TWI310384B

TWI310384B - Methods for effecting chiral salt resolution from racemic mixtures of enantiomers used in making pyrrolo pyrimidine compounds and use of such compounds as inhibitors of protein kinases

Info

Publication number: TWI310384B
Application number: TW091111480A
Authority: TW
Inventors: Glenn Ernest Wilcox; Christian Koecher; Ton Vries; Mark Edward Flanagan; Michael John Munchhof
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2001-05-31
Filing date: 2002-05-29
Publication date: 2009-06-01
Also published as: LTPA2017025I1; HU230876B1; YU92303A; AP1859A; OA12612A; NO328578B1; AU2008203170A1; EP1609781B1; MA27029A1; NZ540332A; LUC00031I1; CL2008000762A1; IS6993A; EP1666481B9; FR17C1031I2; SK288199B6; HRP20030943B1; BR0209246A; MY129649A; KR20080083028A

Description

1310384 A 7 B7 五、發明説明（1 ) 發明的領域本發明用係有關從用於製造吡咯並〔2， 3-d〕嘧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啶化合物（其爲蛋白質激酶的抑制劑）之鏡像異構物和特別是先質鏡像異構物的外消旋混合物產生對掌性鹽解析之方法。本發明也有關吡咯並〔2， 3 - d〕嘧啶化合物和使用該等化合物作爲蛋白質激酶的抑制劑（例如酵素lanus 激酶3 )之方法發明的背景吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶化合物爲蛋白質激酶的抑制劑，例如酵素Janus激酶3 ( J A K 3 )的抑制劑且因此經濟部智慧財產局員工消費合作社印製被使用於治療作爲器官移植、異體（xeno )移植、狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、類型I糖尿病及糖尿病的倂發症、癌、氣喘、異位性皮膚炎類、自體免疫甲狀腺疾病、潰瘍性結腸炎、Crohn氏病、Aizheimer氏病，白血病和其中免疫抑制是令人想要的其他適應徵的免疫抑制劑。吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶化合物，其醫藥組成物和使用方法描述在共同未決定的申請案序號 ◦ 9/ 732669,申請於200 ◦年12月8日，和讓予本發明的受讓人。該申請案的揭示其全部包含在此處以供參考。最初獲得吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶化合物的外消旋混合物，而較佳和有時爲了藥物使用之需要實質上單離純形式之個別鏡像異構物。藉由在其合成中使用立體定向先質化合物預先規定化合物的立體化學是可能的。本本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 1310384 A7 B7 五、發明説明（2 ) 發明方法因此特別是有關一種先質化合物之外消旋混合物的實質對掌性鹽解析之方法，使用於吡咯並〔2，3-d 〕嘧啶化合物之分離鏡像異構物形式的製造中。發明槪述本發明有關解析用於製備下式化合物和特別是其R 1基或其醫藥上可接受的鹽之先質的鏡像異構物之方法：

其中 R 1爲下式之基， R5RV(cA)y

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製其中y爲0， 1或2 ; R4選自包括氫，（Cl — C6)院基，（Cl — C6) 烷基磺醯基，（C2— c6)烯基，（C2 — C6)炔基，其中烷基，烯基及炔基選擇性被氘，羥基，胺基，三氟甲基，（Ci— C4)烷氧基，（Ci — Ce)醯氧基，（Ci — C6)院胺基，（（Cl- C6)院基）2胺基，說基，硝基，（c2— C6)烯基，（c2— c6)炔基或（Ci — C6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐) -5- 1310384 A7 B7 五、發明説明（3 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ) 醯胺基 :取代 :或 R 4 爲（C 3 — C 1 〇 )環烷基: ,其中環院基選擇性 :被 % ，羥基，胺基，三氟甲基， (C 1 一 C 6 ) 醯氧基， ( C 1 - -C 6 )醯胺基，（ C 1 一 C 6 )院胺基， ( ( C 1 - C 6 ) 烷基）2胺基，氰基，氰基（ C 1 - C 6 ) 烷基，二氟甲基 ( C 1 — C 6 )院基，硝基 ,硝丨基（C 1 一 C 6 ) 烷基或 ( C 1 - -C 6 )醯胺基取代， R 5 綺 ( C i — C 9 )雜環院 :基其中雜環烷基必須被一至五個丨下列基取代：羧基，氰，基 ? 胺基，氘，羥基， ( C 1 - C 6 ) 院基， C C 1 — C 6 . )院氧基，鹵基 ,( C 1 — C 6〕丨醯基, 1 (C i _ C 6 )烷胺基 y 胺基 (C 1 一 C 6 ) 院基， ( C 1 - -( 。6)院氧基—C〇 — N Η， (C 1 -C 6 ) 烷胺基 — C 0 — ，（C 2 — C 6 )烯基 (c 2 - C 6 )炔基 5 ( C 1 — C 6 ) 烷胺基，胺基（C 1 — C 6 ) 烷基，羥基 ( C 1 - - C 6 ) 院基， (C 1 — C 6 ): 院氧基 (C 1 一 C 1 6 ) 院基 > ( C 1 - -( ：：6 )醯氧基（C i 一 C 6 )烷基，硝基，氰基 ( C 1 — C 6 ) 院基，_基（C 1 — C 6 ) 院基，硝基 (C 1 — C 6 ) 院: 基，三氟甲基，三氟甲; 基 (c 1 ^ C 6 )烷基 ? ( C 1 — C 6 ) 醯胺基，（c i 一 C 6 )醯胺基（ C 1 —C 6 ) 院基 ( C 1 一 C6)院氧基（ C 1 一 C 6 )醯胺基，胺基 ( C 1 — C 6 ) 醯基，胺基（c i — C 6 ) 醯基（ Cl —C 6 ) 烷基 ( C 1 一 C6)院胺基（ C ； 1 - -C 6 )醯基 ,( ( C 1 - - C 6 ) 院 :基）2胺基（C i 一 C 6 )醯基，R 1 5 R 1 6 N — C 〇 — 0 — ，R 1 5 R 1 6 N - C 〇一（ C 1 - C 6 ) 烷基 ( C 1 — C 6)院基一 S (〇） m R 1 5 R 1 6 NS (〇 )m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 1310384 A7 B7 五、發明説明（4 ，R 1 5 R 1 6 N S (COmCCi — Ce)烷基，R15S (〇 )m R 1 6 N , R 1 5 S (COmRUNCCi — Ce)烷基，其中m爲0， 1或2及R15及R16各分別選自氫或（Ci 一 C6)院基，及式Π之基， (CRSR7):

(CR9R1。

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中a爲0， 1， 2， 3或4; b， c， e， f及g各分別爲〇或1; d 爲 0， 1 , 2 ,或 3 ; X爲S (◦) n,其中η爲〇, 1或2 ;氧，簾基或一 C ( = Ν -氰基）一； Υ爲S (0) η，其中η爲〇，1或2 ;或簾基；及 Ζ爲簾基，C (0)〇一，c (〇）nr —或 3(0)11，其中11爲〇，1或2; R 6， R 7， R 8， R 9， R 1 0 及 r 1 1 幺仏口Λ + 谷分別選自包ίΐ 氫或（C^—C6)烷基，其選擇性被氘，羥基，胺基，氟甲基，

C 1 — C

C C 6 )烷胺基，

醯氧基，（ (C 1 — C C 1 — c 〇醯胺基，燒基）2胺基，氰，氰基（C i — C 6 )院基，三氟甲基c c〗s c 6 )烷基，石肖基，硝S(Cl — c6)院基或（Cl — c〇㈣基取^ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1310384 A7 B7 五、發明説明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R12爲羧基，氰基，胺基，氧代，氘，羥基，三氟甲基，（Cl 一 C6)院基，二氣甲基（Cl — C6)院基，（ Cl— C6)院氧基，鹵基，（Cl— C6)釀基，（Cl — C 6 )烷胺基，（（C i — C 6 )烷基）2胺基，胺基（C i —C 6 )院基，（Ci — C 6 )院氣基—C〇 — N H , (Ci —C6)院胺基—CO —，（C2— C6)矯基，（C2 — C6)快基，（Ci — Ce)院胺基，幾基（Ci — Ce)院基，（Cl — C6)院氧基（Cl— C6)院基，（Ci — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 6 . )醯氧基 ( C 1 — c 6 )院· 基，硝基，氰基（c 1 — C 6 ) 烷基，鹵基 ( C 1 — C 6 )院基，硝基（C ] :一 C 6 ) 烷基 5 二氟甲基，二氟甲基 (Cl- C 6 ) 院基， (C 1 - C 6 ) 醯胺基，（C 1 — c 6 ) 醯胺基 (c 1 -C 6 ) 烷基， ( C 1 — C 6 )烷氧基 ( c 1 — C 6 ) 醯胺基，胺基 (C 1 - C 6 ) 醯基，胺基（ c 1 — C 6 )醯基 (c 1 -C 6 ) 烷基， ( C 1 — C 6 )烷胺基胺 ( c 1 -C 6 )醯基，((C 1 - C 6 )烷基 ) 2胺基（ c 1 - -c 6 )醯基， R 1 L 5 R 1 6 N 一 C〇 ~~ 〇一 R 1 5 r 1 6 Ν — c 〇 -(C ! -c 6 )烷基， R 1 5 C (〇 ) N Η，R 1 5 0 c ( 〇 )Ν H ,R 1 5 Ν H C (〇 ) N Η， ( C 1 - C 6 ) 烷基 — s (〇 ) m , ( C 1 - C 6 )院· 基 -S ( 〇 )τη —( c 1 - - c 6 )烷基，R 1 5 R 1 6 N S ( 0 ) m , R 1 ; 5 R 1 6 Ν s ( 0 ) m (C 1 -C 6 ) 烷基， R 1 5 S ( 0 )m R 1 f ! Ν , R 1 5 s ( 〇 ) m R 1 6 N ( c 1 — C 6 )烷基，其中 m 爲 ◦，1或 2 和 R 1 5 和R 1 6 各獨選自氫或（c i — C 6 . )烷基；本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) a4規格（210X297公釐） -8- 1310384 A7 B7 五、發明説明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 2及R 3各分別選自包括氫，氘，胺基，鹵基，羥基 ’硝基，竣基，（C2— C6)稀基，（C2-C6)炔基，二氟甲基，三氟甲氧基，（Cl — c6)烷基，（Ci — Ce )烷氧基，（Cs—Ci。）環烷基，其中烷基，烷氧基或環烷基選擇性被一至三個下列基取代：鹵基，羥基，羧基，胺基（Ci — Ce)院硫基，（Cl — Ce)院胺基，（（ Ci — c6)烷基）2胺基，（C5 — c9)雜芳基，（c2 — c9)雜環烷基，（C3— c9)環烷基或（c6— c10 )芳基；或R2及R3各分別爲（C3— Ci。）環烷基，（ C3— C1Q)環烷氧基，（Ci — Ce)烷胺基，（（Ci —C6)烷基）2胺基，（C6-C1())芳胺基，（Ci — 〇6)院硫基，（C6_ClG)方硫基，（Cl — C6)院基亞磺醯基，（C6_C1C1)芳基亞磺醯基，（Ci — Ce )烷基磺醯基，（Ce—Cid)芳基磺醯基，（Ci — Ce )驢基，（Ci— C6)院氧基一CO — NH —，（Ci — Cs)院胺基—CO —，（Cs—Cg)雜芳基，（C2 — C9)雜環院基或（C6— Cl。）芳基，其中雑芳基，雑環烷基及芳基選擇性被一至三個選自下列之基取代：鹵基， (Ci—Ce)烷基，（Ci— C6)烷基—CO — NH —， (Ci— C6)烷氧基-C〇 — NH -，（Ci — Ce)烷基一 CO — NH — (Ci-C6)烷基，（Ci — C6)烷氧基一 CO — NH — (Ci — C6)烷基，（Ci— C6)烷氧基一 C〇 — NH— (C! — C6)烷氧基，羧基，羧基（Cl 一 C6)烷基，羧基（Ci—Cs)烷氧基，苯甲氧羰基（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 1310384 A7 B7 五、發明説明（7 )

Cl— C6)院氧基，（Cl— C6)院氧簾基（Cl — C6 )院氣基，（C6 - ClQ)方基，胺基，胺基（Cl — C6 )院基，（Cl — C6)院氧簾胺基，（Ce— ClQ)方基 (Cl— C6)院氧鑛胺基，（Cl 一 C6)院胺基，（（ Cl— C6)院基）2胺基，（Cl—C6)院胺基（Cl_ C6)院基，（（Cl — C6)院基）2 胺基（Cl_C6) 院基，淫基，（Ci — C6)院氧基，竣基，竣基（Cl 一 Ce)院基，（Ci — C6)院氧簾基，（Ci—C6)院氧鐵基（Cl — C6)院基，（Cl— C6)院氧基—CO — NH —，（Ci— c6)烷基一C〇一NH —，氰基，（ C5— C9)雜環烷基，胺基—CO — NH —， ( C 1 - C 6 )院胺基—C〇—NH —，（（Ci — C6)焼基）2胺基 —C〇一NH —，（C6— C1〇)芳胺基一C〇一NH — ，（C5— C9)雜芳胺基一C〇—NH —， ( C i - C 6 ) 院胺基—C〇 — NH — (Ci— C6)焼基，（（Ci— C6 )院基）2胺基一 C〇—NH — (Cl— C6)院基，（C6 —c10)芳胺基—C〇—NH — (Ci— C6)烷基，（ C5 - C9)雜芳胺基—C〇—NH -（C!— C6)烷基， (Ci 一 C6)院基礦釀基，（Ci 一 Ce)院基擴酿胺基， (Ci — Cs)烷基磺醯胺基（Ci—C6)烷基，（C6 -C1())芳基磺醯基，（C6—Clt))芳基磺醯胺基，（ C6—C1Q)芳基磺醯胺基（Ci—Ce)烷基，（Ci — C6)烷基磺醯胺基，（Ci 一 C6)烷基磺醯胺基（Ci — C6)烷基，（C5—C9)雜芳基或（C2 - C9)雜環院本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -10- 1310384 A7 B7 五、發明説明（8 ) 基。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明也有關式I化合物之立體定向醫藥上可接受的酸加成鹽之製備。用來製備上述本發明鹼化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽的酸爲該等形成非毒性酸加成鹽者，也就是，包含醫藥上可接受的陰離子之鹽，例如鹽酸鹽，溴化氫鹽，碘化氫鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，酒石酸氫鹽，丁二酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡萄糖酸鹽，蔗糖酸鹽，苯甲酸鹽，甲院磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，p_甲苯磺酸鹽和 pamoate (亦即1， 1，一亞甲基—雙-(2 -羥基一 3 — 萘甲酸鹽））。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明也有關式I的立體定向鹼加成鹽。可作爲製備式I化合物（其性質爲酸性）之醫藥上可接受的鹼鹽之試劑的化學鹼爲該等與該化合物形成非毒性鹼鹽者。該等非毒性鹼鹽包括（但不限制於）該等衍生自該等藥理上可接受的陽離子例如鹼金屬陽離子（例如，鉀和鈉）和鹼土金屬陽離子（例如，鈣和鎂），銨或水溶性的胺加成鹽例如 N -甲基還原葡糖胺一（megiumine )和低級院醇銨和其他醫藥上可接受有機胺的鹼鹽。術語”烷基”，如使用在此處，除非指示，否則包括具有直鏈或支鏈部分或其組合之飽和單價烴基。術語院氧基”，如使用在此處，包括〇 -院基，其中”烷基”定義如上。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨GX297公釐) -11 - 1310384 附件2A:第 91111480 號專利申請案中文說明書替換頁民國93年8月4日修正· ____ ____ _____ 一 ^ 五、發明説明（θ) ^ 補充術語”鹵基”，如使用此處，除非^示，否則包氟基，氯基，声基或碘基。本發明的化合物可包含雙鍵。當 •τ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 該鍵存在時，本發明的化合物以順式和反式組態和其混’合物存在。除非指示，否則在此處所提及之烷基和烯基和在此處提及其他基的烷基部分（例如，烷氧基），可爲直鏈或支鏈，且他們也可爲環狀（例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基或環庚基）或是直鏈或支鏈並且包含環狀部分。除非指示，否則鹵素包括氟，氯，溴，和碘。 (c2 - cs)雜環烷基當使用在此處時係指吡咯啶基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫哌喃基，哌喃基，噻喃基，吖丙啶基；環氧乙烷基，甲二氧基，色烯基，異噁唑啶基，1 , 3 —噁唑啶_ 3 -基，異噻唑啶基，1 , 3 — 噻哩D定基一 3 —基，1, 2 —吼哩D定—2 -基，1，3 — 吡唑啶一 1 —基，六氫吡啶基，硫嗎福啉基，1， 2 —四氫噻d井_2 —基，1, 3 -四氫噻哄一 3 —基，四氫噻二畊，嗎福啉基，1， 2 —四氫二哄—2 —基，1， 3 -四經濟部智憨財產局員工消費合作社印製氫二畊一 1-基，四氫氮雜環庚三烯基，哌畊基，晛基等。該熟該技藝者將會了解該（C2 — C9)雜環烷基環之連接是經由一碳或s p3混成氮雜原子。 (C2_C9)雜芳基當使用在此處時係指呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基，1， 3， 5 —噁二唑基，1, 2，4 一噁二唑基，1， 2， 3 —噁二唑基，1 ，3， 5—噻二唑基，1， 2, 3-噻二唑基，1,2，本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -12 - 1310384 A7 B7 五、發明説明（10 ) 4 一噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡畊基，嗒哄基，1， 2，4 一三哄基，1，2，3 —三啡基，1， 3，5 一三 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啡基，吡唑並〔3，4 一 b〕吡啶基，哮啉基，蝶卩定基，嘌呤基，6，7-二氫一511-〔1〕吡啶基，苯並〔13 〕硫苯基，5，6，7，8 —四氫一喹啉—3 -基，苯並噁唑基，苯並噻唑基，苯並異噻唑基，苯並異螺哗基，苯並咪唑基，硫茚基，異硫茚基，苯並呋喃基，異苯並呋喃基，異吲哚基，吲哚基，引畊基，引唑基，異11奎琳基，喹啉基，呔畊基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯並嚼畊基（ benzoxazinyl );及其他。該熟該技藝者將會了解該（C 2 - C9)雜環烷基環之連接是經由一碳或s p3混成氮雜原子。 (C6- Ci。）芳基當使用在此處時係指苯基或萘基〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用於本發明的化合物包括所有的構形異構物（例如順式和反式異構物。使用於本發明的化合物具有不對稱中心且因此爲對掌性及存在不同的鏡像異構和非鏡像異構形式。本發明係有關成份之先質的光學異構物和立體異構物之解析和藉此之本發明化合物，和其混合物，和有關可採用或包含其的所有醫藥組成物和治療方法。就此關點，本發明包括E和Z組態二者。式I化合物也可以互變異構物存在。本發明係有關該等互變異構物和其混合物。特別地，化合物的鏡像異構物之外消旋混合物的解析，用以提供式I之R1取代基，藉由以二取代之酒石酸或酒石酸鹽的特本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 一~~ -13- 1310384 A7 ___ B7 五、發明説明（11 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 殊光學異構物在適當溶劑例如乙醇中有或沒有水作爲共溶劑下處理外消旋混合物而產生。在超過9 0%解析度之獲得的所要鏡像異構物可能根據本發方法使用解析劑例如酒石酸和酒石酸衍生物的光學異構物例如二- P -甲苯基-L —酒石酸和（S) — ( + ) -安得諾（Andeno )酸（配西福（pencyphos) , (S) — ( + ) - 2 —羥基—5，5 一二甲基一 4 一苯基—1，3，2 —二氧基磷烷—2 —氧化物）鹽。在解析物質之對映體（antipods)及特殊鏡像異構物之間的交互作用提供外消旋混合物的解析，藉此解析物質和鏡像異構物的沈澱提供所要的立體定向物質之一和其中殘餘在溶液中的鏡像異構物可藉此被分開單離。因此，視所要之特殊鏡像異構物和將使用的分離方法（也就是，從沈澱或溶液）而定，解析性質的立體定向性質可相伴選擇；例如解析劑之” L ”形式例如酒石酸鹽衍生物提供R 1取代基之” R ”形式的沈澱和一種包含” L ”形式之溶液及反之亦然。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製上述解析劑可有效提供下式化合物之3R， 4R鏡像異構物（沈澱或溶液，如所述）：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 1310384 A7 ___ B7_ 五、發明説明（12 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明式解析瓜化合物的方法由下列步驟產生： a )混合適當溶液之式ΙΠ化合物的外消旋混合物與具有所定義的立體定向之解析化合物，經足以使外消旋混合物從溶液實質上沈澱立體定向異構物的時間； b )視所要化合物之立體定向異構形式而定，收集沈澱物和純化沈澱物或收集母液和再結晶包含在其中之鏡像異構物。使用一些材料以包括漿液至漿液轉化之本發明方法形成漿液而非溶液。術語”溶液”包含溶液和漿液。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製解析和沈澱產生的溫度較佳爲室溫而沈澱時間不被限制對於效能時間較佳爲大約四個小時。爲了幫助解析，希望使用在穩定形式的外消旋混合物的鏡像異構物及式Π化合物在酸加成鹽形式例如鹽酸鹽最安定，而非自由鹼形式和較佳消旋化合物混合物因此在解析之前被轉化。因此，例如，式Π化合物的鹽酸鹽之形成較佳在乙醇中與很少之甲苯作爲共溶劑產生。或者，甲醇，異丙醇，乙腈，或四氫呋喃（或其混合物有或沒有水作爲共溶劑）與甲苯、乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、或四氫呋喃之共溶劑可用於鹽形成中。HC 1鹽特佳，因爲這種形式提供來自先前步驟之優異純化及富含其他立體異構物。使用於解析中的較佳置換溶劑爲乙酸乙酯。甲苯，乙腈，或庚烷也可作爲溶劑使用。較佳離析溶劑爲丙酮。使用於此方面的其他溶劑包括異丙醇，乙醇，甲基乙基酮，甲基異丙基酮，乙腈，和四本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 1310384 A7 B7 五、發明説明（13) 氫呋喃。溶劑也彼此或與水作爲共溶劑使用。較佳解析化合物包括酒石酸和其衍生物例如立體定向構形的甲苯醯基和苯甲醯基酒石酸，如所述。其他解析化合物包括立體定向安得諾（adeno )酸和其衍生物。爲了有助於沈澱作用和再結晶作用，加入晶種是可選擇的，但是爲了獲得具有較少再結晶作用的較高的e e物質是較佳的。爲了說明本發明的步驟和功效，提出下列實例。應了解該等實例，包含其中的細節是不被解釋爲本發明的限制〇本發明也有關一種製備下式化合物或其醫藥上可接受的鹽之方法； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 R2

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 "16 - 其中 R 1爲下式之基， R5 R4、/(而 y 其中y爲0， 1或2; R4選自包括氫，（Ci—C6)烷基，（Ci — C6) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2l0X297公釐） 1310384 A7 B7 五、發明説明（14 ) 焼基碌釀基，（C2— C6)嫌基，（C2 - C6)快基，其中烷基，烯基及炔基選擇性被氘，羥基，胺基，三氟甲基，（Cl— C4)院氣基，（Cl — C6)釀氧基，（Cl 一 c6)烷胺基，（（（：1一（：6)烷基）2胺基，氰基，硝基，（c2— c6)烯基，（c2—c6)炔基或（Ci — c6 )醯胺基取代；或R4爲（c3 - C1Q)環烷基，其中環院基選擇性被氘，羥基，胺基，三氟甲基，（c i 一 C 6 )醯氧基，（Ci — C6)醯胺基，（Ci — Ce)烷胺基，（（ Ci—Cs)烷基）2胺基，氰基，氰基（Ci—Ce)烷基，三氟甲基（Ci—Cs)烷基，硝基，硝基（Ci — C6) 烷基或（Ci—Ce)醯胺基取代； R5爲（Ci—Cg)雜環烷基，其中雜環烷基必須被 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基羥 m 基胺基氰基羧代取基列下個五至一

6 基 C 醯 I Λν 1 6 c C 基烷 C Γν

)基 6)胺 C 烷 I ). .—- 6 c C 基鹵基氧烷 C /iv 基胺

C 6 (C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，基 C 基胺 { C 基

c C

C

C 〇

C

C c ^ S C 2烷，C ) Η^\ 6 Ν ’ C I基一 ο 烯C1 c /(V I 6 -C基基安一 dMnw 氧厂，院C2其土 } C 胺，烷

C 烷烷基炔基羥

C基一硝 C ， C基二氧6) 烷 C ) I 6 1 c C I ( 1基 C氧 C醯， ) 基 6 烷C

6基 C 烷 I ) 1Α CO c C 1基 C 烷

C

C /IV 烷基基烷基鹵

C 基甲氟三 C 基一甲氟三 C Γν 基硝基烷基 6 胺 C 醯-

C 基氧烷

C

C 基烷

基胺 ) ^=1 6 醯 C

C 基胺醯 6 基 C胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -17- 1310384 A7 B7 五、發明説明（15 ) ( C 1 - C 6 ) 醯基，胺基 (c 1 - -C ' 6 ) 醯基 (C 1 —C 6 ) 烷基，（ C 1 一 C 6 )院肢 ί基（ C 1 — - C 6 )醯基， ( ( C 1 — C 6 ) 烷; S ) 2 胺基（ C 1 - — C 6 ) 醯基， R 1 [ 3 R 1 6 N — C 0 - 0 ， R 1 5 R 1 6 Ν — C 〇 — ( C 1 - -C 6 ) 院基 (Cl- C 6 )烷基一 S (〇 ) m , R 1 5 R 1 6 N S (0 )m ) R 1 5 R 1 6 N S (丨〇 ) m ( C 1 — C 6 ) 烷基， R 1 5 S (〇） m R 1 6 N , R 1 5 S ( 0 )】 ,R 1 6 N ( C 1 - C 6 ) 院基，其中m 爲0， 1或 2 及 R 1 5 及R 1 6各分別選白氫或（c 1 — C 6 ) 烷基；及式 Π 之基

/(CR9R1\ νΛ \(γ)ί

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝. 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中a爲Ο， 1, 2, 3或4; b , c, e , f及g各分別爲◦或1 ; d 爲 Ο , 1，2，或 3 ; X爲S (Ο) η，其中η爲Ο, 1或2 ;氧，羰基或一 C ( = Ν - 氰基）—； Υ爲s(0)n,其中η爲〇， 1或2;或羰基；及 Ζ 爲羰基，C (◦) 0 —，C (◦) NR —或 3(0)。其中]1爲〇， 1或2; R6，R7, R8, R9, R1。及R11各分別選自包括氫或（Ci-Ce)烷基，其選擇性被氘，羥基，胺基，三本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 1310384 A7 B7 五、發明説明（16 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氟甲基，（Ci— c6)醯氧基，（Ci— c6)醯胺基，（ Ci 一 C6)院胺基，（（Cl 一 C6)院基）2胺基，截基，氰基（Ci — Cs)烷基，三氟甲基（c!—c6)烷基，硝基，硝基（Cl — C6)院基或（Cl 一 C6)釀胺基取代 » R12爲羧基，氰基，胺基，氧代，氘，羥基，三氟甲基，（Ci— c6)烷基，三氟甲基（Ci — Cs)烷基，（ Ci— C6)烷氧基，鹵基，（C、— C6)醯基，（Ci — C6)烷胺基，（（（：1一（：6)烷基）2胺基，胺基（〇1 —C6)院基，（Ci — C6)院氧基一CO — NH，（Ci —C6)院胺基—C〇 —，（C2— C6)稀基，（C2 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

C6)快基，（Cl — C6)院胺基，經基（Cl — C6)院基，（Cl — C6)院氧基（Cl— C6)院基，（Cl 一 c6)醯氧基（Ci — Ce)烷基，硝基，氰基（Ci — Ce )院基，鹵基（Cl— C6)焼基，硝基（Cl 一 C(3)院基，三氟甲基，三氟甲基（Ci— c6)烷基，（Ci—Cfi) 醯胺基，（Ci — Ce)醯胺基（Ci — Ce)烷基，（Ci —C6)院氧基（Cl—C6)釀胺基，胺基（Cl—C6) 釀基，胺基（Cl 一 C6)酿基（Cl 一 C6)院基，（Cl — c6)烷胺基胺（Ci — Ce)醯基，（（Ci — C6)烷基）2 胺基（Ci — C6)醯基，R15R16N— CO — 〇 — ，Ri5RiSN— C〇 — (Ci—Ce)烷基，Ri5C(0 )N H , R 1 5 O C (〇）N H , R 1 5 N H C ( 0 ) N H , (Cl — C6)院基一 S (〇）m, (Cl — C6)院基—S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -19- 1310384 A7 B7 五、發明説明（17 ) ( 〇 )m 一（ Cl — C 6 ) 烷基， R 1 5 R 1 6 N S (〇 )m y R 1 5 R 1 6 N S (〇）m ( ；C 1 — C 6 ) 焼基， R 1 5 S (0 )m R 1 6 N , R 1 5 S ( 0 ) m R 1 6 N ( C 1 — C 6 )院基，其中 m 爲 0 , 1或 2和R 1 5和 R 1 6各獨 r,: 選自氫或（C i — C 6〕 1院基， R 2 ；及R 3各分別選自包 ‘括氫 5 氘，胺基，鹵基，羥基，硝基，羧基 ,(C 2 — 1 C 6 )燃基， (C 2 — C 6 ) 炔基氟甲基 9 - 氟甲氧基， ( C 1 - C 6 )烷基， (c 1 -C '6 ) 烷氧基 ,( C 3 - C 1 〇 ) 環烷基其中烷基，烷氧基或環院基選擇性被一至三個選自下列之基取代 :鹵基，羥基羧基，胺基 (Cl — C 6 ,) 烷硫基， (Cl- C 6 ) 烷胺基 ) ( (C 1 — C 6 )烷基） 2 胺基 9 ( C 5 — C 9 )雜芳基 y ( C 2 一 C 9 ) 雜環烷基， ( C 3 — C 9 )環院基或（ C 6 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一装.

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C1D)芳基；或R2及R3各分別爲（C3_C1Q)環烷基 ,(C3_C1Ci)環烷氧基，（Ci— C6)烷胺基，（（ Ci—Ce)烷基）2 胺基，（C6—C1())芳胺基，（Ci —C6)烷硫基，（C6—C1D)芳硫基，（Ci — Cs) 烷基亞磺醯基，（c6— C1Q)芳基亞磺醯基，（Ci — c6)烷基磺醯基，（Cs—Ci。）芳基磺醯基，（Ci— c6)醯基，（Ci— c6)烷氧基 _c〇 — NH —， ( c 1 —c6)烷胺基一 CO —，（C5— C9)雜芳基，（C2 — C9)雜環烷基或（C6- C1Q)芳基，其中雜芳基 > 雜環烷基及芳基選擇性被一至三個選自下列之基取代：鹵基， (Ci— C6)院基，（Ci— C6)院基—C〇 — ΝΗ — , I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -20- 1310384 A7 B7 五、發明説明（18 ) (C 1 ~ C 6 )院氧基—C〇—NH —， ( C 1 — C 6 )院基 —C〇—NH — ( C 1 — C 6 )綜基，（Ci — C6)综氣某 —C〇—NH — (Ci — C6)院基，（Ci—C6)院氧基 —CO — NH— (Ci— C6)烷氧基，羧基，羧基（Ci 一 C6)院基，駿基（Cl 一 C6)院氧基，本甲氣鐵基（ Cl — C6)院氧基，（Cl— C6)焼氧擬基（Cl_C6 )院氧基，（C6 - CiO)芳基，胺基，胺基（Cl — C6 )院基，（Ci_Ce)院氧簾胺基，（C6— ClO)芳基 ( C 1 -C 6 ) 烷氧羰胺基， ( C i 一 C 6 )烷胺基， (( C 1 — C 6 ) 烷基）2 胺基， ( C 1 - C 6 )烷胺基 (C 1 - C 6 ) 烷基， ((C ] L — C 6 ) 烷基） 2胺基 (C 1 -C 6 ) 烷基’ 羥基 5 (C !- -C 6 ) 院氧基，羧基，羧基 (C 1 - C 6 ) 烷基， (Cl- C 6 ) 烷氧羰基，(C 1 - C 6 )院氧胜 m 基 (C 1 - _ C 6 )院基，（ C 1 — C 6 )院氧基一 C 0 - N Η - -，( C 1 — C 6 )烷基一 C 0 - N Η -，氰基, ,( C 5 — C 9 ) 雜 :環烷基，胺基一 C〇一 Ν Η - ,(C 1 - C 6 ) 烷胺基- C 0 - N Η -， ( (C 1 一 C 6 ) 院基 )2胺基一 C ( 3 - Ν Η 一，( C 6 — C 1 〇 ) ^ 胺基- C〇- -Ν Η - (« C 5 — C 9 )雜芳胺基- C ◦ 一 N Η -， (C 1 -C 6 ) 院胺基一C 〇一 N Η —(C 1 - -C 6 ) 烷基， ((C 1 - C 6 )院基）2胺基—C〇—NH — (Cl — C6)院基，（C6 —Cio)方胺基—C〇—NH —（Ci — C6)院基，（ Cs—Cg)雜芳胺基—C〇—NH— (Ci— C6)院基， (Cl —C6)院基擴釀基，（Cl 一 C6)院基礦釀胺基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -21 - 1310384 五、發明説明（19 ) A7 ____ΒΊ ( C 1 一 c 6 )烷基磺醯胺基 (C 1 一 C 6 )烷基， (C 6 - C 1 0 )芳基磺醯基，（C 6 - C 1 〇 ) 芳基磺醯胺基，（ C 6 — c i 0 )芳基磺醯胺基 (C i — C 6 )烷基， (C 1 - C 6 ) 院基磺醯胺基，（Cl —C 6 ) 烷基磺醯胺基 (C 1 - C 6 ) 院基，（C5— C9)雜芳基或 (C 2 - C 9 ) 雜環烷基 » (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 該方法包括步驟： a)混合下式的非鏡像異構化合物的外消旋混合物 Η 其中y，R4和R5如上述所定義，在溶劑中，與具有界定立體定向之解析化合物，形成溶液和與該可結合至少一個但不是全部該鏡像異構物之解析劑以形成一種沈澱物，包含該至少一種該鏡像異構物，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b )使混合物靜置經足以使外消旋混合物之立體定向異構物從溶液實質上沈澱及其中該另一鏡像異構物保留在該溶液中的時間； c )視所要的化合物之立體定向異構形式而定，收集沈澱物和純化沈澱物或收集母液和再結晶包含在其中之鏡像異構物；及 d)反應如此所形成之所要立體定向異構物與一種下式化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -22- 1310384 A7 B7 五、發明説明（2〇

CI

R R

XVI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R爲氫或一種保護基及R2和R3如上述所定義本發也有關一種下式化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R2及R3各分別選自包括氫，氘，胺基，鹵基，羥基，硝基，羧基，（C2 — C6)烯基，（C2—C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，（Ci_C6)烷基，（Cl — c6)烷氧基，（C3—C1())環烷基，其中烷基，烷氧基或環烷基選擇性被一至三個選自下列之基取代：歯基，經基，羧基，胺基（Ci—Ce)烷硫基，（Cl— (：6)院胺基，（（Cl— C6)烷基）2胺基，（C5—C9)雜芳基，（C2 - C9)雜環焼基，（C3—C9)環院基或（ C6 - C1Q)芳基；或R2及R3各分別爲（c3_Cio) 環烷基，（c3— C1())環烷氧基，（Cl — c6)烷胺基，（（Ci — C6)烷基）2胺基，（C6 — CiQ)芳胺基，（Cl —C6)院硫基，（C6 - Cici)芳硫基，（Cl 一 C6)烷基亞磺醯基，（Ce — CiQ)芳基亞磺醯基，（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 -23- 1310384 A7 B7 五、發明説明（21 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 1 — -C 6 ) 烷基磺醯基，（ C 6 - C i 0 )芳基磺醯基，（ C 1 - -C 6 ) 醯 :基，（Cl — cs)烷氧基一 CO — Ν Η -， ( C 1 — C 6 ) 院胺基一 C 0 一，( C 5 - C 9 )雜芳基，（ C 2 ~ -C 9 ) 雜 :環烷基或（C 6 - C i 0 )芳基，其中雜芳基 ? 雜環烷基及芳基選擇性被一至二個下列基取代：鹵基， ( C 1 一 C 6 ) 烷基，（C i -C 6 ) 烷基一 C ◦ _ N Η -, ( C 1 — C 6 ) 烷氧基_ C〇 -Ν Η —, (C 1 — C 6 )烷基 — C 0 - Ν Η —(C 1 - C 6 )烷基 ,(C 1 - C 6 ) 烷氧基 — C 0 - Ν Η -C C 1 - C 6 )烷基，(C 1 - C 6 ) 烷氧基 — C 0 - Ν Η —(C 1 — C 丨 3 )烷氧基，羧基，羧基：(C 1 — C 6 )烷基：，竣基（C 1 _ -C 6 ) 烷氧基，苯甲氧羰基（ C 1 - -C 6 ) 烷氧基，（C ! 一 C 6 . )烷氧羰基（C i -C 6 ) 院氧基， ( C 6 — C 1 0 ) 芳基，，胺基，胺基（c i -C 6 ) 烷基，（ c 1 一 C 6 )院氧 ,羰胺基，（C 6 — C 1 0 )芳基 ( C 1 — C 6 ) 烷氧羰胺基， (C 1 - C 6 )院胺基，< ：( C 1 - -C 6 ) 烷基）2胺基， (C 1 - -C6)院胺基（ C 1 - C 6 ' )烷基， ((C 1 - C 6 )烷基 )2胺基（C i 一 C 6 ) 院基，羥基 > (C 1 — C 6 ) 烷氧基，羧基，羧基（ C 1 - C 6 , )烷基， (C 1 - C 6 ) 烷氧羰: 基，（C 1 — C 6 )烷氧 m. 基 (C 1 ^ -c 6 )烷基，( C 1 ^ C 6)院氧基一 C〇一 N Η 一，( C 1 — C 6 ) 院基一 C〇- -Ν Η —, 氯基， ( C 5 — -C 9 ) 雜環烷基，胺基一 C 0 一 Ν Η -， ( C ] .一 C 6 ) 烷胺基- C 〇一 Ν Η —， ((C 1 — C 6 ) 院基） 2胺基 — C 0 - Ν Η 一，（C 6 — C 1 0 ) 芳胺基一 C〇一 Ν Η - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一裝·

、1T -24- 1310384 經濟部智慈財產局員工涓費合作社印製 A7 - -則外v;

五、發明説明（2$ D J .-_ - - . - - .一, *....... 一 ,(c5— c9)雜芳胺基一 CO — NH —， ( C 1 - C 6 ) 院胺基一 C〇一NH — (Ci— C6)院基，（（Ci — C6 )烷基）2 胺基—CO — NH—CCi— C6)烷基，（C6 — C1〇)芳胺基一C〇一NH — (C!— C6)烷基，（ C5— C9)雜芳胺基一 CO — NH — (Ci—Ce)烷基， (C ! 一 C 6 )烷基磺醯基，（C ! 一 C 6 )烷基磺醯胺基， (C!— C6)烷基磺醯胺基（Ci—Ce)烷基，（C6_ C1Q)芳基磺醯基，（Ce—C")芳基磺醯胺基，（C6 — C1Q)芳基磺醯胺基（C^—Ce)烷基，（Ci—Ce )烷基磺醯胺基，（C ! _ C 6 )烷基磺醯胺基（C i 一 C 6 )烷基，（c5—c9)雜芳基或（C2_Cg)雜環烷基。本發也有關選自包括下列之特佳化合物：甲基一〔（3R， 4R) —4 -甲基一1—(丙烷一 1 _磺醯基）一六氫吡啶_ 3 -基〕_( 7 Η —吡咯並〔 2，3 — d〕嚼 D定一 4 —基）—胺； (3R， 4R) — 4 — 甲基一3— 〔甲基一(7H — 吡咯並〔2， 3 — d〕嘧啶一 4 _基）一胺基〕一六氫吡啶_ 1 _羧酸甲酯； 3， 3， 3- 三氟基-1— { ( 3 R , 4 R ) - 4 - 甲基一3— 〔甲基一（7H —吡咯並〔2, 3 — d〕嘧啶 —4一基）_胺基〕一六氫吡啶—1_基} _丙一 1_酮 j (3R, 4R) —4 —甲基一3 —〔甲基一（7H — 吡咯並〔2， 3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一六氫吡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-25- A7

1310384

{ ( 3 R , 4R)-4 —甲基一3—〔甲基 _(7H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —吼略並〔2， 3 - d〕喃d定_4 —基）一胺基〕一六氫吡啶一 1 一羰基}_胺基）一乙酸乙酯； { 3 - { ( 3 R , 4R) — 4 —甲基一 3— 〔甲基一 (7 Η _吡咯並〔2， 3 _ d〕嘧啶一4 一基）一胺基〕 —六氫吡啶_ 1 一基} 一 3 —氧代一丙腈； 3， 3， 3 -三氟基一 1-{ (3R， 4 R ) - 4 - 甲基一3 — 〔甲基_ (5 —甲基一7H—D比略並〔2, 3 _ d )嘧啶一 4 _基）一胺基〕一六氫吡啶—1 一基} 一丙_ 1 一酮； '1Τ 1 - { ( 3 R , 4R) — 4 —甲基一 3-〔甲基一( 7H—吡咯並〔2， 3 — d〕嘧啶一 4 一基）—胺基〕一六氫吡啶一 1 一基} — 丁一 3_炔一 1 一酮； 1 - { ( 3 R , 4R) -3 —〔（5 -氯基—7H- -線吡咯並〔2 , 3 — d〕嘧啶一4 一基）一甲基-胺基〕一 4 _甲基一六氫D比B定_ 1 —基丨—丙_ 1 —酮； 1 ( ( 3 R , 4R)-3 — 〔（5 —氟基一7H -吡經濟部智慧財產局員工消費合作社印製略並〔2, 3 — d〕嘧啶—4-基）—乙基一胺基〕_4 —甲基—六氫吡啶_1 一基丨一丙—1 一酮； (3 R , 4R) — N —氰基一 4 —甲基一3—〔甲基一（7H —卩比略並〔2， 3 - d〕嚼卩定一 4 —基）一胺基〕一 N ’ 一丙基一六氫吡啶一 1 一羧脒；和 (3R， 4R) — N —氰基—4，Ν’ ，Ν’ 一三甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） -26- 經濟部智魅財產局員工消費合作社印製 1310384 A7 _m 五、發明説明（21 i滅无. , 、一----------------- 基一3—(甲基—（7H —吡略並〔2， 3 — d〕嘧啶一 4 一基）—胺基〕一六氫吡啶—1 —羧脒。本發明也有關一種醫藥組成物，其用於（a )治療或預防一種選自器官移植排斥，異體（xeno )移植，狼瘡，多發性硬化，類風濕性關節炎，牛皮癣，類型I糖尿病及糖尿病的倂發症，癌，氣喘，異位性皮膚炎，自體免疫甲狀腺疾病’潰瘍性結腸炎，Crohn氏病，Aizheimer氏病，白血病和免疫疾病或（b )哺乳動物（包括人）之蛋白質激酶或Janus激酶3 (JAK 3)的抑制，其包括某量之上述特佳化合物或其醫藥上可接受的鹽，其在該疾病或情況中是有效的和醫藥上可接受的載劑。本發明也有關一種抑制哺乳動物（包括人）之蛋白質酪氨酸（typrosine)激酶或Janus激酶3 ( J AK 3 )的方法，包括將有效量的上述特佳化合物或其醫藥上可接受的鹽投藥至該哺乳動物。本發明也有關一種治療或預防選自哺乳動物之器官移植排斥 '異體（xeno)移植、狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癣、類型I糖尿病及糖尿病的倂發症、癌、氣喘 '異位性皮膚炎、自體免疫甲狀腺疾病、潰瘍性結腸炎、Crohn氏病、Aizheimer氏病、白血病和免疫疾病之方法，包括將有效量的上述特佳化合物或其醫藥上可接受的鹽（其在該疾病或情況中是有效的）投藥至該哺乳動物〇本發明也有關一種下式之化合物，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） I K n I I 1 辦衣 I 訂 II 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -27- 1310384 A7 B7 五、發明説明（25 H3C-. h3c、

2HCI 本發明也有關一種下式之化合物，

HjC-.

HSCV

本發明也有關一種下式之化合物，

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· h3c

COOH 訂發明的詳細說明下列反應流程舉例說明本發明化合物的製備。除非指示否則反應流程和下列所討論中的R 2，R 3 , R 4和R 5定義如上。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>< 297公釐） .梦. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28 1310384 A7 B7 五、發明説明（26)

製備A

X

R

XX (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

lx xl

R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R xv 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -29- 1310384 A7 B7 五、發明説明（27 ) B 備塑

R

3 R

XXI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

3 R xv 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30- 1310384 A7 B7 五、發明説明（28 )

3 R xv

3 R xv (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 2

3 R

XV .加經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

3 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 1310384 A7 B7 五、發明説明（29 )

Y

XX

R

lv (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂

XXI

R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R

XV 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32 - 1310384 A7 B7 五、發明説明（3〇)

3 R

XV _.--,-----^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33- 1310384 A7 _______ B7______ 五、發明説明（31 ) 在製備A的反應1中，藉由反應XXI與N—氯丁二醯亞胺、N -溴丁二醯亞胺或N_碘丁二醯亞胺，式 XXI的4 一氯吡咯並〔2， 3 - d〕嘧啶化合物（其中 R爲氫或保護基例如苯磺醯基或苯甲基）被轉化成式XX 的4 一氯基一 5 —鹵基吡咯並〔2， 3-d〕嘧啶化合物 (其中Y爲氯基，溴基或碘基）。反應混合物在氯仿中加熱到回流，經約1小時到約3小時之間的期間，較佳約1 小時。或者，在製備A的反應1中，藉由在硫酸中於約-1 〇 °C到約1 〇 °C (較佳約0 °C )反應X X I與硝酸經約 5分鐘到約1 5分鐘之間的期間（較佳約1 〇分鐘），式 XXI的4 一氯吡咯並〔2， 3_d〕嘧啶（R爲氫）被轉化成對應的式X X之4 -氯基- 5 -硝基吡咯並〔2， 3-d〕嘧啶（其中Y爲硝基）。藉由在諳熟技藝者已知的各種條件（例如鈀氫解或氯化錫（IV )和鹽酸）下反應 X X I ,式X X I的化合物（Y爲硝基）被轉化成對應的式XX之4 —氯基一 5_胺基吡咯並〔2， 3 — d〕嘧啶 (其中Y爲胺基）。在製備A的反應2中，藉由在約一 7 8 °C的溫度以N -丁基鋰處理X X，和在約- 7 8 °C到室溫間之溫度下（較佳室溫）反應如此形成之二陰離子中間產物與鹵烷或苯甲鹵，式XX的4 —氯基一5 —鹵基吡咯並〔2， 3-d 〕嘧啶化合物（其中R爲氫）被轉化成對應之式X I X化合物（其中R2爲（Ci — Ce)烷基或苯甲基）。或者，如此所形成的二陰離子與分子氧一起反應形成對應的式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34- A7 1310384 B7 五、發明説明（32 ) XIX之4 —氯基一 5 —羥基吡咯並〔2，3 — d〕嘧d定化合物（其中R 2爲羥基）。藉由在約- 7 8 °C的溫度以正 -丁基鋰處理XX，接著在約-7 8 °C的溫度加入氯化鋅，式X X的化合物（其中Y爲溴或碘和R爲苯磺酸酯）被轉化成式X I X的化合物（其中R2爲（C6 — C12)芳基或乙烯基）。如此所形成的對應有機鋅中間產物然後在催化量的鈀存在下與芳基碘或乙烯基碘反應。反應混合物在約5 0 °C到約8 0 t間之溫度下，較佳約7 0 °C，攪拌約 1小時到約3小時之期間，較佳約1小時。在製備A的反應3中，藉由在約- 7 8 °C的溫度下，於極性非質子溶劑（例如四氫呋喃）存在下以N -丁基鋰，二異丙基胺鋰或氫化鈉處理XIX，式XIX的化合物被轉化成式X VI對應化合物。如此所形成的陰離子中間產物進一步（a )當R3爲烷基或苯甲基時，在約一 7 8 °C到室溫之間的溫度下，較佳-7 8 °C，與鹵烷或苯甲鹵反應 ;(b)當R3爲烷氧基時，在約一 78 °C到室溫之溫度下，較佳一 7 8 °C，與醛或酮反應；和（c )在約—7 8 t 到室溫之溫度，較佳- 7 8 °C，與氯化鋅反應，和如此所形成之對應有機鋅中間產物然後在催化量之鈀存在下與芳基碘或乙烯基碘反應。所產生的反應混合物在約5 〇 t到約8 0 °C間之溫度，較佳約7 0 °C，攪拌約1小時到約3 小時之週期，較佳約1小時。或者，如此所形成的陰離子與分子氧一起反應形成對應式XVJ的4 一氯基一 6 -羥基吼略並〔2， 3-d〕嘧啶化合物，其中R3爲羥基。本紙張尺度適财顚緖CNS U4驗（21GX297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝.

、tT 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -35- 1310384 A7 __B7 五、發明説明（33 ) 在製備B的反應1中，根據上述製備A的反應3中所描述的步驟，式XXI的4_氯吡咯並〔2， 3 - d〕嘧啶化合物被轉化成對應式X X Π化合物。在製備B的反應2中，根據上述製備A的反應1及2 中所描述的步驟，式X X Π的化合物被轉化成對應之式 X VI化合物。在流程1的反應1中，藉由在鹼（例如氫化鈉或碳酸鉀）和極性非質子溶劑（例如二甲基甲醯胺或四氫呋喃）存在下以苯磺醯氯，苯甲基氯或苯甲基溴處理XVII，式 XW的4一氯吡咯並〔2， 3-d〕嘧啶化合物被轉化成對應之式XVI化合物（其中R爲苯磺醯基或苯甲基）。反應混合物在約0 °C到約7 0 °C之間的溫度（較佳約3 0 °C )攪拌爲約1小時到約3小時的期間（較佳約2小時）。在流程1的反應2中，藉由偶合XVI與式HNR4R5 的胺，式XVI的4 一氯吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶化合物被轉化成對應的式XV之4一胺基吡咯並〔2， 3-d〕嘧啶化合物。反應在水或醇溶劑（例如三級丁醇，甲醇或乙醇）中或其他高沸點有機溶劑（例如二甲基甲醯胺，三乙胺，1, 4 —二噁烷或1，2 -二氯乙烷），在約60 t到約1 2 0 °C之間的溫度（較佳約8 0 °C )下進行。典型的反應時間爲約2小時到約4 8小時之間，較佳約1 6 小時。當R5爲包含雜環烷基的氮時，每個氮必須被保護基 (例如苯甲基）保護。R 5保護基的移除係在適合於所使用之特定保護基而將不會影響吡咯並〔2 , 3 - d〕嘧啶環本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~ -36- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1310384 A7 B7 五、發明説明（34 ) 上之R保護基的條件下進行。R5保護基的移除，當爲苯甲基時，在醇溶劑（例如乙醇）中，在氫和催化劑（例如碳上的氫氧化鈀）存在下於室溫到約7 0 °C之間的溫度進行。如此所形成之包含雜環烷基之R5氮可進一步與各種不同的式I[親電子劑反應。對於尿素形成，式π親電子劑（例如異氰酸酯，胺基甲酸酯和胺甲醯基氯）在溶劑（例如乙腈或二甲基甲醯胺）中，於鹼（例如碳酸鈉或鉀）存在下，在約2 0 °C到約1 〇〇 °C之間的溫度下與雜烷基的R 5氮反應約2 4小時到約7 2小時的期間。對於醯胺和磺醯胺形成，Π親電子劑（例如醯基氯和硫醯基氯），在室溫下於鹼（例如吡啶）存在下在溶劑（例如二氯甲烷）中與雜烷基的R 5氮反應約1 2小時到約2 4小時的期間。醯胺形成也可藉由在例如碳化二亞醯胺例如1 一（ 3 -二甲胺基丙基）- 3 -乙基碳化二亞胺存在下在溶劑（例如二氯甲烷）中於室溫下反應羧酸與雜烷基1 2 - 2 4小時或活化酯（例如η -羥基琥珀醯亞胺酯或4 -硝苯基酯）於溶劑 (例如二氯甲烷，四氫呋喃或乙醇）中反應而進行。對於烷基形成，Π親電子劑（例如α，/5 -不飽和醯胺類，酸類，腈類，酯類，和α -鹵基醯胺類），在室溫下於溶劑 (例如甲醇）中與雜烷基的R 5氮反應約1 2小時到約1 8 小時的期間。烷基形成也可藉由在還原劑（例如氰基硼氫化鈉）存在下於室溫下在溶劑（例如甲醇）中反應醛類與雜烷基約1 2小時到約1 8小時的期間而進行。在流程1的反應3中，從式XV化合物（其中R爲苯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -37- 1310384 A7 __B7_ 五、發明説明（35 ) 磺醯基）除去保護基，以產生對應之式I化合物，係藉由在醇溶劑（例如甲醇或乙醇）或混合溶劑（例如醇/四氫呋喃或醇/水）以鹼（例如氫氧化鈉或氫氧化鉀）處理 X V中而進行。反應在室溫下進行約1 5分鐘到約1小時之期間，較佳3 0分鐘。從式XV的化合物（其中R爲苯甲基）移除保護基在約- 7 8 °C的溫度下以在氨中的鈉處理X V約1 5分鐘到約1小時的期間來進行。在流程2的反應1中，依照類似於上述流程1的反應 2中所描述之步驟，式XX的4一氯吡咯並〔2， 3-d 〕嘧啶化合物被轉化成對應之式X X IV的4 -胺基吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶化合物。在流程2的反應2中，式XXIV的4 一胺基一 5 —鹵基吡咯並〔2, 3 - d〕嘧啶化合物（其中R爲苯磺酸酯，及Z爲溴或碘）被轉化成式對應之ΧΧΠΙ化合物，藉由反應XXIV ( a )當R2爲芳基時，在非質子溶劑（例如四氫呋喃或二噁烷）中，於催化量的鈀（0 )存在下於在約 5 0 °C到約1 0 0 °C之間的溫度，較佳約7 0 °C，與芳基硼酸反應約2小時到約4 8小時的期間，較佳約1 2小時 ;(b )當R2爲是炔基時，在催化量之碘化銅（I )和催化量的鈀（0 ),及極性溶劑（例如二甲基甲醯胺）存在下，於室溫，與炔反應約1小時到約5小時，較佳約3小時；和（c )當R2爲乙烯基或苯乙烯基時，在催化量之鈀存在下，在二甲基甲醯胺、二噁烷或四氫呋喃中，於在約 8 0 °C到約1 0 0 °C之間的溫度，較佳約1 0 0 t：，與烯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、tT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -38 - 1310384 A7 ____ B7 五、發明説明（36) 類或苯乙烯反應約2小時到約4 8小時的期間，較佳約 4 8小時。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在流程2的反應3中，根據上述製備A的反應3中所描述的步驟，式X X m的化合物被轉化成對應之式X V化合物。在流程3的反應1中，根據上述在流程1的反應2中所插述的步驟式X狐的化合物被轉化成對應之式I化合物〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本性爲鹼性之本發明化合物能夠與各種不同無機和有機酸形成廣泛多樣之不同鹽。雖然該等鹽投藥到動物必須是醫藥上可接受的，在實務上時常令人想要的是最初從反應混合物單離呈醫藥上無法接受的鹽之本發明化合物然後藉由以鹼試劑處理簡單轉化成游離鹼化合物和後來將游離鹼轉化成醫藥上可接受的酸加成鹽。本發明的鹼化合物之酸加成鹽可藉由以一實質上等量之在水性溶劑介質或適當有機溶劑（例如丙酮，甲醇或乙醇）中的經選擇之礦物酸或有機酸處理鹼化合物而容易地製備。一旦小心蒸發溶劑，可容易地獲得所要之固體鹽。也可將適當礦物酸或有機酸加入至溶液中而從游離鹼在有機溶劑中之溶液沈澱所要酸鹽。本性爲酸性之本發明化合物能夠與各種醫藥上可接受的陽離子形成鹼鹽。該等鹽之例子包括鹼金屬或鹼土金屬鹽且特別是鈉及鉀鹽。該等鹽全部可以習知技術製備。可用以製備本發明化合物之醫藥上可接受的鹼鹽的試劑之化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- 1310384 A7 B7 五、發明説明（37 ) 學鹼爲該等與本發明酸化合物形成非毒性鹼鹽者。該等非毒性鹼鹽包括該等衍生自該醫藥上可接受的陽離子如鈉，鉀，鈣及鎂等等。該等鹽可藉由以包含所要之醫藥上可接受的陽離子的水溶液處理對應之酸性化合物，然後將所得溶液蒸發至乾（較佳在減壓下）而容易地製備。或者，他們亦可藉由混合酸性化合物之低級醇溶液和所要之鹼金屬烷氧化物，及然後在與前述相同之方式中將所得溶液蒸發至乾而製備。在另一例子中，較佳採用化學計量量之試劑以便確定反應之完全及所要最後產物之最大產率。本發明之組合物可在習知方式中使用一種或以之醫藥上可接受載劑調配。因此，本發明之活性化合物可被調配成口服，經頰口，鼻內，非經腸道（例如，靜脈內、肌肉內或皮下）或直腸投藥或以適合於藉由吸入或吹氣法之形式投藥。本發明之活性化合物也可調配成緩釋遞送。對於口服的投藥，該等醫藥組成物可於例如以習知方法與醫藥上可接受之賦形劑（例如，預膠凝玉米澱粉，聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素）；塡充劑（例如，乳糖，微晶石纖維素或磷酸鈣）；潤滑劑（例如，硬脂酸鎂，滑石或矽石）；崩散劑（例如，馬鈴薯澱粉或澱粉甘醇酸鈉）；或濕潤劑（例如，月桂基硫酸鈉）製得之錠劑或膠囊的形式。該等淀劑可以在該技藝中已知的方法膜衣。口服投藥的液態製劑可爲例如溶液，糖漿或懸浮液，或他們可爲在使用之前以水或其他適當賦形劑恢復水份之乾燥產物存在。該液態製劑可以習知方法與醫藥上可接受的添本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —----.-----裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -40 - 1310384 A7 B7 五、發明説明（38 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 加劑例如懸浮劑（例如，山梨糖醇糖漿，纖維素甲醚或氫化可食用脂肪）；乳化劑（例如，卵磷脂或金合歡）：非水賦形劑（例如，杏仁油，油酯或乙醇）；和防腐劑（例如，P-羥基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸）製備。對於經頰投藥，組成物可爲在習知方式中調配的錠劑或糖衣錠形式。本發明之活性化合物可被調配成以注射的非經腸投藥，包括使用習知導管術技術或注入。注射調配物可以單位劑量形式存在，例如，在安培或多劑量容器中並加入防腐劑。組成物可於該等例如在油或水賦形劑中的懸浮液、溶液或乳液之形式，和可包含調配劑例如懸浮、穩定及分散劑。或者，活性成分可爲在使用之前以適當賦形劑（例如滅菌無熱原水）恢復水份的粉劑形式。本發明之活性化合物也可被調配成直腸用組成物例如栓劑或滯留灌腸，例如，包含習知栓劑基質例如可可油或其他甘油脂。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對於鼻內投藥或藉由吸入投藥，本發明的活性化合物以溶液的形式或懸浮液從泵噴霧容器（由病人抽動或泵動 )方便地遞送或來自加壓容器或噴霧器之氣溶膠噴霧，使用適當的推進劑，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他適當的氣體。在加壓氣溶膠的情況中，劑量單位可藉由提供閥測量以遞送計量的數量。加壓容器或噴霧器可包含活性化合物的溶液或懸浮液。使用於吸入器或吸入器（insufflator )中的膠囊和藥筒（例如，從明膠製造）可被調配成包含本發明化合物和適當粉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 1310384 A7 ______B7_ 五、發明説明（39 ) 劑基質例如乳糖或澱粉的粉末混合物。對於治療上述情況（例如，類風濕性關節炎）的平均成人之口服，非經腸或經頰投藥的本發明活性化合物的建議劑量爲0 · 1到1 0 0 0毫克活性成分每單位可被投藥的劑量，例如，每一天1到4次。對於治療上述情況（例如，氣喘）的平均成人之氣溶膠調配物較佳被安排在以使氣溶膠的每個計量劑量或”疏鬆”包含20/zg至lOOOyg之本發明化合物。使用氣溶膠之每天的全部劑量將在0 . 1毫克到1 0 0 0毫克的範圍內。每日可投藥幾次，例如2 , 3，4或8次，例如，每一次給1 , 2或3劑量。式（I)化合物以醫藥上可接受的形式投藥，單獨或和一種或以上之可調整哺乳動物免疫系統的額外藥劑或與抗發炎劑組合，該等藥劑可包括但不被限制於環孢素A ( 例如 Sandimmune® 或 Neoral®，雷帕黴素，FK — 5 0 6 ( 他克羅林），蕾福羅咪定，去氧普瓜林（deoxyspergualin) ，黴酚酸鹽（例如Cellcept®咪唑嘌呤（例如Imuran®)，達克林立那（daclizurnab)(例如 Zenapax®，OKT3 (例如 Orthocolone®)，A t G am，乙_柳酸，阿克他米卩若芬（ acetaminophen)，布洛芬，萘普生，比羅昔康，和抗發炎類固醇（例如去氫皮質脂醇或地噻米松）；和這些試劑可依照標準的藥劑實務以相同或分開的劑量形式的部份，經由相同或不同的投藥，路徑，和相同或不同的投藥時間計畫表投藥。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42 - 1310384 A7 B7 五、發明説明（4〇) F K 5 0 6 (他克維林），在手術後的最初4 8小時內，每1 2小時口服給予0 . 1 0 - 〇 1 5毫克/公斤體量。以血淸他克羅林凹點（trough )含量監測。環孢素A ( Sandimmune 口服或靜脈內的調配物，或 Ne or a 1® , 口服溶液或膠囊）在手術後的4 8小時內以每 1 2小時口服給予5毫克/公斤體重。劑量以血液環孢素 A凹點（trough)含量監測。活性劑可依照被該技藝已知的方法調配成緩釋遞送。該等調配物的例子可發現於美國專利第 3, 538, 214,4,060, 5 9 8, 4，173，626，3，119，742，和 3, 492， 397號中。式I化合物或其醫藥上可接受的鹽抑制；Tanus激酶3的能力和結果，証明他們治療以Janus激酶3爲特徵之疾病或情況的效力顯示於下列活體外檢定試驗中。生物檢定 JAK3 (JH1 :GST)酵素檢定 J A K 3激酶檢定利用在巴氏病毒一感染之S F 9細胞（GST的溶解蛋白質和人類JAK3的催化區域）中所表現之蛋白質，其在榖胱甘- Sepaharose上以親和性層析法純化。反應的基質爲聚-榖胺酸一酪胺酸（P G T ( 4 :1 )，Sigma 目錄 # P0275 )，其以 10〇ug /毫升塗佈在Nunc Maxi Sorp培養皿上於3 7 °C過夜。在塗佈後的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装. 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -43 - 1310384 A7 B7 五、發明説明（41 )

早晨，將該等培養皿洗滌三次，且將JAK3加至包含 100//1之激酶緩衝液（50mM HEPES， pH 7.3, 1 2 5 m Μ N a C 1 , 2 4 m M

MgC 12) +◦ . 2uM ATP + lmM原釩酸 Na) 之井中。反應在室溫進行30分鐘，且該等培養皿洗滌三次以上。磷酸化酪胺酸的含量在一給定的井中以利用抗磷酪胺酸（phosphotyrosine)抗體（ICN PY20，目錄# 69-151-1) 之標準EL I SA檢定來定量。人類I L _ 2依賴T細胞乳房增牛之抑制此篩檢測量活體外化合物對於人類I L - 2依賴T細胞乳房增生的抑制效果。因爲信號通過I L - 2受體需要 J A K — 3，細胞J A K - 3活性的抑制劑應抑制I L 一 2依賴T細胞乳房增生。這個檢定的細胞係從新鮮人類的血中單離。在使用 Accuspin System-Histopaque- 1077 (Sigma # A7054 )分離單核細胞的之後，使用Lympho-Kwik T ( One Lambda公司，目錄# LK-5 0T )之負選擇單離主要人類的T細胞。T細胞在Media (RPMI + 1 〇%熱—去活化胎牛血淸（ Hyclone 目錄 # A-1111-L) + 1%青黴素 / 鍊黴素（Gibco) )中培育於1 — 2x 106/毫升）且以加入1 〇ug/毫升 P H A (Murex Diagnostics，目錄#HA 16)誘發增生。在 5 % C ◦ 2中於3 7 °C下3天之後，細胞以Media洗滌三次，再懸浮至1 — 2 X 1 0 6細胞/毫升密度於Media加上本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---.-----裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -44- 1310384 A7 B7 五、發明説明（42) 10 0單位/毫升人類的重組子IL 一 2 (R&D System，目錄# 202-IL)。在1個星期之後該等細胞是I L 一 2依賴且可每週以相等體積的Media+ 1 〇〇單位/毫升的I L — 2飼育兩次而維持高達3個星期。爲了檢定測試化合物抑制I L - 2依賴T細胞增生的能力，將I L - 2依賴細胞洗滌三次，再懸浮於Media及然植在（5 0，〇〇〇細胞/井/〇·1毫升）在平底 9 6—井微量盤（目錄#3 5 3075 )中。從1 0 m Μ之測試化合物於DMSO的儲備液，將連續2 -倍稀釋之化合物以 1 ◦ u Μ開始加在三個井中。在一小時之後，將1 〇單位 /毫升的I L - 2加至每個測試井中。該盤然後在5 % C 0 2中於3 7 °C下培育7 2小時。該盤然後以3 Η -腦腺核（〇.5uCi /井）（NEN 目錄 # NET-027A )脈衝，和培養額外1 8小時。培養盤然後以9 6 -井盤收割器收割，且3 Η -腦腺核合倂至增生細胞內的數量以Packard Top Count閃爍計數器計數而測定。數據藉由增生之％抑制對測試化合物的濃度作圖而被分析。I C 5 q値（u Μ )從這個圖中決定。下列實施例舉例說明本發明化合物的製備，但是其不被限制於其細節中。熔點未經校正。N M R數據以每百萬份（5 )報告且參考來自樣品溶劑（除非指定否則爲氘氯仿）之氘缺乏訊號。商業試劑沒有進一步純化而被利用。 THF係指四氫呋喃。DMF係指Ν，Ν—二甲基甲醯胺。低解析度光譜（L R M S )記錄在Hewlett Packard 5989® 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -45 - Α7 Β7 1310384 五、發明説明（4 :视'广! : 上，利用化學電離（銨），或使用5 〇/5〇乙腈/水具有0 · 1%甲1^的心口物作爲離子化劑之Fisons (或Micr〇 Mass )大氣壓化學電離（apC I )台。室溫係指2〇_ 2 5 t。實例1 (安定鹽形成） (1—苯甲基一4 —甲基六氫吡啶一 3 —基）一甲胺雙鹽酸鹽 2 3.4么斤之（1 —本甲基一 4 —甲基六氫卩比卩定—3 —基）一甲胺在1 ◦升甲苯和1 2 0升乙醇中的溶液於3 C加入2 5升在水中的3 2%HC 1 ,保持反應溫度在 1 0°C以下。在部分真空下蒸餾掉1 〇〇升溶劑，且於 3 〇°C加入2 1 5升的乙酸乙酯。在部分真空下蒸餾掉 21〇升的溶劑，及加入第二個215升的乙酸乙酯，且在部分真空下蒸餾掉另2 1 0升的溶劑。3 5。(3加入 1 1 1升的丙酮，懸浮液冷卻到0 t,然後過濾產物，（ 1_苯甲基—4 _基六氫吡啶一3 —基）一甲胺雙鹽酸鹽和以5 5升的丙酮洗滌。濕濾餅成漿於乙醇（在回流下 1 0體積當量）中3次以將順：反非鏡像異構比從9 1 : 9升級到大於97 : 3。總回收爲1 9.4公斤，6 2%產率。 1 Η N M R ( C D 3 0 D , 4 0 0 Μ Η z )： 7 . 5 5 ( m , 5 Η ) , 4 · 8 8 ( s , 3 Η ), 4 . 5 2 ( d , J = 1 2 · 8 Η ζ , 1 Η ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） I I I I I I I I I I 訂— — I I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工涓費合作社邱製 -46 - 13l〇384 A7 B7 修正補充 ^、發明説明（叫 ^ 4 · 4 5 ( d , J = 1 2 . 8 Η z , 1 Η ), 3 · 7 6 ( m , 1 Η ) , 3 · 6 7 ( m ( 1 Η ), 3-40-3.00(m, 3 Η ), 2.78( 3 Η ) , 2 . 5 5 ( m , 1 Η ), 2 · 1 4 ( m , 1 Η ) , 1 · 9 Ο ( m，1 Η )， 1 · 1 6 ( d , J = 7 . 2 Η ζ , 3 Η )。實例2 (解析）雙〔（1 一苯甲基一 4一甲基六氫吡啶一3_基）一甲胺基〕二一 Ρ —甲苯基—L —酒石酸鹽 3 3升的2 Ν氫氧化鈉加到9.5公斤（1 —苯甲基一 4 —甲基六氫吡啶一3 —基）_甲胺二鹽酸鹽在16升水中之溶液內。固體從混合物沈澱。漿液以4 3升的異丙醇和1 1升的甲醇稀釋以再溶解固體。加入二一 ρ —甲苯基 —L —酒石酸（6.3公斤），同時沈澱固體。漿液加熱到回流以再溶解固體，然後慢慢地冷卻到7 2 °C。加入雙〔（ 1 一苯甲基一4 一甲基六氫吡啶—3 —基）一甲胺基〕二一 ρ —甲苯基—L —酒石酸鹽（1 8 0克）及混濁溶液慢慢冷卻到15°(：。過濾固體及以異丙醇洗滌生產5.9公斤的雙〔（ 1 _苯甲基一4 —甲基六氫吡啶_3_基）一甲胺基〕二— ρ —甲苯基—L—酒石酸鹽，4 4%產率。 1 Η N M R ( C D 3 0 D , 4 0 0 MHz): 8.04( d，J = 8 . 4 H z , 2 H ), 7 · 3 0 ( m , 7 H ) , 5 . 8 6 ( s , 1 H ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CN’S)A4規格（ 210X297公釐） ---------装------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -47 - 1310384 A7 B7 五、發明説明（4? 4 . 9 1 ( s，3 Η )， 3 . 6 4 ( d - J = 1 2 . 8 Η z , 1 Η ), •41•09.40 d，J = 1 s，1 H ) s， 3 H ) 9 2 ( m , 1 H ) 0 3 ( d， J = 7 • 8 H z，1 H )， 2 . 9 0 ( m，2 H ) 2 · 2 2 ( m，2 H ) 1 · 5 7 ( m，2 H ) 2 H z， 3 H )。經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製實例3 (芬斯福（phencyphos)解析） 7 . 57克（+ )分斯福（3 1 · 3毫莫耳）加到 6 .83克（31 -3毫莫耳）（1—苯甲基一4 —甲基六氫吡啶一 3 -基）—甲基胺二鹽酸鹽在2 5 0毫升I p A和1 〇毫升水的溶液中及混合物加熱回流以便獲得澄淸溶液。在大約6 5 °C之溫度以具有9 0 % e e的結晶種晶。結晶作用在一個小時內開始及使混合物到達室溫過夜。單離提供6.8 5克（47%)的具有9 9%e e。濃縮濾液，加入Τ Β Μ E，水和K 2 C 0 3及分開該等層。乾燥有機層（Na2S〇4))和蒸發溶劑。所得油狀物（3.99 克）溶解在2 0 0毫升I PA中及加入1 〇毫升水和4.4 克的（-）芬斯福。混合物加熱到回流和使冷卻到室溫。此提供6克（4 1%)具有9 9.9+%的鹽。以自由胺進行分析。自由胺以Τ Β Μ E，水和K 2 C ◦ 3處理鹽獲得。下列槪要說明實例1到3的方法（其中Β η定義爲苯甲基（一CH2-C6H5))： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -48- 1310384 A7 B7- 丨補充五、發明説明（46 件年 1 «

HbC,., HCl,水，乙醇 h3c,„

，2HCI

CH-,HN ,ΝΒη ch3hn'·' ,ΝΒη 外消旋外消旋 DNaOH 2)二-p-甲苯基-L-酒石酸鹽， h3c,.八 Ό * ,,,.Ί ΝΒπ 2HCI IPA, MeOH ，、,、ΊνΒπ ch3hn CH3HN 外消旋 HsC-〇^ COOH hc-〇^"Vj^h3 CH COOH 99%ee (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H,C.

2HCI ])自由鹼 .NBn ch3hn1 外消旋

2) HO^O

99%ee CH,

'CK N 經濟部智慈財產局8工消費合作社印製實例4 解析式m化合物之外消旋混合物

CP-673,881

1H 樣品力口工 · 式Π化合物通過0 · 2 u m耐綸6 6過濾盤過濾步驟：（9 6 %乙醇4 %水作爲溶劑）本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -49- 1310384 A7 B7 五、發明説明（θ ； ,： ~ ! I _ ......* 0 87 1 1克之式m化合物，三氟甲烷磺酸鹽，溶解在0 · 5毫升之9 6 : 4比例之乙醇：水中。加入 1 · 544克之二一P —甲苯基—L 一酒石酸及攪拌混合物以獲得一澄淸溶液。使溶液靜置於室溫大約4小時。所得漿液在Whatman#2濾紙上過濾及以〇 . 4毫升之9 6 : 4比例之乙醇：水洗滌。風乾固體以產生0 . 4 8 8克之非鏡像異構物鹽。 0 . 4 8 8克之非鏡像異構物鹽懸浮在5 0毫升的水中，然後加入5 0毫升的二氯甲烷。使用飽和碳酸氫鈉接著1 . Ο N氫氧化鈉將混合物之p Η調節至大約9。一旦完成ρ Η調節，分開該等層及二氯甲烷層經過Whatman#2 濾紙過濾。然後藉由減壓蒸發除去溶劑以產生淡橘色油狀物。不測定重量。以色層分析法評估此油狀物。分析化驗：9 7 · 3 %所要之鏡像異構物，藉由正規化表面積分比。實例5 步驟：（100%乙醇作爲溶劑） 0 . 8714克之（1—苯甲基一4 —甲基一六氫吡啶_3-基）一甲基一胺溶解在5.0毫升之200合符標準的乙醇。加入1 . 544克之二一 P —甲苯基一L — 酒石酸及攪拌混合物以獲得一澄淸溶液。使溶液靜置於室溫大約4小時。所得漿液在Whatman#2濾紙上過濾及以 0 · 4毫升之9 6 : 4比例之乙醇：水洗滌。風乾固體以本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -50-

1310384 五、發明説明（4弓產生0.628克之非鏡像異構物鹽。〇 . 6 2 8克之非鏡像異構物鹽懸浮在5 0毫升的水中，然後加入5 0毫升的二氯甲烷中°使用飽和碳酸氫鈉接著1 . Ο N氫氧化鈉將混合物之P Η調節至大約9。一旦完成Ρ Η調節，分開該等層及二氯甲院層經過Whatman#2 濾紙過濾。然後藉由減壓蒸發除去溶劑以產生淡橘色油狀物。不測定重量。此油狀物之評估提提供分析化驗： 9 〇 . 5 %所要之鏡像異構物，藉由正規化表面積分比。實例6

3 - { ( 3 R , 4R)— 4 —甲基一3 -〔甲基一（7H 一批咯並〔2， 3_d)瞭d定—4 —基}—胺基} 一六蠢口比π定一1 一基丨—3 —氧代一丙腈

方法A (3 R . 4R)_(1—苯甲基一4 —甲基一六氫d比u定一 3 —基）一甲基一（7H -吡咯並〔2, 3_d)嘧啶一 4 —基）胺合倂4_氯吡咯並〔2, 3—d〕嘧啶（5.37克，3 4 . 9 毫莫耳），藉由 Davoll，J. Am. Chem. Soc.，82, 131 (I960)的方法製備，其全文以引用方式合倂在本文中以供參考，得自實例2的產物（6克，27 . 5毫莫耳）和碳酸鉀（1 1 · 4克，82 · 5毫莫耳）在水（60毫升）中。漿液在回流下加熱9 0小時。混合物冷卻到9 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） I n II 辦本 I I I 訂—— I I I 备 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -51 - A7 B7 1310384 五、發明説明（4弓 °c，及加入甲苯（6 0毫升）。二相混合物通過助瀘劑過據及分開該等層。水層以甲苯萃取。合倂的甲苯層以1 N N a〇Η洗滌，以活性炭處理，和經助瀘劑過濾。在真空中蒸發甲苯及殘餘物從乙酸異丙酯和己烷的1 : 1混合物結晶以提供5克灰白色固體；5 4 %產率。1^1?1^5·· 3 3 6 · 1 ( Μ + 1 )。方法Β 甲基—（（3R， 4R) — 4 —甲基一六氫吼症一 3—基 ) — (7Η_咄咯並〔2, 3 — d)嘧啶一4 —基）胺 1 · 5毫升的2 N氫氯酸加到溶解在15毫升乙醇中的得自方法A(〇·7克，2.19毫莫耳）的產物和反應混合物以氮沖洗除氣。然後〇 · 5克的2 0 %氫氧化鈀 /碳（Aldrich )加至反應混合物和所得混合物在室溫5 〇 Ps i氫的大氣壓下振盪（Pa r r —振盪機）2天。矽藻土過濾之反應混合物在真空中乾燥和殘餘物以急驟色層分析法（矽石；在二氯甲烷中的5 %甲醇）純化以提供〇 . 4 8克（9 0 % )的標題化合物。 LRMS ： 246 - 1 ( Μ + 1 )。

方法C 3 - { ( 3 R , 4R)—4 —甲基一3 -〔甲基一(7η —吡咯並〔2， 3 — d〕嘧啶一 4 一基）—胺基〕一六氫吡啶一1 一基丨_ 3 -氧代一丙腈本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 -52- 1310384 Α7 Α7 Β7 五、發明説明（59 :1'.冰- _ 丨.¾. Λ ； 0.82克氰基—乙酸 2 ; . 5 —二氧代二吡啶一 1 一基酯加到得自方法Β的產物（1 . 〇克）溶解在3 〇毫升乙醇的攪拌溶液內及所得混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物通過Celite®過濾和在真空中濃縮。殘餘物再溶解於二氯甲烷中，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淌，經過硫酸鈉車乙燥，過濾和真空濃縮到乾燥以提供1 . 1克（8 6 % ) 的黃色泡沫標題化合物。L R M S : 3 1 3 ( Μ + 1 )。實例7 1— { (3R， 4R) - 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η 口比略並〔2， 3 — d〕嚼π定—4 —基）一胺基〕一六氮吼啶一1 一基} 一乙酮乙醯氯（0.018克，0.228毫莫耳）加到得自方法B的產物（0 · 03克，0 . 1 1 4毫莫耳）溶解在5毫升的10:1二氯甲烷/吡啶的攪拌溶液內及所得混合物在室溫攪拌1 8小時。反應混合物然後分溶在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉（N a H C 0 3 )之間。有機層再次以飽和N a H C 0 3洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在真空中濃縮到乾。殘餘物藉由製備級薄層色層分析法（矽石；二氯甲院中的4%甲醇）純化提供0 · 005克（15%)無色油狀物之標題化合物。實例8 - 3 1的標題化合物藉由類似於實例7所述之方法製備。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝線經濟部智韃財產局員工消費合竹祍印製 -53- 1310384 kl B7 上 I補充 -------H--, .K r. κ 五、發明説明（5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例8 (3 R , 4R) — 〔 1 一（2 —胺基—乙院擴醯基）—4 一甲基一六氫吡啶一 3基〕一甲基—（7H —吡咯並〔2 ,3 _ d )嘧啶—4 一基）-胺實例9 (3R, 4R) — (1—乙烷磺醯基一4 —甲基一六氫吡啶一3基）一甲基_(7H_吡咯並〔2, 3 — d)嘧啶 —4 —基）—胺實例1 0 (3R, 4R) _〔 1_ ( 丁烷—1—磺醯基）一4 一甲基一六氫吡啶一 3基〕一甲基_ (7H —吡咯並〔2， 3 一 d )嘧啶_ 4 一基）—胺實例1 1 (3 R , 4R)—4 —甲基 _3_ 〔甲基一(7H —吡咯並〔2， 3 — d)喃卩定_4_基）一胺基〕_六氫吼π定— 1 一羧酸異丁酯實例1 2 N— (2— { (3R, 4R) — 4 —甲基一3 —〔甲基 (7H —吡咯並〔2, 3 — d〕嘧啶一 4 —基）_胺基一六氫吡啶一 1 一磺醯基} 一乙基）一丙醯胺本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2)0X297公釐） 1 訂矣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -54 - 1310384 A7 B7 五、發明説明（5? 實例1 3 (2 - { ( 3 R , 4R) - 4-甲基一3—〔甲基一（7 H_吡咯並〔2， 3 — d)嘧啶—4 —基丨—胺基）_六氫吡啶_ 1 _磺醯基）_乙基）_胺基甲酸甲酯實例1 4 N - ( 2 - { ( 3 R , 4R) — 4 -甲基一3 -〔甲基一 (7 Η —吡咯並〔2， 3 - d )嘧啶_ 4 —基} _胺基）一六氫吡啶一1一磺醯基）一乙基）一異丁醯胺實例1 5 (3R， 4R)_(1—甲烷磺醯基一六氫吡啶_3基） _甲基一（7H —吡咯並〔2， 3 — d)嘧啶一4 —基） -胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 線經濟部智慈射產局員工消費合作社印製實例1 6 ((3R, 4R)_1_乙烷磺醯基一六氫吡啶一3基） —甲基一（7H — d比略並〔2， 3 — d)喃陡一4 —基） —胺實例1 7 (3R， 4R) —甲基一（1—丙院—擴醒基）一六氫口比陡一3基〕_ ( 7 Η — d比略並〔2， 3 — d )嚼π定一4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -55- A7 B7

1310384 五、發明説明（基）一胺 (3R， 4R) — 〔 1— ( 丁院-擴醯基）一六氫吼陡— 3基〕一甲基一（7H —卩比咯並〔2， 3 — d)喃π定一 4 一基）一胺實例1 9 2, 2 -二甲基一N — {(3R, 4R)— 2 — {4 —甲基一3 —〔甲基_ (7H -吡咯並〔2， 3 — d〕嘧啶— 4 —基）_胺基} 一六氫吡啶一 1_磺醯基}—乙基}丙醯胺實例2 0 (3 - { ( 3 R , 4R) -4-甲基一3-〔甲基一（ 7 Η _吡咯並〔2， 3 _ d〕嘧啶一4 一基）_胺基〕_ 六氫吡啶一1 -基} 一 3 三j氧代一丙基）胺基甲酸三級 -丁酯 yh. 實例2 1 甲基一〔（3R， 4R) — 4 — 甲基一1—(丙烷一1 — 磺醯基）一六氫吡啶一 3 —基〕一（7 Η -吡咯並〔2， 3 - d )嚼陡_ 4 一基）_胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐）訂备 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 -56- [310384 A7 B7 五、發明説明（51 rf%· jL· i I補

實例厂F 3 —胺基一1-{ (3R， 4R)— 4-甲基一 3— 〔甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基一（7 Η —吡咯並〔2， 3 — d )嘧啶一 4 _基丨一胺基}_六氫吡啶_1_基}―丙―1_酮實例2 3 2 —甲氧基一{ (3R， 4R) -4-甲基一3 —〔甲基 —(7H —吡咯並〔2， 3_d〕嘧啶_4_基）—胺基 } 一六氫吡啶_ 1 _基丨—乙酮實例2 4 2 — 甲胺基一1- { (3R, 4R) —4 一甲基-3-〔甲基一（7H —吡略並〔2, 3 — d)嘧啶一 4 —基}— 胺基}—六氫吼B定一1 —基} 一乙嗣實例2 5 (3 - { ( 3 R , 4R) — 4 —甲基一3-〔甲基一（ 7H_吡咯並〔2， 3_d〕嘧啶—4 一基）_胺基〕_ 經凊部智慈坷產局員工涓费含作社邱製六氫吡啶_ 1 _基} - 3 _氧代—丙基）一胺基甲酸三級一丁酯實例2 6 3， 3， 3—三氟基—1一{ (3R， 4R)— 4 —甲基 —3 —〔甲基一（7H — g比略並〔2， 3 — d〕嚼u定一4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X297公釐） -57 - [310384 A7 B7 ;修正補充刺

N 五、發明説明（9 基）_胺基丨一六氫吡啶一 1 一基丨一丙—1—酮實例2 7 (2 — { (3R， 4R) — 4 —甲基一3—〔甲基一 (7H —吡咯並〔2， 3_d)嘧啶—4 —基丨—胺基） —六氫吡啶_1—基）_2 —氧代一乙基）一乙醯胺實例2 8 3 -乙氧基一1— { (3R， 4R) -4-甲基—3 - 〔甲基—（7H -吡咯並〔2, 3 — d)嘧啶—4一基丨一胺基丨—六氫吡啶_ 1 一基}丙_ 1 —酮實例2 9 (3 R , 4R)-4 —甲基一 3— 〔甲基一（7H — 吡咯並〔2， 3 _ d )嘧啶_ 4 一基）一胺基〕一六氫吡啶一 1 一羧酸甲基醯胺實例3 0 (3R， 4R) — 4 — 甲基 _3_ 〔甲基一（7H — d比略並〔2， 3 - d〕嘧π定一 4_基）_胺基〕一六氫卩比卩定一 1 一羧酸二乙基醯胺實例3 1 3 R , 4R)—甲基一〔4 —甲基一 1— (2 —甲胺基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）辦衣訂矣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -58 - 1310384 A7p------------- B7|修正太;

五、發明説明（; ……:J —乙烷磺醯基）一六氫吡啶_ 3 —基〕一（7 Η -吡咯並〔2，3 — d)嚼D定—4—基）胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局Βί工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -59-

Claims

1310384 申請專利範圍1

附件2Α : 第91 1 1 1480號專利申請案 ^正中文申請專利範圍替換本 1^·充-------- 民國9fi & 6年2月5日修正種製備下式化合物或其醫檠上可接受的鹽之方法； N R1 R'

N

RJ 11裝-- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁y 其中訂 R 1爲下式之基，

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中y爲0 ; R 爲（Cl _ C6)院基； R 5爲六氫哦啶基，其可隨意被二個取代基所取代，其一爲（Cl - C6)院基，另一爲爷基、C (Q) 一 R6 C (Ο) 0 — R7 或 s (O) 2 — R6，其中尺6爲（（：1 — C6)烷基（其可隨意經一個氰基、（Cl — c6)烷氧基簾基胺基、胺基、（Cl — C 6 )院氧基、（Cl 一 C6)院胺基、c F 3或（c i — C 6 )烷基醯胺基所取代）’ R 7爲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 1310384 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍2 (Ci — CfO烷基或（Ci 一 Cs)烷醯胺基； R 2及R 3均爲氫；該方法包括步驟： a) 混合下式的鏡像異構化合物的外消旋混合物 / R4\N/(CH2)y Η 其中y，R4和R5如上述所定義，在溶劑中，與具有界定立體定向之解析化合物，形成溶液和與該可結合至少一個但不是全部該鏡像異構物之解析劑以形成一種沈澱物，包含該至少一種該鏡像異構物， b) 使混合物靜置經足以使外消旋混合物之立體定向異構物從溶液實質上沈澱及其中該另一鏡像異構物保留在該溶液中的時間； c )取決於所要的化合物之立體定向異構形式，收集沈澱物和純化沈澱物或收集具有包含之其他該鏡像異構物之溶液和再結晶包含在該溶液中之鏡像異構物；及 d)反應如此所形成之所要立體定向異構物與一種下式化合物

R 其中R爲氯或一'種保5隻基及R 2和R 3如上述所定義。本紙狀iT適用中國固家標準（CNS ) A4胁（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項 --裝-- 寫貪) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2- A8 B8 C8 D8 1310384 六、申請專利範圍 2. —種選自下列之化合物或其醫藥上可接受的鹽：甲基一〔（3R.， 4R) — 4 —甲基一1—(丙烷一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一磺醯基）一六氫吡啶一 3 _基〕一（7 Η —吡咯並〔 2, 3 — d〕嘧啶一 4 一基）—胺； (3R, 4R)— 4 -甲基一 3 —〔甲基一（7H — 吡咯並〔2 , 3 — d〕嘧啶一 4 一基）—胺基〕一六氫吡啶一 1 一羧酸甲酯； 3, 3， 3 —三氟基—1— { (3R，4R)—4 — 甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2， 3 — d〕嘧啶一4一基）一胺基〕一六氫吡啶_1_基} 一丙_1 一酮 » (3 R , 4尺）一4一甲基一3—〔甲基_(711 — 口比咯並〔2， 3 — d〕嘧啶一 4 一基）—胺基〕一六氫吡啶一 1 一羧酸二甲基醯胺； { 3 - { ( 3 R , 4R)— 4 -甲基一3 —〔甲基一 (7 Η —吡咯並〔2 , 3 — d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕一六氫吼n定_ 1 _基} — 3 —氧代—丙腈； 3，3， 3— 三氟基—1— { (3R，4R)-4 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製甲基一 3— 〔甲基一（5 —甲基一7H —吡咯並〔2， 3 一 d)嗤陡一 4 一基）一胺基〕—六氫卩比陡一 1_基} _ 丙一 1 一酮； 1 - { ( 3 R , 4R)— 4 -甲基一3 —〔甲基一（ 7 Η -吡咯並〔2， 3 - d〕嘧啶一 4 —基）_胺基〕一六氮吼陡一1—基} 一丁— 3 —诀—1—嗣；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 1310384 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1- { (3R，4R) — 3 —〔（5 -氯基—7H - 吡咯並〔2，3 - d .〕嘧啶-4 —基）—甲基—胺基〕-4 —甲基一六氫吡啶—丄―基}―丙—丄—酮；及 1 { (3R，4R)— 3 —〔（5 —氟基一7H —吡咯並〔2, 3 — d〕嘧啶—4 一基）—乙基—胺基〕—4 —甲基—六氫吡啶—1 一基}—丙一 1—酮，或其鹽藥上可接受的鹽。 3 如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥上可接受的鹽’其係3〜{ (3R，4R)_4_甲基一 3 —〔甲基—（7H-[i比咯並〔2 ’ 3-d〕嘧啶一 4-基）— 胺基〕—六氫吡啶一丨—基）—3_氧代—丙腈或其醫藥上可接受的鹽。 4 .—種用於（a )治療或預防選自—種器官移植斥、異體（xeno )移植、狼瘡 '多發性硬化、類風濕性關節 ^ 牛皮癖、類型I糖尿病及糖尿病的併發症、癌.、氣喘、異位性皮膚炎、自體免疫甲狀腺疾.病、潰瘍性結腸炎' Crohn氏病、Aizheimer氏病、白血病和其他免疫疾病之疾病或情況或（b )哺乳動物（包括人）之蛋白質激酶或 Janus激酶3 ( J A K 3 )的抑制的醫藥組成物，其包括某量之根據申請專利圍第2或3項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其在該疾病或情況中是有效的，和醫藥上可接受的載劑。 5 ·如申請專利範圍第2或3項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係用於抑制哺乳動物（包括人）之蛋白質激酶或Janus激酶3 ( J A K 3 )。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -β 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 - 1310384 Α8 Β8 C8 D8 2HCI 8 六、申請專利範圍 6 .如申請專利範圍第2或3項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係用於治療或預防一種選自哺乳動物（包括人）之器官移植排斥、異體（xeno )移植、狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、類型I糖尿病及糖尿病的倂發症、癌、氣喘、異位性皮膚炎、自體免疫甲狀腺疾病、潰瘍性結腸炎、Crohn氏病、Aizheimer氏病、白血病和其他免疫疾病之疾病或情況。 7.—種下式之化合物，種下式之化合物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) h3c..

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 h3c H3c、_ 種下式之化合物

Η3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -5-