TWI310384B - Methods for effecting chiral salt resolution from racemic mixtures of enantiomers used in making pyrrolo pyrimidine compounds and use of such compounds as inhibitors of protein kinases - Google Patents
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Description
1310384 A 7 B7 五、發明説明(1 ) 發明的領域 本發明用係有關從用於製造吡咯並〔2, 3-d〕嘧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啶化合物(其爲蛋白質激酶的抑制劑)之鏡像異構物和特 別是先質鏡像異構物的外消旋混合物產生對掌性鹽解析之 方法。本發明也有關吡咯並〔2, 3 - d〕嘧啶化合物和 使用該等化合物作爲蛋白質激酶的抑制劑(例如酵素lanus 激酶3 )之方法 發明的背景 吡咯並〔2,3 - d〕嘧啶化合物爲蛋白質激酶的抑 制劑,例如酵素Janus激酶3 ( J A K 3 )的抑制劑且因此 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 被使用於治療作爲器官移植、異體(xeno )移植、狼瘡、 多發性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、類型I糖尿病及 糖尿病的倂發症、癌、氣喘、異位性皮膚炎類、自體免疫 甲狀腺疾病、潰瘍性結腸炎、Crohn氏病、Aizheimer氏病 ,白血病和其中免疫抑制是令人想要的其他適應徵的免疫 抑制劑。吡咯並〔2,3 - d〕嘧啶化合物,其醫藥組成 物和使用方法描述在共同未決定的申請案序號 ◦ 9/ 732669,申請於200 ◦年12月8日,和 讓予本發明的受讓人。該申請案的揭示其全部包含在此處 以供參考。最初獲得吡咯並〔2,3 - d〕嘧啶化合物的 外消旋混合物,而較佳和有時爲了藥物使用之需要實質上 單離純形式之個別鏡像異構物。藉由在其合成中使用立體 定向先質化合物預先規定化合物的立體化學是可能的。本 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -4- 1310384 A7 B7 五、發明説明(2 ) 發明方法因此特別是有關一種先質化合物之外消旋混合物 的實質對掌性鹽解析之方法,使用於吡咯並〔2,3-d 〕嘧啶化合物之分離鏡像異構物形式的製造中。 發明槪述 本發明有關解析用於製備下式化合物和特別是其R 1基 或其醫藥上可接受的鹽之先質的鏡像異構物之方法:
其中 R 1爲下式之基, R5RV(cA)y
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 其中y爲0, 1或2 ; R4選自包括氫,(Cl — C6)院基,(Cl — C6) 烷基磺醯基,(C2— c6)烯基,(C2 — C6)炔基,其 中烷基,烯基及炔基選擇性被氘,羥基,胺基,三氟甲基 ,(Ci— C4)烷氧基,(Ci — Ce)醯氧基,(Ci — C6)院胺基,((Cl- C6)院基)2胺基,說基,硝基 ,(c2— C6)烯基,(c2— c6)炔基或(Ci — C6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X:297公釐) -5- 1310384 A7 B7 五、發明説明(3 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ) 醯 胺 基 :取 代 :或 R 4 爲(C 3 — C 1 〇 )環烷基: ,其中環 院 基 選 擇 性 :被 % ,羥基,胺基,三 氟 甲 基, (C 1 一 C 6 ) 醯 氧 基 , ( C 1 - -C 6 )醯胺基,( C 1 一 C 6 )院胺基, ( ( C 1 - C 6 ) 烷基)2胺基,氰基 , 氰 基( C 1 - C 6 ) 烷 基 , 二 氟 甲 基 ( C 1 — C 6 )院基, 硝 基 ,硝 丨基(C 1 一 C 6 ) 烷 基 或 ( C 1 - -C 6 )醯胺基取代 , R 5 綺 ( C i — C 9 )雜環院 :基 其中雜環烷基必須 被 一 至 五 個 丨下 列 基取代:羧基,氰 ,基 ? 胺基,氘, 羥基, ( C 1 - C 6 ) 院基, C C 1 — C 6 . )院氧基 ,鹵基 ,( C 1 — C 6〕 丨醯 基, 1 (C i _ C 6 )烷胺 基 y 胺基 (C 1 一 C 6 ) 院 基 , ( C 1 - -( 。6)院氧基—C〇 — N Η, (C 1 -C 6 ) 烷 胺 基 — C 0 — ,(C 2 — C 6 )烯 基 (c 2 - C 6 )炔基 5 ( C 1 — C 6 ) 烷胺基,胺基(C 1 — C 6 ) 烷基, 羥基 ( C 1 - - C 6 ) 院基, (C 1 — C 6 ): 院 氧基 (C 1 一 C 1 6 ) 院 基 > ( C 1 - -( ::6 )醯氧基(C i 一 C 6 )烷基,硝基, 氰 基 ( C 1 — C 6 ) 院基,_基(C 1 — C 6 ) 院基, 硝基 (C 1 — C 6 ) 院: 基 ,三氟甲基,三氟 甲; 基 (c 1 ^ C 6 )烷基 ? ( C 1 — C 6 ) 醯胺基,(c i 一 C 6 )醯 胺基( C 1 —C 6 ) 院 基 ( C 1 一 C6)院氧基( C 1 一 C 6 )醯胺基, 胺 基 ( C 1 — C 6 ) 醯基,胺基(c i — C 6 ) 醯基( Cl —C 6 ) 烷 基 ( C 1 一 C6)院胺基( C ; 1 - -C 6 )醯基 ,( ( C 1 - - C 6 ) 院 :基)2胺基(C i 一 C 6 )醯 基,R 1 5 R 1 6 N — C 〇 — 0 — ,R 1 5 R 1 6 N - C 〇 一( C 1 - C 6 ) 烷 基 ( C 1 — C 6)院基一 S (〇) m R 1 5 R 1 6 NS (〇 )m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -6- 1310384 A7 B7 五、發明説明(4 ,R 1 5 R 1 6 N S (COmCCi — Ce)烷基,R15S (〇 )m R 1 6 N , R 1 5 S (COmRUNCCi — Ce)烷基, 其中m爲0, 1或2及R15及R16各分別選自氫或(Ci 一 C6)院基,及式Π之基, (CRSR7):
(CR9R1。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中a爲0, 1, 2, 3或4; b, c, e, f及g各分別爲〇或1; d 爲 0, 1 , 2 ,或 3 ; X爲S (◦) n,其中η爲〇, 1或2 ;氧,簾基或一 C ( = Ν -氰基)一; Υ爲S (0) η,其中η爲〇,1或2 ;或簾基;及 Ζ爲簾基,C (0)〇一,c (〇)nr —或 3(0)11,其中11爲〇,1或2; R 6, R 7, R 8, R 9, R 1 0 及 r 1 1 幺仏口Λ + 谷分別選自包ίΐ 氫或(C^—C6)烷基,其選擇性被氘,羥基,胺基, 氟甲基,
C 1 — C
C C 6 )烷胺基,
醯氧基,( (C 1 — C C 1 — c 〇醯胺基, 燒基)2胺基,氰 ,氰基(C i — C 6 )院基,三氟甲基c c〗s c 6 )烷基, 石肖基,硝S(Cl — c6)院基或(Cl — c〇㈣基取^ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1310384 A7 B7 五、發明説明(5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R12爲羧基,氰基,胺基,氧代,氘,羥基,三氟甲 基,(Cl 一 C6)院基,二氣甲基(Cl — C6)院基,( Cl— C6)院氧基,鹵基,(Cl— C6)釀基,(Cl — C 6 )烷胺基,((C i — C 6 )烷基)2胺基,胺基(C i —C 6 )院基,(Ci — C 6 )院氣基—C〇 — N H , (Ci —C6)院胺基—CO —, (C2— C6)矯基,(C2 — C6)快基,(Ci — Ce)院胺基,幾基(Ci — Ce)院 基,(Cl — C6)院氧基(Cl— C6)院基,(Ci — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 6 . )醯氧基 ( C 1 — c 6 )院· 基, 硝 基,氰基(c 1 — C 6 ) 烷 基,鹵基 ( C 1 — C 6 )院 基, 硝 基(C ] :一 C 6 ) 烷基 5 二 氟甲基, 二 氟 甲基 (Cl- C 6 ) 院基, (C 1 - C 6 ) 醯 胺 基,(C 1 — c 6 ) 醯胺基 (c 1 -C 6 ) 烷基, ( C 1 — C 6 )烷氧 基 ( c 1 — C 6 ) 醯胺 基 ,胺基 (C 1 - C 6 ) 醯 基 ,胺基( c 1 — C 6 )醯基 (c 1 -C 6 ) 烷基, ( C 1 — C 6 )烷胺 基 胺 ( c 1 -C 6 )醯 基 ,((C 1 - C 6 )烷 基 ) 2胺基( c 1 - -c 6 )醯基, R 1 L 5 R 1 6 N 一 C〇 ~~ 〇一 R 1 5 r 1 6 Ν — c 〇 -(C ! -c 6 )烷基, R 1 5 C (〇 ) N Η,R 1 5 0 c ( 〇 )Ν H ,R 1 5 Ν H C (〇 ) N Η, ( C 1 - C 6 ) 烷基 — s (〇 ) m , ( C 1 - C 6 )院· 基 -S ( 〇 )τη —( c 1 - - c 6 )烷基 ,R 1 5 R 1 6 N S ( 0 ) m , R 1 ; 5 R 1 6 Ν s ( 0 ) m (C 1 -C 6 ) 烷基, R 1 5 S ( 0 )m R 1 f ! Ν , R 1 5 s ( 〇 ) m R 1 6 N ( c 1 — C 6 )烷基 , 其中 m 爲 ◦,1或 2 和 R 1 5 和R 1 6 各獨 選自氫或(c i — C 6 . )烷基; 本紙張尺度適用中國國家標準(cns ) a4規格(210X297公釐) -8- 1310384 A7 B7 五、發明説明(6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 2及R 3各分別選自包括氫,氘,胺基,鹵基,羥基 ’硝基,竣基,(C2— C6)稀基,(C2-C6)炔基, 二氟甲基,三氟甲氧基,(Cl — c6)烷基,(Ci — Ce )烷氧基,(Cs—Ci。)環烷基,其中烷基,烷氧基或 環烷基選擇性被一至三個下列基取代:鹵基,羥基,羧基 ,胺基(Ci — Ce)院硫基,(Cl — Ce)院胺基,(( Ci — c6)烷基)2胺基,(C5 — c9)雜芳基,(c2 — c9)雜環烷基,(C3— c9)環烷基或(c6— c10 )芳基;或R2及R3各分別爲(C3— Ci。)環烷基,( C3— C1Q)環烷氧基,(Ci — Ce)烷胺基,((Ci —C6)烷基)2胺基,(C6-C1())芳胺基,(Ci — 〇6)院硫基,(C6_ClG)方硫基,(Cl — C6)院 基亞磺醯基,(C6_C1C1)芳基亞磺醯基,(Ci — Ce )烷基磺醯基,(Ce—Cid)芳基磺醯基,(Ci — Ce )驢基,(Ci— C6)院氧基一CO — NH —, (Ci — Cs)院胺基—CO —, (Cs—Cg)雜芳基,(C2 — C9)雜環院基或(C6— Cl。)芳基,其中雑芳基,雑環 烷基及芳基選擇性被一至三個選自下列之基取代:鹵基, (Ci—Ce)烷基,(Ci— C6)烷基—CO — NH —, (Ci— C6)烷氧基-C〇 — NH -, (Ci — Ce)烷基 一 CO — NH — (Ci-C6)烷基,(Ci — C6)烷氧基 一 CO — NH — (Ci — C6)烷基,(Ci— C6)烷氧基 一 C〇 — NH— (C! — C6)烷氧基,羧基,羧基(Cl 一 C6)烷基,羧基(Ci—Cs)烷氧基,苯甲氧羰基( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -9- 1310384 A7 B7 五、發明説明(7 )
Cl— C6)院氧基,(Cl— C6)院氧簾基(Cl — C6 )院氣基,(C6 - ClQ)方基,胺基,胺基(Cl — C6 )院基,(Cl — C6)院氧簾胺基,(Ce— ClQ)方基 (Cl— C6)院氧鑛胺基,(Cl 一 C6)院胺基,(( Cl— C6)院基)2胺基,(Cl—C6)院胺基(Cl_ C6)院基,((Cl — C6)院基)2 胺基(Cl_C6) 院基,淫基,(Ci — C6)院氧基,竣基,竣基(Cl 一 Ce)院基,(Ci — C6)院氧簾基,(Ci—C6)院氧 鐵基(Cl — C6)院基,(Cl— C6)院氧基—CO — NH —, (Ci— c6)烷基一C〇一NH —,氰基,( C5— C9)雜環烷基,胺基—CO — NH —, ( C 1 - C 6 )院胺基—C〇—NH —, ( (Ci — C6)焼基)2胺基 —C〇一NH —, (C6— C1〇)芳胺基一C〇一NH — ,(C5— C9)雜芳胺基一C〇—NH —, ( C i - C 6 ) 院胺基—C〇 — NH — (Ci— C6)焼基,((Ci— C6 )院基)2胺基一 C〇—NH — (Cl— C6)院基,(C6 —c10)芳胺基—C〇—NH — (Ci— C6)烷基,( C5 - C9)雜芳胺基—C〇—NH -(C!— C6)烷基, (Ci 一 C6)院基礦釀基,(Ci 一 Ce)院基擴酿胺基, (Ci — Cs)烷基磺醯胺基(Ci—C6)烷基,(C6 -C1())芳基磺醯基,(C6—Clt))芳基磺醯胺基,( C6—C1Q)芳基磺醯胺基(Ci—Ce)烷基,(Ci — C6)烷基磺醯胺基,(Ci 一 C6)烷基磺醯胺基(Ci — C6)烷基,(C5—C9)雜芳基或(C2 - C9)雜環院 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -10- 1310384 A7 B7 五、發明説明(8 ) 基。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明也有關式I化合物之立體定向醫藥上可接受的 酸加成鹽之製備。用來製備上述本發明鹼化合物之醫藥上 可接受的酸加成鹽的酸爲該等形成非毒性酸加成鹽者,也 就是,包含醫藥上可接受的陰離子之鹽,例如鹽酸鹽,溴 化氫鹽,碘化氫鹽,硝酸鹽,硫酸鹽,硫酸氫鹽,磷酸鹽 ,酸式磷酸鹽,乙酸鹽,乳酸鹽,檸檬酸鹽,酸式檸檬酸 鹽,酒石酸鹽,酒石酸氫鹽,丁二酸鹽,順丁烯二酸鹽, 反丁烯二酸鹽,葡萄糖酸鹽,蔗糖酸鹽,苯甲酸鹽,甲院 磺酸鹽,乙烷磺酸鹽,苯磺酸鹽,p_甲苯磺酸鹽和 pamoate (亦即1, 1, 一亞甲基—雙-(2 -羥基一 3 — 萘甲酸鹽))。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明也有關式I的立體定向鹼加成鹽。可作爲製備 式I化合物(其性質爲酸性)之醫藥上可接受的鹼鹽之試 劑的化學鹼爲該等與該化合物形成非毒性鹼鹽者。該等非 毒性鹼鹽包括(但不限制於)該等衍生自該等藥理上可接 受的陽離子例如鹼金屬陽離子(例如,鉀和鈉)和鹼土金 屬陽離子(例如,鈣和鎂),銨或水溶性的胺加成鹽例如 N -甲基還原葡糖胺一(megiumine )和低級院醇銨和其他 醫藥上可接受有機胺的鹼鹽。 術語”烷基”,如使用在此處,除非指示,否則包括 具有直鏈或支鏈部分或其組合之飽和單價烴基。 術語院氧基”,如使用在此處,包括〇 -院基,其 中”烷基”定義如上。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨GX297公釐) -11 - 1310384 附件2A:第 91111480 號專利申請案 中文說明書替換頁 民國93年8月4日修正· ____ ____ _____ 一 ^ 五、發明説明(θ) ^ 補充 術語”鹵基”,如使用此處,除非^示,否則包氟 基,氯基,声基或碘基。本發明的化合物可包含雙鍵。當 •τ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 該鍵存在時,本發明的化合物以順式和反式組態和其混’合 物存在。除非指示,否則在此處所提及之烷基和烯基和在 此處提及其他基的烷基部分(例如,烷氧基),可爲直鏈 或支鏈,且他們也可爲環狀(例如,環丙基,環丁基,環 戊基,環己基或環庚基)或是直鏈或支鏈並且包含環狀部 分。除非指示,否則鹵素包括氟,氯,溴,和碘。 (c2 - cs)雜環烷基當使用在此處時係指吡咯啶基 ,四氫呋喃基,二氫呋喃基,四氫哌喃基,哌喃基,噻喃 基,吖丙啶基;環氧乙烷基,甲二氧基,色烯基,異噁唑 啶基,1 , 3 —噁唑啶_ 3 -基,異噻唑啶基,1 , 3 — 噻哩D定基一 3 —基,1, 2 —吼哩D定—2 -基,1,3 — 吡唑啶一 1 —基,六氫吡啶基,硫嗎福啉基,1, 2 —四 氫噻d井_2 —基,1, 3 -四氫噻哄一 3 —基,四氫噻二 畊,嗎福啉基,1, 2 —四氫二哄—2 —基,1, 3 -四 經濟部智憨財產局員工消費合作社印製 氫二畊一 1-基,四氫氮雜環庚三烯基,哌畊基,晛基等 。該熟該技藝者將會了解該(C2 — C9)雜環烷基環之連 接是經由一碳或s p3混成氮雜原子。 (C2_C9)雜芳基當使用在此處時係指呋喃基,噻 吩基,噻唑基,吡唑基,異噻唑基,噁唑基,異噁唑基, 吡咯基,三唑基,四唑基,咪唑基,1, 3, 5 —噁二唑 基,1, 2,4 一噁二唑基,1, 2, 3 —噁二唑基,1 ,3, 5—噻二唑基,1, 2, 3-噻二唑基,1,2, 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) A4規格(210X297公釐) -12 - 1310384 A7 B7 五、發明説明(10 ) 4 一噻二唑基,吡啶基,嘧啶基,吡畊基,嗒哄基,1, 2,4 一三哄基,1,2,3 —三啡基,1, 3,5 一三 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啡基,吡唑並〔3,4 一 b〕吡啶基,哮啉基,蝶卩定基, 嘌呤基,6,7-二氫一511-〔1〕吡啶基,苯並〔13 〕硫苯基,5,6,7,8 —四氫一喹啉—3 -基,苯並 噁唑基,苯並噻唑基,苯並異噻唑基,苯並異螺哗基,苯 並咪唑基,硫茚基,異硫茚基,苯並呋喃基,異苯並呋喃 基,異吲哚基,吲哚基,引畊基,引唑基,異11奎琳基,喹 啉基,呔畊基,喹喔啉基,喹唑啉基,苯並嚼畊基( benzoxazinyl );及其他。該熟該技藝者將會了解該(C 2 - C9)雜環烷基環之連接是經由一碳或s p3混成氮雜原 子。 (C6- Ci。)芳基當使用在此處時係指苯基或萘基 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用於本發明的化合物包括所有的構形異構物(例如 順式和反式異構物。使用於本發明的化合物具有不對稱中 心且因此爲對掌性及存在不同的鏡像異構和非鏡像異構形 式。本發明係有關成份之先質的光學異構物和立體異構物 之解析和藉此之本發明化合物,和其混合物,和有關可採 用或包含其的所有醫藥組成物和治療方法。就此關點,本 發明包括E和Z組態二者。式I化合物也可以互變異構物 存在。本發明係有關該等互變異構物和其混合物。特別地 ,化合物的鏡像異構物之外消旋混合物的解析,用以提供 式I之R1取代基,藉由以二取代之酒石酸或酒石酸鹽的特 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ' 一~~ -13- 1310384 A7 ___ B7 五、發明説明(11 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 殊光學異構物在適當溶劑例如乙醇中有或沒有水作爲共溶 劑下處理外消旋混合物而產生。在超過9 0%解析度之獲 得的所要鏡像異構物可能根據本發方法使用解析劑例如酒 石酸和酒石酸衍生物的光學異構物例如二- P -甲苯基-L —酒石酸和(S) — ( + ) -安得諾(Andeno )酸(配 西福(pencyphos) , (S) — ( + ) - 2 —羥基—5,5 一二甲基一 4 一苯基—1,3,2 —二氧基磷烷—2 —氧 化物)鹽。 在解析物質之對映體(antipods)及特殊鏡像異構物之 間的交互作用提供外消旋混合物的解析,藉此解析物質和 鏡像異構物的沈澱提供所要的立體定向物質之一和其中殘 餘在溶液中的鏡像異構物可藉此被分開單離。因此,視所 要之特殊鏡像異構物和將使用的分離方法(也就是,從沈 澱或溶液)而定,解析性質的立體定向性質可相伴選擇; 例如解析劑之” L ”形式例如酒石酸鹽衍生物提供R 1取代 基之” R ”形式的沈澱和一種包含” L ”形式之溶液及反 之亦然。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述解析劑可有效提供下式化合物之3R, 4R鏡像 異構物(沈澱或溶液,如所述):
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -14- 1310384 A7 ___ B7_ 五、發明説明(12 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明式解析瓜化合物的方法由下列步驟產生: a )混合適當溶液之式ΙΠ化合物的外消旋混合物與具 有所定義的立體定向之解析化合物,經足以使外消旋混合 物從溶液實質上沈澱立體定向異構物的時間; b )視所要化合物之立體定向異構形式而定,收集沈 澱物和純化沈澱物或收集母液和再結晶包含在其中之鏡像 異構物。 使用一些材料以包括漿液至漿液轉化之本發明方法形 成漿液而非溶液。術語”溶液”包含溶液和漿液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 解析和沈澱產生的溫度較佳爲室溫而沈澱時間不被限 制對於效能時間較佳爲大約四個小時。爲了幫助解析,希 望使用在穩定形式的外消旋混合物的鏡像異構物及式Π化 合物在酸加成鹽形式例如鹽酸鹽最安定,而非自由鹼形式 和較佳消旋化合物混合物因此在解析之前被轉化。因此, 例如,式Π化合物的鹽酸鹽之形成較佳在乙醇中與很少之 甲苯作爲共溶劑產生。或者,甲醇,異丙醇,乙腈,或四 氫呋喃(或其混合物有或沒有水作爲共溶劑)與甲苯、乙 基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、或四氫呋喃之共溶劑可 用於鹽形成中。HC 1鹽特佳,因爲這種形式提供來自先 前步驟之優異純化及富含其他立體異構物。 使用於解析中的較佳置換溶劑爲乙酸乙酯。甲苯,乙 腈,或庚烷也可作爲溶劑使用。 較佳離析溶劑爲丙酮。使用於此方面的其他溶劑包括 異丙醇,乙醇,甲基乙基酮,甲基異丙基酮,乙腈,和四 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -15- 1310384 A7 B7 五、發明説明(13) 氫呋喃。溶劑也彼此或與水作爲共溶劑使用。 較佳解析化合物包括酒石酸和其衍生物例如立體定向 構形的甲苯醯基和苯甲醯基酒石酸,如所述。其他解析化 合物包括立體定向安得諾(adeno )酸和其衍生物。 爲了有助於沈澱作用和再結晶作用,加入晶種是可選 擇的,但是爲了獲得具有較少再結晶作用的較高的e e物 質是較佳的。 爲了說明本發明的步驟和功效,提出下列實例。應了 解該等實例,包含其中的細節是不被解釋爲本發明的限制 〇 本發明也有關一種製備下式化合物或其醫藥上可接受 的鹽之方法; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 R2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 "16 - 其中 R 1爲下式之基, R5 R4、/(而 y 其中y爲0, 1或2; R4選自包括氫,(Ci—C6)烷基,(Ci — C6) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2l0X297公釐) 1310384 A7 B7 五、發明説明(14 ) 焼基碌釀基,(C2— C6)嫌基,(C2 - C6)快基,其 中烷基,烯基及炔基選擇性被氘,羥基,胺基,三氟甲基 ,(Cl— C4)院氣基,(Cl — C6)釀氧基,(Cl 一 c6)烷胺基,(((:1一(:6)烷基)2胺基,氰基,硝基 ,(c2— c6)烯基,(c2—c6)炔基或(Ci — c6 )醯胺基取代;或R4爲(c3 - C1Q)環烷基,其中環院 基選擇性被氘,羥基,胺基,三氟甲基,(c i 一 C 6 )醯 氧基,(Ci — C6)醯胺基,(Ci — Ce)烷胺基,(( Ci—Cs)烷基)2胺基,氰基,氰基(Ci—Ce)烷基 ,三氟甲基(Ci—Cs)烷基,硝基,硝基(Ci — C6) 烷基或(Ci—Ce)醯胺基取代; R5爲(Ci—Cg)雜環烷基,其中雜環烷基必須被 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 羥 m 基 胺 基 氰 基 羧 代 取 基 列 下 個 五 至 一
6 基 C 醯 I Λν 1 6 c C 基 烷 C Γν
)基 6)胺 C 烷 I ). .—- 6 c C 基 鹵 基 氧 烷 C /iv 基 胺
C 6 (C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,基 C 基胺 { C 基
c C
C
C 〇
C
C c ^ S C 2烷 ,C ) Η^\ 6 Ν ’ C I基一 ο 烯C1 c /(V I 6 -C基 基 安 一 dMnw 氧厂, 院C2其土 } C 胺 ,烷
C 烷烷 基 炔 基 羥
C基 一硝 C , C基 二 氧6) 烷 C ) I 6 1 c C I ( 1基 C氧 C醯 , ) 基 6 烷C
6基 C 烷 I ) 1Α CO c C 1基 C 烷
C
C /IV 烷基 基 烷 基 鹵
C 基 甲 氟 三 C 基 一 甲 氟 三 C Γν 基 硝 基 烷 基 6 胺 C 醯-
C 基 氧 烷
C
C 基 烷
基 胺 ) ^=1 6 醯 C
C 基 胺 醯 6 基 C胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -17- 1310384 A7 B7 五、發明説明(15 ) ( C 1 - C 6 ) 醯基 ,胺基 (c 1 - -C ' 6 ) 醯基 (C 1 —C 6 ) 烷基,( C 1 一 C 6 )院肢 ί基( C 1 — - C 6 )醯 基, ( ( C 1 — C 6 ) 烷; S ) 2 胺基( C 1 - — C 6 ) 醯 基, R 1 [ 3 R 1 6 N — C 0 - 0 , R 1 5 R 1 6 Ν — C 〇 — ( C 1 - -C 6 ) 院基 (Cl- C 6 )烷 基一 S (〇 ) m , R 1 5 R 1 6 N S (0 )m ) R 1 5 R 1 6 N S (丨 〇 ) m ( C 1 — C 6 ) 烷 基, R 1 5 S (〇) m R 1 6 N , R 1 5 S ( 0 )】 ,R 1 6 N ( C 1 - C 6 ) 院基 ,其 中m 爲0, 1或 2 及 R 1 5 及R 1 6各分別選 白 氫或(c 1 — C 6 ) 烷基; 及式 Π 之 基
/(CR9R1\ νΛ \(γ)ί
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中a爲Ο, 1, 2, 3或4; b , c, e , f及g各分別爲◦或1 ; d 爲 Ο , 1,2,或 3 ; X爲S (Ο) η,其中η爲Ο, 1或2 ;氧,羰基或一 C ( = Ν - 氰基)—; Υ爲s(0)n,其中η爲〇, 1或2;或羰基;及 Ζ 爲羰基,C (◦) 0 —,C (◦) NR —或 3(0)。其中]1爲〇, 1或2; R6,R7, R8, R9, R1。及R11各分別選自包括 氫或(Ci-Ce)烷基,其選擇性被氘,羥基,胺基,三 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -18- 1310384 A7 B7 五、發明説明(16 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氟甲基,(Ci— c6)醯氧基,(Ci— c6)醯胺基,( Ci 一 C6)院胺基,((Cl 一 C6)院基)2胺基,截基 ,氰基(Ci — Cs)烷基,三氟甲基(c!—c6)烷基, 硝基,硝基(Cl — C6)院基或(Cl 一 C6)釀胺基取代 » R12爲羧基,氰基,胺基,氧代,氘,羥基,三氟甲 基,(Ci— c6)烷基,三氟甲基(Ci — Cs)烷基,( Ci— C6)烷氧基,鹵基,(C、— C6)醯基,(Ci — C6)烷胺基,(((:1一(:6)烷基)2胺基,胺基(〇1 —C6)院基,(Ci — C6)院氧基一CO — NH, (Ci —C6)院胺基—C〇 —, (C2— C6)稀基,(C2 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C6)快基,(Cl — C6)院胺基,經基(Cl — C6)院 基,(Cl — C6)院氧基(Cl— C6)院基,(Cl 一 c6)醯氧基(Ci — Ce)烷基,硝基,氰基(Ci — Ce )院基,鹵基(Cl— C6)焼基,硝基(Cl 一 C(3)院基 ,三氟甲基,三氟甲基(Ci— c6)烷基,(Ci—Cfi) 醯胺基,(Ci — Ce)醯胺基(Ci — Ce)烷基,(Ci —C6)院氧基(Cl—C6)釀胺基,胺基(Cl—C6) 釀基,胺基(Cl 一 C6)酿基(Cl 一 C6)院基,(Cl — c6)烷胺基胺(Ci — Ce)醯基,((Ci — C6)烷 基)2 胺基(Ci — C6)醯基,R15R16N— CO — 〇 — ,Ri5RiSN— C〇 — (Ci—Ce)烷基,Ri5C(0 )N H , R 1 5 O C (〇)N H , R 1 5 N H C ( 0 ) N H , (Cl — C6)院基一 S (〇)m, (Cl — C6)院基—S 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -19- 1310384 A7 B7 五、發明説明(17 ) ( 〇 )m 一( Cl — C 6 ) 烷 基, R 1 5 R 1 6 N S (〇 )m y R 1 5 R 1 6 N S (〇)m ( ;C 1 — C 6 ) 焼基, R 1 5 S (0 )m R 1 6 N , R 1 5 S ( 0 ) m R 1 6 N ( C 1 — C 6 )院基 ,其 中 m 爲 0 , 1或 2和R 1 5和 R 1 6各 獨 r,: 選自氫或(C i — C 6〕 1院基, R 2 ; 及R 3各分別選自包 ‘括氫 5 氘 ,胺基 ,鹵基 ,羥 基 , 硝 基, 羧基 ,(C 2 — 1 C 6 )燃 基 , (C 2 — C 6 ) 炔基 氟 甲基 9 - 氟甲氧基, ( C 1 - C 6 )烷基, (c 1 -C '6 ) 烷 氧基 ,( C 3 - C 1 〇 ) 環烷 基 其中烷基,烷 氧基 或 環 院 基選 擇性 被一至三個 選 自下 列 之 基取代 :鹵基 ,羥 基 羧 基, 胺基 (Cl — C 6 ,) 烷硫 基 , (Cl- C 6 ) 烷胺 基 ) ( (C 1 — C 6 )烷基) 2 胺基 9 ( C 5 — C 9 )雜 芳基 y ( C 2 一 C 9 ) 雜環烷基, ( C 3 — C 9 )環院 基或( C 6 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一装.
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C1D)芳基;或R2及R3各分別爲(C3_C1Q)環烷基 ,(C3_C1Ci)環烷氧基,(Ci— C6)烷胺基,(( Ci—Ce)烷基)2 胺基,(C6—C1())芳胺基,(Ci —C6)烷硫基,(C6—C1D)芳硫基,(Ci — Cs) 烷基亞磺醯基,(c6— C1Q)芳基亞磺醯基,(Ci — c6)烷基磺醯基,(Cs—Ci。)芳基磺醯基,(Ci— c6)醯基,(Ci— c6)烷氧基 _c〇 — NH —, ( c 1 —c6)烷胺基一 CO —, (C5— C9)雜芳基,(C2 — C9)雜環烷基或(C6- C1Q)芳基,其中雜芳基 > 雜環 烷基及芳基選擇性被一至三個選自下列之基取代:鹵基, (Ci— C6)院基,(Ci— C6)院基—C〇 — ΝΗ — , I紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~ -20- 1310384 A7 B7 五、發明説明(18 ) (C 1 ~ C 6 )院氧基—C〇—NH —, ( C 1 — C 6 )院基 —C〇—NH — ( C 1 — C 6 )綜基,(Ci — C6)综氣某 —C〇—NH — (Ci — C6)院基,(Ci—C6)院氧基 —CO — NH— (Ci— C6)烷氧基,羧基,羧基(Ci 一 C6)院基,駿基(Cl 一 C6)院氧基,本甲氣鐵基( Cl — C6)院氧基,(Cl— C6)焼氧擬基(Cl_C6 )院氧基,(C6 - CiO)芳基,胺基,胺基(Cl — C6 )院基,(Ci_Ce)院氧簾胺基,(C6— ClO)芳基 ( C 1 -C 6 ) 烷氧羰 胺基, ( C i 一 C 6 )烷胺基, (( C 1 — C 6 ) 烷基)2 胺基, ( C 1 - C 6 )烷胺基 (C 1 - C 6 ) 烷基 , ((C ] L — C 6 ) 烷基) 2胺基 (C 1 -C 6 ) 烷 基’ 羥基 5 (C !- -C 6 ) 院氧基, 羧基, 羧基 (C 1 - C 6 ) 烷基, (Cl- C 6 ) 烷 氧羰基 ,(C 1 - C 6 )院氧 胜 m 基 (C 1 - _ C 6 )院 基,( C 1 — C 6 )院氧基一 C 0 - N Η - -,( C 1 — C 6 )烷基 一 C 0 - N Η -, 氰基, ,( C 5 — C 9 ) 雜 :環烷基 ,胺基 一 C〇一 Ν Η - ,(C 1 - C 6 ) 烷胺基- C 0 - N Η -, ( (C 1 一 C 6 ) 院基 )2胺基 一 C ( 3 - Ν Η 一,( C 6 — C 1 〇 ) ^ 胺基- C〇- -Ν Η - (« C 5 — C 9 )雜芳 胺基- C ◦ 一 N Η -, (C 1 -C 6 ) 院 胺基一C 〇 一 N Η —(C 1 - -C 6 ) 烷基, ((C 1 - C 6 )院基)2胺基—C〇—NH — (Cl — C6)院基,(C6 —Cio)方胺基—C〇—NH —(Ci — C6)院基,( Cs—Cg)雜芳胺基—C〇—NH— (Ci— C6)院基, (Cl —C6)院基擴釀基,(Cl 一 C6)院基礦釀胺基, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -21 - 1310384 五、發明説明(19 ) A7 ____ΒΊ ( C 1 一 c 6 )烷基磺醯胺基 (C 1 一 C 6 )烷 基, (C 6 - C 1 0 )芳基磺醯基,(C 6 - C 1 〇 ) 芳基磺醯 胺基 ,( C 6 — c i 0 )芳基磺醯胺基 (C i — C 6 )烷 基, (C 1 - C 6 ) 院基磺醯胺基,(Cl —C 6 ) 烷基磺醯 胺基 (C 1 - C 6 ) 院基,(C5— C9)雜芳基 或 (C 2 - C 9 ) 雜環烷 基 » (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 該方法包括步驟: a)混合下式的非鏡像異構化合物的外消旋混合物 Η 其中y,R4和R5如上述所定義,在溶劑中,與具有 界定立體定向之解析化合物,形成溶液和與該可結合至少 一個但不是全部該鏡像異構物之解析劑以形成一種沈澱物 ,包含該至少一種該鏡像異構物, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b )使混合物靜置經足以使外消旋混合物之立體定向 異構物從溶液實質上沈澱及其中該另一鏡像異構物保留在 該溶液中的時間; c )視所要的化合物之立體定向異構形式而定,收集 沈澱物和純化沈澱物或收集母液和再結晶包含在其中之鏡 像異構物;及 d)反應如此所形成之所要立體定向異構物與一種下 式化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) -22- 1310384 A7 B7 五、發明説明(2〇
CI
R R
XVI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R爲氫或一種保護基及R2和R3如上述所定義 本發也有關一種下式化合物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R2及R3各分別選自包括氫,氘,胺基,鹵基, 羥基,硝基,羧基,(C2 — C6)烯基,(C2—C6)炔 基,三氟甲基,三氟甲氧基,(Ci_C6)烷基,(Cl — c6)烷氧基,(C3—C1())環烷基,其中烷基,烷氧 基或環烷基選擇性被一至三個選自下列之基取代:歯基, 經基,羧基,胺基(Ci—Ce)烷硫基,(Cl— (:6)院 胺基,((Cl— C6)烷基)2胺基,(C5—C9)雜芳 基,(C2 - C9)雜環焼基,(C3—C9)環院基或( C6 - C1Q)芳基;或R2及R3各分別爲(c3_Cio) 環烷基,(c3— C1())環烷氧基,(Cl — c6)烷胺基 ,((Ci — C6)烷基)2胺基,(C6 — CiQ)芳胺基 ,(Cl —C6)院硫基,(C6 - Cici)芳硫基,(Cl 一 C6)烷基亞磺醯基,(Ce — CiQ)芳基亞磺醯基,( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐〉 -23- 1310384 A7 B7 五、發明説明(21 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 1 — -C 6 ) 烷基磺醯基,( C 6 - C i 0 )芳基磺醯 基,( C 1 - -C 6 ) 醯 :基, (Cl — cs)烷氧基一 CO — Ν Η -, ( C 1 — C 6 ) 院胺基一 C 0 一,( C 5 - C 9 )雜芳 基,( C 2 ~ -C 9 ) 雜 :環烷基或(C 6 - C i 0 )芳基,其中 雜芳基 ? 雜 環烷基 及 芳基選擇性被 一至二 個下列基取代: 鹵基, ( C 1 一 C 6 ) 烷基,(C i -C 6 ) 烷基一 C ◦ _ N Η -, ( C 1 — C 6 ) 烷氧基_ C〇 -Ν Η —, (C 1 — C 6 )烷基 — C 0 - Ν Η —(C 1 - C 6 )烷基 ,(C 1 - C 6 ) 烷氧基 — C 0 - Ν Η -C C 1 - C 6 )烷基 ,(C 1 - C 6 ) 烷氧基 — C 0 - Ν Η —(C 1 — C 丨 3 )烷氧基,羧基,羧基 :(C 1 — C 6 )烷基: ,竣基(C 1 _ -C 6 ) 烷氧基,苯甲氧 羰基( C 1 - -C 6 ) 烷氧基,(C ! 一 C 6 . )烷氧羰基(C i -C 6 ) 院 氧基, ( C 6 — C 1 0 ) 芳基,, 胺基,胺基(c i -C 6 ) 烷 基,( c 1 一 C 6 )院氧 ,羰胺基 , (C 6 — C 1 0 )芳基 ( C 1 — C 6 ) 烷氧羰胺基, (C 1 - C 6 )院胺基,< :( C 1 - -C 6 ) 烷基)2胺基, (C 1 - -C6)院胺基( C 1 - C 6 ' )烷基, ((C 1 - C 6 )烷基 )2胺基(C i 一 C 6 ) 院 基 ,羥基 > (C 1 — C 6 ) 烷氧基,羧基,羧基( C 1 - C 6 , )烷基, (C 1 - C 6 ) 烷氧羰: 基, (C 1 — C 6 )烷氧 m. 基 (C 1 ^ -c 6 )烷基,( C 1 ^ C 6)院氧基一 C〇一 N Η 一,( C 1 — C 6 ) 院基 一 C〇- -Ν Η —, 氯基, ( C 5 — -C 9 ) 雜 環烷基,胺基 一 C 0 一 Ν Η -, ( C ] .一 C 6 ) 烷 胺基- C 〇 一 Ν Η —, ((C 1 — C 6 ) 院基) 2胺基 — C 0 - Ν Η 一, (C 6 — C 1 0 ) 芳胺基一 C〇一 Ν Η - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 一裝·
、1T -24- 1310384 經濟部智慈財產局員工涓費合作社印製 A7 - -則外v;
五、發明説明(2$ D J .-_ - - . - - .一, *....... 一 ,(c5— c9)雜芳胺基一 CO — NH —, ( C 1 - C 6 ) 院胺基一 C〇一NH — (Ci— C6)院基,((Ci — C6 )烷基)2 胺基—CO — NH—CCi— C6)烷基,(C6 — C1〇)芳胺基一C〇一NH — (C!— C6)烷基,( C5— C9)雜芳胺基一 CO — NH — (Ci—Ce)烷基, (C ! 一 C 6 )烷基磺醯基,(C ! 一 C 6 )烷基磺醯胺基, (C!— C6)烷基磺醯胺基(Ci—Ce)烷基,(C6_ C1Q)芳基磺醯基,(Ce—C")芳基磺醯胺基,(C6 — C1Q)芳基磺醯胺基(C^—Ce)烷基,(Ci—Ce )烷基磺醯胺基,(C ! _ C 6 )烷基磺醯胺基(C i 一 C 6 )烷基,(c5—c9)雜芳基或(C2_Cg)雜環烷基。 本發也有關選自包括下列之特佳化合物: 甲基一 〔(3R, 4R) —4 -甲基一1—(丙烷一 1 _磺醯基)一六氫吡啶_ 3 -基〕_( 7 Η —吡咯並〔 2,3 — d〕嚼 D定一 4 —基)—胺; (3R, 4R) — 4 — 甲基 一3— 〔甲基一(7H — 吡咯並〔2, 3 — d〕嘧啶一 4 _基)一胺基〕一六氫吡 啶_ 1 _羧酸甲酯; 3, 3, 3- 三氟基-1— { ( 3 R , 4 R ) - 4 - 甲基一3— 〔甲基一 (7H —吡咯並〔2, 3 — d〕嘧啶 —4一基)_胺基〕一六氫吡啶—1_基} _丙一 1_酮 j (3R, 4R) —4 —甲基一3 —〔甲基一(7H — 吡咯並〔2, 3 — d〕嘧啶一 4 一基)一胺基〕一六氫吡 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-25- A7
1310384
{ ( 3 R , 4R)-4 —甲基一3—〔甲基 _(7H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —吼略並〔2, 3 - d〕喃d定_4 —基)一胺基〕一六氫 吡啶一 1 一羰基}_胺基)一乙酸乙酯; { 3 - { ( 3 R , 4R) — 4 —甲基一 3— 〔甲基一 (7 Η _吡咯並〔2, 3 _ d〕嘧啶一4 一基)一胺基〕 —六氫吡啶_ 1 一基} 一 3 —氧代一丙腈; 3, 3, 3 -三氟基一 1-{ (3R, 4 R ) - 4 - 甲基一3 — 〔甲基_ (5 —甲基一7H—D比略並〔2, 3 _ d )嘧啶一 4 _基)一胺基〕一六氫吡啶—1 一基} 一 丙_ 1 一酮; '1Τ 1 - { ( 3 R , 4R) — 4 —甲基一 3-〔甲基一( 7H—吡咯並〔2, 3 — d〕嘧啶一 4 一基)—胺基〕一 六氫吡啶一 1 一基} — 丁一 3_炔一 1 一酮; 1 - { ( 3 R , 4R) -3 —〔 (5 -氯基—7H- -線 吡咯並〔2 , 3 — d〕嘧啶一4 一基)一甲基-胺基〕一 4 _甲基一六氫D比B定_ 1 —基丨—丙_ 1 —酮; 1 ( ( 3 R , 4R)-3 — 〔 (5 —氟基一7H -吡 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 略並〔2, 3 — d〕嘧啶—4-基)—乙基一胺基〕_4 —甲基—六氫吡啶_1 一基丨一丙—1 一酮; (3 R , 4R) — N —氰基一 4 —甲基一3—〔甲基 一 (7H —卩比略並〔2, 3 - d〕嚼卩定一 4 —基)一胺基 〕一 N ’ 一丙基一六氫吡啶一 1 一羧脒;和 (3R, 4R) — N —氰基—4,Ν’ ,Ν’ 一三甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨0X297公釐) -26- 經濟部智魅財產局員工消費合作社印製 1310384 A7 _m 五、發明説明(21 i滅无. , 、一----------------- 基一3—(甲基—(7H —吡略並〔2, 3 — d〕嘧啶一 4 一基)—胺基〕一六氫吡啶—1 —羧脒。 本發明也有關一種醫藥組成物,其用於(a )治療或 預防一種選自器官移植排斥,異體(xeno )移植,狼瘡, 多發性硬化,類風濕性關節炎,牛皮癣,類型I糖尿病及 糖尿病的倂發症,癌,氣喘,異位性皮膚炎,自體免疫甲 狀腺疾病’潰瘍性結腸炎,Crohn氏病,Aizheimer氏病, 白血病和免疫疾病或(b )哺乳動物(包括人)之蛋白質 激酶或Janus激酶3 (JAK 3)的抑制,其包括某量之上 述特佳化合物或其醫藥上可接受的鹽,其在該疾病或情況 中是有效的和醫藥上可接受的載劑。 本發明也有關一種抑制哺乳動物(包括人)之蛋白質 酪氨酸(typrosine)激酶或Janus激酶3 ( J AK 3 )的方 法,包括將有效量的上述特佳化合物或其醫藥上可接受的 鹽投藥至該哺乳動物。 本發明也有關一種治療或預防選自哺乳動物之器官移 植排斥 '異體(xeno)移植、狼瘡、多發性硬化、類風濕 性關節炎、牛皮癣、類型I糖尿病及糖尿病的倂發症、癌 、氣喘 '異位性皮膚炎、自體免疫甲狀腺疾病、潰瘍性結 腸炎、Crohn氏病、Aizheimer氏病、白血病和免疫疾病之 方法,包括將有效量的上述特佳化合物或其醫藥上可接受 的鹽(其在該疾病或情況中是有效的)投藥至該哺乳動物 〇 本發明也有關一種下式之化合物, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2〗0X297公釐) I K n I I 1 辦衣 I 訂 II 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -27- 1310384 A7 B7 五、發明説明(25 H3C-. h3c、
2HCI 本發明也有關一種下式之化合物,
HjC-.
HSCV
本發明也有關一種下式之化合物,
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· h3c
COOH 訂 發明的詳細說明 下列反應流程舉例說明本發明化合物的製備。除非指 示否則反應流程和下列所討論中的R 2,R 3 , R 4和R 5定 義如上。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210>< 297公釐) .梦. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28 1310384 A7 B7 五、發明説明(26)
製備A
X
R
XX (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
lx xl
R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R xv 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) -29- 1310384 A7 B7 五、發明説明(27 ) B 備 塑
R
3 R
XXI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
3 R xv 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -30- 1310384 A7 B7 五、發明説明(28 )
3 R xv
3 R xv (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 2
3 R
XV .加 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
3 R 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -31 - 1310384 A7 B7 五、發明説明(29 )
Y
XX
R
lv (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂
XXI
R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R
XV 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -32 - 1310384 A7 B7 五、發明説明(3〇)
3 R
XV _.--,-----^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -33- 1310384 A7 _______ B7______ 五、發明説明(31 ) 在製備A的反應1中,藉由反應XXI與N—氯丁二 醯亞胺、N -溴丁二醯亞胺或N_碘丁二醯亞胺,式 XXI的4 一氯吡咯並〔2, 3 - d〕嘧啶化合物(其中 R爲氫或保護基例如苯磺醯基或苯甲基)被轉化成式XX 的4 一氯基一 5 —鹵基吡咯並〔2, 3-d〕嘧啶化合物 (其中Y爲氯基,溴基或碘基)。反應混合物在氯仿中加 熱到回流,經約1小時到約3小時之間的期間,較佳約1 小時。或者,在製備A的反應1中,藉由在硫酸中於約-1 〇 °C到約1 〇 °C (較佳約0 °C )反應X X I與硝酸經約 5分鐘到約1 5分鐘之間的期間(較佳約1 〇分鐘),式 XXI的4 一氯吡咯並〔2, 3_d〕嘧啶(R爲氫)被 轉化成對應的式X X之4 -氯基- 5 -硝基吡咯並〔2, 3-d〕嘧啶(其中Y爲硝基)。藉由在諳熟技藝者已知 的各種條件(例如鈀氫解或氯化錫(IV )和鹽酸)下反應 X X I ,式X X I的化合物(Y爲硝基)被轉化成對應的 式XX之4 —氯基一 5_胺基吡咯並〔2, 3 — d〕嘧啶 (其中Y爲胺基)。 在製備A的反應2中,藉由在約一 7 8 °C的溫度以N -丁基鋰處理X X,和在約- 7 8 °C到室溫間之溫度下( 較佳室溫)反應如此形成之二陰離子中間產物與鹵烷或苯 甲鹵,式XX的4 —氯基一5 —鹵基吡咯並〔2, 3-d 〕嘧啶化合物(其中R爲氫)被轉化成對應之式X I X化 合物(其中R2爲(Ci — Ce)烷基或苯甲基)。或者, 如此所形成的二陰離子與分子氧一起反應形成對應的式 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2IOX297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34- A7 1310384 B7 五、發明説明(32 ) XIX之4 —氯基一 5 —羥基吡咯並〔2,3 — d〕嘧d定 化合物(其中R 2爲羥基)。藉由在約- 7 8 °C的溫度以正 -丁基鋰處理XX,接著在約-7 8 °C的溫度加入氯化鋅 ,式X X的化合物(其中Y爲溴或碘和R爲苯磺酸酯)被 轉化成式X I X的化合物(其中R2爲(C6 — C12)芳基 或乙烯基)。如此所形成的對應有機鋅中間產物然後在催 化量的鈀存在下與芳基碘或乙烯基碘反應。反應混合物在 約5 0 °C到約8 0 t間之溫度下,較佳約7 0 °C,攪拌約 1小時到約3小時之期間,較佳約1小時。 在製備A的反應3中,藉由在約- 7 8 °C的溫度下, 於極性非質子溶劑(例如四氫呋喃)存在下以N -丁基鋰 ,二異丙基胺鋰或氫化鈉處理XIX,式XIX的化合物 被轉化成式X VI對應化合物。如此所形成的陰離子中間產 物進一步(a )當R3爲烷基或苯甲基時,在約一 7 8 °C到 室溫之間的溫度下,較佳-7 8 °C,與鹵烷或苯甲鹵反應 ;(b)當R3爲烷氧基時,在約一 78 °C到室溫之溫度下 ,較佳一 7 8 °C,與醛或酮反應;和(c )在約—7 8 t 到室溫之溫度,較佳- 7 8 °C,與氯化鋅反應,和如此所 形成之對應有機鋅中間產物然後在催化量之鈀存在下與芳 基碘或乙烯基碘反應。所產生的反應混合物在約5 〇 t到 約8 0 °C間之溫度,較佳約7 0 °C,攪拌約1小時到約3 小時之週期,較佳約1小時。或者,如此所形成的陰離子 與分子氧一起反應形成對應式XVJ的4 一氯基一 6 -羥基 吼略並〔2, 3-d〕嘧啶化合物,其中R3爲羥基。 本紙張尺度適财顚緖CNS U4驗(21GX297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝.
、tT 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -35- 1310384 A7 __B7 五、發明説明(33 ) 在製備B的反應1中,根據上述製備A的反應3中所 描述的步驟,式XXI的4_氯吡咯並〔2, 3 - d〕嘧 啶化合物被轉化成對應式X X Π化合物。 在製備B的反應2中,根據上述製備A的反應1及2 中所描述的步驟,式X X Π的化合物被轉化成對應之式 X VI化合物。 在流程1的反應1中,藉由在鹼(例如氫化鈉或碳酸 鉀)和極性非質子溶劑(例如二甲基甲醯胺或四氫呋喃) 存在下以苯磺醯氯,苯甲基氯或苯甲基溴處理XVII,式 XW的4一氯吡咯並〔2, 3-d〕嘧啶化合物被轉化成 對應之式XVI化合物(其中R爲苯磺醯基或苯甲基)。反 應混合物在約0 °C到約7 0 °C之間的溫度(較佳約3 0 °C )攪拌爲約1小時到約3小時的期間(較佳約2小時)。 在流程1的反應2中,藉由偶合XVI與式HNR4R5 的胺,式XVI的4 一氯吡咯並〔2,3 - d〕嘧啶化合物 被轉化成對應的式XV之4一胺基吡咯並〔2, 3-d〕 嘧啶化合物。反應在水或醇溶劑(例如三級丁醇,甲醇或 乙醇)中或其他高沸點有機溶劑(例如二甲基甲醯胺,三 乙胺,1, 4 —二噁烷或1,2 -二氯乙烷),在約60 t到約1 2 0 °C之間的溫度(較佳約8 0 °C )下進行。典 型的反應時間爲約2小時到約4 8小時之間,較佳約1 6 小時。當R5爲包含雜環烷基的氮時,每個氮必須被保護基 (例如苯甲基)保護。R 5保護基的移除係在適合於所使用 之特定保護基而將不會影響吡咯並〔2 , 3 - d〕嘧啶環 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~~ -36- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1310384 A7 B7 五、發明説明(34 ) 上之R保護基的條件下進行。R5保護基的移除,當爲苯甲 基時,在醇溶劑(例如乙醇)中,在氫和催化劑(例如碳 上的氫氧化鈀)存在下於室溫到約7 0 °C之間的溫度進行 。如此所形成之包含雜環烷基之R5氮可進一步與各種不同 的式I[親電子劑反應。對於尿素形成,式π親電子劑(例 如異氰酸酯,胺基甲酸酯和胺甲醯基氯)在溶劑(例如乙 腈或二甲基甲醯胺)中,於鹼(例如碳酸鈉或鉀)存在下 ,在約2 0 °C到約1 〇 〇 °C之間的溫度下與雜烷基的R 5氮 反應約2 4小時到約7 2小時的期間。對於醯胺和磺醯胺 形成,Π親電子劑(例如醯基氯和硫醯基氯),在室溫下 於鹼(例如吡啶)存在下在溶劑(例如二氯甲烷)中與雜 烷基的R 5氮反應約1 2小時到約2 4小時的期間。醯胺形 成也可藉由在例如碳化二亞醯胺例如1 一( 3 -二甲胺基 丙基)- 3 -乙基碳化二亞胺存在下在溶劑(例如二氯甲 烷)中於室溫下反應羧酸與雜烷基1 2 - 2 4小時或活化 酯(例如η -羥基琥珀醯亞胺酯或4 -硝苯基酯)於溶劑 (例如二氯甲烷,四氫呋喃或乙醇)中反應而進行。對於 烷基形成,Π親電子劑(例如α,/5 -不飽和醯胺類,酸 類,腈類,酯類,和α -鹵基醯胺類),在室溫下於溶劑 (例如甲醇)中與雜烷基的R 5氮反應約1 2小時到約1 8 小時的期間。烷基形成也可藉由在還原劑(例如氰基硼氫 化鈉)存在下於室溫下在溶劑(例如甲醇)中反應醛類與 雜烷基約1 2小時到約1 8小時的期間而進行。 在流程1的反應3中,從式XV化合物(其中R爲苯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2]0X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -37- 1310384 A7 __B7_ 五、發明説明(35 ) 磺醯基)除去保護基,以產生對應之式I化合物,係藉由 在醇溶劑(例如甲醇或乙醇)或混合溶劑(例如醇/四氫 呋喃或醇/水)以鹼(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)處理 X V中而進行。反應在室溫下進行約1 5分鐘到約1小時 之期間,較佳3 0分鐘。從式XV的化合物(其中R爲苯 甲基)移除保護基在約- 7 8 °C的溫度下以在氨中的鈉處 理X V約1 5分鐘到約1小時的期間來進行。 在流程2的反應1中,依照類似於上述流程1的反應 2中所描述之步驟,式XX的4一氯吡咯並〔2, 3-d 〕嘧啶化合物被轉化成對應之式X X IV的4 -胺基吡咯並 〔2,3 - d〕嘧啶化合物。 在流程2的反應2中,式XXIV的4 一胺基一 5 —鹵 基吡咯並〔2, 3 - d〕嘧啶化合物(其中R爲苯磺酸酯 ,及Z爲溴或碘)被轉化成式對應之ΧΧΠΙ化合物,藉由 反應XXIV ( a )當R2爲芳基時,在非質子溶劑(例如四 氫呋喃或二噁烷)中,於催化量的鈀(0 )存在下於在約 5 0 °C到約1 0 0 °C之間的溫度,較佳約7 0 °C,與芳基 硼酸反應約2小時到約4 8小時的期間,較佳約1 2小時 ;(b )當R2爲是炔基時,在催化量之碘化銅(I )和催 化量的鈀(0 ),及極性溶劑(例如二甲基甲醯胺)存在 下,於室溫,與炔反應約1小時到約5小時,較佳約3小 時;和(c )當R2爲乙烯基或苯乙烯基時,在催化量之鈀 存在下,在二甲基甲醯胺、二噁烷或四氫呋喃中,於在約 8 0 °C到約1 0 0 °C之間的溫度,較佳約1 0 0 t:,與烯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·
、tT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -38 - 1310384 A7 ____ B7 五、發明説明(36) 類或苯乙烯反應約2小時到約4 8小時的期間,較佳約 4 8小時。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在流程2的反應3中,根據上述製備A的反應3中所 描述的步驟,式X X m的化合物被轉化成對應之式X V化 合物。 在流程3的反應1中,根據上述在流程1的反應2中 所插述的步驟式X狐的化合物被轉化成對應之式I化合物 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本性爲鹼性之本發明化合物能夠與各種不同無機和有 機酸形成廣泛多樣之不同鹽。雖然該等鹽投藥到動物必須 是醫藥上可接受的,在實務上時常令人想要的是最初從反 應混合物單離呈醫藥上無法接受的鹽之本發明化合物然後 藉由以鹼試劑處理簡單轉化成游離鹼化合物和後來將游離 鹼轉化成醫藥上可接受的酸加成鹽。本發明的鹼化合物之 酸加成鹽可藉由以一實質上等量之在水性溶劑介質或適當 有機溶劑(例如丙酮,甲醇或乙醇)中的經選擇之礦物酸 或有機酸處理鹼化合物而容易地製備。一旦小心蒸發溶劑 ,可容易地獲得所要之固體鹽。也可將適當礦物酸或有機 酸加入至溶液中而從游離鹼在有機溶劑中之溶液沈澱所要 酸鹽。 本性爲酸性之本發明化合物能夠與各種醫藥上可接受 的陽離子形成鹼鹽。該等鹽之例子包括鹼金屬或鹼土金屬 鹽且特別是鈉及鉀鹽。該等鹽全部可以習知技術製備。可 用以製備本發明化合物之醫藥上可接受的鹼鹽的試劑之化 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -39- 1310384 A7 B7 五、發明説明(37 ) 學鹼爲該等與本發明酸化合物形成非毒性鹼鹽者。該等非 毒性鹼鹽包括該等衍生自該醫藥上可接受的陽離子如鈉, 鉀,鈣及鎂等等。該等鹽可藉由以包含所要之醫藥上可接 受的陽離子的水溶液處理對應之酸性化合物,然後將所得 溶液蒸發至乾(較佳在減壓下)而容易地製備。或者,他 們亦可藉由混合酸性化合物之低級醇溶液和所要之鹼金屬 烷氧化物,及然後在與前述相同之方式中將所得溶液蒸發 至乾而製備。在另一例子中,較佳採用化學計量量之試劑 以便確定反應之完全及所要最後產物之最大產率。 本發明之組合物可在習知方式中使用一種或以之醫藥 上可接受載劑調配。因此,本發明之活性化合物可被調配 成口服,經頰口,鼻內,非經腸道(例如,靜脈內、肌肉 內或皮下)或直腸投藥或以適合於藉由吸入或吹氣法之形 式投藥。本發明之活性化合物也可調配成緩釋遞送。 對於口服的投藥,該等醫藥組成物可於例如以習知方 法與醫藥上可接受之賦形劑(例如,預膠凝玉米澱粉,聚 乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素);塡充劑(例如,乳 糖,微晶石纖維素或磷酸鈣);潤滑劑(例如,硬脂酸鎂 ,滑石或矽石);崩散劑(例如,馬鈴薯澱粉或澱粉甘醇 酸鈉);或濕潤劑(例如,月桂基硫酸鈉)製得之錠劑或 膠囊的形式。該等淀劑可以在該技藝中已知的方法膜衣。 口服投藥的液態製劑可爲例如溶液,糖漿或懸浮液,或他 們可爲在使用之前以水或其他適當賦形劑恢復水份之乾燥 產物存在。該液態製劑可以習知方法與醫藥上可接受的添 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) —----.-----裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -40 - 1310384 A7 B7 五、發明説明(38 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 加劑例如懸浮劑(例如,山梨糖醇糖漿,纖維素甲醚或氫 化可食用脂肪);乳化劑(例如,卵磷脂或金合歡):非 水賦形劑(例如,杏仁油,油酯或乙醇);和防腐劑(例 如,P-羥基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)製備。 對於經頰投藥,組成物可爲在習知方式中調配的錠劑 或糖衣錠形式。 本發明之活性化合物可被調配成以注射的非經腸投藥 ,包括使用習知導管術技術或注入。注射調配物可以單位 劑量形式存在,例如,在安培或多劑量容器中並加入防腐 劑。組成物可於該等例如在油或水賦形劑中的懸浮液、溶 液或乳液之形式,和可包含調配劑例如懸浮、穩定及分散 劑。或者,活性成分可爲在使用之前以適當賦形劑(例如 滅菌無熱原水)恢復水份的粉劑形式。本發明之活性化合 物也可被調配成直腸用組成物例如栓劑或滯留灌腸,例如 ,包含習知栓劑基質例如可可油或其他甘油脂。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對於鼻內投藥或藉由吸入投藥,本發明的活性化合物 以溶液的形式或懸浮液從泵噴霧容器(由病人抽動或泵動 )方便地遞送或來自加壓容器或噴霧器之氣溶膠噴霧,使 用適當的推進劑,例如,二氯二氟甲烷,三氯氟甲烷,二 氯四氟乙烷,二氧化碳或其他適當的氣體。在加壓氣溶膠 的情況中,劑量單位可藉由提供閥測量以遞送計量的數量 。加壓容器或噴霧器可包含活性化合物的溶液或懸浮液。 使用於吸入器或吸入器(insufflator )中的膠囊和藥筒(例 如,從明膠製造)可被調配成包含本發明化合物和適當粉 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -41 - 1310384 A7 ______B7_ 五、發明説明(39 ) 劑基質例如乳糖或澱粉的粉末混合物。 對於治療上述情況(例如,類風濕性關節炎)的平均 成人之口服,非經腸或經頰投藥的本發明活性化合物的建 議劑量爲0 · 1到1 0 0 0毫克活性成分每單位可被投藥 的劑量,例如,每一天1到4次。 對於治療上述情況(例如,氣喘)的平均成人之氣溶 膠調配物較佳被安排在以使氣溶膠的每個計量劑量或”疏 鬆”包含20/zg至lOOOyg之本發明化合物。使用 氣溶膠之每天的全部劑量將在0 . 1毫克到1 0 0 0毫克 的範圍內。每日可投藥幾次,例如2 , 3,4或8次,例 如,每一次給1 , 2或3劑量。 式(I)化合物以醫藥上可接受的形式投藥,單獨或 和一種或以上之可調整哺乳動物免疫系統的額外藥劑或與 抗發炎劑組合,該等藥劑可包括但不被限制於環孢素A ( 例如 Sandimmune® 或 Neoral®,雷帕黴素,FK — 5 0 6 ( 他克羅林),蕾福羅咪定,去氧普瓜林(deoxyspergualin) ,黴酚酸鹽(例如Cellcept®咪唑嘌呤(例如Imuran®),達 克林立那(daclizurnab)(例如 Zenapax®,OKT3 (例如 Orthocolone®),A t G am,乙_柳酸,阿克他米卩若芬( acetaminophen),布洛芬,萘普生,比羅昔康,和抗發炎 類固醇(例如去氫皮質脂醇或地噻米松);和這些試劑可 依照標準的藥劑實務以相同或分開的劑量形式的部份,經 由相同或不同的投藥,路徑,和相同或不同的投藥時間計畫 表投藥。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42 - 1310384 A7 B7 五、發明説明(4〇) F K 5 0 6 (他克維林),在手術後的最初4 8小時 內,每1 2小時口服給予0 . 1 0 - 〇 1 5毫克/公斤體 量。以血淸他克羅林凹點(trough )含量監測。 環孢素A ( Sandimmune 口服或靜脈內的調配物,或 Ne or a 1® , 口服溶液或膠囊)在手術後的4 8小時內以每 1 2小時口服給予5毫克/公斤體重。劑量以血液環孢素 A凹點(trough)含量監測。 活性劑可依照被該技藝已知的方法調配成緩釋遞送。 該等調配物的例子可發現於美國專利第 3, 538, 214,4,060, 5 9 8, 4,173,626,3,119,742,和 3, 492, 397號中。 式I化合物或其醫藥上可接受的鹽抑制;Tanus激酶3的 能力和結果,証明他們治療以Janus激酶3爲特徵之疾病或 情況的效力顯示於下列活體外檢定試驗中。 生物檢定 JAK3 (JH1 :GST)酵素檢定 J A K 3激酶檢定利用在巴氏病毒一感染之S F 9細 胞(GST的溶解蛋白質和人類JAK3的催化區域)中 所表現之蛋白質,其在榖胱甘- Sepaharose上以親和性層析 法純化。反應的基質爲聚-榖胺酸一酪胺酸(P G T ( 4 :1 ),Sigma 目錄 # P0275 ),其以 10〇ug /毫升塗 佈在Nunc Maxi Sorp培養皿上於3 7 °C過夜。在塗佈後的 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -43 - 1310384 A7 B7 五、發明説明(41 )
早晨,將該等培養皿洗滌三次,且將JAK3加至包含 100//1之激酶緩衝液(50mM HEPES, pH 7.3, 1 2 5 m Μ N a C 1 , 2 4 m M
MgC 12) +◦ . 2uM ATP + lmM原釩酸 Na) 之井中。反應在室溫進行30分鐘,且該等培養皿洗滌三 次以上。磷酸化酪胺酸的含量在一給定的井中以利用抗磷 酪胺酸(phosphotyrosine)抗體(ICN PY20,目錄# 69-151-1) 之標準EL I SA檢定來定量。 人類I L _ 2依賴T細胞乳房增牛之抑制 此篩檢測量活體外化合物對於人類I L - 2依賴T細 胞乳房增生的抑制效果。因爲信號通過I L - 2受體需要 J A K — 3,細胞J A K - 3活性的抑制劑應抑制I L 一 2依賴T細胞乳房增生。 這個檢定的細胞係從新鮮人類的血中單離。在使用 Accuspin System-Histopaque- 1077 (Sigma # A7054 )分離單 核細胞的之後,使用Lympho-Kwik T ( One Lambda公司, 目錄# LK-5 0T )之負選擇單離主要人類的T細胞。T細胞 在Media (RPMI + 1 〇%熱—去活化胎牛血淸( Hyclone 目錄 # A-1111-L) + 1%青黴素 / 鍊黴素(Gibco) )中培育於1 — 2x 106/毫升)且以加入1 〇ug/毫 升 P H A (Murex Diagnostics,目錄#HA 16)誘發增生。在 5 % C ◦ 2中於3 7 °C下3天之後,細胞以Media洗滌三 次,再懸浮至1 — 2 X 1 0 6細胞/毫升密度於Media加上 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ---.-----裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -44- 1310384 A7 B7 五、發明説明(42) 10 0單位/毫升人類的重組子IL 一 2 (R&D System, 目錄# 202-IL)。在1個星期之後該等細胞是I L 一 2依賴 且可每週以相等體積的Media+ 1 〇 〇單位/毫升的I L — 2飼育兩次而維持高達3個星期。 爲了檢定測試化合物抑制I L - 2依賴T細胞增生的 能力,將I L - 2依賴細胞洗滌三次,再懸浮於Media及 然植在(5 0,〇〇〇細胞/井/〇·1毫升)在平底 9 6—井微量盤(目錄#3 5 3075 )中。從1 0 m Μ之測試化 合物於DMSO的儲備液,將連續2 -倍稀釋之化合物以 1 ◦ u Μ開始加在三個井中。在一小時之後,將1 〇單位 /毫升的I L - 2加至每個測試井中。該盤然後在5 % C 0 2中於3 7 °C下培育7 2小時。該盤然後以3 Η -腦腺 核(〇.5uCi /井)(NEN 目錄 # NET-027A )脈衝 ,和培養額外1 8小時。培養盤然後以9 6 -井盤收割器 收割,且3 Η -腦腺核合倂至增生細胞內的數量以Packard Top Count閃爍計數器計數而測定。數據藉由增生之%抑制 對測試化合物的濃度作圖而被分析。I C 5 q値(u Μ )從 這個圖中決定。 下列實施例舉例說明本發明化合物的製備,但是其不 被限制於其細節中。熔點未經校正。N M R數據以每百萬 份(5 )報告且參考來自樣品溶劑(除非指定否則爲氘氯 仿)之氘缺乏訊號。商業試劑沒有進一步純化而被利用。 THF係指四氫呋喃。DMF係指Ν,Ν—二甲基甲醯胺 。低解析度光譜(L R M S )記錄在Hewlett Packard 5989® 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -45 - Α7 Β7 1310384 五、發明説明(4 :视'广! : 上,利用化學電離(銨),或使用5 〇/5〇乙腈/水具 有0 · 1%甲1^的心口物作爲離子化劑之Fisons (或Micr〇 Mass )大氣壓化學電離(apC I )台。室溫係指2〇_ 2 5 t。 實例1 (安定鹽形成) (1—苯甲基一4 —甲基六氫吡啶一 3 —基)一甲胺雙鹽 酸鹽 2 3.4么斤之(1 —本甲基一 4 —甲基六氫卩比卩定—3 —基)一甲胺在1 ◦升甲苯和1 2 0升乙醇中的溶液於3 C加入2 5升在水中的3 2%HC 1 ,保持反應溫度在 1 0°C以下。在部分真空下蒸餾掉1 〇 〇升溶劑,且於 3 〇°C加入2 1 5升的乙酸乙酯。在部分真空下蒸餾掉 21〇升的溶劑,及加入第二個215升的乙酸乙酯,且 在部分真空下蒸餾掉另2 1 0升的溶劑。3 5。(3加入 1 1 1升的丙酮,懸浮液冷卻到0 t,然後過濾產物,( 1_苯甲基—4 _基六氫吡啶一3 —基)一甲胺雙鹽酸鹽 和以5 5升的丙酮洗滌。濕濾餅成漿於乙醇(在回流下 1 0體積當量)中3次以將順:反非鏡像異構比從9 1 : 9升級到大於97 : 3。總回收爲1 9.4公斤,6 2%產 率。 1 Η N M R ( C D 3 0 D , 4 0 0 Μ Η z ): 7 . 5 5 ( m , 5 Η ) , 4 · 8 8 ( s , 3 Η ), 4 . 5 2 ( d , J = 1 2 · 8 Η ζ , 1 Η ), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) I I I I I I I I I I 訂— — I I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工涓費合作社邱製 -46 - 13l〇384 A7 B7 修正補充 ^、發明説明(叫 ^ 4 · 4 5 ( d , J = 1 2 . 8 Η z , 1 Η ), 3 · 7 6 ( m , 1 Η ) , 3 · 6 7 ( m ( 1 Η ), 3-40-3.00(m, 3 Η ), 2.78( 3 Η ) , 2 . 5 5 ( m , 1 Η ), 2 · 1 4 ( m , 1 Η ) , 1 · 9 Ο ( m,1 Η ), 1 · 1 6 ( d , J = 7 . 2 Η ζ , 3 Η )。 實例2 (解析) 雙〔(1 一苯甲基一 4一甲基六氫吡啶一3_基)一甲胺 基〕二一 Ρ —甲苯基—L —酒石酸鹽 3 3升的2 Ν氫氧化鈉加到9.5公斤(1 —苯甲基一 4 —甲基六氫吡啶一3 —基)_甲胺二鹽酸鹽在16升水 中之溶液內。固體從混合物沈澱。漿液以4 3升的異丙醇 和1 1升的甲醇稀釋以再溶解固體。加入二一 ρ —甲苯基 —L —酒石酸(6.3公斤),同時沈澱固體。漿液加熱到 回流以再溶解固體,然後慢慢地冷卻到7 2 °C。加入雙〔( 1 一苯甲基一4 一甲基六氫吡啶—3 —基)一甲胺基〕二一 ρ —甲苯基—L —酒石酸鹽(1 8 0克)及混濁溶液慢慢冷卻 到15°(:。過濾固體及以異丙醇洗滌生產5.9公斤的雙〔( 1 _苯甲基一4 —甲基六氫吡啶_3_基)一甲胺基〕二— ρ —甲苯基—L—酒石酸鹽,4 4%產率。 1 Η N M R ( C D 3 0 D , 4 0 0 MHz): 8.04( d,J = 8 . 4 H z , 2 H ), 7 · 3 0 ( m , 7 H ) , 5 . 8 6 ( s , 1 H ), 本紙張尺度適用中國國家標準(CN’S)A4規格( 210X297公釐) ---------装------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -47 - 1310384 A7 B7 五、發明説明(4? 4 . 9 1 ( s,3 Η ), 3 . 6 4 ( d - J = 1 2 . 8 Η z , 1 Η ), •41•09.40 d,J = 1 s,1 H ) s, 3 H ) 9 2 ( m , 1 H ) 0 3 ( d, J = 7 • 8 H z,1 H ), 2 . 9 0 ( m,2 H ) 2 · 2 2 ( m,2 H ) 1 · 5 7 ( m,2 H ) 2 H z, 3 H )。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 實例3 (芬斯福(phencyphos)解析) 7 . 57克(+ )分斯福(3 1 · 3毫莫耳)加到 6 .83克(31 -3毫莫耳)(1—苯甲基一4 —甲基 六氫吡啶一 3 -基)—甲基胺二鹽酸鹽在2 5 0毫升I p A和1 〇毫升水的溶液中及混合物加熱回流以便獲得澄淸 溶液。在大約6 5 °C之溫度以具有9 0 % e e的結晶種晶 。結晶作用在一個小時內開始及使混合物到達室溫過夜。 單離提供6.8 5克(47%)的具有9 9%e e。濃縮濾 液,加入Τ Β Μ E,水和K 2 C 0 3及分開該等層。乾燥有 機層(Na2S〇4))和蒸發溶劑。所得油狀物(3.99 克)溶解在2 0 0毫升I PA中及加入1 〇毫升水和4.4 克的(-)芬斯福。混合物加熱到回流和使冷卻到室溫。 此提供6克(4 1%)具有9 9.9+%的鹽。以自由胺進 行分析。自由胺以Τ Β Μ E,水和K 2 C ◦ 3處理鹽獲得。 下列槪要說明實例1到3的方法(其中Β η定義爲苯 甲基(一CH2-C6H5)): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -48- 1310384 A7 B7- 丨補充 五、發明説明(46 件年 1 «
HbC,., HCl,水,乙醇 h3c,„
,2HCI
CH-,HN ,ΝΒη ch3hn'·' ,ΝΒη 外消旋 外消旋 DNaOH 2)二-p-甲苯基-L-酒石酸鹽, h3c,.八 Ό * ,,,.Ί ΝΒπ 2HCI IPA, MeOH , 、,、ΊνΒπ ch3hn CH3HN 外消旋 HsC-〇^ COOH hc-〇^"Vj^h3 CH COOH 99%ee (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H,C.
2HCI ])自由鹼 .NBn ch3hn1 外消旋
2) HO^O
99%ee CH,
'CK N 經濟部智慈財產局8工消費合作社印製 實例4 解析式m化合物之外消旋混合物
CP-673,881
1H 樣品力口工 · 式Π化合物通過0 · 2 u m耐綸6 6過濾盤過濾 步驟:(9 6 %乙醇4 %水作爲溶劑) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -49- 1310384 A7 B7 五、發明説明(θ ; ,: ~ ! I _ ......* 0 87 1 1克之式m化合物,三氟甲烷磺酸鹽,溶 解在0 · 5毫升之9 6 : 4比例之乙醇:水中。加入 1 · 544克之二一P —甲苯基—L 一酒石酸及攪拌混合 物以獲得一澄淸溶液。使溶液靜置於室溫大約4小時。所 得漿液在Whatman#2濾紙上過濾及以〇 . 4毫升之9 6 : 4比例之乙醇:水洗滌。風乾固體以產生0 . 4 8 8克之 非鏡像異構物鹽。 0 . 4 8 8克之非鏡像異構物鹽懸浮在5 0毫升的水 中,然後加入5 0毫升的二氯甲烷。使用飽和碳酸氫鈉接 著1 . Ο N氫氧化鈉將混合物之p Η調節至大約9。一旦 完成ρ Η調節,分開該等層及二氯甲烷層經過Whatman#2 濾紙過濾。然後藉由減壓蒸發除去溶劑以產生淡橘色油狀 物。不測定重量。以色層分析法評估此油狀物。 分析化驗:9 7 · 3 %所要之鏡像異構物,藉由正規 化表面積分比。 實例5 步驟:(100%乙醇作爲溶劑) 0 . 8714克之(1—苯甲基一4 —甲基一六氫吡 啶_3-基)一甲基一胺溶解在5.0毫升之200合符 標準的乙醇。加入1 . 544克之二一 P —甲苯基一L — 酒石酸及攪拌混合物以獲得一澄淸溶液。使溶液靜置於室 溫大約4小時。所得漿液在Whatman#2濾紙上過濾及以 0 · 4毫升之9 6 : 4比例之乙醇:水洗滌。風乾固體以 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -50-
1310384 五、發明説明(4弓 產生0.628克之非鏡像異構物鹽。 〇 . 6 2 8克之非鏡像異構物鹽懸浮在5 0毫升的水 中,然後加入5 0毫升的二氯甲烷中°使用飽和碳酸氫鈉 接著1 . Ο N氫氧化鈉將混合物之P Η調節至大約9。一 旦完成Ρ Η調節,分開該等層及二氯甲院層經過Whatman#2 濾紙過濾。然後藉由減壓蒸發除去溶劑以產生淡橘色油狀 物。不測定重量。此油狀物之評估提提供分析化驗: 9 〇 . 5 %所要之鏡像異構物,藉由正規化表面積分比。 實例6
3 - { ( 3 R , 4R)— 4 —甲基一3 -〔甲基一(7H 一批咯並〔2, 3_d)瞭d定—4 —基}—胺基} 一六蠢 口比π定一1 一基丨—3 —氧代一丙腈
方法A (3 R . 4R)_(1—苯甲基一4 —甲基一六氫d比u定一 3 —基)一甲基一 (7H -吡咯並〔2, 3_d)嘧啶一 4 —基)胺 合倂4_氯吡咯並〔2, 3—d〕嘧啶(5.37克 ,3 4 . 9 毫莫耳),藉由 Davoll,J. Am. Chem. Soc.,82, 131 (I960)的方法製備,其全文以引用方式合倂在本文中 以供參考,得自實例2的產物(6克,27 . 5毫莫耳) 和碳酸鉀(1 1 · 4克,82 · 5毫莫耳)在水(60毫 升)中。漿液在回流下加熱9 0小時。混合物冷卻到9 0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) I n II 辦本 I I I 訂—— I I I 备 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -51 - A7 B7 1310384 五、發明説明(4弓 °c,及加入甲苯(6 0毫升)。二相混合物通過助瀘劑過 據及分開該等層。水層以甲苯萃取。合倂的甲苯層以1 N N a〇Η洗滌,以活性炭處理,和經助瀘劑過濾。在真空 中蒸發甲苯及殘餘物從乙酸異丙酯和己烷的1 : 1混合物 結晶以提供5克灰白色固體;5 4 %產率。1^1?1^5·· 3 3 6 · 1 ( Μ + 1 )。 方法Β 甲基—((3R, 4R) — 4 —甲基一六氫吼症一 3—基 ) — (7Η_咄咯並〔2, 3 — d)嘧啶一4 —基)胺 1 · 5毫升的2 N氫氯酸加到溶解在15毫升乙醇中 的得自方法A(〇·7克,2.19毫莫耳)的產物和反 應混合物以氮沖洗除氣。然後〇 · 5克的2 0 %氫氧化鈀 /碳(Aldrich )加至反應混合物和所得混合物在室溫5 〇 Ps i氫的大氣壓下振盪(Pa r r —振盪機)2天。矽 藻土過濾之反應混合物在真空中乾燥和殘餘物以急驟色層 分析法(矽石;在二氯甲烷中的5 %甲醇)純化以提供 〇 . 4 8克(9 0 % )的標題化合物。 LRMS : 246 - 1 ( Μ + 1 )。
方法C 3 - { ( 3 R , 4R)—4 —甲基一3 -〔甲基一(7η —吡咯並〔2, 3 — d〕嘧啶一 4 一基)—胺基〕一六氫 吡啶一1 一基丨_ 3 -氧代一丙腈 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 -52- 1310384 Α7 Α7 Β7 五、發明説明(59 :1'.冰- _ 丨.¾. Λ ; 0.82克氰基—乙酸 2 ; . 5 —二氧代二吡啶一 1 一基酯加到得自方法Β的產物(1 . 〇克)溶解在3 〇毫 升乙醇的攪拌溶液內及所得混合物在室溫攪拌2小時。反 應混合物通過Celite®過濾和在真空中濃縮。殘餘物再溶解 於二氯甲烷中,以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淌,經過硫酸鈉 車乙燥,過濾和真空濃縮到乾燥以提供1 . 1克(8 6 % ) 的黃色泡沫標題化合物。L R M S : 3 1 3 ( Μ + 1 )。 實例7 1— { (3R, 4R) - 4 —甲基一3 —〔甲基一(7Η 口比略並〔2, 3 — d〕嚼π定—4 —基)一胺基〕一六氮 吼啶一1 一基} 一乙酮 乙醯氯(0.018克,0.228毫莫耳)加到得 自方法B的產物(0 · 03克,0 . 1 1 4毫莫耳)溶解 在5毫升的10:1二氯甲烷/吡啶的攪拌溶液內及所得 混合物在室溫攪拌1 8小時。反應混合物然後分溶在二氯 甲烷和飽和碳酸氫鈉(N a H C 0 3 )之間。有機層再次以 飽和N a H C 0 3洗滌,經過硫酸鈉乾燥和在真空中濃縮到 乾。殘餘物藉由製備級薄層色層分析法(矽石;二氯甲院 中的4%甲醇)純化提供0 · 005克(15%)無色油 狀物之標題化合物。 實例8 - 3 1的標題化合物藉由類似於實例7所述之 方法製備。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 線 經濟部智韃財產局員工消費合竹祍印製 -53- 1310384 kl B7 上 I補充 -------H--, .K r. κ 五、發明説明(5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例8 (3 R , 4R) — 〔 1 一 (2 —胺基—乙院擴醯基)—4 一甲基一六氫吡啶一 3基〕一甲基—(7H —吡咯並〔2 ,3 _ d )嘧啶—4 一基)-胺 實例9 (3R, 4R) — (1—乙烷磺醯基一4 —甲基一六氫吡 啶一3基)一甲基_(7H_吡咯並〔2, 3 — d)嘧啶 —4 —基)—胺 實例1 0 (3R, 4R) _〔 1_ ( 丁烷—1—磺醯基)一4 一甲 基一六氫吡啶一 3基〕一甲基_ (7H —吡咯並〔2, 3 一 d )嘧啶_ 4 一基)—胺 實例1 1 (3 R , 4R)—4 —甲基 _3_ 〔甲基一(7H —吡咯 並〔2, 3 — d)喃卩定_4_基)一胺基〕_六氫吼π定— 1 一羧酸異丁酯 實例1 2 N— (2— { (3R, 4R) — 4 —甲基一3 —〔甲基 (7H —吡咯並〔2, 3 — d〕嘧啶一 4 —基)_胺基 一六氫吡啶一 1 一磺醯基} 一乙基)一丙醯胺 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2)0X297公釐) 1 訂 矣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -54 - 1310384 A7 B7 五、發明説明(5? 實例1 3 (2 - { ( 3 R , 4R) - 4-甲基一3—〔甲基一(7 H_吡咯並〔2, 3 — d)嘧啶—4 —基丨—胺基)_六 氫吡啶_ 1 _磺醯基)_乙基)_胺基甲酸甲酯 實例1 4 N - ( 2 - { ( 3 R , 4R) — 4 -甲基一3 -〔甲基一 (7 Η —吡咯並〔2, 3 - d )嘧啶_ 4 —基} _胺基) 一六氫吡啶一1一磺醯基)一乙基)一異丁醯胺 實例1 5 (3R, 4R)_(1—甲烷磺醯基一六氫吡啶_3基) _甲基一 (7H —吡咯並〔2, 3 — d)嘧啶一4 —基) -胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 線 經濟部智慈射產局員工消費合作社印製 實例1 6 ((3R, 4R)_1_乙烷磺醯基一六氫吡啶一3基) —甲基一(7H — d比略並〔2, 3 — d)喃陡一4 —基) —胺 實例1 7 (3R, 4R) —甲基一 (1—丙院—擴醒基)一六氫口比 陡一3基〕_ ( 7 Η — d比略並〔2, 3 — d )嚼π定一4 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -55- A7 B7
1310384 五、發明説明( 基)一胺 (3R, 4R) — 〔 1— ( 丁院-擴醯基)一六氫吼陡— 3基〕一甲基一(7H —卩比咯並〔2, 3 — d)喃π定一 4 一基)一胺 實例1 9 2, 2 -二甲基一N — {(3R, 4R)— 2 — {4 —甲 基一3 —〔甲基_ (7H -吡咯並〔2, 3 — d〕嘧啶— 4 —基)_胺基} 一六氫吡啶一 1_磺醯基}—乙基}丙 醯胺 實例2 0 (3 - { ( 3 R , 4R) -4-甲基一3-〔甲基一( 7 Η _吡咯並〔2, 3 _ d〕嘧啶一4 一基)_胺基〕_ 六氫吡啶一1 -基} 一 3 三j氧代一丙基)胺基甲酸三級 -丁酯 yh. 實例2 1 甲基一〔(3R, 4R) — 4 — 甲基一1—(丙烷一1 — 磺醯基)一六氫吡啶一 3 —基〕一 (7 Η -吡咯並〔2, 3 - d )嚼陡_ 4 一基)_胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ297公釐) 訂 备 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 -56- [310384 A7 B7 五、發明説明(51 rf%· jL· i I補
實例厂F 3 —胺基一1-{ (3R, 4R)— 4-甲基一 3— 〔甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基一(7 Η —吡咯並〔2, 3 — d )嘧啶一 4 _基丨一胺 基}_六氫吡啶_1_基}―丙―1_酮 實例2 3 2 —甲氧基一{ (3R, 4R) -4-甲基一3 —〔甲基 —(7H —吡咯並〔2, 3_d〕嘧啶_4_基)—胺基 } 一六氫吡啶_ 1 _基丨—乙酮 實例2 4 2 — 甲胺基一1- { (3R, 4R) —4 一甲基-3-〔 甲基一 (7H —吡略並〔2, 3 — d)嘧啶一 4 —基}— 胺基}—六氫吼B定一1 —基} 一乙嗣 實例2 5 (3 - { ( 3 R , 4R) — 4 —甲基一3-〔甲基一( 7H_吡咯並〔2, 3_d〕嘧啶—4 一基)_胺基〕_ 經凊部智慈坷產局員工涓费含作社邱製 六氫吡啶_ 1 _基} - 3 _氧代—丙基)一胺基甲酸三級 一丁酯 實例2 6 3, 3, 3—三氟基—1一{ (3R, 4R)— 4 —甲基 —3 —〔甲基一(7H — g比略並〔2, 3 — d〕嚼u定一4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α·4規格(210X297公釐) -57 - [310384 A7 B7 ;修正 補充 刺
N 五、發明説明(9 基)_胺基丨一六氫吡啶一 1 一基丨一丙—1—酮 實例2 7 (2 — { (3R, 4R) — 4 —甲基一3—〔甲基一 (7H —吡咯並〔2, 3_d)嘧啶—4 —基丨—胺基) —六氫吡啶_1—基)_2 —氧代一乙基)一乙醯胺 實例2 8 3 -乙氧基一1— { (3R, 4R) -4-甲基—3 - 〔 甲基—(7H -吡咯並〔2, 3 — d)嘧啶—4一基丨一 胺基丨—六氫吡啶_ 1 一基}丙_ 1 —酮 實例2 9 (3 R , 4R)-4 —甲基一 3— 〔甲基一(7H — 吡咯 並〔2, 3 _ d )嘧啶_ 4 一基)一胺基〕一六氫吡啶一 1 一羧酸甲基醯胺 實例3 0 (3R, 4R) — 4 — 甲基 _3_ 〔甲基一 (7H — d比略 並〔2, 3 - d〕嘧π定一 4_基)_胺基〕一六氫卩比卩定一 1 一羧酸二乙基醯胺 實例3 1 3 R , 4R)—甲基一〔4 —甲基一 1— (2 —甲胺基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 辦衣 訂 矣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -58 - 1310384 A7p------------- B7|修正太;
五、發明説明(; ……:J —乙烷磺醯基)一六氫吡啶_ 3 —基〕一(7 Η -吡咯並 〔2,3 — d)嚼D定—4—基)胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局Βί工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) -59-
Claims (1)
1310384 申請專利範圍1
附件2Α : 第91 1 1 1480號專利申請案 ^正 中文申請專利範圍替換本 1^·充-------- 民國9fi & 6年2月5日修正 種製備下式化合物或其醫檠上可 接受的鹽之方 法; N R1 R'
N
RJ 11裝-- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁y 其中 訂 R 1爲下式之基,
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中y爲0 ; R 爲(Cl _ C6)院基; R 5爲六氫哦啶基,其可隨意被二個取代基所取代,其 一爲(Cl - C6)院基,另一爲爷基、C (Q) 一 R6 C (Ο) 0 — R7 或 s (O) 2 — R6,其中尺6爲((:1 — C6)烷基(其可隨意經一個氰基、(Cl — c6)烷氧基 簾基胺基、胺基、(Cl — C 6 )院氧基、(Cl 一 C6)院 胺基、c F 3或(c i — C 6 )烷基醯胺基所取代)’ R 7爲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210X297公釐) 1310384 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍2 (Ci — CfO烷基或(Ci 一 Cs)烷醯胺基; R 2及R 3均爲氫; 該方法包括步驟: a) 混合下式的鏡像異構化合物的外消旋混合物 / R4\N/(CH2)y Η 其中y,R4和R5如上述所定義,在溶劑中,與具有 界定立體定向之解析化合物,形成溶液和與該可結合至少 一個但不是全部該鏡像異構物之解析劑以形成一種沈澱物 ,包含該至少一種該鏡像異構物, b) 使混合物靜置經足以使外消旋混合物之立體定向 異構物從溶液實質上沈澱及其中該另一鏡像異構物保留在 該溶液中的時間; c )取決於所要的化合物之立體定向異構形式,收集 沈澱物和純化沈澱物或收集具有包含之其他該鏡像異構物 之溶液和再結晶包含在該溶液中之鏡像異構物;及 d)反應如此所形成之所要立體定向異構物與一種下 式化合物
R 其中R爲氯或一'種保5隻基及R 2和R 3如上述所定義。 本紙狀iT適用中國固家標準(CNS ) A4胁(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項 --裝-- 寫貪) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2- A8 B8 C8 D8 1310384 六、申請專利範圍 2. —種選自下列之化合物或其醫藥上可接受的鹽: 甲基一 〔(3R., 4R) — 4 —甲基一1—(丙烷一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一磺醯基)一六氫吡啶一 3 _基〕一(7 Η —吡咯並〔 2, 3 — d〕嘧啶一 4 一基)—胺; (3R, 4R)— 4 -甲基一 3 —〔甲基一(7H — 吡咯並〔2 , 3 — d〕嘧啶一 4 一基)—胺基〕一六氫吡 啶一 1 一羧酸甲酯; 3, 3, 3 —三氟基—1— { (3R,4R)—4 — 甲基一3 —〔甲基一(7H —吡咯並〔2, 3 — d〕嘧啶 一4一基)一胺基〕一六氫吡啶_1_基} 一丙_1 一酮 » (3 R , 4尺)一4一甲基一3—〔甲基_(711 — 口比咯並〔2, 3 — d〕嘧啶一 4 一基)—胺基〕一六氫吡 啶一 1 一羧酸二甲基醯胺; { 3 - { ( 3 R , 4R)— 4 -甲基一3 —〔甲基一 (7 Η —吡咯並〔2 , 3 — d〕嘧啶—4 —基)一胺基〕 一六氫吼n定_ 1 _基} — 3 —氧代—丙腈; 3,3, 3— 三氟基—1— { (3R,4R)-4 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基一 3— 〔甲基一(5 —甲基一7H —吡咯並〔2, 3 一 d)嗤陡一 4 一基)一胺基〕—六氫卩比陡一 1_基} _ 丙一 1 一酮; 1 - { ( 3 R , 4R)— 4 -甲基一3 —〔甲基一( 7 Η -吡咯並〔2, 3 - d〕嘧啶一 4 —基)_胺基〕一 六氮吼陡一1—基} 一丁— 3 —诀—1—嗣; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~ 1310384 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1- { (3R,4R) — 3 —〔 (5 -氯基—7H - 吡咯並〔2,3 - d .〕嘧啶-4 —基)—甲基—胺基〕-4 —甲基一六氫吡啶—丄―基}―丙—丄—酮;及 1 { (3R,4R)— 3 —〔 (5 —氟基一7H —吡 咯並〔2, 3 — d〕嘧啶—4 一基)—乙基—胺基〕—4 —甲基—六氫吡啶—1 一基}—丙一 1—酮, 或其鹽藥上可接受的鹽。 3 如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥上可接 受的鹽’其係3〜{ (3R,4R)_4_甲基一 3 —〔 甲基—(7H-[i比咯並〔2 ’ 3-d〕嘧啶一 4-基)— 胺基〕—六氫吡啶一丨—基)—3_氧代—丙腈或其醫藥 上可接受的鹽。 4 .—種用於(a )治療或預防選自—種器官移植斥 、異體(xeno )移植、狼瘡 '多發性硬化、類風濕性關節 ^ 牛皮癖、類型I糖尿病及糖尿病的併發症、癌.、氣喘 、異位性皮膚炎、自體免疫甲狀腺疾.病、潰瘍性結腸炎' Crohn氏病、Aizheimer氏病、白血病和其他免疫疾病之疾 病或情況或(b )哺乳動物(包括人)之蛋白質激酶或 Janus激酶3 ( J A K 3 )的抑制的醫藥組成物,其包括某 量之根據申請專利圍第2或3項之化合物或其醫藥上可接 受的鹽,其在該疾病或情況中是有效的,和醫藥上可接受的 載劑。 5 ·如申請專利範圍第2或3項之化合物或其醫藥上 可接受的鹽,其係用於抑制哺乳動物(包括人)之蛋白質 激酶或Janus激酶3 ( J A K 3 )。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -β 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 - 1310384 Α8 Β8 C8 D8 2HCI 8 六、申請專利範圍 6 .如申請專利範圍第2或3項之化合物或其醫藥上 可接受的鹽,其係用於治療或預防一種選自哺乳動物(包 括人)之器官移植排斥、異體(xeno )移植、狼瘡、多發 性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、類型I糖尿病及糖尿 病的倂發症、癌、氣喘、異位性皮膚炎、自體免疫甲狀腺 疾病、潰瘍性結腸炎、Crohn氏病、Aizheimer氏病、白血 病和其他免疫疾病之疾病或情況。 7.—種下式之化合物, 種下式之化合物, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) h3c..
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 h3c H3c、_ 種下式之化合物
Η3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -5-
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