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 시아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설포닐, (C6-C10)아릴설포닐아미노, (C6-C10)아릴설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1b의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008054100798-PAT00011
상기 식에서,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 니트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(여기서, 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1- C6)알킬)2아미노, (C6-C10)아릴아미노, (C1-C6)알킬티오, (C6-C10)아릴티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C6-C10)아릴설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C6-C10)아릴설포닐, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴(여기서, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-C0-NH, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 시아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6- C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설포닐, (C6-C10)아릴설포닐아미노, (C6-C10)아릴설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이다.
또한, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 특히 바람직한 화합물에 관한 것이다:
메틸-[(3R,4R)-4-메틸-1-(프로판-1-설포닐)-피페리딘-3-일]-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민;
(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스테르;
3,3,3-트리플루오로-1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 디메틸아미드;
{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르;
3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴;
3,3,3-트리플루오로-1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-부트-3-인-1-온;
1-{(3R,4R)-3-[(5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
1-{(3R,4R)-3-[(5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
(3R,4R)-N-시아노-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-N'-프로필-피페리딘-1-카복스아미딘; 및
(3R,4R)-N-시아노-4,N',N'-트리메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복스아미딘.
또한, 본 발명은, 치료 효과량의 전술한 특히 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 (a) 장기 이식 거부, 이종 이식, 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, I형 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 백혈병 및 다른 자가면역 질환으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하거나, (b) 단백질 키나아제 또는 야누스 키나아제 3(JAK3)을 억제하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 효과량의 전술한 특히 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에 투여함을 포함하는, 야누스 키나아제 3(JAK3) 또는 단백질 티로신 키나아제의 억제방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 치료 효과량의 전술한 특히 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에 투여함을 포함하는, 장기 이식 거부, 이종 이식, 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, I형 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 백혈병 및 다른 자가면역 질환으로부터 선택된 질병 또는 질환의 치료 또는 예방방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 1c에 관한 것이다:
Figure 112008054100798-PAT00012
또한, 본 발명은 하기 화학식 1d의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008054100798-PAT00013
또한, 본 발명은 하기 화학식 1e의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008054100798-PAT00014
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 달리 언급되지 않으면, 반응식 및 이후의 설명에서 R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112008054100798-PAT00015
Figure 112008054100798-PAT00016
Figure 112008054100798-PAT00017
Figure 112008054100798-PAT00018
Figure 112008054100798-PAT00019
반응식 1의 반응 1에서는, 화학식 XXI의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(여기서, R은 수소, 또는 벤젠설포닐 또는 벤질과 같은 보호기이다)을, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 N-요오도숙신이미드와 반응시켜 화학식 XX의 4-클로로-5-할로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(여기서, Y는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)로 전환시킨다. 반응 혼합물을 클로로포름중에서 약 1 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 환류 가열한다. 다르게는, 반응식 1의 반응 1에서, 화학식 XXI의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(여기서, R은 수소이다)을 황산 중에서 약 -10 내지 약 10℃, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 약 5분 내지 약 15분, 바람직하게는 약 10분 동안 질산과 반응시켜 화학식 XX에 상응하는 4-클로로-5-니트로피롤로[2,3-d]피리미딘(여기서, Y는 니트로이다)으로 전환시킨다. 화학식 XXI의 화합물(여기서, Y는 니트로이다)을 팔라듐 수소첨가분해시키거나, 염 화주석(IV) 및 염산과 같은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 조건하에서 반응시켜 화학식 XX에 상응하는 4-클로로-5-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘(여기서, Y는 아미노이다)으로 전환시킨다.
반응식 1의 반응 2에서는, 화학식 XX의 4-클로로-5-할로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(여기서, R은 수소이다)을, 약 -78℃의 온도에서 N-부틸리튬으로 처리하고, 이로써 2가 음이온 중간물을 약 -78℃ 내지 실온, 바람직하게는 실온에서 알킬할라이드 또는 벤질할라이드와 반응시켜 화학식 XIX에 상응하는 화합물(여기서, R2는 (C1-C6)알킬 또는 벤질이다)로 전환시킨다. 다르게는, 상기 형성된 2가 음이온을 산소 분자와 반응시켜 화학식 XIX에 상응하는 4-클로로-5-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(여기서, R2은 하이드록시이다)을 형성한다. 화학식 XX의 화합물(여기서, Y는 브롬 또는 요오드이고, R은 벤젠설포네이트이다)을, 약 -78℃의 온도에서 N-부틸리튬으로 처리한 후, 약 -78℃의 온도에서 염화아연을 첨가하여 화학식 XIX의 화합물(여기서, R2는 (C6-C12)아릴 또는 비닐이다)로 전환시킨다. 이어서, 형성된 유기아연 중간물을 촉매량의 팔라듐 존재하에서 아릴요오드 또는 비닐 요오드와 반응시킨다. 반응 혼합물을 약 50 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 약 1 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1 시간 동안 교반한다.
반응식 1의 반응 3에서는, 화학식 XIX의 화합물을 약 -78℃의 온도의 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매중에서 N-부틸리튬, 리튬 디이소프로필 아민 또는 나트륨 수화물로 처리하여 화학식 16에 상응하는 화합물로 전환시킨다. 추가적으로, 이로써 형성된 음이온성 중간물을, (a) R3이 알킬 또는 벤질인 경우에는 약 -78℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78℃의 온도에서 알킬할라이드 또는 벤질할라이드와 반응시키고; (b) R3이 알콕시인 경우에는 약 -78℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78℃의 온도에서 알데히드 또는 케톤과 반응시키고; (c) 약 -78℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78℃의 온도에서 염화아연과 반응시킨 후, 형성된 상응하는 유기아연 중간물을 촉매량의 팔라듐의 존재하에서 아릴 요오드 또는 비닐 요오드와 반응시킨다. 생성된 반응 혼합물을 약 50 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 약 1 내지 3시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 교반한다. 다르게는, 상기 형성된 음이온을 산소 분자와 반응시켜 화학식 16의 상응하는 4-클로로-6-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(여기서, R3은 하이드록시이다)을 형성한다.
반응식 2의 반응 1에서는, 화학식 XXI의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물을, 반응식 1의 반응 3에 기술된 바와 같은 방법에 따라 화학식 XXII에 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 2의 반응 2에서는, 화학식 XXII의 화합물을, 반응식 1의 반응 1 및 2에 기술된 바와 같은 방법에 따라 화학식 16에 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 3의 반응 1에서는, 화학식 16의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물을, 나트륨 수화물 또는 탄산칼륨과 같은 염기, 및 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매의 존재하에서 벤젠설포닐 클로라이 드, 벤질클로라이드 또는 벤질브로마이드로 처리하여 화학식 16에 상응하는 화합물(여기서, R은 벤젠설포닐 또는 벤질이다)로 전환시킨다. 반응 혼합물을 약 0 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 30℃의 온도에서 약 1 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 교반한다.
반응식 3의 반응 2에서는, 화학식 16의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물을, 화학식 HNR4R5의 아민과 커플링시켜 화학식 XV에 상응하는 4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물로 전환시킨다. t-부탄올, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 용매, 또는 디메틸포름아미드, 트리에틸아민, 1,4-디옥산 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 고비등 유기 용매중에서 약 60 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도로 반응시킨다. 전형적인 반응 시간은 약 2 내지 약 100시간, 바람직하게는 약 48시간이다. R5가 질소 함유 헤테로사이클로알킬 기인 경우에는, 질소가 각각 벤질과 같은 보호기로 보호되어야 한다. R5 보호기의 제거는 사용된 특정 보호기에 대한 적절한 조건하에서 수행되며, 이 때 피롤로[2,3-d]피리미딘 고리의 R 보호기에는 영향을 끼치지 않아야 한다. R5가 벤질인 경우에는, R5의 제거가 실온 내지 약 70℃의 온도의 에탄올과 같은 알콜 용매 중에서 수소, 및 탄소상 팔라듐 하이드록사이드와 같은 촉매의 존재하에서 수행된다. 형성된 R5 질소 함유 헤테로사이클로알킬 기를 화학식 2의 다수의 상이한 친전자체와 추가로 반응시킬 수 있다. 우레아 형성의 경우, 이소시아네이트, 카바메이트 및 카바모일 클로라이드와 같은 화학식 2의 친전자체를 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 나트륨 또는 칼륨 카보네이트와 같은 염기의 존재하에 약 20 내지 약 100℃의 온도에서 약 24 내지 약 72시간 동안 R5의 헤테로알킬 기의 질소와 반응시킨다. 아미드 및 설폰아미드 형성의 경우, 아실클로라이드 및 설포닐 클로라이드와 같은 화학식 2의 친전자체를 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 피리딘과 같은 염기의 존재하에 주변 온도에서 약 12 내지 약 24시간 동안 R5의 헤테로알킬 기의 질소와 반응시킨다. 또한, 아미드 형성은 주변 온도의 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드와 같은 카보디이미드의 존재하에 약 12 내지 약 24시간 동안 카복실산과 헤테로알킬 기를 반응시키거나, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 N-하이드록시숙신이미드 에스테르와 같은 활성화된 에스테르 또는 4-니트로페닐 에스테르와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 알킬 형성의 경우, α,β-불포화 아미드, 산, 니트릴, 에스테르 및 α-할로 아미드와 같은 화학식 2의 친전자체를 주변 온도의 메탄올과 같은 용매 중에서 약 12 내지 약 18시간 동안 R5의 헤테로알킬 기의 질소와 반응시킨다. 또한, 알킬 형성은 주변 온도의 메탄올과 같은 용매 중에서 나트륨 시아노나트륨 시아노보론하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 약 12 내지 약 18시간 동안 헤테로알킬 기의 알데하이드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
반응식 3의 반응 3에서는, 화학식 XV의 화합물(여기서, R은 벤젠설포닐이다)을 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 용매 또는 알콜/테트라하이드로푸란 또는 알콜 /물과 같은 혼합된 용매중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 염기로 처리하여 화학식 XV의 화합물로부터 보호기를 제거하여 화학식 1에 상응하는 화합물을 수득한다. 실온에서 약 15분 내지 약 1시간, 바람직하게는 30분 동안 반응시킨다. 화학식 XV의 화합물(여기서, R은 벤질이다)을, 약 -78℃의 암모니아중에서 약 15분 내지 약 1시간 동안 나트륨으로 처리하여 화학식 XV의 화합물로부터 보호기를 제거한다.
반응식 4의 반응 1에서는, 화학식 XX의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물을 반응식 3의 반응 2에 기술된 바와 같은 방법에 따라 화학식 XXIV에 상응하는 4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물로 전환시킨다.
반응식 4의 반응 2에서는, 화학식 XXIV의 4-아미노-5-할로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(여기서, R은 벤젠설포네이트이고, Z는 브롬 또는 요오드이다)을, (a) R2가 아릴인 경우에는 약 50 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 약 2 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 촉매량의 팔라듐(0)의 존재하에서의 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 비양성자성 용매중에서 아릴보론산과 반응시키고; (b) R2가 알키닐인 경우에는 실온에서 약 1 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 촉매량의 요오드구리(I) 및 팔라듐(0)의 존재하에서 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 알킨과 반응시키고; (c) R2가 비닐 또는 스티레닐인 경우에는 디메틸포름아미드, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란중에서 약 80 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 약 2 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 48시간 동안 촉매량의 팔라듐 존재하에서 알켄 또는 스티렌과 반응시켜 화학식 XXIII에 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 4의 반응 3에서는, 화학식 XXIII의 화합물을, 반응식 1의 반응 3에 기술된 바와 같은 방법에 따라 화학식 XV에 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 5의 반응 1에서는, 화학식 16의 화합물을, 반응식 3의 반응 2에 기술된 바와 같은 방법에 따라 화학식 1에 상응하는 화합물로 전환시킨다.
특성상 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 함께 광범위한 상이한 염을 형성할 수 있다. 상기 염은 동물에 투여되기에 약학적으로 허용가능하여야 하지만, 실제로는 종종 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 우선 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로서 단리시킨 후, 알칼리화제로 처리하여 유리 염기 화합물로 전환시키고, 이어서 유리 염기 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킨다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은, 메탄올 또는 에탄올과 같은 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매중에서 염기 화합물을 실질적으로 선택된 동량의 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시켜 바람직한 고체 염을 용이하게 수득한다. 적당한 무기산 또는 유기산을 용액에 첨가시켜 유기 용매중의 유리 염기의 용액으로부터 바람직한 산 염을 침전시킬 수 있다.
특성상 산성인 본 발명의 이들 화합물은 약리학적으로 허용가능한 다양한 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 및 구체적으로, 나트륨 및 칼륨 염을 들 수 있다. 이들 염은 모두 통상 적인 기술로 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로 사용되는 화학적 염기는 본 발명의 산성 화합물과 함께 무독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 상기 무독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 상기 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도되는 것들을 들 수 있다. 이들 염은, 상응하는 산성 화합물을 바람직한 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발 건조시켜 용이하게 제조할 수 있다. 다르게는, 산성 화합물을 저급 알칸올 용액 및 바람직한 알칼리 금속 알콕사이드와 함께 혼합시킨 후, 생성된 용액을 이전과 동일한 방식으로 증발 건조시켜 제조할 수 있다. 모든 경우, 반응의 종결을 확인하고 목적하는 최종 생성물을 최대 수율로 수득하기 위해서 화학량론적 양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 구강, 비강, 비경구(예를 들면, 복강, 근육내 또는 피하)용, 또는 직장 투여용으로 제형화되거나, 흡입 또는 취입에 의해 투여하기에 적합한 형태로 제형화 될 수 있다. 또한, 본 발명의 활성 화합물은 지속적인 운반을 위해 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위해, 약학 조성물은 예를 들면, 결합제(예를 들면, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충진제(예를 들면, 락토스, 미세결정 셀룰로즈 또는 인산칼슘); 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예를 들면, 감자 전분 또는 나트 륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 정제는 당해 분야에 공지된 방법에 의해서 피복될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태이거나 사용전 물 또는 기타 적합한 비히클로 구성된 무수 생성물로 존재할 수 있다. 상기 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈 또는 수소화된 식용성 지방); 유화제(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들면, 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 방부제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용하여, 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
구강 투여를 위한, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 카테터 기술 또는 주입의 사용을 포함한, 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주입용 제제는 단위 투여 형태, 예를 들면, 방부제가 첨가된 앰플 또는 다중-투여 용기에 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태일 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용되기 전에 적합한 비히클, 예를 들면 발열물질이 없는 멸균수로 재구성되는 분말 형태일 수 있다. 또한, 본 발명의 활성 화합물은, 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 염기를 함유하는 좌약 또는 보유 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
비강내 투여 또는 취입에 의한 투여용으로, 본 발명의 활성 화합물은 통상적으로 환자에 의해서 압축되거나 또는 펌핑되는 펌프 분무 용기로부터 현탁액 또는 용액의 형태로 용이하게 운반되거나, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진제를 사용하는, 압축 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 분무기 형태로 운반된다. 압축 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 운반하기 위한 밸브를 제공하여 측정할 수 있다. 압축 용기 또는 네뷸라이저는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들면, 젤라틴으로부터 제조)는 본 발명의 화합물, 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 염기의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.
상기 언급된 질환(예를 들면, 류마티스 관절염)의 치료를 위해 평균 성인 인간에 경구, 비경구 또는 구강 투여되는 본 발명의 활성 화합물의 제안된 투여량은, 단위 투여량 당 0.1 내지 1000㎎의 활성 성분이며, 이는 예를 들면 1일 1 내지 4회 투여될 수 있다.
평균 성인 인간의 전술한 질환(예를 들면, 천식)을 치료하기 위한 에어로졸 제제는, 바람직하게 각각의 계량된 투여량 또는 에어로졸의 "퍼프"가 본 발명의 화합물을 20 또는 1000㎍ 함유하도록 배열된다. 에어로졸의 총 일일 투여량은 0.1 내지 1000㎎ 범위이다. 예를 들면, 각회 1, 2 또는 3개의 투여량으로 1일 수회, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8회 투여될 수 있다.
단독으로, 또는 포유동물 면역 시스템을 조절하는 1종 이상의 첨가제 또는 소염제와 조합된, 약학적으로 허용가능한 형태로 투여된 화학식 1의 화합물에서, 상기 약제는 사이클로스포린 A(예를 들면, 산디이뮨(Sandimmune)(등록상표) 또는 네오랄(Neoral)(등록상표)) 라파마이신, FK-506(타크롤리무스), 레플루노마이드, 데옥시스페구알린, 마이코페놀레이트(예를 들면, 셀셉트(Cellcept)(등록상표)), 아자티오프린(예를 들면, 이뮤란(Imuran)(등록상표)), 다클리주마브(예를 들면, 제나팍스(Zenapax)(등록상표)), OKT3(예를 들면, 오르토클론(Orthocolon)(등록상표)), 아트감(AtGam), 아스피린, 아세타미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄, 및 소염성 스테로이드(예를 들면, 프레드니솔론 또는 덱사메타손)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 약제는 표준 약학적 관행에 따라서 동일하거나 상이한 투여 계획으로, 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해서, 동일하거나 분리된 투여 형태의 일부로 투여될 수 있다.
FK-506(타크롤리무스)을 작용 후 48시간 동안, 매 12시간 마다 체중 1kg당 0.10 내지 0.15㎎의 양으로 경구 투여한다. 투여량은 타크롤리무스 혈청 수치에 의해 모니터링된다.
사이클로스포린 A(산디이뮨 경구 또는 복강 제제, 또는 네오랄(등록상표), 경구 용액 또는 캡슐)를 작용 후 48시간 동안, 매 12시간 마다 체중 1kg당 5㎎의 양으로 경구 투여한다. 투여량은 사이클로스포린 A 혈청 수치에 의해 모니터링된다.
당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라서 지속적인 운반을 위한 활성 약제가 제형화될 수 있다. 상기 제제의 예를 미국 특허 제 3,538,214 호, 제 4,060,598 호, 제 4,173,626 호, 제 3,119,742 호 및 제 3,492,397 호에서 찾아볼 수 있다.
야누스 키나아제 3을 저해하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 능력, 및 결과적으로 야누스 키나아제 3에 의해 특성화된 질병 또는 질환 치료에 있어서의 이들의 효능을 시험관내 분석 시험을 통해 제시한다.
생물학적 분석
JAK3(JH1:GST) 효소 분석
배큘로바이러스-감염된 SF9 세포에서 발현되고, 글루타치온-세파로스상의 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된 단백질(GST 및 인간 JAK3 촉매 도메인의 융합 단백질)을 JAK3 키나아제 분석을 위해서 사용한다. 37℃에서 반응용 기질인 폴리-글루탐산-티로신(PGT(4:1), 시그마(Sigma) 카탈로그 P0275번) 100㎍/㎖을 누크 맥시 소프(Nunc Maxi Sorp) 플레이트에 피복한다. 피복 후 다음날 아침, 플레이트를 3회 세척하고 JAK3을 100㎕의 키나아제 완충액(50mM HEPES, pH 7.3, 125mM NaCl, 24mM MgCl2+ 0.2μM ATP + 1mM Na 오르토바나데이트)을 함유하는 웰에 첨가한다. 반응을 실온에서 30분 동안 진행하고 플레이트를 3회 이상 세척한다. 수득된 웰중의 인산화된 티로신을 항-인산티로신 항체(ICN PY20. 카탈로그 69-151-1번)를 사용하여 표준 ELISA 분석법에 의해서 정량한다.
인간 IL-2 의존성 T-세포 진균 증식의 억제
이는 시험관내 IL-2 의존성 T-세포 진균 증식에 대한 화합물의 억제효과를 측정한 것이다. IL-2 수용체를 통한 신호는 JAK-3이 요구되므로, JAK-3의 세포활성 억제제는 IL-2 의존성 T-세포 진균증식을 억제해야 한다.
이 평가를 위한 세포를 새로운 인간 혈액으로부터 단리시킨다. 아큐스핀 시스템-히스토파크(Accuspin System-Histopaque)-1077(시그마 카탈로그 A7054번)을 사용하여 단핵세포로부터 분리한 후, 림포-퀵(Limpho-Kwik) T(원 람브다 인코포레이션(One Lambda, Inc.) 카탈로그 LK-50T번)를 사용하여 음성 선택하여 1차 인간 T-세포를 단리한다. T-세포를 매질(RPMI + 10% 열-불활성화된 우태혈청(하이클론(Hyclon) 카탈로그 A-111-L번) + 1% 페니실린/스트렙토마이신(깁코(Gibco))에서 1 내지 2×106/㎖의 속도로 배양하고 PHA(뮤렉스 다이아크노스틱스(Murex Diagnotics), 카탈로그 HA 16번) 1-㎍/㎖를 첨가하여 증식을 저하시킨다. 5% CO2 및 37℃에서 3일 후, 세포를 매질로 3회 세척하고 매질 + 인간 재조합 IL-2(알앤드디 시스템스(R&D Systems, 카탈로그 202-IL번) 중에서 1 내지 2×106의 밀도로 재현탁시킨다. 1주 후, 세포는 IL-2 의존성을 나타내고, 이를 동일한 부피의 매질 + IL-2 100단위/㎖를 매주 2회 공급하여 3주 이하 동안 유지시킬 수 있다.
시험 화합물의 IL-2 의존성 T-세포 증식의 억제능을 평가하기 위해, IL-2 의존성 세포를 3회 세척하고, 매질에 재현탁시킨 다음, 평평한 바닥의 96-웰 미세적정판(팔콘(Falcon) 카탈로그 353075번)에 플레이팅시킨다. DMSO 중의 시험 화합물 10mM 스톡으로부터 연속 2배 희석된 화합물을 10μM에서 시작하는 3제곱 웰에 첨가한다. 1시간 후, IL-2 10단위/㎖를 각각의 시험 웰에 첨가한다. 이어서, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2하에서 72시간 동안 항온처리한다. 이어서, 플레이트를 3H-티미딘(0.5uCi/웰)(NEN 카탈로그 NET-027A번)으로 펄스화하고, 18시간 동안 추가로 항온처리한다. 이어서, 배양 플레이트를 96-웰 플레이트 수확기로 수확하고, 패커드 탑 카운트 섬광 계측기(Packard Top Count Scintillation counter)로 계측함으로써 증식세포에 혼입된 3H-티미딘의 양을 측정한다. 증식 억제율(%) 대 시험 화합물의 농도의 그래프를 플롯팅하여 결과를 분석한다. 이 그래프로부터 IC50 값(uM)이 결정된다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 예시하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용융점은 보정되지 않았다. NMR 자료는 ppm(δ)로 기록하고 시료 용매(달리 특정되지 않는한, 중수소클로로포름이다)로부터의 중수소 고정 신호를 참고한다. 시판되는 시약은 추가로 정제하지 않고 이용하였다. THF는 테트라하이드로푸란을 지칭한다. DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭한다. 저 해상 질량 스펙트럼(Low Resolution Mass Spectra; LRMS)을 화학적 이온화(암모늄)를 사용하는 휴렛 팩카드 5989(Hewlett Packard 5989; 등록상표) 또는 이온화제로 0.1% 포름산을 사용하는 아세토니트릴/물 50/50 혼합물을 사용하는 피손스(Fisons)(또는 마이크로 매스(Micro Mass)) 애트모스페릭 프레셔 케미칼 이오니제이션(Atmosperic Pressure Chemical Ionization; APCI) 플랫폼 중 하나로 기록하였다. 실온 또는 상온은 20 내지 25℃를 지칭한다.
실시예
실시예 1(안정한 염 형성)
(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민 비스하이드로클로라이드
톨루엔 10ℓ 및 에탄올 120ℓ 중의 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민 23.4kg의 용액에 수중의 32% HCl 25ℓ를 첨가하고, 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 이 용액 100ℓ를 부분 진공하에서 증류시키고 에틸 아세테이트 215ℓ를 30℃에서 첨가하였다. 이 용액 210ℓ를 부분 진공하에서 증류시키고 에틸 아세테이트 215ℓ를 첨가하고, 부분 진공하에서 용매 210ℓ를 추가로 증류시켰다. 아세톤 111ℓ를 35℃에서 첨가하고, 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후, 생성물인 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민 비스하이드로클로라이드를 여과하고 아세톤 55ℓ로 세척하였다. 습윤 케이크를 에탄올(환류하에서 10체적 당량)중에서 3회 재슬러리화시켜 시스:트랜스의 부분입체이성질체 비율을 91:9에서 97:3보다 크게 향상시켰다. 총 회수량은 19.4kg(62% 수율)이었다.
Figure 112008054100798-PAT00020
실시예 2(분할)
비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민]디-p-톨루일-L-타르트레이트
물 16ℓ 중의 (1-벤질-4-메틸피레리딘-3-일)-메틸아민 비스하이드로클로라이드 9.5kg의 용액에 2N 나트륨 하이드록사이드 33ℓ를 첨가하였다. 이 혼합물로부터 고체를 침전시켰다. 슬러리를, 이소프로판올 43ℓ 및 메탄올 11ℓ로 희석시켜 고체를 재용해시켰다. 디-p-톨루일-L-타르타르산(6.3kg)을 첨가하여, 고체를 침전시켰다. 슬러리를 환류하에 가열하여 고체를 재용해시킨 후, 72℃로 서서히 냉각시켰다. 비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민]디-p-톨루일-L-타르트레이트의 종자(180g)를 첨가하고, 탁한 용액을 15℃로 서서히 냉각시켰다. 고체를 여과하고 이소프로판올로 세척하여 비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민]디-p-톨루일-L-타르트레이트 5.9kg을 44% 수율로 수득하였다.
Figure 112008054100798-PAT00021
실시예 3(펜사이포스 분할)
IPA 250㎖ 및 물 10㎖ 중의 6.83g(31.3mmol)의 용액에, (+) 펜사이포스 7.57g(31.3mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 약 65℃의 온도에서 90%의 ee를 갖는 씨딩 결정을 첨가하였다. 1시간 이내에 결정화가 시작되었으며, 이 혼합물의 온도가 실온이 되도록 밤새 방치하였다. 단리를 수행하여 99%의 ee를 갖는 생성물 6.85g(47%)을 수득하였다. 여과액을 농축하고 TBME, 물 및 K2CO3을 첨가한 후, 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 증발시켰다. 생성된 오일(3.99g)을 IPA 200㎖ 및 물 10㎖에 용 해시키고 (-) 펜사이포스 4.4g을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에 가열하고 실온으로 밤새 냉각시켰다. 99.9+%의 ee를 갖는 염 6g(41%)을 수득하였다. 이 염을 TBME, 물 및 K2CO3으로 처리하여 유리 아민을 수득하였다.
하기 반응식은 실시예 1 내지 실시예 3의 방법을 개략적으로 설명한 것이다(여기서, Bn은 벤질(-CH2-C6H5)을 나타낸다):
Figure 112008054100798-PAT00022
실시예 4
하기 화학식 3의 화합물의 라세미 혼합물을 분할하였다:
화학식 3
Figure 112008054100798-PAT00023
샘플 처리:
화학식 3의 화합물을 0.2㎛ 나일론 66 필터 디스크를 통해 여과시켰다.
방법:(용매: 96% 에탄올 4% 물)
상기 여과액중 화학식 3의 화합물 0.8711g을 에탄올/물(96:4) 5.0㎖에 용해시켰다. 디-p-톨루일-L-타르타르산 1.544g을 첨가하고 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 실온에서 약 4시간 동안 방치하였다. 생성된 슬러리를 와트만(Whatman) 2번 여과종이로 여과시키고 에탄올/물(96:4) 4.0㎖로 세척하였다. 고체를 공기건조시켜 부분입체 이성질체 염 0.488g을 수득하였다.
부분입체 이성질체 염 0.488g을 물 50㎖에 현탁시킨 후, 메틸렌 클로라이드 50㎖를 첨가하였다. 나트륨 비카보네이트 포화용액 및 1.0N 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 혼합물의 pH를 약 9로 조정하였다. pH 조정이 완료된 후, 층을 분리하고 메틸렌 클로라이드 층을 와트만 2번 여과종이를 통해 여과시켰다. 이어서, 용매를 감압증발시켜 제거하여 밝은 주황색 오일을 수득하였다. 중량은 측정하지 않았다. 이 오일을 기체 크로마토그래피로 평가하였다.
분석 평가: 목적하는 거울상 이성질체의 보정된 면적(%)은 97.3%이다.
실시예 5
방법: (용매: 100% 에탄올)
(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-아민 0.8714g을 200 시험 에탄올 5.0㎖에 용해시켰다. 디-p-톨루일-L-타르타르산 1.544g을 첨가하고 혼합물을 교반하여 투명 용액을 수득하였다. 용액을 약 4시간 동안 실온에서 방치하였다. 생성된 슬러리를 와트만 2번 여과종이로 여과시키고 에탄올/물(96:4) 4.0㎖로 세척하였다. 고체를 공기 건조시켜 부분입체 이성질체 염 0.628g을 수득하였다.
이 부분입체 이성질체 염 0.628g을 물 50㎖에 현탁시킨 후, 메틸렌 클로라이드 50㎖를 첨가하였다. 나트륨 비카보네이트 포화용액 및 0.1N 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 혼합물의 pH를 약 9로 조정하였다. pH 조정이 완료된 후, 층을 분리하고 메틸렌 클로라이드 층을 와트만 2번 여과종이로 여과시켰다. 이어서, 용매를 감압증발시켜 제거하여 담황색 오일을 수득하였다. 중량은 측정하지 않았다. 이 오일에 대한 분석 평가: 목적하는 거울상 이성질체의 보정된 면적(%)은 90.5%이다.
실시예 6
3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴
방법 A
(3R,4R)-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
전체로서 본원의 참조문헌으로서 인용된 문헌[Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131(1960)]의 방법으로 제조된 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘(5.37g, 34.9mmol), 실시예 2의 생성물(6g, 27.5mmol) 및 칼륨 카보네이트(11.4g, 82.5mmol)를 물(60㎖)에서 혼합하였다. 슬러리를 90시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 90℃로 냉각시키고 톨루엔(60㎖)을 첨가하였다. 2층 혼합물을 여과 보조기구로 여과시키고 층을 분리하였다. 수층을 톨루엔으로 추출하였다. 혼합된 톨루엔 층을 1N NaOH로 세척하고 활성탄으로 처리하고 여과 보조기구로 여과시켰다. 톨루엔을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 이소프로필 아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물로 결정화하여 회색빛 고체 5g(54% 수율)을 수득하였다(LRMS: 336.1(M+1)).
방법 B
메틸-((3R,4R)-4-메틸-피페리딘-3-일)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
에탄올 15㎖ 중에 용해된 방법 A로 제조된 생성물(0.7g, 2.19mmol)에 2N 염산 1.5㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 퍼지로 배기하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 탄소상 20% 팔라듐 하이드록사이드 0.5g을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 50psi의 수소압하에 2일 동안 쉐이킹시켰다(파르-쉐이커(Parr-shaker)). 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고 진공하에서 무수 상태로 농축시킨 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카; 디클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 0.48g(90%)을 수득하였다(LRMS: 246.1(M+1)).
방법 C
3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1- 일}-3-옥소-프로피오니트릴
에탄올 30㎖에 용해된 방법 B로 제조된 생성물(1.0g)의 교반된 용액에 시아노-아세트산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 0.82g를 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고 나트륨 비카보네이트 포화수용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과시킨 후, 진공하에서 무수상태로 농축시켜 황색 포말의 표제 화합물 1.1g(86%)를 수득하였다(LRMS: 313(M+1)).
실시예 7
1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-에타논
디클로로메탄/피리딘(10:1) 5㎖ 중에 용해된 방법 B로 제조된 생성물(0.03g, 0.114mmol)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드(0.018g, 0.228mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 나트륨 비카보네이트 포화용액(NaHCO3)으로 층분리시켰다. 유기층을 NaHCO3 포화용액으로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에서 무수상태로 농축시켰다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피(preparative thin layer chromatography; PTLC)(실리카; 디클로로메탄 중의 4% 메탄올)로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물 0.005g(15%)을 수득하였다.
실시예 8 내지 실시예 31의 표제 화합물을 전술한 실시예 7과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 8
(3R,4R)-[1-(2-아미노-에탄설포닐)-4-메틸-피페리딘-3-일]-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
실시예 9
(3R,4R)-(1-에탄설포닐-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
실시예 10
(3R,4R)-[1-(부탄-1-설포닐)-4-메틸-피페리딘-3-일]-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
실시예 11
(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 이소부틸 에스테르
실시예 12
N-(2-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-설포닐}-에틸)-프로피온아미드
실시예 13
(2-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-설포닐}-에틸)-카밤산 메틸 에스테르
실시예 14
N-(2-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-설포닐}-에틸)-이소부티르아미드
실시예 15
(3R,4R)-(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
실시예 16
((3R,4R)-1-에탄설포닐-피페리딘-3-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
실시예 17
(3R,4R)-메틸-[1-(프로판-1-설포닐)-피페리딘-3-일]-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
실시예 18
(3R,4R)-[1-(부탄-1-설포닐)-피페리딘-3-일]-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
실시예 19
2,2-디메틸-N-((3R,4R)-2-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-설포닐}-에틸)-프로피온아미드
실시예 20
(3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘- 1-일}-3-옥소-프로필)-카밤산 t-부틸 에스테르
실시예 21
메틸-[(3R,4R)-4-메틸-1-(프로판-1-설포닐)-피페리딘-3-일]-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
실시예 22
3-아미노-1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온
실시예 23
2-메톡시-1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-에타논
실시예 24
2-디메틸아미노-1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-에타논
실시예 25
(3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-카밤산 t-부틸 에스테르
실시예 26
3,3,3-트리플루오로-1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온
실시예 27
N-(2-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-아세트아미드
실시예 28
3-에톡시-1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온
실시예 29
(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 메틸아미드
실시예 30
(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 디에틸아미드
실시예 31
(3R,4R)-메틸-[4-메틸-1-(2-메틸아미노-에탄설포닐)-피페리딘-3-일]-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
본 발명에 따르면, 거울상 이성질체, 특히 단백질 키나아제의 억제제인 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조에 사용되는 거울상 이성질체의 전구체의 라세미 혼합물로부터 키랄 염을 분할하는 방법이 제공된다. 본 발명은 (a) 장기 이식 거부, 이종 이식, 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, I형 당뇨병 및 당 뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 백혈병 및 다른 자가면역 질환으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하거나, (b) 단백질 키나아제 또는 야누스 키나아제 3(JAK3)을 억제하는데 유용하다.

Claims (7)

  1. 3R, 4R 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112008054100798-PAT00024
    상기 식에서,
    R1은 식
    Figure 112008054100798-PAT00025
    의 기이고;
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 시아노, 니트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6)아실아미노로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬(여기 서, 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 시아노, 시아노(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, 니트로, 니트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
    R5는 (C1-C9)헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로사이클로알킬 기는 카복시, 시아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 니트로(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 및 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(여기서, m은 0, 1 또는 2이고; R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다) 또는 하기 화학식 2의 기:
    화학식 2
    Figure 112008054100798-PAT00026
    [상기 식에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-시아노)-이고;
    Y는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
    Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소; 및 중수소, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 시아노, 시아노(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, 니트로, 니트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 카복시, 시아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 니트로(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1-C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(여기서, m은 0, 1 또는 2이고; R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬 로부터 선택된다)이다]이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 니트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(여기서, 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10)아릴아미노, (C1-C6)알킬티오, (C6-C10)아릴티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C6-C10)아릴설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C6-C10)아릴설포닐, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴(여기서, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-C0-NH, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕 시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2)아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 시아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설포닐, (C6-C10)아릴설포닐아미노, (C6-C10)아릴설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이다.
  2. 3R, 4R 거울상 이성질체가 90 퍼센트를 초과하는 양으로 풍부한 제1항에 따른 화합물.
  3. 순수한 3R, 4R 거울상 이성질체인 제1항에 따른 화합물.
  4. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염으로 구성된 군으로부터 선택되는,
    3R, 4R 거울상 이성질체가 풍부한 제1항에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 3R, 4R 거울상 이성질체가 풍부한 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  6. 제4항에 따른 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  7. 하기 화학식 3의 화합물:
    화학식 3
    Figure 112008054100798-PAT00027
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