CN113993585A - 双环jak抑制剂及其用途 - Google Patents

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CN113993585A CN202080040010.1A CN202080040010A CN113993585A CN 113993585 A CN113993585 A CN 113993585A CN 202080040010 A CN202080040010 A CN 202080040010A CN 113993585 A CN113993585 A CN 113993585A
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阿莱克桑德·阿沃龙科夫斯
严·伊万年科夫
阿莱克桑德·阿列珀
安东·S·万茨库尔
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Abstract

本文提供了式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物及其子式的化合物，其中变量在本文中定义。本文还提供了包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的药物组合物和使用该化合物的方法，例如用于治疗免疫病症、炎性病症和癌症。

Description

双环JAK抑制剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年3月27日提交的发明名称为“双环JAK抑制剂及其用途”的美国临时专利申请第62/824,485号的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
蛋白激酶是催化蛋白质中特定残基的磷酸化的酶。由突变、过度表达或不适当调节、调节异常或失调以及生长因子或细胞因子的过度产生或产生不足引起的不适当的激酶活性与许多疾病有关，包括但不限于癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘和其他呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨骼疾病、代谢紊乱以及神经和神经退行性疾病如阿尔茨海默病。不适当的激酶活性触发与细胞生长、细胞分化、存活、细胞凋亡、有丝分裂发生、细胞周期控制和涉及上述和相关疾病的细胞运动性相关的多种生物细胞反应。由于这些原因，蛋白激酶是药物设计的重要靶标。
细胞蛋白酪氨酸激酶的JAK家族(JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2)在细胞因子信号传导中发挥核心作用(Kisseleva等人，Gene,2002,285,1；Yamaoka等人，Genome Biology,2004,5,253))。在与其受体结合后，细胞因子激活JAK，其然后使细胞因子受体磷酸化，从而为信号传导分子(特别是信号转导蛋白和转录激活因子(STAT)家族的成员)创建停泊位点，最终导致基因表达。已知许多细胞因子激活JAK家族。这些细胞因子包括，IFN家族(IFN-α、IFN-β、IFN-ω、Limitin、IFN-γ、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22)、gp130家族(IL-6、IL-11、OSM、LIF、CNTF、NNT-1/BSF-3、G-CSF、CT-1、瘦素、IL-12、IL-23、IL-27和IL-35)，γ-共链家族(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21)和IL-13、TLSP、IL-3家族(IL-3、IL-5、GM-CSF)、单链家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受体酪氨酸激酶(EGF、PDGF、CSF-1、HGF)和G蛋白偶联受体(AT1)。
仍然需要有效和选择性抑制特定JAK酶，特别是JAK3的新化合物，JAK3在所有组织中以不同水平表达。许多细胞因子受体通过以下组合中的JAK激酶对发出信号：JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/TYK2或JAK2/JAK2。动物研究表明，JAK3与免疫系统的发育、功能和稳态有关。通过抑制JAK3激酶活性来调节免疫活性可证明可用于治疗各种病症，包括免疫病症和器官移植排斥。
发明内容
本文提供了双环化合物，其是设计用于例如治疗与JAK相关的疾病或病症的JAK家族激酶的调节剂。在一些实施方案中，设想此类化合物可用作治疗免疫病症、炎性病症和癌症的治疗剂。
一方面，本文提供了式I、式II、式III或式IV的化合物：
Figure BDA0003380590600000021
或其药学上可接受的盐，其中
对于式I：X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；
对于式II：X是N或CR1；且
对于式I、式II、式III和式IV：
W是N或CR5；
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
其中W和Z不都是N；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R5选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、-杂环基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基、C1-6烷基-氨基羰基、-S(O)-R8、-S(O)2-R8、-NR8-S(O)2-R8、-S(O)2-NRaRb、-NR8-S(O)2-NRaRb、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和-C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基和C3-6环烷基的取代基取代；
R7为B-L2-R10，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R17取代；
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3和C3-6环烷基的取代基取代；或
R11和R12、R13和R14或R15和R16可与包括它们所连接的原子一起形成3-6元螺稠环，所述3-6元螺稠环任选被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-、-CH2-NR8-和-C(O)NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；或
当B是-S(O)2-NR8-、–CH2-NR8-或-C(O)NR8-时，R8和L2可与包括它们所连接的氮原子一起形成任选地被一至四个R17基团取代的3-7元杂环烷基；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
在另一方面，本文提供了式I或式II的化合物：
Figure BDA0003380590600000041
或其药学上可接受的盐，其中
对于式I：X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；
对于式II：X是N或CR1；且
对于式I和式II两者：
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R5选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、-杂环基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基、C1-6烷基-氨基羰基、-S(O)-R8、-S(O)2-R8、-NR8-S(O)2-R8、-S(O)2-NRaRb、-NR8-S(O)2-NRaRb、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和-C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基和C3-6环烷基的取代基取代；
R7为B-L2-R10，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R17取代；
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3和C3-6环烷基的取代基取代；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-、-CH2-NR8-和-C(O)NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
在另一方面，本文提供了式I的化合物：
Figure BDA0003380590600000061
或其药学上可接受的盐，其中
X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R7为B-L2-R10，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R17取代；
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-、-CH2-NR8-和-C(O)NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
在又一方面，本文提供了包含药学上可接受的载体和式I、式II、式III或式IV的化合物的药物组合物：
Figure BDA0003380590600000081
或其药学上可接受的盐，其中
对于式I：X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；
对于式II：X是N或CR1；且
对于式I、式II、式III和式IV：
W是N或CR5；
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
其中W和Z不都是N；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R5选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、-杂环基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基、C1-6烷基-氨基羰基、-S(O)-R8、-S(O)2-R8、-NR8-S(O)2-R8、-S(O)2-NRaRb、-NR8-S(O)2-NRaRb、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和-C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基和C3-6环烷基的取代基取代；
R7为B-L2-R10，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R17取代；
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3和C3-6环烷基的取代基取代；或
R11和R12、R13和R14或R15和R16可与包括它们所连接的原子一起形成3-6元螺稠环，所述3-6元螺稠环任选被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-、-CH2-NR8-和-C(O)NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；或
当B是-S(O)2-NR8-、–CH2-NR8-或-C(O)NR8-时，R8和L2可与包括它们所连接的氮原子一起形成任选地被一至四个R17基团取代的3-7元杂环烷基；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
在又一方面，本文提供了包含药学上可接受的载体和式I或式II的化合物的药物组合物：
Figure BDA0003380590600000101
或其药学上可接受的盐，其中
对于式I：X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；
对于式II：X是N或CR1；且
对于式I和式II两者：
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R5选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、-杂环基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基、C1-6烷基-氨基羰基、-S(O)-R8、-S(O)2-R8、-NR8-S(O)2-R8、-S(O)2-NRaRb、-NR8-S(O)2-NRaRb、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和-C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基和C3-6环烷基的取代基取代；
R7为B-L2-R10，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R17取代；
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3和C3-6环烷基的取代基取代；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-、-CH2-NR8-和-C(O)NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
在又一方面，本文提供包含本公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在又一方面，本文提供了治疗疾病的方法，该方法包括向有此需要的患者施用药学有效量的前述权利要求中任一项所述的化合物或组合物，其中所述疾病选自：类风湿性关节炎、肌炎、血管炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、炎性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、乳糜泻、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎，或肥大细胞增多症、阿尔茨海默病、狼疮、肾炎、系统性红斑狼疮、银屑病、湿疹皮炎、瘙痒或其他瘙痒症状、白癜风、脱发、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化症、重度抑郁症、变态反应、哮喘、斯耶格伦氏病、莱特尔氏综合征、多发性肌炎-皮肌炎、系统性硬化症、结节性多动脉炎、干眼症、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血性自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、古德帕斯彻病、自身免疫性血小板减少症、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯病、原发性胆汁性肝硬化、慢性侵袭性肝炎、膜性肾小球病、器官移植排斥、移植物抗宿主病、器官和细胞移植排斥，例如骨髓、软骨、角膜、心脏、椎间盘、胰岛、肾脏、肢体、肝脏、肺、肌肉、成肌细胞、神经、胰腺、皮肤、小肠或气管或异种移植，包括寇甘综合征、强直性脊柱炎、韦格纳肉芽肿病、自身免疫性脱发、I型或幼年型糖尿病和糖尿病引起的并发症，或甲状腺炎慢性肺阻塞性疾病、急性呼吸道疾病、恶病质、癌症，包括消化道/胃肠道癌症、结肠癌、肝癌、皮肤癌包括肥大细胞瘤和鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、白血病、成人T细胞性白血病激活B细胞样、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肾癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、黑色素瘤，包括口腔和转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤感染性休克、心肺功能障碍、急性髓性白血病、急性T细胞型淋巴母细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、增生型糖尿病视网膜病变，或血管生成相关病症，包括实体瘤、胰腺癌、脑肿瘤、胶质瘤包括星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和胶质母细胞瘤、急性中枢神经系统创伤，包括外伤性脑损伤、脑炎、中风和脊髓损伤、癫痫、癫痫发作、与神经变性相关的慢性神经炎症，包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿病、脑缺血、额颞叶痴呆以及神经精神疾病，包括精神分裂症、双相情感障碍、难治性抑郁症、创伤后应激障碍、焦虑和自身抗体介导的脑病、眼部疾病、病症或病况，包括眼部自身免疫性疾病、角膜结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎包括与白塞氏病相关的葡萄膜炎和晶状体诱发的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、锥形角膜炎、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼部天疱疮、莫伦氏溃疡、巩膜炎、格雷夫眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征、干燥性角膜结膜炎(干眼症)、小水疱、虹膜睫状体炎、结节病、内分泌性眼病、交感性眼炎、过敏性结膜炎和眼部新生血管形成。
具体实施方式
如本文一般描述的，本发明提供了设计为例如充当JAK家族激酶的调节剂的双环化合物。在某些实施方案中，设想此类化合物可用作治疗神经退行性疾病的治疗剂。
定义
化学定义
下面更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。化学元素根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面进行鉴定，并且特定的官能团通常如其中所述定义。此外，在Thomas Sorrell,Organic Chemistry,UniversityScience Books,Sausalito,1999；Smith and March,March’s Advanced OrganicChemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,ComprehensiveOrganic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；和Carruthers,SomeModern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987中描述了有机化学的一般原理以及特定的功能部分和反应性。
异构体，例如立体异构体，可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或优选的异构体可以通过不对称合成制备。参见例如，Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(WileyInterscience,New York,1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill,NY,1962)；和Wilen,Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)。本发明另外包括在本文描述为基本上不含其他异构体的单独异构体的化合物，或者，作为各种异构体的混合物。
如本文所用，纯对映异构体化合物基本上不含该化合物的其他对映异构体或立体异构体(即，对映异构体过量)。换言之，化合物的“S”形式基本上不含化合物的“R”形式，因此是“R”形式的对映异构体过量。术语“对映异构体纯”或“纯对映异构体”表示该化合物包含大于75wt％、大于80wt％、大于85wt％、大于90wt％、大于91wt％、大于92wt％、大于93wt％、大于94wt％、大于95wt％、大于96wt％、大于97wt％、大于98wt％、大于98.5wt％、大于99wt％、大于99.2wt％、大于99.5wt％、大于99.6wt％、大于99.7wt％、大于99.8wt％或大于99.9wt％的对映异构体。在某些实施方案中，重量基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。
在本文提供的组合物中，对映异构体纯的化合物可以与其他活性或非活性成分一起存在。例如，包含对映异构体纯的R-位/中心/碳化合物的药物组合物可包含例如，约90％的赋形剂和约10％的对映异构体纯的R-化合物。在某些实施方案中，此类组合物中的对映异构纯的R-化合物可以例如包含，按化合物的总重量计为至少约95wt％的R-化合物和至多约5wt％的S-化合物。例如，包含对映异构体纯的S-化合物的药物组合物可包含例如，约90％的赋形剂和约10％的对映异构体纯的S-化合物。在某些实施方案中，此类组合物中的对映异构纯的S-化合物可以例如包含，按化合物的总重量计为至少约95wt％的S-化合物和至多约5wt％的R-化合物。在某些实施方案中，活性成分可以与少量的或没有赋形剂或载体来配制。
冠词“a(一个)”和“an(一个)”在本文中可用于指代一个或多于一个(即，至少一个)冠词的语法对象。举例来说，“类似物”是指一个类似物或多于一个类似物。
当列出一系列值时，旨在包含该范围内的每个值和子范围。例如，“C1–6烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5、C3–4、C4–6、C4–5和C5–6烷基。
以下术语旨在具有以下所呈现的含义并且有助于理解本发明的描述和预期范围。
“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基(“C1–20烷基”)的基团。在一些实施方案中，烷基具有1至12个碳原子(“C1–12烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”，在本文中也称为“低级烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1–6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基的其他实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明，否则烷基的每个实例独立地任选地被取代，即未被取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烷基”)；例如，举例来说，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在某些实施方案中，烷基是未取代的C1–10烷基(例如，–CH3)。在某些实施方案中，烷基是取代的C1–10烷基。常见的烷基缩写包括Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
“亚烷基”是指其中两个氢被去除以提供二价基团并且可为取代的或未取代的烷基。未取代的亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)等。示例性的取代的亚烷基，例如被一个或多个烷基(甲基)基团取代的亚烷基，包括但不限于取代的亚甲基(-CH(CH3)-、(-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)等。当为特定亚烷基提供碳的范围或数目时，应理解该范围或数目是指碳二价直链中的碳的范围或数目。亚烷基可以被一个或多个如本文所述的取代基取代或为未取代的。
“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个碳-碳双键)和任选地一个或多个碳-碳三键(例如，1、2、3或4个碳-碳三键)的直链或支链烃基的基团(“C2–20烯基”)。在某些实施方案中，烯基不含任何三键。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“C2–10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以是在内部(例如在2-丁烯基中)或末端(例如在1-丁烯基中)。C2–4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2–6烯基的实例包括上述C2–4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C5)等。烯基的其他实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有说明，否则烯基的每个实例独立地任选地被取代，即未被取代(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基(例如，举例来说，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)取代(“取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基是未取代的C2–10烯基。在某些实施方案中，烯基是取代的C2–10烯基。
“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳三键(例如，1、2、3或4个碳-碳三键)和任选地一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个碳-碳双键)的直链或支链烃基的基团(“C2–20炔基”)。在某些实施方案中，炔基不含任何双键。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“C2–10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳碳三键可以在内部(例如在2-丁炔基中)或末端(例如在1-丁炔基中)。C2–4炔基的实例包括但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2–6烯基的实例包括上述C2–4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另有说明，否则炔基的每个实例独立地任选地被取代，即未被取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)；例如，举例来说，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在某些实施方案中，炔基是未取代的C2–10炔基。在某些实施方案中，炔基是取代的C2–10炔基。
如本文所用，术语“杂烷基”是指如本文所定义的烷基，其在母链内进一步包含1个或更多个(例如，1、2、3或4个)杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中一个或多个杂原子插入在母碳链内的相邻碳原子之间和/或一个或多个杂原子插入在碳原子和母分子之间，即在连接点之间。在某些实施方案中，杂烷基是指具有1至10个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至9个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1-9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至8个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1-8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至7个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1-7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至6个碳原子和1、2或3个杂原子的基团(“杂C1-6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C2-6烷基”)。除非另有说明，否则杂烷基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基是未取代的杂C1–10烷基。在某些实施方案中，杂烷基是取代的杂C1–10烷基。
“芳基”是指具有6-14个环碳原子并在芳族环体系中提供零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环体系(例如，具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团(“C6–14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括其中如上定义的芳环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环体系，其中基团或连接点在芳环上，并且在这种情况下，碳原子数继续表示芳环体系中的碳原子数。典型的芳基包括但不限于，衍生自醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、
Figure BDA0003380590600000191
蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、不对称-引达省、对称-引达省、茚满、茚、萘、并八苯、八芬、辛搭烯、间二蒽嵌四并苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲和联三萘。特别地，芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。除非另有说明，否则芳基的每个实例独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基是未取代的C6-14芳基。在某些实施方案中，芳基是取代的C6-14芳基。
在某些实施方案中，芳基被一个或多个选自卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、氰基、羟基、C1-C8烷氧基和氨基的基团取代。
代表性的取代的芳基的实例包括以下
Figure BDA0003380590600000201
其中R56和R57之一可以是氢并且R56和R57中的至少一个各自独立地选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、4-10元杂环基、烷酰基、C1-C8烷氧基、杂芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、NR58COR59、NR58SOR59 NR58SO2R59、COO烷基、COO芳基、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或R56和R57可以连接以形成5至8个原子的环状环(饱和的或不饱和的)，任选地包含一个或多个选自N、O或S的杂原子。R60和R61独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基或取代的5-10元杂芳基。
“稠合芳基”是指具有两个与第二芳基或杂芳基环或与碳环基或杂环基环共同的其环碳的芳基。
“杂芳基”是指具有在芳族环体系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环4n+2芳族环体系(例如，在环状阵列中共享6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，连接点可以是碳原子或氮原子，只要化合价允许。杂芳基双环环体系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环体系，其中连接点在杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数目继续表示杂芳基环体系中环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环体系，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数目表示稠合的(芳基/杂芳基)环体系中环成员的数目。双环杂芳基，其中一个环不含杂原子(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可以在任一环上，即带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基基团是指具有在芳族环体系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团是指具有在芳族环体系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团是指具有在芳族环体系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有说明，否则杂芳基的每个实例独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
包含一个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。包含两个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。包含三个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。包含四个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于四唑基。包含一个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括但不限于吡啶基。包含两个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。包含三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基基团分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。包含一个杂原子的示例性7元杂芳基基团包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和噻杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基基团包括但不限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基基团包括但不限于，萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
代表性的杂芳基的实例包括以下：
Figure BDA0003380590600000221
其中每个Z选自羰基、N、NR65、O和S；且R65独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
“碳环基”或“碳环”是指在非芳族环体系中具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳族环烃基基团(“C3–10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C3–8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性的C3–6碳环基包括但不限于，环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3–8碳环基包括但不限于，上述C3–6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚基(C7)、双环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性的C3–10碳环基包括但不限于上述C3–8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如前述实例所示，在某些实施方案中，碳环基是单环的(“单环碳环基”)或包含稠合、桥连或螺环体系，例如双环体系(“双环碳环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在碳环基环上，并且在这种情况下，碳数继续表示碳环体系中的碳数。除非另有说明，否则碳环基的每个实例独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基是未取代的C3–10碳环基。在某些实施方案中，碳环基是取代的C3–10碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”是具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基(“C3–10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3–8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5–6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C6)。C3–6环烷基的实例包括上述C5–6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3–8环烷基的实例包括上述C3–6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有说明，否则环烷基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未取代的C3–10环烷基。在某些实施方案中，环烷基是取代的C3–10环烷基。
“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳族环体系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在本文的杂环基中，杂原子硫也可以是-S(O)-或-S(O)2-基团。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，连接点可以是碳原子或氮原子，只要化合价允许。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)或稠合、桥连或螺环体系，例如双环体系(“双环杂环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环环体系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环体系，其中连接点在碳环基或杂环基环上，或其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上，并且在这种情况下，环成员的数目继续表示杂环基环体系中环成员的数目。除非另有说明，否则杂环基的每个实例独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基是未取代的3-10元杂环基。在某些实施方案中，杂环基是取代的3-10元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。“环氧基烷基”基团是杂环，例如，3至7元环，其包括几个碳环原子和一个氧环原子，但没有其他杂原子。
示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。示例性的包含一个杂原子的4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的包含一个杂原子的5元杂环基包括但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于，二氧杂环戊烷基、氧杂硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基、二噁烷基(dioxanyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于三嗪烷基(triazinanyl)。示例性的包含一个杂原子的7元杂环基包括但不限于，氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基包括但不限于，氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的稠合至C6芳环的5元杂环基(本文也称为5,6-双环杂环)包括但不限于，二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。示例性的稠合至芳环的6-元杂环基(本文也称为6,6-双环杂环)包括但不限于，四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“含氮杂环基”是指含有至少一个氮原子的4至7元非芳族环基团，例如但不限于吗啉、哌啶(例如，2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如，2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑啉酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪例如N-甲基哌嗪。具体实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮和哌嗪酮。
当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，“杂”是指化合物或基团中的一个或多个碳原子已被氮、氧或硫杂原子取代。杂可应用于上述任何烃基，例如烷基，例如杂烷基；环烷基，例如杂环基；芳基，例如杂芳基；环烯基，例如具有1至5个，特别是1至3个杂原子的环杂烯基等。
“螺”环基团是指3至7元环，其中恰好有一个环原子与第二个环共享。如果所有环原子都是碳，则螺基可以是螺环烷基。如果一个或多个环原子是非碳，例如1-3个环原子独立地选自N、O和S，则螺基可以是螺杂环基。
“酰基”是指基团-C(O)R20，其中R20是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，如本文所定义。“烷酰基”是其中R20是除氢之外的基团的酰基。代表性酰基包括但不限于，甲酰基(-CHO)、乙酰基(-C(＝O)CH3)、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基(-C(＝O)Ph)、苄基羰基(-C(＝O)CH2Ph)、-C(O)-C1-C8烷基、–C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、–C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、–C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和–C(O)-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t为0至4的整数。在某些实施方案中，R21是被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“烷氧基”是指基团-OR29，其中R29是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。具体的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。具体的烷氧基是低级烷氧基，即具有1至6个碳原子。更具体的烷氧基具有1至4个碳原子。
在某些实施方案中，R29是具有1个或多个取代基的基团，例如1至5个取代基，特别是1至3个取代基，特别是1个取代基，所述取代基选自氨基、取代的氨基、C6-C10芳基、芳氧基、羧基、氰基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、卤素、5-10元杂芳基、羟基、硝基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。示例性的“取代的烷氧基”基团包括但不限于，-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-O-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t是0至4的整数并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环基本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。具体的示例性“取代的烷氧基”是-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2Ph、-OCH2-环丙基、-OCH2CH2OH和-OCH2CH2NMe2。
“氨基”是指基团-NH2。
“氧代基团”是指–C(＝O)–。
“取代的氨基”是指式-N(R38)2的氨基，其中R38是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或氨基保护基，其中R38中的至少一个不是氢。在某些实施方案中，每个R38独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基或C3-C10环烷基；或被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；被卤素或羟基取代的C3-C8烯基；被卤素或羟基取代的C3-C8炔基，或-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)、或-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t为0至8的整数，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基，或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；或两个R38基团连接以形成亚烷基。
示例性“取代的氨基”基团包括但不限于，-NR39-C1-C8烷基、-NR39-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR39-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-NR39-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-NR39-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t为0至4的整数，例如1或2，每个R39独立代表H或C1-C8烷基；且任何存在的烷基本身可以被卤素、取代的或未取代的氨基或羟基取代；且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环基本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。为免生疑问，术语“取代的氨基”包括如下定义的基团烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、二烷基氨基和取代的二烷基氨基。取代的氨基包括单取代的氨基和双取代的氨基。
“羧基”是指基团-C(O)OH。
“氰基”是指基团-CN。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在某些实施方案中，卤代基团是氟或氯。
“卤代烷基”是指其中烷基被一个或多个卤素取代的烷基。典型的卤代烷基包括但不限于，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二溴乙基、三溴甲基、四氟乙基等。
“羟基”是指基团-OH。
“硝基”是指基团-NO2。
“硫酮基”是指基团＝S。
如本文所定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基为任选取代的(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，意指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被允许的取代基取代，例如取代基在其取代后产生稳定的化合物，例如不会自发地经历转化例如通过重排、环化、消除或其他反应的化合物。除非另有说明，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，在每个位置上的取代基相同或不同。预期术语“取代的”包括用有机化合物的所有允许的取代基取代，本文所述的任何取代基导致形成稳定的化合物。本发明考虑任何和所有这样的组合以获得稳定的化合物。出于本发明的目的，杂原子例如氮可具有氢取代基和/或如本文所述的满足杂原子化合价并导致形成稳定部分的任何合适的取代基。
示例性碳原子取代基包括但不限于，卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ON(Rbb)2、–N(Rbb)2、–N(Rbb)3 +X–、–N(ORcc)Rbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S(＝O)Raa、–OS(＝O)Raa、–Si(Raa)3、–OSi(Raa)3–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)Raa、–P(＝O)2Raa、–OP(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2、–P(＝O)(NRbb)2、–OP(＝O)(NRbb)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(NRbb)2、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–B(Raa)2、–B(ORcc)2、–BRaa(ORcc)、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；或碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc取代；
Raa的每个实例独立地选自C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3-14元杂环基、C6–14芳基和5-14元杂芳基，或两个Raa基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个实例独立地选自氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3-14元杂环基、C6–14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rbb基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个实例独立地选自氢、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3-14元杂环基、C6–14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rcc基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个实例独立地选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–N(Rff)3 +X–、–N(ORee)Rff、–SH、–SRee、–SSRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2,–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝O)2Ree、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基、5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个孪位的Rdd取代基可以连接以形成＝O或＝S；
Ree的每个实例独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3–10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个实例独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3–10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个Rff基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；且
Rgg的每个实例独立地为卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3 +X–、–NH(C1–6烷基)2 +X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3 +X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基),–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2,–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)2(C1–6烷基)、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个孪位的Rgg取代基可以连接以形成＝O或＝S，其中X–为抗衡离子。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与阳离子季氨基缔合以保持电子中性的带负电荷的基团。示例性抗衡离子包括卤化物离子(例如，F–、Cl–、Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HSO4 –、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)和羧酸根离子(例如，醋酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根等)。
在详细说明和权利要求中更详细地描述了这些和其他示例性取代基。本发明不旨在以任何方式受上述取代基的示例性列表的限制。
其他定义
“药学上可接受的”是指经联邦或州政府的监管机构或美国以外国家的相应机构批准或可批准的，或在美国药典或其他公认的药典中列出的用于动物，以及更特别的是，可用于人类中的那些。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物期望的药理活性的本发明的化合物的盐。特别地，这些盐是无毒的，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体地，此类盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的；或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的；或(2)当母体化合物中存在的酸质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位的盐。盐还包括，仅作为示例，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当化合物含有碱性官能团时，无毒有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。这种阳离子的实例有钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。参见例如Berge等人，J.Pharm.Sci.(1977)66(1):1–79。
术语“前药”旨在包括在生理条件下转化为本发明的治疗活性剂的化合物。制备前药的常用方法包括选择在生理条件下水解以显示所期望的分子的部分。在其他实施方案中，前药被受试者的酶活性转化。
在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物是前药，其中前药包括可切割部分。示例性的含羟基的前药包括例如，酯。
“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂或水(也称为“水合物”)缔合的化合物形式。这种物理缔合包括氢键合。常规溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可以例如以结晶形式制备并且可以被溶剂化或水合。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，并且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
“立体异构体”：还应理解，具有相同分子式但在其原子的性质或键合顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。空间中其原子排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，彼此不可重叠的镜像的那些立体异构体被称为“对映异构体”。例如，当化合物具有不对称中心时，它与四个不同的基团键合时，可能会出现一对对映异构体。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并由Cahn和Prelog的R-和S-测序规则描述，或者通过其中分子旋转偏振光平面并指定为右旋或左旋的方式来描述(即，分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或其混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”是指特定化合物结构的可互换形式的化合物，并且在氢原子和电子的位移方面有所不同。因此，两种结构通过π电子和原子(通常是H)的运动可处于平衡状态。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们可以通过酸或碱处理迅速相互转化。互变异构的另一个实例是苯基硝基甲烷的酸性和硝基形式，它们同样是通过用酸或碱处理形成的。互变异构形式可能与获得目标化合物的最佳化学反应性和生物活性有关。
考虑对其施用的“受试者”包括但不限于，人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，青年人、中年人或老年人))和/或非人类动物，例如哺乳动物如灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，受试者是非人类动物。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
在某些实施方案中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基团(也称为羟基保护基团)。氧保护基团包括但不限于，–Raa、–N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2和–P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文定义。氧保护基团是本领域公知的，并且包括在ProtectingGroups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，通过引用并入本文。
示例性的氧保护基团包括但不限于，甲基、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄基(Bn)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲磺酸盐(methanesulfonate，mesylate)和甲苯磺酸盐(Ts)。
在某些实施方案中，硫原子上存在的取代基是硫保护基团(也称为硫醇保护基团)。硫保护基团包括但不限于，–Raa、–N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2和–P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文定义。硫保护基团是本领域公知的，并且包括在ProtectingGroups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，通过引用并入本文。
在某些实施方案中，氮原子上存在的取代基是氨基保护基团(本文也称为氮保护基团)。氨基保护基团包括但不限于–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–C(＝O)Raa、–C(＝O)ORaa、–C(＝O)N(Rcc)2、–S(＝O)2Raa、–C(＝NRcc)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所定义。氨基保护基团是本领域公知的，并且包括在Protecting Groups inOrganic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，通过引用并入本文。
示例性的氨基保护基团包括但不限于，酰胺基团(例如–C(＝O)Raa)，其包括但不限于，甲酰胺和乙酰胺；氨基甲酸酯基团(例如–C(＝O)ORaa)，包括但不限于，9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、叔丁基氨基甲酸酯(BOC)和苄基氨基甲酸酯(Cbz)；磺酰胺基团(例如，–S(＝O)2Raa)，包括但不限于，对甲苯磺酰胺(Ts)、甲磺酰胺(Ms)和N–[2–(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)。
疾病、病症和病况在本文中可互换使用。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”涵盖在受试者患有特定疾病、病症或病况时发生的行为，其降低疾病、病症或病况的严重性、或延缓或减缓疾病、病症或病况的进展(“治疗性治疗”)，并且还考虑在受试者开始患有特定疾病、病症或病况之前发生的行为(“预防性治疗”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引发期望的生物反应，例如治疗免疫病症，足以减轻进展或症状的量。如本领域普通技术人员将理解的，本发明化合物的有效量可根据诸如期望的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、施用方式、以及受试者的年龄、体重、健康和状况的因素而变化。有效量包括治疗性和预防性治疗。
如本文所用，除非另有说明，化合物的“治疗有效量”是足以在疾病、病症或病况的治疗中提供治疗益处或延迟或最小化与所述疾病、病症或病况相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合在疾病、病症或病况的治疗中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可包括改善整体治疗、减少或避免疾病或病况的症状或原因、或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
如本文所用，除非另有说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、病症或病况，或与疾病、病症或病况相关的一种或多种症状，或防止其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他药剂组合在疾病、病症或病况的预防中提供预防益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可包括改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。
化合物
一方面，本文提供了式I、式II、式III或式IV的化合物：
Figure BDA0003380590600000361
或其药学上可接受的盐，其中
对于式I：X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；
对于式II：X是N或CR1；且
对于式I、式II、式III和式IV：
W是N或CR5；
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
其中W和Z不都是N；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R5选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、-杂环基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基、C1-6烷基-氨基羰基、-S(O)-R8、-S(O)2-R8、-NR8-S(O)2-R8、-S(O)2-NRaRb、-NR8-S(O)2-NRaRb、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和-C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基和C3-6环烷基的取代基取代；
R7为B-L2-R10，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R17取代；
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3和C3-6环烷基的取代基取代；或
R11和R12、R13和R14或R15和R16可与包括它们所连接的原子一起形成3-6元螺稠环，所述3-6元螺稠环任选被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-、-CH2-NR8-和-C(O)NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；或
当B是-S(O)2-NR8-、–CH2-NR8-或-C(O)NR8-时，R8和L2可与包括它们所连接的氮原子一起形成任选地被一至四个R17基团取代的3-7元杂环烷基；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
在另一方面，本文提供了式I或式II的化合物：
Figure BDA0003380590600000381
或其药学上可接受的盐，其中
对于式I：X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；
对于式II：X是N或CR1；且
对于式I和式II两者：
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R5选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、-杂环基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基、C1-6烷基-氨基羰基、-S(O)-R8、-S(O)2-R8、-NR8-S(O)2-R8、-S(O)2-NRaRb、-NR8-S(O)2-NRaRb、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和-C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基和C3-6环烷基的取代基取代；
R7为B-L2-R10，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R17取代；
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3和C3-6环烷基的取代基取代；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-、-CH2-NR8-和-C(O)NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
在另一方面，本文提供了式I的化合物：
Figure BDA0003380590600000401
或其药学上可接受的盐，其中
X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R7为B-L2-R10，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R17取代；
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-、-CH2-NR8-和-C(O)NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
在一些实施方案中，化合物为式I或式II的化合物。
在一些实施方案中，化合物为式I的化合物。
在一些实施方案中，化合物为式II的化合物。
在一些实施方案中，化合物为式III的化合物。
在一些实施方案中，化合物为式IV的化合物。
在一些实施方案中，W是CR5。
在一些实施方案中，X是NR1或O。在一些实施方案中，X是O。在一些实施方案中，X是NR1。
在一些实施方案中，Y是N。
在一些实施方案中，Z是CR3。
在一些实施方案中，R3是氢。
在一些实施方案中，R4是氢。
在一些实施方案中，R5是氢。
在一些实施方案中，R6是氢。
在一些实施方案中，R11、R12、R13、R14、R15和R16各自为氢。
在一些实施方案中，R3、R4、R5和R6各自为氢。
在一些实施方案中，R1是-L1-R9。
在一些实施方案中，L1是任选地被一至四个取代基取代的C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L1是未取代的C1-6亚烷基。
在一些实施方案中，R9是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，R1是C1-6烷基，例如甲基。在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R1是C1-6烷基，例如甲基或氢。
在一些实施方案中，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2-CH＝CH2、-CH2CH2-OMe、CH2CH2-OH、S(O)2Et、苯基、
Figure BDA0003380590600000421
Figure BDA0003380590600000422
Figure BDA0003380590600000431
在一些实施方案中，R7是B-L2-R10。
在一些实施方案中，B是–C(O)NH-。
在一些实施方案中，L2是在末端碳位置被一个R17取代的C1-6亚烷基。
在一些实施方案中，R7是–C(O)NR8-C1-6烷基-CF3，例如–C(O)NH-CH2CH2-CF3。在一些实施方案中，R7是–C(O)NR8-C3-7环烷基-R17。在一些实施方案中，R7选自-C(O)NH-CH2-CF3、-C(O)NH-CH2CH2-CF3、-C(O)NH-CH2CH2CH2-CF3、-CH2NH-CH2CH2-CF3、-C(O)-CH2-CN、对氰基苯基、
Figure BDA0003380590600000432
Figure BDA0003380590600000441
在一些实施方案中，R7是
Figure BDA0003380590600000451
在一些实施方案中，R7是
Figure BDA0003380590600000452
在一些实施方案中，R7是
Figure BDA0003380590600000453
在一些实施方案中，R17选自C1-6卤代烷基、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb和-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基。
在一些实施方案中，R17选自羟基、CN、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb和-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基。
在一些实施方案中，R17选自羟基、CN、F、Me、SMe、CF3、-CO2-C1-6烷基、-SO2-Me、-S(O)2-NMe2、-C(O)NMe2和-C(O)-NH-S(O)2-Me。
在一些实施方案中，化合物是式Ia的化合物：
Figure BDA0003380590600000454
或其药学上可接受的盐，其中
X是NR1或O；
R1选自氢、氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)-C1-6烷基-芳基、-C(O)-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-芳基、C1-6烷基-杂芳基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-S(O)2-C1-6烷基，其中任何非氢R1任选地被一个R17取代；
R4选自氢和C1-6烷基；
R8选自氢和C1-6烷基；
R10选自氢、CF3、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至三个R17取代；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
L2选自键、C1-6亚烷基、亚环烷基和亚环烷基-C1-6亚烷基；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
在一些实施方案中，所述化合物是式Ib的化合物：
Figure BDA0003380590600000461
或其药学上可接受的盐，其中
X是NR1或O；
R1选自氢和C1-6烷基；
R10选自CF3、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中除氢和氰基之外的任何R10任选地被一至三个R17取代；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
L2选自键、C1-6亚烷基、1,3-亚环丁基和1,3-亚环丁基-CH2-；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
在一些实施方案中，所述化合物是式Ic的化合物：
Figure BDA0003380590600000471
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢和C1-6烷基；
R10选自CF3、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中除氢和氰基之外的任何R10任选地被一至三个R17取代；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
L2选自键、C1-6亚烷基、1,3-亚环丁基和1,3-亚环丁基-CH2-；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
在一些实施方案中，化合物是式II的化合物：
Figure BDA0003380590600000472
或其药学上可接受的盐，其中
X是N或CR1；
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R7为B-L2-R10，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R17取代；
R8选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-和-C(O)NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
在一些实施方案中，化合物是式II的化合物，其中
X是CR1；
Y是CH；
Z是CH；
R1选自氢和C1-6烷基；
R4、R5和R6各自为氢；
R7是B-L2-R10；
R8是氢；
R10选自CF3、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中除氢和氰基之外的任何R10任选地被一至三个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自为氢；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
B是-C(O)NR8-；
L2选自键、C1-6亚烷基、1,3-亚环丁基和1,3-亚环丁基-CH2-；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
在又一方面，本文提供了包含药学上可接受的载体和式I、式II、式III或式IV的化合物的药物组合物：
Figure BDA0003380590600000501
或其药学上可接受的盐，其中
对于式I：X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；
对于式II：X是N或CR1；且
对于式I、式II、式III和式IV：
W是N或CR5；
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
其中W和Z不都是N；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R5选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、-杂环基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基、C1-6烷基-氨基羰基、-S(O)-R8、-S(O)2-R8、-NR8-S(O)2-R8、-S(O)2-NRaRb、-NR8-S(O)2-NRaRb、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和-C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基和C3-6环烷基的取代基取代；
R7为B-L2-R10，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R17取代；
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3和C3-6环烷基的取代基取代；或
R11和R12、R13和R14或R15和R16可与包括它们所连接的原子一起形成3-6元螺稠环，所述3-6元螺稠环任选被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-、-CH2-NR8-和-C(O)NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；或
当B是-S(O)2-NR8-、–CH2-NR8-或-C(O)NR8-时，R8和L2可与包括它们所连接的氮原子一起形成任选地被一至四个R17基团取代的3-7元杂环烷基；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
在又一方面，本文提供了包含药学上可接受的载体和式I或式II的化合物的药物组合物：
Figure BDA0003380590600000521
或其药学上可接受的盐，其中
对于式I：X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；
对于式II：X是N或CR1；且
对于式I和式II两者：
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R5选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、-杂环基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基、C1-6烷基-氨基羰基、-S(O)-R8、-S(O)2-R8、-NR8-S(O)2-R8、-S(O)2-NRaRb、-NR8-S(O)2-NRaRb、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和-C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基和C3-6环烷基的取代基取代；
R7为B-L2-R10，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R17取代；
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3和C3-6环烷基的取代基取代；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-、-CH2-NR8-和-C(O)NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
在一些实施方案中，组合物包含药学上可接受的载体和式I或式II的化合物：
Figure BDA0003380590600000541
或其药学上可接受的盐，其中
对于式I：X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；
对于式II：X是N或CR1；
对于式I和式II两者：
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R7选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和B-L2-R10；
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-、-C(O)NR8-和-CH2-NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
在一些实施方案中，化合物为式I或式II的化合物。
在一些实施方案中，化合物为式I的化合物。
在一些实施方案中，化合物为式II的化合物。
在一些实施方案中，化合物为式III的化合物。
在一些实施方案中，化合物为式IV的化合物。
在一些实施方案中，W是CR5。
在又一方面，本文提供包含本公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在又一方面，本文提供了一种治疗可以用JAK3抑制剂治疗的疾病的方法，该方法包括向有此需要的患者施用药学有效量的前述权利要求中任一项所述的化合物或组合物。
在又一方面，本文提供了治疗疾病的方法，该方法包括向有此需要的患者施用药学有效量的前述权利要求中任一项所述的化合物或组合物，其中所述疾病选自：类风湿性关节炎、肌炎、血管炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、炎性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、乳糜泻、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎，或肥大细胞增多症、阿尔茨海默病、狼疮、肾炎、系统性红斑狼疮、银屑病、湿疹皮炎、瘙痒或其他瘙痒症状、白癜风、脱发、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化症、重度抑郁症、变态反应、哮喘、斯耶格伦氏病、莱特尔氏综合征、多发性肌炎-皮肌炎、系统性硬化症、结节性多动脉炎、干眼症、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血性自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、古德帕斯彻病、自身免疫性血小板减少症、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯病、原发性胆汁性肝硬化、慢性侵袭性肝炎、膜性肾小球病、器官移植排斥、移植物抗宿主病、器官和细胞移植排斥，例如骨髓、软骨、角膜、心脏、椎间盘、胰岛、肾脏、肢体、肝脏、肺、肌肉、成肌细胞、神经、胰腺、皮肤、小肠或气管或异种移植，包括寇甘综合征、强直性脊柱炎、韦格纳肉芽肿病、自身免疫性脱发、I型或幼年型糖尿病和糖尿病引起的并发症，或甲状腺炎慢性肺阻塞性疾病、急性呼吸道疾病、恶病质、癌症，包括消化道/胃肠道癌症、结肠癌、肝癌、皮肤癌包括肥大细胞瘤和鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、白血病、成人T细胞性白血病激活B细胞样、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肾癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、黑色素瘤，包括口腔和转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤感染性休克、心肺功能障碍、急性髓性白血病、急性T细胞型淋巴母细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、增生型糖尿病视网膜病变，或血管生成相关病症，包括实体瘤、胰腺癌、脑肿瘤、胶质瘤包括星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和胶质母细胞瘤、急性中枢神经系统创伤，包括外伤性脑损伤、脑炎、中风和脊髓损伤、癫痫、癫痫发作、与神经变性相关的慢性神经炎症，包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿病、脑缺血、额颞叶痴呆以及神经精神疾病，包括精神分裂症、双相情感障碍、难治性抑郁症、创伤后应激障碍、焦虑和自身抗体介导的脑病、眼部疾病、病症或病况，包括眼部自身免疫性疾病、角膜结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎包括与白塞氏病相关的葡萄膜炎和晶状体诱发的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、锥形角膜炎、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼部天疱疮、莫伦氏溃疡、巩膜炎、格雷夫眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征、干燥性角膜结膜炎(干眼症)、小水疱、虹膜睫状体炎、结节病、内分泌性眼病、交感性眼炎、过敏性结膜炎和眼部新生血管形成。在一些实施方案中，该疾病选自自身免疫疾病、炎性疾病或癌症。
在一些实施方案中，该疾病是癌症。在一些实施方案中，癌症选自T-ALL、CTCL、NK-T细胞淋巴瘤和Sezary综合征。
在一些实施方案中，该疾病是自身免疫病。在一些实施方案中，自身免疫病选自炎性肠病、狼疮、银屑病、移植、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、糖尿病、重症肌无力、格雷夫氏病、多发性硬化症、格林-巴利综合征、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、乳糜泻、硬皮病、银屑病、变态反应、过敏反应、特应性皮炎和慢性疲劳综合征。在一些实施方案中，自身免疫病是炎性肠病。
在一些实施方案中，该疾病是炎性疾病。在一些实施方案中，炎性疾病选自哮喘、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、皮炎、湿疹、心内膜炎、小肠炎、胃炎、肝炎、脑膜炎、肾炎、胰腺炎、腹膜炎、胸膜炎、肺炎、前列腺炎、鼻炎、鼻窦炎和肌腱炎。
在一些实施方案中，化合物是来自表1的化合物。
表1-选择的式I和式II的化合物
Figure BDA0003380590600000581
Figure BDA0003380590600000591
Figure BDA0003380590600000601
Figure BDA0003380590600000611
Figure BDA0003380590600000621
Figure BDA0003380590600000631
Figure BDA0003380590600000641
Figure BDA0003380590600000651
Figure BDA0003380590600000661
Figure BDA0003380590600000671
Figure BDA0003380590600000681
Figure BDA0003380590600000691
Figure BDA0003380590600000701
Figure BDA0003380590600000711
Figure BDA0003380590600000721
Figure BDA0003380590600000731
Figure BDA0003380590600000741
在某些实施方案中，该化合物经口服、皮下、静脉内或肌内施用。在某些实施方案中，化合物经口服施用。在某些实施方案中，长期施用化合物。在某些实施方案中，连续施用化合物，例如通过连续静脉输注。
本发明的示例性化合物可以使用本领域技术人员已知的方法或某些参考文献从以下已知的起始材料合成。一方面，本文提供了本文描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物)的药学上可接受的盐。
替代实施方案
在替代实施方案中，本文所述的化合物还可包含一个或多个同位素取代。例如，氢可以是2H(D或氘)或3H(T或氚)；碳可以是，例如，3C或14C；氧可以是，例如，18O；氮可以是例如15N等。在其他实施方案中，特定同位素(例如，3H、13C、14C、18O或15N)可代表至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或至少99.9％的占据化合物特定位点的元素的总同位素丰度。
在另一个替代实施方案中，本公开的化合物可以包括该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体或立体异构体。
药物组合物
一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物)或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本发明的化合物以有效量提供在药物组合物中。在某些实施方案中，本发明的化合物以治疗有效量提供。在某些实施方案中，本发明的化合物以预防有效量提供。
在某些实施方案中，药物组合物包含有效量的活性成分。在某些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的活性成分。在某些实施方案中，药物组合物包含预防有效量的活性成分。
本文提供的药物组合物可以通过多种途径施用，包括但不限于口服(肠内)施用、肠胃外(通过注射)施用、直肠施用、经皮施用、皮内施用、鞘内施用、皮下(SC)施用、静脉内(IV)施用、肌肉内(IM)施用和鼻内施用。
通常，本文提供的化合物以有效量施用。实际施用的化合物的量通常由医生根据相关情况确定，包括待治疗的病况、选择的施用途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
当用于预防病症的发作时，本文提供的化合物将以上述剂量水平、通常根据医生的建议并在医师的监督下施用于处于发展该病况风险的受试者。处于发展特定病况的风险中的受试者通常包括具有该病况家族史的受试者，或已通过基因测试或筛选确定为特别容易发展该病况的受试者。
本文提供的药物组合物也可以长期施用(“慢性施用”)。慢性施用是指在一段延长的时间段内施用化合物或其药物组合物，诸如例如，超过3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等，或可以无限期地持续，例如，在受试者的余生中。在某些实施方案中，慢性施用旨在例如在延长的时间段内的治疗窗内在血液中提供恒定水平的化合物。
本发明的药物组合物可以使用多种给药方法进一步递送。例如，在某些实施方案中，药物组合物可以团注形式给予，例如，以将血液中的化合物浓度提高到有效水平。团注剂量的配置取决于全身所需的活性成分的全身水平，例如，肌肉内或皮下团注剂量允许活性成分的缓慢释放，而团注直接递送至静脉(例如，通过静脉滴注)允许更快的递送，其迅速将血液中的活性成分浓度提高到有效水平。在其他实施方案中，药物组合物可以以连续输注的形式施用，例如通过静脉滴注，以维持受试者体内活性成分的稳态浓度。此外，在其他实施方案中，药物组合物可以首先以团注剂量形式施用，然后进行连续输注。
用于口服施用的组合物可以采用散装液体溶液或悬浮液，或散装粉末的形式。然而，更常见的是，组合物以单位剂型存在以促进准确给药。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，每个单位包含经计算以产生期望的治疗效果的预定量的活性物质结合合适的药物赋形剂。在固体组合物的情况下，典型的单位剂型包括液体组合物或丸剂、片剂、胶囊剂等的预填充、预先测量的安瓿或注射器。在这样的组合物中，该化合物通常是微量组分(按重量计为约0.1％至约50％或优选地按重量计为约1％至约40％)，其余为有助于形成期望的剂型的各种溶媒或赋形剂和加工助剂。
对于口服给药，每天一到五次，尤其是两到四次，通常是三次口服给药是代表性方案。使用这些给药模式，每个剂量提供约0.01至约20mg/kg的本文提供的化合物，优选剂量各自提供约0.1至约10mg/kg，尤其为约1至约5mg/kg。
通常选择经皮剂量以提供与使用注射剂量所达到的相似或更低的血液水平，其量通常为约0.01至约20wt％，优选为约0.1至约20wt％，优选为约0.1至约10wt％，且更优选为约0.5至约15wt％。
注射剂量水平范围为约0.1mg/kg/小时至至少20mg/kg/小时，均持续约1至约120小时，尤其是24至96小时。也可施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预加载团注以达到足够的稳态水平。对于40至80kg的人类患者，最大总剂量预计不会超过约5g/天。
适用于口服施用的液体形式可以包括合适的水性或非水性溶媒，其具有缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂等。固体形式可以包括例如，任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖，崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。
可注射组合物通常基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其他可注射赋形剂。如前所述，此类组合物中的活性化合物通常为微量组分，通常为约0.05至10wt％，其余为可注射赋形剂等。
经皮组合物通常配制成含有一种或多种活性成分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制成软膏剂时，活性成分通常与石蜡或与水混溶的软膏剂基质混合。或者，活性成分可以配制在具有例如水包油乳膏剂基质的乳膏剂中。此类经皮制剂是本领域公知的并且通常包括附加成分以增强活性成分或制剂的稳定性的皮肤渗透。所有这些已知的经皮制剂和成分都包括在本文提供的范围内。
本文提供的化合物也可以通过经皮装置施用。因此，可以使用储库或多孔膜类型或固体基质种类的贴剂来实现经皮施用。
用于可口服施用、可注射或可局部施用的组合物的上述组分仅仅是代表性的。其他材料以及加工技术等在Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版，1985,MackPublishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中阐述，其通过引用并入本文。
本发明的化合物也可以缓释形式或从缓释药物递送系统施用。可在Remington’sPharmaceutical Sciences中找到对代表性缓释材料的描述。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备药学上可接受的盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，即含有药理学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等。
在另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，例如适合于注射例如用于静脉内(IV)施用的组合物。
药学上可接受的赋形剂包括任何和所有稀释剂或其他液体溶媒、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、防腐剂、润滑剂等，适用于期望的特定剂型，例如注射剂。药物组合物试剂的配制和/或制造中的一般考虑因素可以在例如Remington's PharmaceuticalSciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)和Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第21版(Lippincott Williams&Wilkins,2005)中找到。
例如，可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射水性悬浮剂。可以使用的示例性赋形剂包括但不限于水、无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或林格氏溶液。
在某些实施方案中，药物组合物进一步包含环糊精衍生物。最常见的环糊精是α-、β-和γ-环糊精，分别由6、7和8α–1,4-连接的葡萄糖单元组成，任选地在连接的糖部分上包含一个或多个取代基，包括但不限于取代的或未取代的甲基化、羟烷基化、酰化和磺基烷基醚取代。在某些实施方案中，环糊精是磺基烷基醚β-环糊精，诸如例如，磺丁基醚β-环糊精，也称为
Figure BDA0003380590600000791
参见例如，U.S.5,376,645。在某些实施方案中，组合物包含六丙基–β–环糊精。在更具体的实施方案中，组合物包含六丙基–β-环糊精(10-50％的水溶液)。
可注射组合物可被灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
通常，本文提供的化合物以有效量施用。实际施用的化合物的量通常由医生根据相关情况确定，包括待治疗的病况、选择的施用途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重、反应、患者症状的严重程度等。
组合物以单位剂型存在以促进准确给药。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，每个单位包含经计算以产生期望的治疗效果的预定量的活性物质结合合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预先填充、预先测量的安瓿或注射器。在这样的组合物中，该化合物通常是微量组分(按重量计为约0.1％至约50％或优选地按重量计为约1％至约40％)，其余为有助于形成期望的剂型的各种溶媒或载体和加工助剂。
本文提供的化合物可以作为唯一的活性剂施用，或者它们可以与其他活性剂组合施用。一方面，本发明提供了本发明的化合物和另一种药理活性剂的组合。联合施用可以通过本领域技术人员显而易见的任何技术进行，包括例如单独、顺序、同时和交替施用。
尽管本文提供的药物组合物的描述主要涉及适合于施用于人的药物组合物，但本领域技术人员将理解此类组合物通常适用于施用于各种动物。为使组合物适合于对各种动物施用而对适合施用于人的药物组合物的修饰是众所周知的，并且普通熟练的兽医药理学家可以通过普通的实验设计和/或进行这种修饰。药物组合物的配制和/或制造中的一般考虑因素可以在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy第21版,Lippincott Williams&Wilkins,2005中找到。
一方面，提供了包含组合物(例如，固体组合物)的试剂盒，该组合物包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物
使用和治疗方法
本文所述的化合物可用于治疗或预防本文所述的病症。例如，本文提供了调节JAK家族激酶的化合物用于预防、治疗或减轻与JAK家族激酶相关的疾病或病况的症状。可以施用式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或含有式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的药物组合物以治疗本文所述的病症、病况或疾病，例如可通过调节JAK家族激酶治疗的那些。例如，可以在一天或多天的治疗过程中每天多次(例如，BID)将包含治疗有效剂量的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物施用于(例如，静脉内)有此需要的受试者，以治疗受试者的疾病。
治疗与JAK家族激酶介导有关的疾病的技术人员将能够根据下文所提供的测试结果确定式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的治疗有效量。通常，本发明的化合物的合适日剂量是能够产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量通常取决于各种因素。通常，用于患者的本发明的化合物的口服、舌下、直肠、静脉内、局部、经皮、吸入和脑室内剂量的范围为每天每千克体重为约0.0001至约100mg。例如，剂量可为1-50、1-25或5-10mg/kg。例如，预期的是治疗有效剂量为待治疗的患者的每千克体重约0.001mg/kg至约50mg/kg，更优选每千克体重约0.01mg/kg至约10mg/kg。在全天以适当的时间间隔以两个或多个亚剂量的形式施用治疗有效剂量可能是合适的。所述亚剂量可配制成单位剂型，例如每个单位剂型各自包含约0.1mg至约1000mg，更特别地为约1至约500mg的活性成分。
施用的确切剂量和频率取决于如本领域技术人员所熟知的，所使用的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的具体形式、所治疗的具体病况、所治疗病况的严重程度、特定患者的年龄、体重和一般身体状况以及患者可能服用的其他药物。此外，根据所治疗患者的反应和/或根据开出本发明的化合物的医生的评价，可以降低或增加所述“治疗有效量”。因此，上文提到的有效每日量范围仅是指导方针。具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。
本文提供了适用于用本文所述的化合物或组合物治疗的示例性病症。
迫切需要安全有效的药剂来控制人类和动物中与JAK家族激酶相关的病症，例如特应性皮炎。治疗动物的特应性皮炎的市场目前主要是皮质类固醇，这会在动物中引起令人痛苦和不希望的副作用，特别是在伴侣动物如狗中。APOQUELTM是一种泛JAK抑制剂，最近被批准用于犬类特应性皮炎。也使用抗组胺药，但效果不佳。环孢素(ATOPICATM)的犬用制剂目前正在销售用于治疗特应性皮炎，但价格昂贵且起效缓慢。此外，ATOPICATM还存在GI耐受性问题。本发明的化合物是JAK抑制剂，在一些情况下具有针对JAK3的选择性功效。预计这些化合物将提供类固醇使用的替代方案，并提供慢性瘙痒和炎症的消退，这些瘙痒和炎症或者在特应性皮炎中持续存在，或者在去除过敏原或病原体后缓慢消退，例如跳蚤过敏性皮炎中的跳蚤。
本发明的化合物可以以药学上可接受的形式单独施用或与一种或多种调节哺乳动物免疫系统的其他药剂或抗炎剂组合施用。这些药剂可包括但不限于，环孢素A(例如，SandimmuneTM或NeoralTM、雷帕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米特、脱氧精胍菌素、麦考酚酯(例如，CellceptTM、硫唑嘌呤(例如，ImuranTM)、达克珠单抗(例如，ZenapaxTM)、OKT3(例如，OrthocoloneTM)、AtGamTM、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎类固醇(例如，泼尼松龙或地塞米松)、IFN-β、特立氟胺、拉喹莫德、醋酸格拉替雷、富马酸二甲酯、利妥昔单抗、芬戈莫德、那他珠单抗、阿仑珠单抗、米托蒽醌。柳氮磺胺吡啶(Azulfidine)、美沙拉嗪(Apriso、Asacol、Lialda等)、巴柳氮(Colazal)和奥沙拉秦(Dipentum)和巯嘌呤(Purinethol)、抗生素(抗分枝杆菌药物，例如甲硝唑、环丙沙星)、优特克单抗和维多珠单抗。根据本领域技术人员已知的标准药学实践，这些药剂可以通过相同或不同的施用途径，以相同或不同的施用时间表，作为相同或不同剂型的一部分进行施用。
因此，本发明提供了用于治疗或预防受试者例如人类或非人类哺乳动物中与JAK家族激酶相关的疾病、病况或病症的方法，包括向受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物。可治疗的合适受试者包括家养或野生动物、伴侣动物，例如狗、猫、马等；家畜，包括牛和其他反刍动物、猪、家禽、兔子等；灵长类动物，例如猴子，例如恒河猴和食蟹猴(cynomolgus)(也称为食蟹猴(crab-eating)或长尾猴)、狨猴、绢毛猴、黑猩猩、猕猴等；和啮齿动物，例如大鼠、小鼠、沙鼠、豚鼠等。在一个实施方案中，化合物以药学上可接受的形式施用，任选地在药学上可接受的载体中。
另一个实施方案提供了选择性抑制JAK3酶的方法，其包括使JAK3酶与非治疗量或治疗有效量的一种或多种目前教导的化合物接触。此类方法可在体内或体外发生。体外接触可包括筛选试验以确定一种或多种化合物在不同量或浓度下针对选定酶的功效。与治疗有效量的一种或多种化合物的体内接触可涉及在发生接触的动物中治疗所述疾病、病症或病况或预防器官移植排斥。还可以确定或测量一种或多种化合物对JAK酶和/或宿主动物的影响。用于测定JAK活性的方法包括实施例中描述的那些以及在WO99/65908、WO 99/65909、WO01/42246、WO02/00661、WO02/096909、WO2004/046112和WO2007/012953中公开的那些。
实施例
为了更充分地理解本文描述的本发明，提出以下实施例。提供本申请中描述的合成和生物学实施例以说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，并且不应以任何方式解释为限制它们的范围。
材料和方法
可以使用以下通用方法和程序从容易获得的起始材料制备本文提供的化合物。应当理解，在给出典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可由本领域技术人员通过常规优化确定。
此外，对于本领域技术人员显而易见的是，常规保护基团对于防止某些官能团发生不希望的反应来说可能是必要的。为特定官能团选择合适的保护基团以及用于保护和脱保护的合适条件是本领域公知的。例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protecting Groups inOrganic Synthesis,第2版,Wiley,New York,1991和其中引用的参考文献中描述了许多保护基团及其引入和去除。
本文提供的化合物可以通过已知的标准程序分离和纯化。此类程序包括(但不限于)重结晶、柱层析、HPLC或超临界流体色谱(SFC)。以下方案详细介绍了本文所列的代表性氧甾醇的制备。本文提供的化合物可以由有机合成领域的技术人员从已知的或市售的起始材料和试剂制备。试剂购自可获得的商业来源。所有期望的产物的结构都与所提供的光谱数据完全一致。
使用400-Bruker光谱仪(400MHz，在所列溶剂中)记录1H NMR光谱(支持信息)。本文报道的1H-NMR数据(例如，对于约0.5至约4ppm的δ(ppm)之间的区域)将被理解为化合物的NMR谱(例如，示例性峰积分)的示例性解释。
LC/MS谱是使用Agilent 1200\G1956A或SHIMADZU LCMS-2020获得的。标准LC/MS条件如下(运行时间1.55分钟)：酸性条件：流动相A：0.0375％TFA的水溶液(v/v)。流动相B：0.01875％TFA的乙腈溶液(v/v)；柱：Kinetex EVO C18 30*2.1mm,5μm。碱性条件：流动相A：0.025％NH3·H2O的水溶液(v/v)。流动相B：乙腈；柱：Kinetex EVO C18 2.1X30mm,5μm。梯度从5％到95％流动相B或0到60％流动相B。
缩写：PE：石油醚；EtOAc：乙酸乙酯；THF：四氢呋喃；TLC：薄层色谱法；Me：甲基；i-Pr：异丙基；t-Bu：叔丁基；Ph：苯基；Et：乙基；DCM：二氯甲烷；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；EtOAc：乙酸乙酯；Boc：叔丁氧基羰基。THF：四氢呋喃；LAH：氢化铝锂；MeCN：乙腈；ACN：乙腈；Tos：4-甲苯磺酰基；Ms：甲磺酰基；FA：甲酸；DMF：二甲基甲酰胺；TFA：三氟乙酸；EDCI：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺；LDA：二异丙基氨基锂；HATU：1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐；SEM：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；TEA：三乙胺；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；MTBE：甲基叔丁基醚；T3P：丙基膦酸酐；hr：小时；Rf：保留因子；TLC：薄层色谱法；LCMS：液相色谱质谱；HPLC：高效液相色谱。
实施例1：化合物105的合成
Figure BDA0003380590600000841
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600000851
将化合物1(150mg,294.35umol,1当量)、化合物2(53.11mg,323.78umol,1.1当量,HCl)和Cs2CO3(383.62mg,1.18mmol,4当量)在DMF(3mL)中的混合物在50℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到具有期望的MS的主峰。混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL*2)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物形式的化合物3(180mg,粗产物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝8.59(d,J＝6.0Hz,2H),8.35(s,1H),7.13(d,J＝2.6Hz,1H),7.05(t,J＝6.2Hz,1H),6.99(d,J＝5.9Hz,2H),6.82(d,J＝2.3Hz,1H),5.58(s,2H),5.26(s,4H),4.28(br.s,2H),3.71(q,J＝6.6Hz,2H),3.59-3.47(m,2H),2.77(br.s,2H),2.48(td,J＝6.7,10.8Hz,2H),0.95-0.88(m,2H),-0.05(s,9H)
LCMS：Rt＝0.863min，[M+H]+＝601.3
化合物105的制备
Figure BDA0003380590600000852
将化合物3(170mg,283.00umol,1当量)在TFA(1mL)和DCM(1mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将混合物浓缩。然后将混合物溶解在THF(1.5mL)中，加入NH3·H2O(1.5mL)，将混合物在25℃下搅拌13小时。LCMS显示化合物3被消耗并且检测到期望的MS。混合物用水(40mL)稀释，用EtOAc(25mL*3)萃取，用盐水(40mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：8％-38％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物105(147mg,248.24umol,87.72％产率,98.7％纯度,TFA)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.74(d,J＝6.6Hz,2H),8.38(s,1H),7.71-7.70(m,1H),7.67(s,1H),7.71-7.63(m,1H),7.42(d,J＝3.7Hz,1H),7.05(d,J＝3.8Hz,1H),5.71(s,2H),5.33(s,2H),4.39(t,J＝5.7Hz,2H),3.62(t,J＝7.1Hz,2H),3.02(br t,J＝5.6Hz,2H),2.51(tq,J＝7.1,11.0Hz,2H)
13C NMR(101MHz,MeOD)
δ＝162.86,161.25,160.89,154.43,154.21,144.13,142.80,141.42,139.57,130.61,127.87,125.13,124.30,123.74,122.65,114.86,103.61,102.57,51.36,44.92,43.73,33.34,33.06,32.78,32.50,32.50,32.18,32.11,32.07,21.27.
LCMS：Rt＝0.693min，[M+H]+＝471.0
实施例2：化合物101的合成
Figure BDA0003380590600000871
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600000872
向化合物1(2.6g,8.80mmol,1当量)在MeOH(10mL)和H2O(10mL)中的悬浮液中加入NaOH(704.29mg,17.61mmol,2当量)，将混合物在40℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到具有期望的MS的主峰。混合物用水(50mL)稀释，冷却至0℃，用1N HCl溶液调节至pH＝3，过滤并真空干燥，得到浅白色固体形式的化合物2(2.34g,8.75mmol,99.45％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝4.49(s,2H),3.59(t,J＝5.8Hz,2H),2.73-2.59(m,3H),1.42(s,9H)
LCMS：Rt＝0.615min，[M+H]+＝268.1
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600000881
向化合物2(2.34g,8.75mmol,1当量)和化合物3(1.57g,10.51mmol,1.2当量,HCl)在DMF(15mL)中的混合物中加入HOBt(1.42g,10.51mmol,1.2当量)、EDCI(2.52g,13.13mmol,1.5当量)和DIEA(4.53g,35.02mmol,6.10mL,4当量)，将混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物2被消耗，并且检测到具有期望的MS的主峰。混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(50mL*2)萃取，用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到白色固体形式的化合物4(3.1g,8.56mmol,97.72％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝10.07-9.73(m,1H),7.18-6.95(m,1H),4.69(s,2H),3.76-3.72(m,2H),3.69(q,J＝6.6Hz,2H),2.76(br.t,J＝5.6Hz,2H),2.52-2.38(m,2H),1.49(s,9H)
LCMS：Rt＝0.801min,[M+Na]+＝385.1
化合物5的制备
Figure BDA0003380590600000891
将化合物4(1g,2.76mmol,1当量)在4N HCl/二氧六环(10mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时。TLC显示化合物4被消耗。将混合物浓缩，得到白色固体形式的化合物5(824mg，粗产物，HCl)。
化合物6的制备
Figure BDA0003380590600000892
向化合物6A(1g,6.51mmol,1当量)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(312.53mg,7.81mmol,60％纯度,1.2当量)，加入后，将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，加入SEM-Cl(1.30g,7.81mmol,1.38mL,1.2当量)，将混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物6A被消耗，并且检测到具有期望的MS的主峰。混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(20mL*2)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物，得到黄色油状物形式的化合物6(1.73g,6.10mmol,93.60％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝8.67(s,1H),7.40(d,J＝3.5Hz,1H),6.68(d,J＝3.7Hz,1H),5.66(s,2H),3.59-3.48(m,2H),0.96-0.87(m,2H),-0.05(s,9H)
LCMS：Rt＝1.039min，[M+H]+＝284.0
化合物7的制备
Figure BDA0003380590600000901
向化合物5(155mg,518.93umol,1当量,HCl)和化合物6(147.29mg,518.93umol,1当量)在正丁醇(5mL)中的混合物中加入TEA(210.04mg,2.08mmol,288.92uL,4当量)，将混合物在100℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到具有期望的MS的主峰。将混合物浓缩。通过快速硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到白色固体形式的化合物7(210mg,412.09umol,79.41％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝10.20-9.79(m,1H),8.37(s,1H),7.13(d,J＝3.6Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),6.83(d,J＝3.8Hz,1H),5.59(s,2H),5.26(s,2H),4.30(t,J＝5.6Hz,2H),3.72(q,J＝6.6Hz,2H),3.58-3.46(m,2H),2.97(br.t,J＝5.4Hz,2H),2.48(tq,J＝6.6,10.7Hz,2H),0.97-0.80(m,2H),-0.05(s,9H)
LCMS：Rt＝0.898min，[M+H]+＝510.2
化合物9的制备
Figure BDA0003380590600000902
将化合物7(200mg,392.47umol,1当量)、化合物8(311.02mg,1.18mmol,3当量)、Cs2CO3(639.36mg,1.96mmol,5当量)和NaI(58.83mg,392.47umol,1当量)在DMF(4mL)中的混合物在120℃下搅拌48小时。LCMS显示大部分的化合物7被消耗并且检测到期望的MS。混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(20mL*2)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1-0/1)纯化残余物，得到无色胶状物形式的化合物9(110mg,158.77umol,40.45％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝8.36(s,1H),7.11(d,J＝3.7Hz,1H),7.05(t,J＝6.4Hz,1H),6.82(d,J＝3.8Hz,1H),5.58(s,2H),5.23(s,2H),4.30(br.t,J＝5.4Hz,4H),4.17-4.08(m,1H),3.70(q,J＝6.7Hz,2H),3.55-3.49(m,2H),2.94-2.86(m,3H),2.53-2.41(m,2H),2.13-2.03(m,2H),1.95-1.84(m,2H),1.50(s,9H),0.94-0.88(m,2H),-0.05(s,9H)
LCMS：Rt＝1.103min，[M+H]+＝693.3
化合物101的制备
Figure BDA0003380590600000911
将化合物9(100mg,144.33umol,1当量)在TFA(3mL)和DCM(3mL)中的混合物在20℃下搅拌3小时。将混合物浓缩，溶解在MeOH(3mL)中，加入NH3·H2O(3mL)，在20℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物9被消耗，并且检测到具有期望的MS的主峰。将混合物浓缩，用水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL*2)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-40％，9分钟)纯化，得到浅白色固体形式的化合物101(49mg,103.67umol,71.83％产率,97.845％纯度)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.49(br.s,1H),8.18(s,1H),7.18(d,J＝3.7Hz,1H),6.78(d,J＝3.7Hz,1H),5.17(s,2H),4.64-4.48(m,1H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),3.65(t,J＝7.1Hz,2H),3.64-3.56(m,2H),3.23(dt,J＝2.8,12.4Hz,2H),2.99(t,J＝5.5Hz,2H),2.54(ddt,J＝4.0,7.1,11.0Hz,2H),2.43-2.30(m,2H),2.26-2.17(m,2H)
13C NMR(101MHz,MeOD)
δ＝163.43,157.16,151.00,150.20,140.22,138.87,130.69,127.95,125.20,122.46,121.29,115.72,103.04,101.06,52.29,43.62,42.50,42.09,33.43,33.16,32.88,32.61,32.17,32.13,32.08,32.05,25.31,21.29
LCMS：Rt＝0.534min，[M+H]+＝463.1
实施例3：化合物102的合成
Figure BDA0003380590600000921
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600000922
在0℃下向化合物1(300mg,588.70umol,1当量)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(35.32mg,883.05umol,60％纯度,1.5当量)，将混合物搅拌0.5小时。然后，加入化合物2(83.26mg,647.57umol,61.22uL,1.1当量)，将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌2小时。LCMS显示大部分的化合物1被消耗并且检测到期望的MS。残余物用水(50mL)稀释，用EtOAc(100mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过快速硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯/石油醚的洗脱液)纯化，得到白色固体形式的化合物3(100mg,166.19umol,28.23％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝8.42(s,1H),7.29(br.t,J＝6.1Hz,1H),7.20(d,J＝3.7Hz,1H),6.82(d,J＝3.8Hz,1H),5.64(s,2H),5.28(s,2H),4.32(t,J＝5.7Hz,2H),3.76(q,J＝6.6Hz,2H),3.61-3.52(m,4H),3.28(br.t,J＝5.5Hz,2H),2.54(tq,J＝6.8,10.6Hz,2H),1.36(t,J＝7.4Hz,3H),1.00-0.93(m,2H),0.02--0.02(m,9H)
LCMS：Rt＝0.970min，[M+H]+＝602.6
化合物102的制备
Figure BDA0003380590600000931
将化合物3(100mg,166.19umol,1当量)在TFA(1mL)和DCM(1mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将混合物浓缩。然后将混合物溶解在THF(1.5mL)中，加入NH3·H2O(1.5mL)，将混合物在25℃下搅拌1.5小时。LCMS显示化合物3被消耗，并且检测到期望的MS。混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(30m*2)萃取，用盐水(50mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％-50％，10分钟)纯化，得到浅白色固体形式的化合物102(55.5mg,117.13umol,70.48％产率,99.5％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝10.82(br.s,1H),8.38(br.s,1H),7.21(br.t,J＝6.2Hz,1H),7.14(d,J＝3.7Hz,1H),6.76(d,J＝3.4Hz,1H),5.27(s,2H),4.30(t,J＝5.6Hz,2H),3.71(q,J＝6.6Hz,2H),3.50(q,J＝7.3Hz,2H),3.24(br t,J＝5.6Hz,2H),2.49(tq,J＝6.8,10.6Hz,2H),1.31(t,J＝7.4Hz,3H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)
δ＝161.161,157.139,151.443,150.314,145.080,144.025,130.327,127.574,124.821,122.101,121.285,118.532,103.275,101.652,49.420,43.543,41.483,34.205,33.925,33.644,33.364,32.754,32.721,23.951,7.648
LCMS：Rt＝0.787min，[M+H]+＝472.0
实施例4：化合物106的合成
Figure BDA0003380590600000941
在0℃下向化合物1(100mg,812.00umol,1当量)在DCM(5mL)中的溶液中加入TEA(98.60mg,974.41umol,135.63uL,1.2当量)和TosCl(170.29mg,893.21umol,1.1当量)，将混合物在20℃下搅拌3小时。TLC显示大部分化合物1被消耗，并观察到一个新的主要的点。混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(EA)纯化残余物，得到无色油状物形式的化合物2(120mg,432.68umol,53.29％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝8.41(dd,J＝1.5,4.8Hz,1H),7.73-7.57(m,4H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,2H),4.32-4.24(m,1H),4.16(t,J＝6.6Hz,1H),3.37-3.19(m,1H),2.90(t,J＝6.6Hz,1H),2.27(s,3H)
化合物106的制备
Figure BDA0003380590600000951
在0℃下向化合物3(100mg,263.62umol,1当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(12.65mg,316.34umol,60％纯度,1.2当量)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入化合物2(87.73mg,316.34umol,1.2当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示检测到期望的MS。混合物用饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭，用EtOAc(20mL*2)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：1％-30％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物106(30mg,61.92umol,23.49％产率,100％纯度)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.19(dd,J＝1.4,4.8Hz,1H),8.16(s,2H),7.33(td,J＝1.8,7.9Hz,1H),7.17(d,J＝3.7Hz,1H),7.06(dd,J＝4.9,7.6Hz,1H),6.71(d,J＝3.7Hz,1H),5.11(s,2H),4.35(t,J＝6.4Hz,2H),4.04(t,J＝5.7Hz,2H),3.65(t,J＝7.1Hz,2H),3.20(t,J＝6.4Hz,2H),2.62-2.49(m,2H),2.38(t,J＝5.6Hz,2H)
13C NMR(101MHz,MeOD)
δ＝163.46,157.14,151.04,150.20,149.00,146.90,140.32,139.78,137.39,134.58,130.00,129.93,125.18,123.55,122.77,121.24,115.47,103.09,101.05,49.72,43.59,42.12,33.16,32.98,32.89,32.14,32.11,32.07,32.03,21.08
LCMS：Rt＝0.702min，[M+H]+＝485.1
实施例5：化合物108的合成
Figure BDA0003380590600000961
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600000962
向Pd(PPh3)2Cl2(44.42mg,63.29umol,0.01当量)、CuI(24.11mg,126.59umol,0.02当量)在TEA(10mL)中的混合物中加入化合物1(1g,6.33mmol,602.41uL,1当量)和化合物2(425.81mg,7.60mmol,448.69uL,1.2当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到期望的MS。混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)稀释，用EtOAc(30mL*2)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到黄色固体形式的化合物3(480mg,3.61mmol,56.96％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝8.62-8.55(m,1H),7.67(dt,J＝1.8,7.7Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.27-7.19(m,1H),4.54(d,J＝5.6Hz,2H),2.00(br.t,J＝6.0Hz,1H)
LCMS：Rt＝0.350min，[M+H]+＝134.2
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600000971
在0℃下向化合物3(330mg,2.48mmol,1当量)在DCM(5mL)中的溶液中加入PBr3(737.97mg,2.73mmol,1.1当量)在DCM(3mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时。TLC显示化合物3被消耗，并观察到一个新的主要的点。将混合物用水(10mL)淬灭，用水(10mL*3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，得到化合物4(480mg，粗产物)，将其储存在DCM中并以无色油状物液体形式直接用于下一步中。
化合物6的制备
Figure BDA0003380590600000981
将化合物5(100mg,196.23umol,1当量)、化合物4(307.76mg,1.57mmol,8当量)和K2CO3(271.21mg,1.96mmol,10当量)在DMF(5mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物5剩余，并且检测到期望的MS。混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL*2)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)纯化残余物，得到黄色油状物形式的化合物6(30mg,48.02umol,24.47％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝8.59(br.d,J＝4.6Hz,1H),8.36(s,1H),7.71-7.62(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.15-7.06(m,2H),6.85-6.79(m,1H),5.58(s,2H),5.25(s,2H),5.12(s,2H),4.33(br.d,J＝5.1Hz,2H),3.77-3.66(m,2H),3.58-3.48(m,2H),3.11-2.99(m,2H),2.48(br.d,J＝10.5Hz,2H),0.93-0.88(m,2H),0.08(s,9H)
LCMS：Rt＝0.922min，[M+H]+＝625.2
化合物7的制备
Figure BDA0003380590600000991
向化合物6(20mg,32.01umol,1当量)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(5mg,10％纯度)。将混合物在20℃下在H2气球下在15psi下搅拌1.5小时。LCMS显示化合物6被消耗，并且检测到具有期望的MS的主峰。将混合物过滤并浓缩，得到无色油状物形式的化合物7(20mg,粗产物)。
LCMS：Rt＝0.851min，[M+H]+＝629.3
化合物108的制备
Figure BDA0003380590600000992
将化合物7(20mg,31.81umol,1当量)在TFA(1mL)和DCM(1mL)中的溶液在20℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，溶解在THF(1mL)中，加入NH3·H2O(1mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物7被消耗，并且检测到具有期望的MS的主峰。混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(15mL*2)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物形式的化合物108(15mg,粗产物)。21mg的粗化合物108通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：5％-35％，10分钟)纯化，得到白色固体形式的化合物108(13mg,26.08umol,61.90％产率，100％纯度)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.36-8.27(m,2H),8.19(s,1H),7.62(dt,J＝1.7,7.7Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),7.10(dd,J＝5.5,7.0Hz,1H),6.79(d,J＝3.7Hz,1H),5.12(s,2H),4.23(t,J＝5.6Hz,2H),4.18(t,J＝6.8Hz,2H),3.64(t,J＝7.2Hz,2H),2.87(br.t,J＝5.5Hz,2H),2.82(t,J＝7.4Hz,2H),2.54(tq,J＝7.2,11.0Hz,2H),2.32(quin,J＝7.1Hz,2H)
13C NMR(101MHz,MeOD)
δ＝183.58,160.25,157.16,150.95,150.20,148.06,139.69,138.98,137.18,130.23,129.16,127.92,126.75,123.25,121.42,121.24,115.59,103.05,101.14,48.40,43.67,42.11,34.20,33.17,32.89,32.10,32.07,32.03,32.00,29.00,21.39
LCMS：Rt＝0.706min，[M+H]+＝499.1
实施例6：化合物103的合成
Figure BDA0003380590600001001
在0℃下向化合物1(50mg,131.81umol,1当量)和DIEA(51.10mg,395.43umol,68.87uL,3当量)在DMF(3mL)的溶液中加入化合物2(33.34mg,197.72umol,29.24uL,1.5当量)，将混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到具有期望的MS的主峰。混合物用AcOH(几滴)调节至pH＝7，过滤。残余物通过制备型HPLC(柱：Luna C18 150*255u；流动相：[水(0.075％TFA)-ACN]；B％：30％-60％，9分钟)和制备型-TLC(EA)纯化，得到黄色固体形式的化合物103(15mg,26.60umol,20.18％产率,90.713％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝10.89(br.s,1H),8.24(s,1H),7.27-7.19(m,3H),7.17-7.12(m,2H),7.03(d,J＝3.7Hz,1H),7.02-6.96(m,1H),6.65(d,J＝3.7Hz,1H),5.15(s,2H),4.18(t,J＝5.7Hz,2H),3.64(q,J＝6.5Hz,2H),3.40-3.33(m,2H),3.24(br.t,J＝5.6Hz,2H),3.01(t,J＝7.7Hz,2H),2.41(ddt,J＝4.0,6.6,10.7Hz,2H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)
δ＝172.56,161.62,157.25,151.62,150.39,143.82,142.68,140.11,130.45,128.65,128.44,127.70,126.53,126.18,124.95,121.10,119.52,103.22,101.65,43.52,41.66,36.46,34.25,33.98,33.70,33.42,32.71,32.67,32.64,32.61,30.06,25.24
LCMS：Rt＝0.806min，[M+H]+＝512.2
实施例7：化合物104的合成
Figure BDA0003380590600001011
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001012
向化合物1(100mg,196.23umol,1当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入NaI(29.41mg,196.23umol,1当量)、Cs2CO3(191.81mg,588.70umol,3当量)和化合物2(37.10mg,392.47umol,35.68uL,2当量)。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌3小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到具有期望的MS的主峰。混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(30mL*3)萃取，用盐水(35mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到黄色油状物形式的化合物3(115mg,粗产物)。
LCMS：Rt＝0.916min，[M+H]+＝568.2
化合物104的制备
Figure BDA0003380590600001021
将化合物3(70mg,123.31umol,1当量)在TFA(1mL)和DCM(1mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将混合物浓缩。然后将混合物溶解在THF(1.5mL)中，加入NH3·H2O(1.5mL)，将混合物在25℃下搅拌1.5小时。LCMS显示化合物3被消耗，并且检测到具有期望的MS的主峰。混合物用水(35mL)稀释，用EtOAc(30mL*3)萃取，用盐水(30mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：24％-54％，10分钟)纯化，得到白色固体形式的化合物104(26.5mg,59.73umol,48.44％产率，98.6％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝10.82(br s,1H),8.40-8.21(m,1H),7.17-6.97(m,2H),6.80(d,J＝3.4Hz,1H),5.25(s,2H),4.30(t,J＝5.7Hz,2H),4.18(t,J＝5.3Hz,2H),3.76-3.64(m,4H),3.30(s,3H),2.91(t,J＝5.6Hz,2H),2.47(tq,J＝6.7,10.8Hz,2H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)
δ＝162.74,157.41,152.16,150.95,140.36,140.09,130.54,127.80,125.05,122.13,120.70,115.93,103.31,102.08,71.17,59.10,49.56,44.14,41.59,34.49,34.21,33.94,33.67,32.45,32.41,21.98
LCMS：Rt＝0.770min，[M+H]+＝438.0
实施例8：化合物110的合成
Figure BDA0003380590600001031
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600001032
向化合物1(360mg,1.21mmol,1当量)在EtOH(4mL)和H2O(4mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(76.47mg,1.82mmol,1.5当量)，将混合物在20℃下搅拌14小时。TLC显示化合物1被消耗，并检测到一个具有较大极性的新的主要的点。混合物用水(25mL)稀释，用1N HCl溶液调节至pH＝3，用EtOAc(30mL*3)萃取，用盐水(30mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到浅白色固体形式的化合物2(346mg,粗产物)。
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001041
向化合物2(346mg,1.29mmol,1当量)和化合物3(231.45mg,1.55mmol,1.2当量,HCl)在DMF(10mL)中的混合物中加入HOBt(209.13mg,1.55mmol,1.2当量)、EDCI(370.87mg,1.93mmol,1.5当量)和DIEA(666.76mg,5.16mmol,898.60uL,4当量)，将混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示化合物2被消耗，并且检测到具有期望的MS的主峰。混合物用水(45mL)稀释，用EtOAc(40mL*2)萃取，用盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5:1)纯化残余物，得到无色油状物形式的化合物4(286mg,787.16umol,61.03％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝7.09-6.96(m,1H),4.59(br.s,2H),3.76(br.t,J＝5.1Hz,2H),3.70(q,J＝6.6Hz,2H),2.85(br.t,J＝5.1Hz,2H),2.53-2.38(m,2H),1.49(s,9H).
LCMS：Rt＝0.944min，[M+H]+＝308.0
化合物5的制备
Figure BDA0003380590600001042
将化合物4(150mg,412.85umol,1当量)在4N HCl/二氧六环(3mL)中的混合物在22℃下搅拌1小时。TLC显示化合物4被消耗，并检测到一个具有较大极性的新的主要的点。将混合物浓缩，得到白色固体形式的化合物5(140mg，粗产物，HCl)。
化合物110的制备
Figure BDA0003380590600001051
向化合物5(140mg,467.17umol,1当量,HCl)在n-BuOH(5mL)中的混合物中加入TEA(189.09mg,1.87mmol,260.10uL,4当量)和化合物6(71.74mg,467.17umol,1当量)，将混合物在100℃下搅拌14小时。加入另外的TEA(772.70mg,718.45umol,0.1mL,1.54当量)，将混合物在120℃下搅拌4小时。LCMS显示大部分的化合物5被消耗并且检测到期望的MS。将混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25 5u；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，10分钟)纯化，得到白色固体形式的化合物110(29.5mg,77.57umol,16.60％产率，100％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO)
δ＝11.80(br.s,1H),8.98(t,J＝5.7Hz,1H),8.21(s,1H),7.34-7.24(m,1H),6.65(dd,J＝1.7,3.4Hz,1H),4.99(s,2H),4.22(t,J＝5.6Hz,2H),3.52(q,J＝6.8Hz,2H),3.04(br.t,J＝5.1Hz,2H),2.60(br.s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)
δ＝169.38,159.49,156.97,154.56,152.50,151.01,131.32,128.56,125.81,122.58,112.09,102.96,100.86,42.18,41.84,33.10,32.83,32.76,32.71,32.57,32.30,23.63.
LCMS：Rt＝0.757min，[M+H]+＝381.0
实施例9：化合物109的合成
Figure BDA0003380590600001061
向化合物1(824mg,2.76mmol,1当量,HCl)和化合物2(423.65mg,2.76mmol,1当量)在n-BuOH(10mL)中的混合物中加入TEA(1.12g,11.03mmol,1.54mL,4当量)，将混合物在100℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到具有期望的MS的主峰。将混合物浓缩。将残余物与水(20mL)和MeOH(4mL)一起研磨，得到黄色固体形式的化合物109(800mg,2.11mmol,76.45％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝13.08(s,1H),11.74(br.s,1H),8.32(t,J＝5.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.26-7.21(m,1H),6.64(dd,J＝1.6,3.4Hz,1H),5.06(s,2H),4.15(t,J＝5.6Hz,2H),3.49(q,J＝6.8Hz,2H),2.87(br.t,J＝5.3Hz,2H),2.61-2.52(m,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝162.98,157.14,152.40,151.12,141.45,131.42,128.67,152.91,123.16,122.10,114.76,102.81,101.12,43.62,42.52,33.54,33.27,33.01,32.75,32.26,32.23
LCMS：Rt＝0.713min，[M+H]+＝380.0
实施例10：化合物132的合成
Figure BDA0003380590600001071
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600001072
向化合物1(1.5g,12.70mmol,1当量)在MeCN(15mL)中的溶液中加入BnBr(2.61g,15.24mmol,1.81mL,1.2当量)。然后将混合物升温至100℃，在N2气氛下搅拌14小时。TLC显示大部分化合物1被消耗，观察到明显较大的极性点。在减压下浓缩混合物，得到粉红色固体形式的化合物2(3.63g,12.55mmol,98.87％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝9.31-9.21(m,1H),8.34(br.d,J＝6.7Hz,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),8.11(d,J＝6.6Hz,1H),7.51-7.39(m,5H),6.98(d,J＝2.3Hz,1H),5.89-5.77(m,2H)
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001081
向化合物2(2.63g,9.09mmol,1当量)在H2O(20mL)和MeOH(20mL)中的溶液中缓慢加入NaBH4(1.72g,45.47mmol,5当量)。然后将混合物升温至75℃，搅拌14小时。LCMS显示化合物2被消耗，并且检测到95％的期望的MS。混合物用水(60mL)稀释，用EtOAc(60mL*2)萃取，用盐水(60mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1-2/1)纯化残余物，得到黄色油状物形式的化合物3(1.4g,6.59mmol,72.51％产率)。
LCMS：Rt＝0.262min，[M+H]+＝213.1
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001082
向化合物3(900mg,4.24mmol,1当量)在MeOH(15mL)中的溶液中加入Pd/C(200mg,10％纯度)。在15psi下在H2气球下将混合物在20℃下搅拌14小时。LCMS显示大部分的化合物3被消耗并且检测到期望的MS。将混合物过滤并在减压下浓缩，得到橙色固体形式的化合物4(400mg，粗产物)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝5.00(d,J＝2.8Hz,1H),4.30(d,J＝2.7Hz,1H),2.26(s,2H),1.44(t,J＝5.8Hz,2H),1.01(t,J＝5.8Hz,2H).
LCMS：Rt＝0.110min，[M+H]+＝123.1
化合物6的制备
Figure BDA0003380590600001091
向化合物4(350mg,2.86mmol,1当量)和化合物5(813.15mg,2.86mmol,1当量)在n-BuOH(5mL)中的混合物中加入TEA(869.70mg,8.59mmol,1.20mL,3当量)，将混合物在100℃下搅拌12小时。LCMS显示11％的化合物5剩余，并且检测到70％的期望的MS。将混合物浓缩。混合物用水(45mL)稀释，用EtOAc(40mL*3)萃取，用盐水(40mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-2/1)纯化残余物，得到黄色油状物形式的化合物6(750mg,2.03mmol,70.84％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝8.38(s,1H),8.10-7.83(m,1H),7.12(d,J＝3.6Hz,1H),6.72(t,J＝2.6Hz,1H),6.63(d,J＝3.6Hz,1H),6.08(t,J＝2.5Hz,1H),5.60(s,2H),5.01(s,2H),4.19(t,J＝5.6Hz,2H),3.64-3.47(m,2H),2.84(br t,J＝5.6Hz,2H),0.97-0.87(m,2H),0.02--0.09(m,9H).
LCMS：Rt＝1.076min，[M+H]+＝370.1
化合物8的制备
Figure BDA0003380590600001092
向三光气(385.45mg,1.30mmol,1.5当量)的甲苯(5mL)溶液中加入化合物6(320mg,865.95umol,1当量)，将混合物在N2气氛下在120℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，溶解在DCM(5mL)中，加入化合物7(194.25mg,1.30mmol,1.5当量,HCl)和TEA(350.50mg,3.46mmol,482.12uL,4当量)，将混合物在N2气氛下在20℃下搅拌2小时。LCMS显示化合物6被消耗，并且检测到期望的MS。将混合物过滤，用水(60mL)稀释，用EtOAc(60mL*3)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/2)纯化残余物，得到橙色油状物形式的化合物8(240mg,471.87umol,27.25％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝9.35-9.09(m,1H),8.38(s,1H),7.14(d,J＝3.8Hz,1H),6.61(d,J＝3.8Hz,1H),6.38(d,J＝2.1Hz,1H),5.98(s,1H),5.60(s,2H),5.03(s,2H),4.23-4.15(m,2H),3.70(q,J＝6.4Hz,2H),3.59-3.46(m,2H),2.81(br.t,J＝5.5Hz,2H),2.45(td,J＝6.3,10.8Hz,2H),0.98-0.85(m,2H),-0.02-0.08(m,9H).
LCMS：Rt＝1.070min,[M+H]+＝509.4
化合物132的制备
Figure BDA0003380590600001101
将化合物8(100mg,196.61umol,1当量)在TFA(1mL)和DCM(1mL)中的溶液在15℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，溶解在THF(1mL)中，加入浓NH3·H2O(1mL)，将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物8被消耗，并且检测到具有期望的MS的主峰。混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(30mL*2)萃取，用盐水(30mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：18％-48％，10分钟)纯化，得到白色固体形式的化合物132(40mg,101.49umol,51.62％产率，96％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.94-11.54(m,1H),11.46-11.16(m,1H),8.16(s,1H),8.10(t,J＝5.7Hz,1H),7.23(d,J＝3.5Hz,1H),6.63(d,J＝3.7Hz,1H),6.56(s,1H),4.91(s,2H),4.10(br t,J＝5.5Hz,2H),3.44(br d,J＝6.0Hz,2H),2.66(br t,J＝5.2Hz,2H),2.50-2.40(m,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝161.34,157.07,152.34,151.10,131.44,128.77,125.93,125.20,123.17,121.97,116.16,108.83,102.69,101.15,44.48,44.07,40.65,40.34,33.69,33.16,32.90,32.58,32.55,23.06.
LCMS：Rt＝0.852min，[M+H]+＝379.3
实施例11：化合物130的合成
Figure BDA0003380590600001111
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600001121
向化合物1(4g,33.86mmol,1当量)的DMF(16mL)溶液中加入KOH(7.18g,128.00mmol,3.78当量)，将混合物在25℃下搅拌0.25小时，然后加入I2(8.59g,33.86mmol,6.82mL,1当量)在DMF(16mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌0.25小时。TLC表明化合物1被消耗，并检测到一个具有较低极性的新的主要的点。反应混合物通过饱和Na2S2O3溶液(50mL)淬灭，用H2O(50mL)稀释，用EtOAc(100mL*3)萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体形式的化合物2(7g,粗产物)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.54(s,1H),8.28-8.13(m,1H),7.55-7.46(m,1H),7.43-7.37(m,1H)
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001122
向化合物2(3g,12.29mmol,1当量)在DMF(40mL)中的溶液中加入NaH(737.54mg,18.44mmol,60％纯度,1.5当量)，将反应在0℃下搅拌15分钟。然后在0℃下加入Me2SO4(1.55g,12.29mmol,1.17mL,1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。TLC表明检测到一个具有较低极性的新的主要的点，且LCMS显示检测到期望的MS。反应混合物通过EtOH(8mL)淬灭，用水(80mL)稀释，用EtOAc(240mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(120mL*3)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体形式的化合物3(3.66g,粗产物)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝8.59-8.50(m,1H),8.34-8.20(m,1H),7.69-7.60(m,1H),7.54-7.41(m,1H),3.95-3.73(m,3H).
LCMS：Rt＝0.668min，[M+H]+＝259.0
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001131
将CO鼓泡到化合物3(3.56g，13.80mmol，1当量)、TEA(4.19g,41.39mmol,5.76mL,3当量)和Pd(PPh3)4(1.59g,1.38mmol,0.1当量)在DMF(20mL)和MeOH(20mL)中的溶液中，将反应混合物在80℃和CO(50psi)下搅拌16小时。LCMS显示检测到期望的质量。反应混合物用H2O(80mL)稀释，用EtOAc(100mL*3)萃取，用盐水(200mL*3)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1-0/1)纯化残余物，得到黄色固体形式的化合物4(1.31g,6.20mmol,44.93％产率,90％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝9.41(s,1H),8.46(d,J＝5.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.30-7.28(m,1H),3.95(s,3H),3.86(s,3H)
LCMS：Rt＝0.929min，[M+H]+＝191.2
化合物5的制备
Figure BDA0003380590600001132
向化合物4(1.31g,6.89mmol,1当量)在MeOH(9mL)和H2O(3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(867.01mg,20.66mmol,3当量)，将反应混合物在50℃下搅拌2小时。LCMS显示检测到期望的质量。将反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC(TFA条件，柱：WatersXbridge 150*50 10u；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：1％-8％,11.5分钟)纯化，得到白色固体形式的化合物5(1.21g,粗产物)。
LCMS：Rt＝0.149min，[M+H]+＝177.2
化合物7的制备
Figure BDA0003380590600001141
向化合物5(900mg,5.11mmol,1当量)、化合物6(916.75mg,6.13mmol,1.2当量,HCl)和DIEA(3.30g,25.54mmol,4.45mL,5当量)在DMF(10mL)的溶液中加入HOBt(690.28mg,5.11mmol,1当量)和EDCI(1.47g,7.66mmol,1.5当量)，然后将反应混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到期望的质量。反应混合物用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(15mL*3)萃取，用盐水(20mL*3)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝1/0-10/1)纯化残余物，得到浅黄色固体形式的化合物7(680mg,2.51mmol,49.07％产率)。
LCMS：Rt＝0.953min，[M+H]+＝272.2
化合物8的制备
Figure BDA0003380590600001142
向化合物7(370mg,1.36mmol,1当量)在MeCN(4mL)中的溶液中加入BnBr(349.97mg,2.05mmol,243.03uL,1.5当量)，将反应在80℃下搅拌8小时。LCMS显示检测到期望的质量。将反应混合物浓缩，用PE(20mL*3)在20℃下研磨15分钟，得到白色固体形式的化合物8(603.31mg,粗产物)。
LCMS：Rt＝0.770min，[M+H]+＝362.2
化合物9的制备
Figure BDA0003380590600001151
向化合物8(603.31mg,1.36mmol,1当量)在MeOH(4mL)和H2O(4mL)中的溶液中加入NaBH4(258.02mg,6.82mmol,5当量)，将反应混合物在75℃下搅拌12小时。
TLC显示大部分化合物8被消耗，观察到一个明显的新点。LCMS显示检测到99％的期望的MS。混合物用水(60mL)稀释，用EtOAc(60mL*3)萃取，用盐水(60mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型-TLC(DCM：MeOH＝10:1)纯化，得到浅黄色油状物形式的化合物9(204mg,541.56umol,39.70％产率,97％纯度)。
LCMS：Rt＝1.193min，[M+H]+＝366.4
化合物10的制备
Figure BDA0003380590600001152
向化合物9(200mg,547.36umol,1当量)在MeOH(2mL)中的溶液中加入Pd/C(4mg,10％纯度)，将混合物在15psi下在H2气球下在20℃下搅拌12小时。TLC显示检测到一个具有较大极性的新的主要的点。将混合物过滤并在减压下浓缩，得到浅黄色固体形式的化合物10(150.67mg，粗产物)。
LCMS：Rt＝1.026min，[M+H]+＝276.3
化合物130的制备
Figure BDA0003380590600001161
向化合物10(150mg,544.92umol,1当量)在n-BuOH(3mL)的溶液中加入化合物11(100.42mg,653.90umol,1.2当量)和TEA(165.42mg,1.63mmol,227.54uL,3当量)，将反应混合物在100℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到期望的质量。将反应混合物浓缩，用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(15mL*3)萃取，用盐水(20mL*3)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25 5u；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，10分钟)纯化，得到白色固体形式的化合物130(20mg,48.93umol,67.35％产率，96％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.69(br s,1H),8.15(s,1H),7.90(t,J＝5.6Hz,1H),7.23(s,1H),7.21-7.18(m,1H),6.64(dd,J＝1.7,3.4Hz,1H),5.03(s,2H),4.15(br t,J＝5.6Hz,2H),3.50(s,3H),3.45-3.39(m,2H),2.72(br t,J＝5.2Hz,2H),2.49-2.43(m,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝169.95,157.05,152.18,150.93,131.50,128.74,127.79,125.99,122.52,121.84,116.46,114.56,102.76,101.43,45.27,42.84,33.77,33.50,33.24,32.97,32.44,32.40,21.70
LCMS：Rt＝0.945min,[M+H]+＝393.2
实施例12：化合物131的合成
Figure BDA0003380590600001171
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600001172
将化合物1(500mg,1.69mmol,1当量)在4N HCl/二氧六环(5mL)中的溶液在25℃下搅拌10小时。TLC显示化合物1被完全消耗，并检测到一个新点。将混合物浓缩，得到黄色固体形式的化合物2(520mg，粗产物，3HCl)。
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001181
向化合物2(330mg,1.08mmol,1当量)和化合物3(307.50mg,1.08mmol,1当量)在n-BuOH(5mL)中的溶液中加入TEA(877.02mg,8.67mmol,1.21mL,8当量)，将混合物在100℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物2被完全消耗，并且检测到期望的MS。反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL*3)萃取，用盐水(30mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1)纯化残余物，得到黄色固体形式的化合物4(220mg,497.08umol,45.88％产率)。
LCMS：Rt＝1.105min，[M+H]+＝443.3
化合物5的制备
Figure BDA0003380590600001182
在0℃下向化合物4(200mg,451.89umol,1当量)在THF(4mL)中的溶液中加入LAH(34.30mg,903.78umol,2当量)，然后将混合物在40℃下搅拌5小时。LCMS显示化合物4被完全消耗，并且检测到期望的MS。混合物用水(0.4mL)、然后用15％NaOH溶液(0.4mL)和水(1.2mL)淬灭。将混合物过滤并浓缩，通过制备型TLC(EA)纯化，得到黄色固体形式的化合物5(170mg,424.42umol,93.92％产率)。
LCMS：Rt＝0.426min，[M+H]+＝401.1
化合物6的制备
Figure BDA0003380590600001191
向化合物5在DCM(3mL)中的溶液中加入MnO2(368.97mg,4.24mmol,10当量)，将混合物在60℃下搅拌72小时。LCMS显示60％的化合物5被消耗并且检测到期望的MS。将混合物过滤并浓缩，通过制备型TLC(EA)纯化，得到白色油状物形式的化合物6(60mg,150.55umol,35.47％产率)。
LCMS：Rt＝0.835min，[M+H]+＝399.1
化合物8的制备
Figure BDA0003380590600001192
向化合物6(56mg,140.52umol,1当量)、化合物7(39.72mg,351.29umol,2.5当量)在DCE(5mL)的溶液中加入AcOH(25.31mg,421.55umol,24.11uL,3当量)，将其在20℃下搅拌1小时，然后加入NaBH(OAc)3(59.56mg,281.03umol,2当量)，将混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物7被消耗，并且检测到期望的MS。将反应混合物加入50mL的水，用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：17％-41％，8分钟)纯化，得到棕色油状物形式的化合物8(25mg,50.44umol,35.90％产率)。
LCMS：Rt＝0.810min,[M+H]+＝496.2
化合物131的制备
Figure BDA0003380590600001201
向化合物8(25mg,50.44umol,1当量)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(11.50mg,100.88umol,7.47uL,2当量)，将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物浓缩，溶解在DCM(0.5mL)中，加入NH3·H2O(14.14mg,100.88umol,15.54uL,25％纯度,2当量)，将混合物在25℃下搅拌9.5小时。LCMS显示化合物8被完全消耗，并且检测到期望的MS。混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25 5u；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-39％，10分钟)纯化，得到无色油状物形式的化合物131(2mg,5.09umol,10.09％产率，93％纯度)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.18(s,1H),7.18(d,J＝3.7Hz,1H),6.77(d,J＝3.5Hz,1H),5.00(s,2H),4.25(t,J＝5.7Hz,2H),3.86(s,2H),2.94(t,J＝5.7Hz,2H),2.90-2.82(m,2H),2.42(tq,J＝7.6,11.2Hz,2H)
13C NMR(101MHz,MeOD)
157.28,150.97,150.23,121.17,111.07,103.00,101.04,42.33,41.42,33.69,33.41,33.14,33.86
LCMS：Rt＝0.823min,[M+H]+＝366.4
实施例13：化合物135的合成
Figure BDA0003380590600001211
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001212
在0℃下向化合物1(400mg,1.46mmol,1当量)在THF(5mL)中的溶液中加入DIEA(566.65mg,4.38mmol,763.68uL,3当量)和化合物2(155.91mg,2.19mmol,183.00uL,1.5当量)，将混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到期望的MS。混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(30mL*3)萃取，用盐水(35mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体形式的化合物3(500mg,粗产物)。
LCMS：Rt＝0.824min，[M+H]+＝309.2
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001221
向化合物3(500mg,1.62mmol,1当量)在EtOH(8mL)中的溶液中加入NH2NH2·H2O(114.60mg,1.95mmol,111.26uL,85％纯度,1.2当量)，将混合物在90℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物3被消耗，并且形成白色沉淀。过滤反应混合物并浓缩，加入水(20mL)，用1N HCl溶液调节至pH＝3。过滤掉残留的不溶性物质。将澄清的滤液冻干，得到白色固体形式的化合物4(250mg，粗产物，HCl)。
1H NMR(400MHz,D2O)
δ＝3.60-3.44(m,4H),3.42-3.25(m,4H),2.01-1.90(m,4H).
化合物135的制备
Figure BDA0003380590600001222
向化合物5(133.36mg,467.50umol,1当量)和化合物4(100mg,561.00umol,1.2当量,HCl)在DMF(2.5mL)中的混合物中加入HATU(266.64mg,701.25umol,1.5当量)和DIEA(241.68mg,1.87mmol,325.71uL,4当量)，将混合物在20℃下搅拌14小时。LCMS显示化合物5被消耗，并且检测到期望的MS。混合物用水(40mL)稀释，过滤。滤饼通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：8％-38％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物135(32mg,69.32umol,14.83％产率,96.5％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.82(br s,1H),8.88(t,J＝5.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.27(br d,J＝2.4Hz,1H),6.65(d,J＝2.1Hz,1H),4.99(s,2H),4.22(br t,J＝5.5Hz,2H),3.75-3.60(m,2H),3.37-3.33(m,2H),3.26(br t,J＝6.7Hz,4H),3.04(br t,J＝5.0Hz,2H),1.89-1.79(m,4H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝169.41,159.45,156.97,154.54,152.50,151.00,122.59,112.09,102.98,100.86,47.80,46.71,42.22,41.84,34.03,25.75,23.65LCMS：Rt＝0.742min，[M+H]+＝446.0
实施例14：化合物136的合成
Figure BDA0003380590600001231
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001232
在0℃下向化合物1(400mg,1.46mmol,1当量)在THF(4mL)中的溶液中加入DIEA(566.65mg,4.38mmol,763.68uL,3当量)和化合物2(186.66mg,2.19mmol,216.50uL,1.5当量)，将混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到期望的MS。混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(30mL*3)萃取，用盐水(35mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到黄色油状物形式的化合物3(400mg,粗产物)。
LCMS：Rt＝0.855min，[M+H]+＝322.9
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001241
向化合物3(400mg,1.24mmol,1当量)在EtOH(5mL)中的溶液中加入NH2NH2·H2O(87.69mg,1.49mmol,85.14uL,85％纯度,1.2当量)，将混合物在90℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物3被消耗。将混合物过滤并浓缩，用水(10mL)稀释，用1N HCl溶液调节至pH＝3。过滤掉残留的不溶性物质。将澄清的滤液冻干，得到棕色固体形式的化合物4(200mg，粗产物，HCl)。
1H NMR(400MHz,D2O)
δ＝3.60-3.40(m,4H),3.32-3.16(m,4H),1.69-1.49(m,6H).
化合物136的制备
Figure BDA0003380590600001242
向化合物5(103.92mg,364.32umol,1当量)和化合物4(100mg,437.18umol,1.2当量,HCl)在DMF(3mL)中的混合物中加入HOBt(59.07mg,437.18umol,1.2当量)、EDCI(104.76mg,546.47umol,1.5当量)和DIEA(188.34mg,1.46mmol,253.82uL,4当量)，将混合物在20℃下搅拌15小时。LCMS显示化合物5被消耗，并且检测到期望的MS。混合物用水(30mL)稀释，用DCM/IPA(3:1,40mL*3)萃取，用盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：18％-38％，10分钟)纯化，得到黄色油状物形式的化合物136(50.9mg,88.48umol,24.29％产率,99.7％纯度,TFA)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝12.38(br.s,1H),8.93(t,J＝5.6Hz,1H),8.37(s,1H),7.42(br.s,1H),6.81(br.d,J＝2.5Hz,1H),5.05(s,2H),4.27(br.t,J＝5.5Hz,2H),3.73-3.57(m,2H),3.29(t,J＝7.2Hz,2H),3.17(br.t,J＝4.8Hz,4H),3.12-3.04(m,2H),1.60-1.49(m,6H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝169.06,159.34,158.97,158.62,158.27,155.62,154.50,148.80,147.54,123.85,120.71,117.96,115.04,112.13,111.49,102.81,102.36,47.28,46.32,43.15,42.71,40.65,40.44,33.92,25.63,23.63
LCMS：Rt＝0.521min，[M+H]+＝460.0
实施例15：化合物138的合成
Figure BDA0003380590600001251
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001261
向化合物1(200mg,748.28umol,1当量)和化合物2(109.20mg,897.93umol,1.2当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入HOBt(121.33mg,897.93umol,1.2当量)、EDCI(172.14mg,897.93umol,1.2当量)和TEA(302.87mg,2.99mmol,416.61uL,4当量)，然后将反应混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到期望的质量。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(15mL*3)萃取，用盐水(20mL*3)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化，得到白色固体形式的化合物3(100mg,299.03umol,39.96％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝10.14-9.50(m,1H),7.25-6.53(m,1H),4.71(s,2H),3.73(br.t,J＝5.5Hz,2H),3.51(q,J＝6.8Hz,2H),2.76(br.t,J＝5.6Hz,2H),1.54-1.50(m,2H),1.49(s,9H),0.83-0.65(m,1H),0.57-0.42(m,2H),0.20-0.01(m,2H)
LCMS：Rt＝0.890min，[M+H]+＝279.2
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001262
将化合物3(96mg,287.07umol,1当量)在4N HCl/二氧六环(2mL)中的溶液在20℃下搅拌1小时。TLC表明化合物3被消耗，并检测到一个具有较大极性的新的主要的点。将反应混合物在减压下浓缩，得到白色固体形式的化合物4(77.73mg，粗产物，HCl)。
化合物138的制备
Figure BDA0003380590600001271
向化合物4(60mg,221.60umol,1当量,HCl)和化合物5(34.03mg,221.60umol,1当量)在n-BuOH(2mL)中的溶液中加入TEA(89.69mg,886.40umol,123.38uL,4当量)，然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到期望的质量。将反应混合物浓缩，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25 5u；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，10分钟)纯化，得到白色固体形式的化合物138(17.05mg,47.06umol,21.24％产率，97％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝12.53-11.28(m,1H),8.16(s,1H),8.01(br.t,J＝5.6Hz,1H),7.22(d,J＝3.3Hz,1H),6.63(br d,J＝3.4Hz,1H),5.05(s,2H),4.14(br.t,J＝4.9Hz,2H),3.35-3.25(m,2H),2.85(br.s,2H),1.41(q,J＝7.0Hz,2H),0.82-0.58(m,1H),0.39(br.d,J＝7.0Hz,2H),0.05(br.d,J＝4.3Hz,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝162.52,157.17,152.42,151.12,141.31,139.52,122.04,114.63,102.83,101.15,43.72,42.61,38.97,34.69,21.83,9.06,4.56
LCMS：Rt＝0.751min，[M+H]+＝352.3
实施例16：化合物139的合成
Figure BDA0003380590600001281
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001282
向化合物1(1g,4.48mmol,1当量)和化合物2(403.77mg,5.38mmol,421.03uL,1.2当量)在DCM(10mL)中的溶液中加入HOBt(726.39mg,5.38mmol,1.2当量)、EDCI(1.12g,5.82mmol,1.3当量)和TEA(1.81g,17.92mmol,2.49mL,4当量)，将反应混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到期望的质量，且TLC显示检测到一个新点。将反应混合物浓缩，用水(20mL)稀释，用EtOAc(15mL*3)萃取，用盐水(20mL*3)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(EA/MeOH＝1/0-5/1)纯化残余物，得到白色固体形式的化合物3(1.1g,3.92mmol,87.60％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝7.81(br.t,J＝5.5Hz,1H),7.45-7.26(m,5H),7.21(br.t,J＝5.4Hz,1H),5.00(s,2H),4.63(br.d,J＝4.5Hz,1H),3.69-3.53(m,1H),3.24-3.13(m,2H),2.97(dt,J＝2.8,5.8Hz,2H),2.27(t,J＝7.3Hz,2H),0.99(d,J＝6.1Hz,3H)
LCMS：Rt＝0.722min，[M+H]+＝281.2
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001291
在-53℃下，向(COCl)2(869.39mg,6.85mmol,599.58uL,1.2当量)在DCM(15mL)中的溶液中加入DMSO(713.52mg,9.13mmol,713.52uL,1.6当量)在DCM(10mL)中的溶液，将混合物在-53℃下搅拌15分钟。然后加入化合物3(1.6g,5.71mmol,1当量)在DCM(15mL)中的溶液，将混合物在-60℃下搅拌1.5小时。滴加TEA(2.44g,24.14mmol,3.36mL,4.23当量)并将悬浮液在-50℃下搅拌1小时，然后升温至20℃，搅拌16小时。LCMS显示检测到期望的质量，且TLC显示检测到新点。将反应混合物浓缩，用H2O(20mL)稀释，用DCM(15mL*3)萃取，用盐水(20mL*3)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到白色固体形式的化合物4(107mg,384.47umol,35.93％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝7.40-7.31(m,5H),6.22(br.d,J＝0.9Hz,1H),5.42(br.d,J＝1.8Hz,1H),5.10(s,2H),4.15(d,J＝4.6Hz,2H),3.51(q,J＝6.1Hz,2H),2.49(br.t,J＝5.7Hz,2H),2.21(s,3H)
LCMS：Rt＝0.762min，[M+H]+＝279.2
化合物5的制备
Figure BDA0003380590600001292
向化合物4(0.35g,1.26mmol,1当量)在THF(10mL)中的混合物中加入Burgess试剂(599.40mg,2.52mmol,2当量)，将混合物在70℃下搅拌10小时。TLC显示期望的产物。将混合物浓缩至干燥。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物，得到无色油状物形式的化合物5(252mg,968.16umol,76.98％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝7.39-7.31(m,5H),6.60(d,J＝1.1Hz,1H),5.46(br.s,1H),5.10(s,2H),3.63(q,J＝6.1Hz,2H),2.92(t,J＝6.1Hz,2H),2.27(d,J＝0.9Hz,3H)
化合物6的制备
Figure BDA0003380590600001301
将化合物5(220mg,845.22umol,1当量)和Pd/C(30mg,10％纯度)在MeOH(5mL)中的混合物在15psi下在H2气球下在20℃下搅拌12小时。TLC显示化合物5被消耗，并观察到一个新的主要的点。将混合物过滤并浓缩，得到无色油状物形式的化合物6(85mg,粗产物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝6.62(d,J＝1.1Hz,1H),3.17-3.07(m,2H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.29(d,J＝1.0Hz,3H)
化合物139的制备
Figure BDA0003380590600001302
将化合物7(130mg,455.73umol,1当量)、化合物6(68.99mg,546.87umol,7.62uL,1.2当量)、T3P(435.01mg,683.59umol,406.55uL,50％纯度,1.5当量)和DIEA(176.70mg,1.37mmol,238.14uL,3当量)在DMF(2mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到具有期望的MS的主峰。将混合物过滤。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：10％-40％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物139(65mg,125.54umol,27.55％产率,98％纯度,TFA)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.42(s,1H),7.46(d,J＝3.6Hz,1H),7.06(d,J＝3.6Hz,1H),6.70(d,J＝1.1Hz,1H),5.21(s,2H),4.44(t,J＝5.7Hz,2H),3.77(t,J＝6.9Hz,2H),3.20(br.t,J＝5.6Hz,2H),3.07(t,J＝6.8Hz,2H)
13C NMR(101MHz,MeOD)
δ＝168.08,161.55,159.87,159.84,154.01,149.68,142.71,124.00,121.50,114.54,110.28,103.52,102.70,43.51,36.50,27.46,22.89,9.21
LCMS：Rt＝0.742min，[M+H]+＝394.1
实施例17：化合物141的合成
Figure BDA0003380590600001311
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001321
在-70℃下，向化合物1(200g,1.00mol,1当量)在THF(2000mL)的溶液中滴加LiHMDS(1M,1.20L,1.2当量)。将混合物在-70℃下搅拌0.5小时。然后，在-70℃下滴加化合物2(190.70g,1.30mol,178.23mL,1.3当量)。将混合物在-70℃下搅拌1小时，然后在20℃下搅拌2小时。TLC(PE/EA＝1/1,Rf＝0.6)表明检测到一个新的主要的点。混合物通过1N HCl(2L)淬灭，用EtOAc(1L*3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0-1:1)纯化残余物，得到黄色油状物形式的化合物3(180g,312.71mmol,31.15％产率,52％纯度)。
LCMS：Rt＝0.797min，[M+H]+＝300.1
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001322
在20℃下向KHSO4(1g,7.34mmol,431.03uL,0.11当量)和SiO2(1g,16.64mmol,2.49e-1当量)的混合物中加入化合物3(20g,66.82mmol,1当量)和NH4OAc(5.15g,66.82mmol,1当量)。将混合物在20℃下反应12小时。LCMS显示检测到期望的质量。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0-1/3)纯化残余物，得到黄色油状物形式的化合物4(3.3g,8.96mmol,13.41％产率,81％纯度)。
LCMS：Rt＝0.761min，[M+H]+＝299.1
化合物5的制备
Figure BDA0003380590600001331
将化合物4(3.3g,11.06mmol,1当量)和P2S5(1.23g,5.53mmol,588.20uL,0.5当量)在THF(33mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物在真空下浓缩。残余物用EtOAc(33mL)稀释，在0℃下滴加H2O2(5.64g,49.78mmol,4.78mL,30％纯度,4.5当量)。然后将反应混合物在20℃下搅拌10分钟。LCMS显示检测到期望的质量。反应混合物通过饱和Na2SO3水溶液(40mL)淬灭，用EtOAc(40mL*3)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)纯化残余物，得到黄色固体形式的化合物5(1.5g,34.73％产率,80％纯度)。
LCMS：Rt＝0.871min，[M+H]+＝313.1
化合物6的制备
Figure BDA0003380590600001332
在20℃下向化合物5(500mg,1.60mmol,1当量)在THF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(201.50mg,4.80mmol,3当量)在H2O(2mL)中的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。LCMS显示检测到期望的质量。反应混合物用柠檬酸水溶液调整至pH＝5，用EtOAc(15mL*3)萃取，用盐水(30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体形式的化合物6(631mg,粗产物)。
LCMS：Rt＝0.697min，[M+H]+＝285.1
化合物8的制备
Figure BDA0003380590600001341
向化合物6(600mg,2.11mmol,1当量)和HATU(2.41g,6.33mmol,3当量)在DMF(5mL)的溶液中加入化合物7(631.13mg,4.22mmol,2当量,HCl)和DIEA(1.77g,13.72mmol,2.39mL,6.5当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示检测到期望的质量。将反应混合物用H2O(8mL)稀释，用EtOAc(10mL*3)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化残余物，得到黄色油状物形式的化合物8(600mg,纯度97.95％,产率：74.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝7.48(s,1H),4.88(s,2H),3.78-3.63(m,4H),3.03-2.93(t,J＝5.4Hz,2H),2.53-2.38(m,2H),1.50(s,9H)
LCMS：Rt＝0.948min，[M+H]+＝380.0
化合物9的制备
Figure BDA0003380590600001342
将化合物8(180mg,474.44umol,1当量)、HCl/二氧六环(4M,0.6mL)在DCM(1.2mL)中的混合物在20℃下搅拌0.5小时。LCMS显示检测到期望的质量。将反应混合物浓缩，得到黄色固体形式的化合物9(180mg，粗产物，HCl)。
LCMS：Rt＝0min，[M+H]+＝280.1
化合物141的制备
Figure BDA0003380590600001351
将化合物9(180mg,644.51umol,1当量)、化合物10(98.98mg,644.51umol,1当量)和TEA(260.87mg,2.58mmol,358.83uL,4当量)在n-BuOH(1.8mL)中的混合物在100℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到期望的质量。将反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10um；条件：水(10mM NH4HCO3)-ACN；流速(ml/min)：60mL)纯化，得到白色固体形式的化合物141(65.55mg,25.40％产率,99％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝8.97-8.69(t,J＝6.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.35-7.13(d,J＝3.6Hz,1H),6.88-6.53(d,J＝3.6Hz,1H),5.30(s,2H),4.29-4.01(t,J＝5.6Hz,2H),3.60-3.48(m,2H),3.19-3.10(t,J＝5.4Hz,2H),2.64-2.54(m,2H)13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝161.46,161.44,157.93,156.88,152.44,151.08,132.83,128.63,125.87,122.34,102.90,101.08,46.17,41.88,40.58,40.37,40.15,39.95,39.74,39.53,39.32,33.01,32.75,24.41
实施例18：化合物146的合成
Figure BDA0003380590600001361
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001362
在0℃下，向NaH(555.02mg,13.88mmol,60％纯度,1当量)在THF(10mL)中的混合物中加入化合物2(2.46g,13.88mmol,2.23mL,1当量)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在0℃下加入化合物1(1g,13.88mmol,1当量)在THF(5mL)中的溶液。加入后，将混合物平稳升温至20℃，搅拌12小时。TLC显示观察到一个新的主要的点。将混合物浓缩，用水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL*2)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物与PE/EA(3:1,30mL)一起研磨，得到白色固体形式的化合物3(860mg,9.04mmol,65.17％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝5.74(quin,J＝2.5Hz,1H),5.36-5.30(m,2H),5.28-5.22(m,2H).
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001371
将化合物3(500mg,5.26mmol,1当量)和雷尼镍(1g)在EtOH(16mL)和浓NH3·H2O(4mL)中的混合物在20℃下在H2气球下在15psi下搅拌12小时。TLC显示化合物3被消耗。将混合物过滤并浓缩，得到黄色固体形式的化合物4(300mg,粗产物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝4.88(br.d,J＝7.2Hz,1H),4.84-4.77(m,4H),4.48-4.38(m,6H)
化合物146的制备
Figure BDA0003380590600001372
将化合物5(150mg,525.84umol,1当量)、化合物4(106.37mg,1.05mmol,2当量)、HOBt(85.26mg,631.01umol,1.2当量)、EDCI(151.21mg,788.76umol,1.5当量)和DIEA(203.88mg,1.58mmol,274.78uL,3当量)在DMF(2mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到期望的MS。将混合物过滤。残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 10u250mm*80mm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：10％-40％，10分钟)和(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：8％-38％，10分钟)纯化，得到浅白色固体形式的化合物146(7.39mg,19.28umol,3.67％产率,96.086％纯度)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.13(d,J＝3.1Hz,1H),7.13(t,J＝3.9Hz,1H),6.69(d,J＝3.7Hz,1H),5.00(br.d,J＝7.8Hz,2H),4.76(dd,J＝6.1,7.8Hz,1H),4.39(t,J＝6.2Hz,1H),4.24(t,J＝5.6Hz,2H),4.08-3.35(m,3H),3.29(t,J＝6.9Hz,1H),3.10-3.03(m,0.5H),2.99(br.t,J＝5.4Hz,2H),2.43(s,0.5H),2.04(br.dd,J＝6.9,11.7Hz,0.5H),1.95(q,J＝7.3Hz,1H),1.81-1.68(m,0.5H)
LCMS：Rt＝0.690min，[M+H]+＝369.1
实施例19：化合物148的合成
Figure BDA0003380590600001381
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600001382
在0℃下向化合物1(200mg,1.64mmol,1当量)、DMAP(320.14mg,2.62mmol,1.6当量)和TEA(265.17mg,2.62mmol,364.75uL,1.6当量)在DCM(1mL)中的溶液中加入TosCl(405.92mg,2.13mmol,1.3当量)在DCM(1mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2小时。TLC(PE:EA＝3:1)显示化合物1被消耗，并观察到一个新的主要的点。将混合物倾倒在水(20mL)中，用EtOAc(20mL*2)萃取，用盐水(10mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1-5/1)纯化残余物，得到无色油状物形式的化合物2(370mg,1.34mmol,81.76％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝7.86-7.76(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),4.07(d,J＝6.8Hz,2H),2.72-2.56(m,2H),2.54-2.42(m,4H),2.38-2.21(m,2H)
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001391
向化合物2(370mg,1.34mmol,1当量)在DMSO(2mL)中的溶液中加入NaCN(164.07mg,3.35mmol,2.5当量)。将混合物在80℃下搅拌3小时。TLC(PE:EA＝3:1)显示化合物2被消耗，并未观察到新点。将混合物倾倒到盐水(20mL)中，用EtOAc(20mL*3)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物形式的化合物3(200mg,粗产物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝2.83-2.68(m,2H),2.53-2.49(m,2H),2.49-2.41(m,1H),2.40-2.24(m,2H)
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001392
向化合物3(200mg,1.53mmol,1当量)在EtOH(6mL)和NH3·H2O(2.73g,19.47mmol,3mL,25％纯度,12.77当量)中的溶液中加入雷尼镍(200mg,2.33mmol,1.53当量)。在50psi下在H2气氛下将混合物在30℃下搅拌16小时。TLC(MeOH:DCM＝10:1)显示观察到一个新点。将混合物过滤，滤饼用EtOH(20mL*3)洗涤，合并的滤液通过1N HCl溶液酸化至pH＝5，浓缩以除去EtOH。将所得混合物冻干，得到白色固体形式的化合物4(260mg，粗产物，HCl)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝8.08(br.s,3H),2.80-2.60(m,4H),2.20(br.d,J＝2.2Hz,3H),1.76(br.d,J＝7.3Hz,2H)
化合物148的制备
Figure BDA0003380590600001401
向化合物5(100mg,350.56umol,1当量)和HATU(159.95mg,420.67umol,1.2当量)在DMF(2mL)的溶液中加入DIEA(135.92mg,1.05mmol,183.18uL,3当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。加入化合物4(56.86mg,420.67umol,1.2当量,HCl)，将混合物在20℃下搅拌20小时。LCMS显示化合物5被消耗，并且检测到期望的质量。将混合物倾倒在水(20mL)中，用EtOAc(20mL*3)萃取，用盐水(10mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；10％：21％-41％，10分钟)纯化，得到白色固体形式的化合物148(12.34mg,30.67umol,8.75％产率,100％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝9.85-9.56(m,1H),8.33(s,1H),7.12(d,J＝3.7Hz,1H),6.89-6.77(m,1H),6.74(d,J＝3.8Hz,1H),5.22-5.11(m,2H),4.35(t,J＝5.6Hz,2H),3.45(q,J＝6.5Hz,2H),3.07(t,J＝5.6Hz,2H),2.81-2.63(m,2H),2.35-2.16(m,4H),1.91-1.75(m,2H)
LCMS：Rt＝0.792min,[M+H]+＝403.2
实施例20：化合物150、150-1、150-2的合成
Figure BDA0003380590600001411
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600001412
向化合物1(1g,14.27mmol,1.07mL,1当量)和Bn2N(2.81g,14.27mmol,2.73mL,1当量)在甲苯(10mL)中的混合物中加入HCHO(1.16g,14.27mmol,37％纯度，1当量)、NaOAc(234.08mg,2.85mmol,0.2当量)和AcOH(171.36mg,2.85mmol,163.20uL,0.2当量)。将混合物在110℃下搅拌16小时。TLC(PE/EA＝20/1,Rf＝0.4)表明观察到一个新点。残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003380590600001413
40g
Figure BDA0003380590600001414
二氧化硅快速柱，洗脱液为0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度@80mL/min)纯化，得到黄色油状物形式的化合物2(1.3g，粗产物)。
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001421
在0℃下向化合物2(1g,3.58mmol,1当量)在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液中加入NaBH4(135.42mg,3.58mmol,1当量)。将混合物在10℃下搅拌0.5小时。LCMS显示大部分的化合物2被消耗并且检测到50％的期望的化合物。将反应混合物在10℃下通过添加NH4Cl(100mL)淬灭，用EtOAc(10mL*3)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003380590600001422
80g
Figure BDA0003380590600001423
二氧化硅快速柱，洗脱液为0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度@80mL/min)纯化，得到黄色油状物形式的化合物3(0.8g，粗产物)。
LCMS：Rt＝1.116min,[M+H]+＝282.2
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001424
向化合物3在MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(100mg,10％纯度)。在15psi下在H2气球下将混合物在10℃下搅拌16小时。TLC(PE/EA＝1/1,Rf＝0.01)表明大部分化合物3被消耗，并检测到一个具有较大极性的新的主要的点。将反应混合物过滤并浓缩，得到黄色油状物形式的化合物4(128mg,粗产物)。
化合物150的制备
Figure BDA0003380590600001431
向化合物4(100mg,988.66umol,1当量)和化合物5(282.02mg,988.66umol,1当量)在DMF(2mL)的溶液中加入HATU(1.13g,2.97mmol,3当量)和DIEA(511.11mg,3.95mmol,688.83uL,4当量)。将混合物在10℃下搅拌0.5小时。LCMS显示检测到45％的期望的化合物。将混合物用H2O(100mL)稀释，用EtOAc(10mL*3)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。与批次(EW16218-28)合并的残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：37％-67％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物150-异构体2(化合物150-2)(5.24mg,13.94umol,1.41％产率,98％纯度)。
通过制备型TLC(DCM/MeOH＝5/1,Rf＝0.7)将粗化合物150-异构体1(30mg,粗产物)进一步纯化为黄色固体形式的化合物150-异构体1(化合物150-1)(1.52mg,4.13umol,30.40％产率)。
基于2D NMR证实化合物150-异构体2为顺式异构体，这意味着化合物150-异构体1为反式异构体。
化合物150异构体1(化合物150-1)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.80(br.s,1H),8.71(t,J＝5.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.27(s,1H),6.65(s,1H),5.04-4.93(m,3H),4.22(t,J＝5.6Hz,2H),3.77-3.71(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.29-3.21(m,1H),3.06-3.00(m,2H),2.32-2.23(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.74-1.54(m,2H),1.19-1.10(m,1H).
LCMS：Rt＝0.806min,[M+H]+＝369.3
化合物150异构体2(化合物150-2)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.81(br.s,1H),8.58-8.46(m,1H),8.20(s,1H),7.27(d,J＝3.6Hz,1H),6.64(d,J＝3.6Hz,1H),5.10(d,J＝4.4Hz,1H),4.97(s,2H),4.20(t,J＝5.6Hz,3H),3.56-3.52(m,1H),3.47-3.39(m,1H),3.02(t,J＝5.4Hz,2H),2.15-2.12(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.64-1.46(m,2H)
LCMS：Rt＝0.863min,[M+H]+＝369.3
实施例21：化合物151的合成
Figure BDA0003380590600001441
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600001442
在0-5℃下向化合物1(1.0g,7.14mmol,1当量)在DCM(10mL)中的溶液中滴加HMTS(2.30g,14.28mmol,2.99mL,2当量)。加入后，将反应混合物在25℃下搅拌14小时。TLC(PE/EA＝2/1,Rf＝0.05)显示化合物1被完全消耗，并形成主要的点。将反应混合物浓缩，得到黄色油状物形式的化合物2(3.2g，粗产物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝3.30-3.23(m,1H),3.22-3.12(m,1H),3.03(d,J＝11.6Hz,1H),0.33(s,9H),0.08-0.07(m,6H).
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001451
在0℃下将MeOH(15mL)滴加到化合物2(3.2g,10.62mmol,1当量)中。加入后，将反应混合物在25℃下搅拌14小时。将反应混合物浓缩，得到白色固体形式的化合物3(1.02g，粗产物)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝3.53-3.45(m,1H),3.45-3.37(m,1H),3.30-3.25(m,1H).
LCMS：Rt＝0.075min,[M+H]+＝158.0
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001452
在0℃下向化合物3(500mg,3.18mmol,1当量)在THF(5.0mL)中的混合物中滴加BH3·Me2S(10M,636.57uL,2当量)。加入后，将反应混合物在65℃下搅拌2小时。LCMS显示包含起始材料和期望质量的主峰。反应混合物用MeOH(10mL)淬灭。将混合物浓缩，得到白色固体形式的化合物4(520mg，粗产物)。
LCMS：Rt＝0.306min,[M+H]+＝144.3
化合物151的制备
Figure BDA0003380590600001461
向化合物4(100.34mg,701.12umol,4当量)、化合物5(50mg,175.28umol,1当量)和T3P(278.85mg,438.20umol,260.61uL,50％纯度,2.5当量)在DMF(0.7mL)中的混合物中加入TEA(70.95mg,701.12umol,97.59uL,4当量)。将混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示化合物5被完全消耗，并且检测到期望的质量。反应混合物用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(30mL)萃取，用盐水(30mL*3)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：8％-38％，10分钟)纯化，得到白色固体形式的化合物151(6.78mg,14.64umol,8.35％产率，98.56％纯度,FA)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.80(s,1H),8.92(t,J＝6.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.20(s,1H),7.30-7.24(m,1H),6.68-6.60(m,1H),4.98(s,2H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.68-3.63(m,2H),3.62-3.56(m,1H),3.53-3.48(m,1H),3.03(t,J＝5.2Hz,2H),2.78-2.69(m,1H).
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝66.76.
LCMS：Rt＝0.574min,[M+H]+＝411.1.
实施例22：化合物152的合成
Figure BDA0003380590600001471
向化合物1(30mg,105.17umol,1当量)和化合物2(21.07mg,210.34umol,2当量)在DMF(1mL)的溶液中加入HATU(59.98mg,157.75umol,1.5当量)和DIEA(40.78mg,315.50umol,54.96uL,3)当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到具有期望的质量的主峰。反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(10mL*2)萃取，用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*50 10u；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：15％-35％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物152(11.91mg,31.91umol,30.34％产率,98.442％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.80(br.s,1H),8.59(t,J＝5.7Hz,1H),8.20(s,1H),7.27(d,J＝3.5Hz,1H),6.64(d,J＝3.7Hz,1H),4.97(s,2H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.26-2.63(m,10H),1.94(t,J＝6.9Hz,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝169.17,159.27,156.97,154.83,152.50,151.01,122.56,112.02,102.96,100.86,58.30,55.12,42.18,41.88,40.77,40.67,40.45,37.44,23.62,17.82LCMS：Rt＝0.849min,[M+H]+＝368.3
实施例23：化合物153的合成
Figure BDA0003380590600001481
向化合物1(100mg,350.56umol,1当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(266.59mg,701.12umol,2当量)、DIEA(135.92mg,1.05mmol,183.18uL,3当量)和化合物2(128.48mg,1.05mmol,125.96uL,3当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到具有期望的质量的主峰。反应混合物用H2O(20mL)稀释，过滤。滤饼通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150*25mm*5um；流动相[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：17％-47％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物153(29.49mg,72.37umol,20.64％产率,95.560％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.81(br.s,1H),8.89(br.t,J＝5.7Hz,1H),8.50(br.d,J＝4.3Hz,1H),8.21(s,1H),7.70(dt,J＝1.7,7.6Hz,1H),7.35-7.11(m,3H),6.63(d,J＝3.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.20(br.t,J＝5.5Hz,2H),3.63(q,J＝6.9Hz,2H),3.09-2.94(m,4H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝169.16,159.35,159.31,156.96,154.82,152.48,151.01,149.55,136.98,123.63,122.57,122.05,112.03,102.95,100.88,42.17,41.86,40.62,40.41,39.09,37.38,23.62
LCMS：Rt＝0.843min,[M+H]+＝390.3
实施例24：化合物154的合成
Figure BDA0003380590600001491
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001492
在0℃下在N2下向化合物1(1.0g,7.81mmol,1当量)、PPh3(2.46g,9.37mmol,1.2当量)和化合物2(1.70g,7.81mmol,1当量)的THF(20mL)溶液中滴加DEAD(1.63g,9.37mmol,1.70mL,1.2当量)。将反应混合物在0℃搅拌5小时。TLC(PE:EA＝5:1)显示化合物1仍然存在，并且形成两个新点。将混合物用H2O(20mL)淬灭，用EtOAc(30mL*2)萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003380590600001493
40.0g
Figure BDA0003380590600001494
二氧化硅快速柱，洗脱液为0-20％的乙酸乙酯/石油醚梯度@50mL/min)纯化，得到黄色油状物形式的化合物3(1.2g，3.67mmol，46.96％产率，100％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝3.65(t,J＝7.2Hz,2H),2.18-2.02(m,2H),1.85(quin,J＝7.6Hz,2H),1.52(s,18H)
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001501
在0℃下，向化合物3(300mg,916.48umol,1当量)在二氧六环(1.5mL)的溶液中滴加HCl/二氧六环(4M,1.5mL,6.55当量)，将所得混合物在15℃下搅拌12小时。TLC(PE:EA＝10:1)显示化合物3被消耗，并观察到一个新点。将混合物浓缩，用MTBE(5mL*2)再蒸发，得到白色固体形式的化合物4(150mg，粗产物，HCl)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝8.28-7.97(m,3H),2.92-2.79(m,2H),2.46-2.31(m,2H),1.85-1.77(m,2H)
化合物154的制备
Figure BDA0003380590600001502
向化合物5(100mg,350.56umol,1当量)和DIEA(181.23mg,1.40mmol,244.25uL,4当量)在DMF(5mL)的混合物中加入HATU(199.94mg,525.84umol,1.5当量)，将混合物在25℃下搅拌1小时。然后，加入化合物4(86.01mg,525.84umol,1.5当量,HCl)，将混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物5被消耗。混合物用水(5mL)稀释，用EtOAc(10mL*2)萃取，用盐水(5mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：14％-47％，10分钟)纯化，得到浅黄色固体形式的化合物154(34.67mg,86.26umol,24.60％产率,98.11％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.80(br.s,1H),8.92(t,J＝5.6Hz,1H),8.22-8.15(m,1H),7.27(dd,J＝2.4,3.2Hz,1H),6.64(dd,J＝1.6,3.6Hz,1H),4.98(s,2H),4.22(t,J＝5.6Hz,2H),3.38-3.32(m,2H),3.03(br.t,J＝5.6Hz,2H),2.37-2.22(m,2H),1.76(quin,J＝7.6Hz,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝168.74,159.13,156.54,154.35,152.04,150.58,122.13,111.66,102.52,100.43,41.74,41.44,37.59,23.18,21.65,21.62
LCMS：Rt＝0.821min,[M+H]+＝395.0
实施例25：化合物155的合成
Figure BDA0003380590600001511
将化合物1(100mg,350.56umol,1当量)、化合物2(67.42mg,525.84umol,76.18uL,1.5当量)、HATU(159.95mg,420.67umol,1.2当量)和DIEA(135.92mg,1.05mmol,183.18uL,3当量)在DMF(2mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到具有期望的MS的主峰。将混合物过滤。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150*25mm*5um；流动相[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：25％-55％，10分钟)纯化，得到浅白色固体形式的化合物155(40mg,100.14umol,28.56％产率,99％纯度)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.21(s,1H),7.20(d,J＝3.7Hz,1H),6.76(d,J＝3.7Hz,1H),5.09(s,2H),4.31(t,J＝5.7Hz,2H),3.49-3.40(m,2H),3.11-3.03(m,3H),2.35(s,3H),2.27-2.18(m,2H),2.16-2.01(m,2H),1.87-1.72(m,2H),1.64-1.50(m,2H)
13C NMR(101MHz,MeOD)
δ＝168.94,160.08,157.17,154.24,151.17,150.21,121.60,111.43,103.17,100.74,64.26,56.48,42.16,41.85,39.17,36.67,32.44,30.06,23.04,21.23LCMS：Rt＝0.931min,[M+H]+＝396.3
实施例26：化合物156的合成
Figure BDA0003380590600001521
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001522
在0℃下向化合物1(500mg,1.83mmol,1当量)在THF(10mL)中的溶液中加入DIEA(708.31mg,5.48mmol,954.60uL,3当量)和化合物2(178.77mg,2.19mmol,91.35uL,1.2当量,HCl)，将混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到期望的MS。混合物用水(45mL)稀释，用EtOAc(40mL*3)萃取，用盐水(40mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体形式的化合物3(300mg,粗产物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝7.80(dd,J＝3.0,5.4Hz,2H),7.67(dd,J＝3.1,5.4Hz,2H),4.11-4.05(m,2H),3.27(dd,J＝6.6,7.7Hz,2H),2.84(s,6H)
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001531
向化合物3(300mg,1.06mmol,1当量)在EtOH(10mL)中的溶液中加入NH2NH2·H2O(75.10mg,1.28mmol,72.91uL,85％纯度,1.2当量)，将混合物在90℃下搅拌12小时。TLC显示化合物3被消耗，并检测到一个具有较大极性的新的主要的点。将混合物过滤并浓缩，用水(10mL)稀释，用1N HCl溶液调节至pH＝3。过滤掉残留的不溶性物质。将澄清的滤液冻干，得到棕色固体形式的化合物4(232mg，粗产物，HCl)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝3.43-3.37(m,4H),2.93(s,6H)
化合物156的制备
Figure BDA0003380590600001532
向化合物5(151.19mg,530.01umol,1当量)和化合物4(100mg,530.01umol,1当量,HCl)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入DIEA(205.50mg,1.59mmol,276.95uL,3当量)和T3P(252.96mg,795.01umol,236.41uL,50％纯度,0.75当量)，将混合物在20℃下搅拌15小时。LCMS显示化合物5被消耗，并且检测到期望的MS。将混合物过滤，残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：[水(0.075％TFA)-ACN]；B％：8％-38％，9分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物156(20mg,36.85umol,6.95％产率,98.3％纯度,TFA)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.39(s,1H),7.42(d,J＝3.7Hz,1H),7.02(d,J＝3.7Hz,1H),5.19(s,2H),4.41(t,J＝5.7Hz,2H),3.82(t,J＝6.9Hz,2H),3.37-3.32(m,2H),3.17(br.t,J＝5.6Hz,2H),2.89(s,6H)
13C NMR(101MHz,MeOD)
δ＝168.18,153.92,142.54,124.06,117.12,114.26,110.28,103.59,102.71,45.73,43.52,36.21,33.52,22.90
LCMS：Rt＝0.713min,[M+H]+＝420.0
实施例27：化合物157的合成
Figure BDA0003380590600001541
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001542
在0℃下向化合物1(1g,3.65mmol,1当)在THF(10mL)中的溶液中加入DIEA(944.42mg,7.31mmol,1.27mL,2当量)和化合物2(2M,2.19mL,1.2当量)，将混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到期望的MS。混合物用水(45mL)稀释，用EtOAc(40mL*3)萃取，用盐水(40mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到白色固体形式的化合物3(770mg,粗产物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝3.54(br.d,J＝5.6Hz,2H),3.44(br.d,J＝6.1Hz,2H),2.72(s,3H)
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001551
向化合物3(770mg,2.87mmol,1当量)在EtOH(15mL)中的溶液中加入NH2NH2·H2O(175.93mg,3.44mmol,170.80uL,98％纯度,1.2当量)，将混合物在90℃下搅拌12小时。TLC显示化合物3被消耗，并检测到一个具有较大极性的新的主要的点。将混合物过滤并浓缩，用水(10mL)稀释，用1N HCl溶液调节至pH＝3。过滤掉残留的不溶性物质。将澄清的滤液冻干，得到黄色固体形式的化合物4(400mg，粗产物，HCl)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝3.46-3.36(m,4H),2.77(s,3H)
化合物157的制备
Figure BDA0003380590600001561
向化合物5(163.33mg,572.58umol,1当量)和化合物4(100mg,572.58umol,1当量,HCl)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入DIEA(222.00mg,1.72mmol,299.19uL,3当量)和T3P(182.18mg,572.58umol,170.26uL,50％纯度,0.5当量)，将混合物在20℃下搅拌15小时。LCMS显示化合物5被消耗，并且检测到期望的MS。将混合物过滤，残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：[水(0.075％TFA)-ACN]；B％：2％-32％，9分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物157(41mg,76.17umol,13.30％产率,96.5％纯度,TFA)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.40(br.s,1H),7.41(br.d,J＝3.4Hz,1H),7.00(d,J＝3.5Hz,1H),5.17(s,2H),4.41(br.t,J＝5.6Hz,2H),3.79(t,J＝6.8Hz,2H),3.35(t,J＝6.8Hz,2H),3.16(br.t,J＝5.3Hz,2H),2.74(s,3H)
13C NMR(101MHz,MeOD)
δ＝168.28,161.67,161.32,160.97,160.61,159.89,155.02,153.90,144.02,143.20,123.81,120.85,117.96,115.05,112.05,110.39,103.30,102.75,48.41,43.34,33.88,27.74,22.91
LCMS：Rt＝0.783min,[M+H]+＝406.2
实施例28：化合物158的合成
Figure BDA0003380590600001571
向化合物1(100mg,350.56umol,1当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(266.59mg,701.12umol,2当量)、DIEA(135.92mg,1.05mmol,183.18uL,3当量)和化合物2(157.40mg,1.05mmol,3当量,HCl)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到具有期望的质量的主峰。反应混合物用H2O(20mL)稀释，过滤。滤饼通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：37％-67％，10分钟)纯化，得到浅白色固体形式的化合物158(27.79mg,72.81umol,20.77％产率,99.681％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.81(br.s,1H),8.79(br.t,J＝5.7Hz,1H),8.20(s,1H),7.26(d,J＝3.5Hz,1H),6.63(d,J＝3.5Hz,1H),4.97(s,2H),4.20(br.t,J＝5.6Hz,2H),3.29-3.22(m,2H),3.01(br.t,J＝5.2Hz,2H),1.81-1.69(m,3H),1.61-1.51(m,4H),1.50-1.41(m,2H),1.14-1.04(m,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝169.08,159.21,156.96,154.94,152.47,151.01,122.55,112.01,102.95,100.87,42.17,41.89,40.62,40.41,38.62,37.72,35.64,32.59,25.16,23.61LCMS：Rt＝1.008min,[M+H]+＝381.3
实施例29：化合物159的合成
Figure BDA0003380590600001581
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600001582
在-65℃下在N2气氛下将MeCN(627.43mg,15.28mmol,804.40uL,1.5当量)加入到LDA(2.0M,7.64mL,1.5当量)中。将溶液在N2气氛下在-65℃下搅拌0.5小时。然后，加入化合物1(1.0g,10.19mmol,1当量)的THF(10mL)溶液，将溶液在N2气氛下在-65℃下搅拌2小时。TLC(PE/EA＝3/1,Rf＝0.35)表明形成一个新的主要的点。混合物用1N HCl溶液(30mL)淬灭，用EtOAc(30ml*3)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(80g
Figure BDA0003380590600001583
二氧化硅快速柱，洗脱液为0-100％的乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化，得到黄色胶状物形式的化合物2(1.1g，6.88mmol，67.48％产率，87％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝5.22(d,J＝5.6Hz,1H),3.59-3.45(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.49-2.45(m,1H),1.93-1.79(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.63-1.41(m,5H),1.40-1.29(m,1H),1.20-1.14(m,1H).
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001591
将化合物2(200mg,1.44mmol,1当量)和Pd(OH)2/C(20mg,28.48umol,20％纯度)在4N HCl/MeOH(4mL)中的混合物在50psi下在H2气氛下在25℃下搅拌18小时。TLC(PE/EA＝2/1,Rf＝0.01)显示化合物2被完全消耗，并形成一个新点。将反应混合物过滤并浓缩，得到黄色固体形式的化合物3(152mg,HCl盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝8.00-7.72(m,3H),3.89(s,4H),3.32-3.26(m,1H),2.95-2.77(m,2H),1.83-1.41(m,9H),1.39-1.26(m,1H),1.25-1.11(m,1H).
化合物159的制备
Figure BDA0003380590600001592
将化合物4(60mg,210.34umol,1当量)、化合物3(75.59mg,420.67umol,2当量,HCl)和HATU(319.90mg,841.34umol,4当量)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(163.11mg,1.26mmol,219.82uL,6当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物4被完全消耗并且检测到包含期望MS的主峰。反应混合物用H2O(10mL)稀释，用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge 150*255um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：32％-48％，10分钟)纯化，得到浅白色固体形式的化合物159(31.53mg，产率35.54％，纯度97.31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.80(s,1H),8.71(s,1H),8.25-8.14(m,1H),7.27(d,J＝3.6Hz,1H),6.64(d,J＝3.6Hz,1H),4.98(s,2H),4.51(s,1H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.46-3.35(m,3H),3.02(t,J＝5.6Hz,2H),1.85-1.77(m,1H),1.75-1.41(m,8H),1.40-1.30(m,1H),1.25-1.14(m,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝168.67,158.78,156.51,154.46,152.03,150.56,122.11,111.55,102.49,100.42,71.69,45.93,41.85,41.73,36.54,35.28,28.73,28.16,25.43,25.21,23.17.
LCMS：Rt＝0.792min,[M+H]+＝411.2.
实施例30：化合物160的合成
Figure BDA0003380590600001601
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001602
向化合物1(500mg,2.89mmol,1当量,2HCl)和化合物2(894.75mg,3.47mmol,1.2当量)的MeCN(5mL)溶液中加入K2CO3(2.00g,14.44mmol,5当量)。将混合物在80℃下搅拌3小时。LCMS显示检测到期望的质量。将反应混合物冷却至0℃并过滤。将滤液浓缩，通过反相(0.1％NH3·H2O)纯化，得到黄色油状物形式的化合物3(500mg,52.42％产率，84％纯度)。
LCMS：Rt＝0.834min,[M+H]+＝278.3
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001611
在N2下，向化合物3(270mg,973.46umol,1当量)在MeOH(4mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(54mg,194.69umol,20％纯度,0.2当量)。悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将混合物在H2气球下在30℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到期望的质量。将反应混合物过滤并浓缩，得到黄色固体形式的化合物4(100mg，71.72％产率)。
LCMS：Rt＝0min,[M+H]+＝144.2
化合物160的制备
Figure BDA0003380590600001612
向化合物5(120mg,420.67umol,1当量)和HATU(399.88mg,1.05mmol,2.5当量)在DMF(1.2mL)的溶液中加入化合物4(72.30mg,504.81umol,1.2当量)和DIEA(217.48mg,1.68mmol,293.09uL,4当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示检测到期望的质量。将反应混合物过滤，通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 10u250mm*80mm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：20％-40％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物160(18.51mg,42.90umol,10.20％产率,95.125％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.82(s,1H),8.85-8.52(t,J＝5.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.33-7.17(m,1H),6.73-6.50(m,1H),4.97(s,2H),4.39-4.02(t,J＝5.4Hz,2H),3.45-3.41(m,3H),3.25-3.16(m,2H),3.07-2.96(t,J＝5.2Hz,2H),2.77-2.70(m,2H),2.55-2.53(m,2H),2.08-1.89(s,6H)
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝169.17,159.30,156.97,154.83,152.49,151.01,122.58,112.03,102.96,100.86,59.42,58.40,56.94,42.16,40.61,40.44,40.40,40.19,39.98,39.78,39.36,23.62
LCMS：Rt＝0.805min,[M+H]+＝411.3
实施例31：化合物161的合成
Figure BDA0003380590600001621
向化合物1(100mg,350.56umol,1当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(266.59mg,701.12umol,2当量)、DIEA(135.92mg,1.05mmol,183.18uL,3当量)和化合物2(93.73mg,525.84umol,1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到期望的质量。反应混合物用H2O(10mL)稀释，过滤。滤饼通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 10u 250mm*80mm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：18％-38％，10分钟)纯化，得到浅白色固体形式的化合物161(6.24mg,13.93u mol,3.97％产率,99.436％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝12.10-11.52(m,1H),8.71(br.t,J＝5.7Hz,1H),8.20(s,1H),7.26(d,J＝3.4Hz,1H),6.63(d,J＝3.5Hz,1H),4.97(s,2H),4.21(br.t,J＝5.4Hz,2H),3.14-2.81(m,12H),2.67(br.t,J＝6.4Hz,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝169.22,159.44,156.96,154.85,152.47,151.02,122.60,112.04,102.95,100.86,54.75,50.84,50.71,42.22,41.83,40.61,40.40,36.90,23.62LCMS：Rt＝0.808min,[M+H]+＝446.2
实施例32：化合物162的合成
Figure BDA0003380590600001631
向化合物1(150mg,525.84umol,1当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(399.88mg,1.05mmol,2当量)、DIEA(203.88mg,1.58mmol,274.78uL,3当量)和化合物2(136.92mg,1.05mmol,138.02uL,2当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到具有期望的质量的主峰。反应混合物用H2O(20mL)稀释，过滤。滤饼通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 10u 250mm*80mm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：10％-40％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物162(55.36mg,138.85u mol,26.40％产率,99.677％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝12.29-11.08(m,1H),8.67(br.t,J＝5.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.27(d,J＝3.6Hz,1H),6.63(d,J＝3.5Hz,1H),4.97(s,2H),4.20(t,J＝5.6Hz,2H),3.56(t,J＝4.6Hz,4H),3.47-3.40(m,2H),3.02(br.t,J＝5.4Hz,2H),2.46(t,J＝6.8Hz,2H),2.44-2.33(m,4H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝169.21,159.33,156.96,154.82,152.46,151.00,122.58,112.04,102.95,100.86,66.66,57.39,53.65,42.19,41.86,40.60,40.39,36.35,23.62LCMS：Rt＝0.817min,[M+H]+＝398.3
实施例33：化合物163的合成
Figure BDA0003380590600001641
向化合物1(100mg,350.56umol,1当量)和化合物2(127.44mg,1.05m mol,132.06uL,3当量)在DMF(3mL)的溶液中加入T3P(557.71mg,876.40umol,521.22uL,50％纯度,2.5当量)和DIEA(181.23mg,1.40mmol,244.25uL,4当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物2被消耗，并且检测到具有期望的质量的主峰。反应混合物用H2O(20mL)稀释，过滤。滤饼通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 10u50mm*80mm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：32％-52％，10分钟)纯化，得到浅白色固体形式的化合物163(35.09mg,89.38u mol,25.50％产率,98.933％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.81(br.s,1H),8.87(t,J＝5.7Hz,1H),8.20(s,1H),7.39-7.11(m,6H),6.63(d,J＝3.3Hz,1H),4.96(s,2H),4.20(t,J＝5.6Hz,2H),3.56-3.42(m,2H),3.01(br.t,J＝5.4Hz,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝169.16,159.31,156.96,154.83,152.47,151.01,139.63,129.12,128.83,126.63,122.57,112.02,102.95,100.88,42.16,41.87,40.74,40.60,40.39,35.26,23.61
LCMS：Rt＝0.937min,[M+H]+＝389.3
实施例34：化合物164的合成
Figure BDA0003380590600001651
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001652
向化合物1(150mg,525.84umol,1当量)和化合物2(112.69mg,525.84umol,1当量)在DMF(2mL)的混合物中加入HATU(799.76mg,2.10mmol,4当量)和DIEA(339.81mg,2.63mmol,457.96uL,5当量)。将混合物在10℃下搅拌16小时。LCMS显示大部分的化合物1被消耗并且检测到期望的质量。将反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(5mL*3)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25 5u；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：50％-80％,10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物3(102mg,粗产物)。
LCMS：Rt＝0.968min,[M+H]+＝482.4
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001661
向化合物3(90mg,186.90umol,1当量)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(770.00mg,6.75mmol,0.5mL,36.13当量)。将混合物在10℃下搅拌0.5小时。LCMS显示大部分的化合物3被消耗并且检测到期望的质量。将反应混合物浓缩，在0℃下用TEA(2mL)中和，将混合物浓缩，得到呈黄色油状物形式的化合物4(82mg,粗产物)。
LCMS：Rt＝1.143min,[M+H]+＝382.3
化合物164的制备
Figure BDA0003380590600001662
向化合物4(80mg,209.74umol,1当量)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入TEA(42.45mg,419.47umol,58.39uL,2当量)和MsCl(24.03mg,209.74umol,16.23uL,1当量)。将混合物在10℃下搅拌1小时。LCMS显示大部分的化合物4被消耗并且检测到期望的质量。将反应混合物用水(20mL)稀释，用DCM(3mL*3)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：24％-54％，10分钟)纯化，得到白色固体形式的化合物164(4.38mg,9.44umol,4.50％产率,99％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.80(br.s,1H),8.74(t,J＝5.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.27(d,J＝3.6Hz,1H),6.65(d,J＝3.6Hz,1H),4.98(s,2H),4.22(t,J＝5.6Hz,2H),3.71(s,1H),3.30-3.20(m,4H),3.03(d,J＝5.2Hz,2H),2.89(s,3H),2.08-1.95(m,1H),1.92-1.78(m,3H),1.73-1.59(m,2H)
LCMS：Rt＝0.834min,[M+H]+＝460.3
实施例35：化合物165的合成
Figure BDA0003380590600001671
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001672
向化合物1(150mg,525.84umol,1当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(399.88mg,1.05mmol,2当量)、DIEA(203.88mg,1.58mmol,274.78uL,3当量)和化合物2(112.69mg,525.84umol,1当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到具有质量的主峰。反应混合物用H2O(30mL)稀释，过滤并真空干燥，得到黄色固体形式的化合物3(200mg,415.33u mol,78.98％产率)。
LCMS：Rt＝0.934min,[M+H]+＝482.3
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001681
向化合物3(100mg,207.66umol,1当量)在DCM(0.9mL)中的溶液中加入TFA(462.00mg,4.05mmol,0.3mL,19.51当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS显示化合物3被消耗，并且检测到具有期望的质量的主峰。将反应混合物以黄色溶液形式直接用于下一步骤，其含有在DCM(0.9mL)中的化合物4(102.89mg，粗产物，TFA)。
LCMS：Rt＝1.282min,[M+H]+＝382.3
化合物165的制备
Figure BDA0003380590600001682
在0℃下向化合物4(100mg,201.84umol,1当量,TFA)在DCM(1mL)中的溶液中加入TEA(61.27mg,605.51umol,84.28uL,3当量)和MsCl(69.36mg,605.51umol,46.87uL,3当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物4被消耗，并且检测到具有期望的质量的主峰。将反应混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：23％-53％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物165(23.23mg,50.45u mol,25.00％产率,99.800％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝8.91(br.d,J＝2.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.25(br.d,J＝1.9Hz,1H),6.63(br.d,J＝1.0Hz,1H),6.28-5.81(m,1H),4.97(s,2H),4.20(br.t,J＝5.3Hz,2H),4.03-3.09(m,6H),3.06-2.99(m,2H),2.38-2.00(m,2H),1.78-1.37(m,3H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝169.16,159.42,159.40,156.96,154.83,154.25,152.43,150.99,122.55,112.03,102.94,100.83,52.78,51.71,47.47,42.18,41.88,40.54,39.77,37.89,37.78,37.21,34.30,32.22,31.94,31.87,29.19,23.61
LCMS：Rt＝0.908min,[M+H+H2O]+＝478.3
实施例36：化合物166的合成
Figure BDA0003380590600001691
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600001692
向化合物1(500mg,2.5mmol,1当量)在DCM(10mL)中的悬浮液中加入TEA(758mg,7.5mmol,3当量)和MsCl(570mg,5mmol,2当量)，将混合物在20℃下搅拌12小时。混合物用水(10mL)稀释，用DCM(10mL*2)萃取，用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-1/1)纯化残余物，得到浅白色固体形式的化合物2(400mg,1.44mmol,57.55％产率)。
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001701
向化合物2(150mg,538.86umol,1当量)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(1.5mL)，将混合物在20℃下搅拌0.5小时。LCMS显示化合物2被完全消耗，并且检测到期望的质量。将混合物浓缩，得到棕色油状物形式的化合物3(150mg，粗产物，TFA)。
LCMS：Rt＝0.324min,[M+H]+＝179.2
化合物166的制备
Figure BDA0003380590600001702
向化合物4(50mg,175.28umol,1当量)、HATU(199.94mg,525.84umol,3当量)和DIEA(113.27mg,876.40umol,152.65uL,5当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入化合物3(102.46mg,350.56umol,2当量,TFA)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。LCMS显示化合物4被完全消耗，并且检测到期望的质量。混合物用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(20mL*2)萃取，用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch XtimateC18150*25mm*5um；流动相[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：16％-46％，10分钟)纯化，得到白色固体形式的化合物166(43.25mg,100％纯度,55.41％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.78(br.s,1H),9.00(br.t,J＝5.9Hz,1H),8.22-8.14(m,1H),7.26(d,J＝3.7Hz,1H),6.63(d,J＝3.7Hz,1H),4.97(s,2H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.36(dd,J＝7.3,10.0Hz,2H),3.30-3.17(m,3H),3.05-2.97(m,3H),2.90(s,3H),2.07(s,1H),2.03-1.92(m,1H),1.72-1.61(m,1H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝167.10,157.53,154.83,152.66,150.35,148.89,120.46,109.98,98.73,49.17,45.24,40.05,39.74,39.22,36.80,31.40,27.17,21.48,42.09
LCMS：Rt＝0.814min,[M+H]+＝446.1
实施例37：化合物167的合成
Figure BDA0003380590600001711
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001712
向化合物1(2g,12.18mmol,1当量)和化合物2(4.64g,18.27mmol,1.5当量)的DMF(20mL)溶液中加入K2CO3(3.37g,24.36m mol,2当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时，然后在60℃下搅拌16小时。LCMS显示检测到具有期望的质量的主峰。将反应混合物倾倒在水(100mL)中，用EtOAc(150mL*3)萃取，用盐水(50mL*3)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003380590600001721
40g
Figure BDA0003380590600001722
二氧化硅快速柱，洗脱液为0-20％的甲醇/二氯甲烷@30mL/min)纯化，得到白色固体形式的化合物3(1.3g,3.85m mol,31.64％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.88-7.83(m,1H),7.78-7.70(m,1H),7.58-7.41(m,2H),4.48-4.32(m,2H),3.20-3.12(m,2H),2.82(s,3H),2.75(s,2H),2.70(t,J＝6.2Hz,1H),2.66-2.61(m,2H)
LCMS：Rt＝0.234min,[M+H]+＝338.2
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001723
向化合物3(200mg,592.78umol,1当量)在EtOH(3mL)中的溶液中加入NH2NH2·H2O(296.75mg,5.93mmol,288.10uL,10当量)。将混合物在80℃下搅拌3小时。LCMS显示化合物3被消耗，并且未检测到期望的质量。将反应混合物过滤并浓缩，得到残余物。加入1N HCl溶液(1mL)，将混合物过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：0％-1％，10分钟)纯化，得到白色固体形式的化合物4(120mg,473.71umol,79.91％产率,FA)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝4.84(s,4H),3.63-3.45(m,4H),3.38-3.32(m,2H),3.00-2.94(m,2H),2.70-2.62(m,3H)
LCMS：Rt＝0.200min,[M+H]+＝207.850
化合物167的制备
Figure BDA0003380590600001731
向化合物5(50mg,175.28umol,1当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(133.29mg,350.56umol,2当量)、DIEA(67.96mg,525.84umol,91.59uL,3当量)和化合物4(66.60mg,262.92u mol,1.5当量,FA)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示检测到具有期望的质量的主峰。反应混合物用H2O(10mL)稀释，过滤。滤饼通过制备型HPLC(柱：WelchXtimate C18 150*25mm*5um；流动相[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：13％-43％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物167(7.57mg,15.49umol,8.84％产率,97.083％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.81(br.s,1H),8.67(br.t,J＝5.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.27(d,J＝3.5Hz,1H),6.64(d,J＝3.7Hz,1H),4.97(s,2H),4.21(br.t,J＝5.5Hz,2H),3.44-3.37(m,2H),3.15-3.06(m,4H),3.05-2.99(m,2H),2.89-2.82(m,3H),2.57-2.52(m,6H)
LCMS：Rt＝0.831min,[M+H]+＝475.3
实施例38：化合物168的合成
Figure BDA0003380590600001741
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600001742
在10℃下向化合物1(2g,10.74mmol,1当量)和TEA(2.17g,21.48mmol,2.99mL,2当量)在DCM(20mL)的混合物中滴加MsCl(1.85g,16.11mmol,1.25mL,1.5当量)。将混合物在10℃下搅拌3小时。TLC(PE/EA＝1/1,Rf＝0.5)表明大部分化合物1被消耗，并检测到一个新的主要的点。在10℃下将反应混合物通过水(100mL)淬灭，用DCM(10mL*3)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将残余物用PE/EA(1:1,10mL*3)研磨，将滤液浓缩，得到白色固体形式的化合物2(1.8g,6.81mmol,63.41％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝(t,J＝8.2Hz,2H),3.68-3.62(m,2H),3.27(d,J＝6.4Hz,2H),2.94(s,3H),2.83-2.74(m,1H),1.46(s,9H)
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001751
向化合物2(150mg,567.45umol,1当量)在DCM(2mL)中的混合物中加入TFA(1.54g,13.51mmol,1mL,23.80当量)。将混合物在10℃下搅拌1小时。TLC(PE/EA＝1/1,Rf＝0.01)表明化合物2被完全消耗，并形成新点。将反应混合物浓缩，得到黄色油状物形式的化合物3(180mg，粗产物,TFA)。
化合物168的制备
Figure BDA0003380590600001752
向化合物3(100mg,359.39umol,1当量,TFA)和化合物4(102.52mg,359.39umol,1当量)在DMF(2mL)的溶液中加入HATU(409.95mg,1.08mmol,3当量)和DIEA(232.24mg,1.80mmol,313.00uL,5当量。将混合物在10℃下搅拌16小时。LCMS显示大部分的化合物4被消耗并且检测到期望的质量。将反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(5mL*3)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：7％-67％，10分钟)纯化，得到浅白色固体形式的化合物168(22.74mg,51.12umol,14.22％产率,97％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.80(s,1H),9.05(t,J＝5.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.27(d,J＝3.6Hz,1H),6.64(d,J＝3.6Hz,1H),4.99(s,2H),4.22(t,J＝5.6Hz,2H),3.92(t,J＝8.4Hz,2H),3.67-3.63(m,2H),3.50(t,J＝6.4Hz,2H),3.03(t,J＝5.2Hz,2H),2.98(s,3H),2.88-2.75(m,1H),2.08(s,2H)
LCMS：Rt＝0.774min,[M+H]+＝432.1
实施例39：化合物169的合成
Figure BDA0003380590600001761
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001762
向化合物1(400mg,1.40mmol,1当量)、化合物2(561.67mg,2.80mmol,2当量)和HATU(2.13g,5.61mmol,4当量)在DMF(3mL)中的混合物中加入DIEA(1.09g,8.41mmol,1.47mL,6当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物1被完全消耗，并且检测到期望的质量。混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(50mL)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到棕色胶状物形式的化合物3(515mg,粗产物)。
LCMS：Rt＝0.929min,[M+H]+＝468.4
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001771
将化合物3(510mg,1.09mmol,1当量)和TFA(2.31g,20.26mmol,1.5mL,18.57当量)在DCM(5mL)中的溶液在20℃下搅拌2小时。LCMS显示化合物3被完全消耗，并且检测到期望的质量。将反应混合物浓缩，用水(10mL)稀释，用NH3·H2O中和至pH＝7-8，将最终混合物冻干，得到棕色胶状物形式的化合物4(1.1g，粗产物)。
LCMS：Rt＝1.071min,[M+H]+＝368.3
化合物169的制备
Figure BDA0003380590600001772
向化合物4(0.8g,2.18mmol,1当量)和TEA(1.10g,10.89mmol,1.52mL,5当量)在DCM(8.0mL)的溶液中滴加MsCl(623.57mg,5.44mmol,421.33uL,2.5当量)。加入后，将反应混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示化合物4被完全消耗，并且检测到期望的质量。反应混合物用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(30mL*2)萃取，用盐水(30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：16％-44％，10分钟)纯化，得到白色固体形式的化合物169(15.57mg,32.39umol,1.49％产率，92.67％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.80(s,1H),8.82(t,J＝5.6Hz,1H),8.24-8.16(m,1H),7.33-7.23(m,1H),6.64(d,J＝2.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.91(t,J＝8.0Hz,2H),3.56(dd,J＝6.4,7.6Hz,2H),3.25(q,J＝6.4Hz,2H),3.02(t,J＝5.2Hz,2H),2.97(s,3H),2.65-2.56(m,1H),1.82(q,J＝6.8Hz,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝168.78,158.97,156.92,154.37,152.03,150.57,122.14,111.61,102.51,100.42,55.35,41.75,40.13,38.89,32.87,32.58,25.99,23.18.
LCMS：Rt＝0.568min,[M+H]+＝446.1.
实施例40：化合物170的合成
Figure BDA0003380590600001781
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600001791
将化合物1(9.85g,58.59mmol,8.72mL,1当量)和NaOH(1M,92.3mL,1.58当量)在THF(24mL)中的混合物在25℃下搅拌3小时。TLC(PE/EA＝20/1,Rf＝0)显示化合物1被完全消耗，并观察到一个新的主要的点。混合物用水(30mL)稀释，用浓HCl溶液调节至pH＝1，用EtOAc(30mL*3)萃取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到无色晶体形式的化合物2(6.7g，粗产物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝11.36(s,1H),6.84-6.8-79(m,1H),6.47-6.42(m,1H).
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001792
向100mL圆底烧瓶中加入化合物2(6.7g,47.84mmol,1当量)和MeOH(20mL)，水浴搅拌该溶液，然后分三份加入MeSNa(8.38g,119.59mmol,7.62mL,2.5当量)。观察到剧烈起泡，将混合物在25℃下搅拌16小时。TLC(PE/EA＝3/1,Rf＝0.3)显示化合物2被完全消耗，并观察到一个新的主要的点。混合物用水(30mL)稀释，用2N HCl溶液调节至pH＝3-4，用氯仿(50mL*5)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物形式的化合物3(8.6g，粗产物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝11.11(s,1H),3.55-3.53(m,1H),2.99-2.94(m,1H),2.69-2.66(m,1H),2.30(s,3H).
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001801
向化合物3(4g,21.26mmol,1当量)在H2O(100mL)的悬浮液中加入Oxone(32.67g,53.14mmol,2.5当量)。将混合物在40℃下搅拌1.5小时。TLC(PE/EA＝3/1)显示化合物3被完全消耗，并且未观察到明显的新点。将混合物冷却至25℃，用EtOAc(100mL*3)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到白色固体形式的化合物4(3.7g,粗产物)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝13.07(s,1H),5.02-4.94(m,1H),3.34(s,3H),3.09-3.06(dd,J＝6.2,17.6Hz,1H),2.93-2.87(dd,J＝6.4,17.6Hz,1H)
化合物5的制备
Figure BDA0003380590600001802
向化合物4(1.23g,5.59mmol,1当量)和Boc2O(1.34g,6.15mmol,1.41mL,1.1当量)在CH3CN(12mL)的悬浮液中加入NH4HCO3(463.74mg,5.87mmol,483.06uL,1.05当量)和吡啶(464.00mg,5.87mmol,473.47uL,1.05当量)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(mL*3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用MTBE(10mL)研磨，得到白色固体形式的化合物5(0.6g,粗产物)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝7.66(s,1H),7.22(s,1H),4.93-4.86(m,1H),3.26(s,3H),2.95-2.89(dd,J＝5.4,16.8Hz,1H),2.70-2.64(dd,J＝7.0,16.8Hz,1H).
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝-64.52
化合物6的制备
Figure BDA0003380590600001811
在0℃下向化合物5(0.15g,684.36umol,1当量)在THF(4.5mL)中的溶液中滴加BH3·Me2S(10M,205.31uL,3当量)。将混合物在70℃下加热2小时。在0℃下用MeOH(1mL)淬灭混合物，浓缩，得到无色油状物形式的化合物6(0.15g，粗产物)。
化合物170的制备
Figure BDA0003380590600001812
向化合物7(0.1g,350.56umol,1当量)在DCM(2mL)的溶液中加入化合物6(143.87mg,701.12umol,2当量)、T3P(557.71mg,876.40umol,521.22uL,50％纯度,2.5当量)和TEA(141.89mg,1.40mmol,195.18uL,4当量)。将混合物在15℃下搅拌2小时。LCMS显示检测到期望的MS。将混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(10mL*3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：[水(0.075％TFA)-ACN]；B％：12％-42％，9分钟)和制备型HPLC[柱：Phenomenex Synergi C18150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：23％-43％，9分钟]纯化，得到白色固体形式的化合物170(8.98mg,纯度：98.398％,5.4％产率,FA盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.79(s,1H),9.09-8.79(t,J＝5.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.50-7.13(m,1H),6.86-6.41(m,1H),5.05-4.91(m,2H),4.75-4.57(m,1H),4.30-4.10(t,J＝5.8Hz,2H),3.53-3.47(m,2H),3.22(s,3H),3.09-2.96(m,2H),2.17-1.98(m,2H)
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝-64.1
LCMS：Rt＝0.603min,[M+H]+＝473.1
实施例41：化合物186的合成
Figure BDA0003380590600001821
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600001822
向化合物1(100mg,636.57umol,1当量)在THF(2mL)中的溶液中加入LAH(48.32mg,1.27mmol,2当量)。将混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物依次用水(0.05mL)、15％NaOH溶液(0.05mL)和水(0.15mL)处理，然后通过硅藻土过滤并浓缩，得到白色固体形式的化合物2(100mg，粗产物)。H-NMR来自另一批次。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝4.82(br.t,J＝4.8Hz,1H),3.31(br.t,J＝5.0Hz,2H),3.05-2.94(m,1H),2.48-2.36(m,2H),1.72-1.53(m,2H)
化合物186的制备
Figure BDA0003380590600001831
向化合物2(99.67mg,349.39umol,1当量)和化合物3(60mg,419.27umol,1.2当量)在DMF(3mL)中的混合物中加入DIEA(135.46mg,1.05mmol,182.57uL,3当量)、HOBt(47.21mg,349.39umol,1当量)和EDCI(100.47mg,524.08umol,1.5当量)，将混合物在20℃下搅拌8小时。LCMS显示检测到期望的MS。将反应混合物用H2O(5mL)稀释，用EtOAc(5mL*2)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)纯化残余物，得到白色固体形式的化合物186(30mg,69.45umol,19.88％产率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.08(s,1H),7.08(d,J＝3.6Hz,1H),6.62(d,J＝3.8Hz,1H),5.00-4.88(m,2H),4.42-4.33(m,1H),4.26-4.08(m,2H),3.62-3.48(m,2H),2.93(t,J＝5.6Hz,2H),2.59-2.39(m,2H)
13C NMR(101MHz,MeOD)
δ＝169.00,159.71,157.16,154.03,151.18,150.19,127.991,127.06,125.24,121.59,111.53,103.18,100.74,62.69,56.92,46.04,42.12,41.87,34.33,34.05,33.78,33.49,23.06,16.96
LCMS:Rt＝0.730min,[M+H]+＝411.35
实施例42：化合物187的合成
Figure BDA0003380590600001841
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001842
向化合物1(2g,11.82mmol,1当量)和化合物2(1.79g,11.82mmol,1当量)在甲苯(50mL)中的溶液中加入TEA(1.79g,17.73mmol,2.47mL,1.5当量)的甲苯溶液，在130℃下持续6小时。加入后，将混合物在130℃下搅拌4小时。LCMS显示检测到期望的MS。将混合物浓缩，通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到黄色油状物形式的化合物3(1.33g,4.68mmol,39.58％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝5.34(dd,J＝4.6,9.6Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.12-3.75(m,3H),3.57-3.43(m,2H),1.45(s,9H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)
LCMS：Rt＝0.865min,[M+Na]+＝307.0
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001851
将化合物3(500mg,1.76mmol,1当量)在4N HCl/二氧六环(5mL)中的混合物在20℃下搅拌2小时。TLC显示化合物3被消耗。将混合物浓缩，得到黄色固体形式的化合物4(388mg，粗产物，HCl)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝5.60(dd,J＝5.0,9.5Hz,1H),4.48-4.42(m,1H),4.41-4.33(m,2H),3.88-3.75(m,2H),3.60-3.51(m,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)
化合物6的制备
Figure BDA0003380590600001852
将化合物4(388mg,1.76mmol,1当量,HCl)和化合物5(270.04mg,1.76mmol,1当量)溶于TEA(711.73mg,7.03mmol,979.00uL,4当量)和DMSO(5mL)中。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。LCMS显示检测到期望的质量。将反应混合物用水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取并用盐水(5mL)洗涤。将粗产物用PE/EA(1:1,10mL)在25℃下研磨30分钟，得到棕色固体形式的化合物6(230mg,763.36umol,43.41％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.73(br.s,1H),8.13(s,1H),7.19(dd,J＝2.6,3.4Hz,1H),6.62-6.51(m,1H),5.61-5.52(m,1H),4.40-4.21(m,1H),4.41-4.21(m,4H),3.94-3.75(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)
LCMS：Rt＝0.217min,[M+H]+＝302.2
化合物7的制备
Figure BDA0003380590600001861
在120℃下加热化合物6(50mg,165.95umol,1当量)在浓HCl(1mL)和AcOH(1mL)中的悬浮液。2小时后，TLC表明化合物6完全消耗，且仅形成一个新点。LCMS显示检测到期望产物的质量。将反应混合物浓缩，得到深棕色油状物形式的化合物7(40mg，粗产物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝12.90(br.s,1H),8.49-8.30(m,1H),7.60-7.45(m,1H),7.12-6.88(m,1H),4.53-4.31(m,3H),4.29-3.96(m,4H),2.54(s,2H)
LCMS：Rt＝0.132min,[M+H]+＝274.1
化合物187的制备
Figure BDA0003380590600001862
向化合物7(130mg,475.76umol,1当量)和化合物8(85.38mg,570.91umol,1.2当量,HCl)在DMF(6mL)的溶液加入T3P(227.07mg,356.82umol,212.21uL,50％纯度,0.75当量)和DIEA(184.47mg,1.43mmol,248.61uL,3当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到期望产物的质量。TLC显示出现三个新点，且产物的Rf值应为约0.45。减压下浓缩反应混合物以除去DMF。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：13％-43％，10分钟)纯化，得到浅黄色固体形式的化合物187(12mg,32.09umol,6.74％产率,98.49％纯度)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.13(br.s,1H),7.14(d,J＝3.5Hz,1H),6.66(d,J＝3.7Hz,1H),5.53(dd,J＝5.0,9.5Hz,1H),5.57-5.49(m,1H),4.41(br.s,3H),4.03-3.88(m,2H),3.54(br d,J＝3.2Hz,2H),2.46(br d,J＝10.9Hz,2H)
13C NMR(101MHz,MeOD)
δ＝161.86,156.80,155.96,151.57,129.33,126.59,123.02,102.50,88.06,56.53,52.63,52.63,51.87
LCMS：Rt＝0.843min,[M+H]+＝369.2
实施例43：化合物188的合成
Figure BDA0003380590600001871
向化合物1(164mg,547.26umol,1当量,HCl)在n-BuOH(3mL)中的混合物中加入TEA(221.51mg,2.19mmol,304.69uL,4当量)和化合物2(76.12mg,492.53umol,0.9当量)，将混合物在100℃下搅拌14小时。LCMS显示检测到具有期望的MS的主峰。将混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：21％-41％，11分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物188(50mg,114.24umol,20.88％产率,95.454％纯度,HCl)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝9.00(t,J＝5.7Hz,1H),8.36(s,1H),8.29(s,1H),5.55-5.06(m,2H),4.83-4.43(m,2H),3.52(q,J＝6.8Hz,2H),3.05(br.t,J＝5.1Hz,2H),2.66-2.54(m,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝169.14,159.36,154.60,153.57,150.96,139.84,131.32,128.57,125.81,123.06,119.15,111.78,33.09,32.83,32.75,32.71,32.56,32.29,23.59LCMS：Rt＝0.787min,[M+H]+＝382.2
实施例44：化合物189的合成
Figure BDA0003380590600001881
向化合物1(165mg,550.59umol,1当量,HCl)在n-BuOH(3mL)中的混合物中加入TEA(222.86mg,2.20mmol,306.54uL,4当量)和化合物2(76.59mg,495.53umol,0.9当量)，将混合物在100℃下搅拌14小时。LCMS显示检测到具有期望的MS的主峰。将混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：11％-41％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物189(100mg,228.57umol,41.51％产率,95.489％纯度,HCl)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.74(br.s,1H),8.51(s,1H),5.22(br.s,2H),4.52(br.s,2H),3.67(t,J＝7.1Hz,2H),3.16(br.t,J＝5.1Hz,2H),2.64-2.47(m,2H)
13C NMR(101MHz,MeOD)
δ＝168.33,160.01,153.94,151.53,131.41,130.56,127.81,125.07,122.32,110.29,100.30,42.75,33.03,32.75,32.47,32.45,32.41,32.38,32.19,22.61
LCMS：Rt＝0.775min,[M+H]+＝382.0
实施例45：化合物190的合成
Figure BDA0003380590600001891
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600001892
将化合物1(1g,8.92mmol,1当量)在浓NH3·H2O(20mL)中的混合物在20℃下搅拌8小时。将混合物浓缩，得到白色固体形式的化合物2(1.0g，粗产物)。
1H NMR(400MHz,DMSO+D2O)
δ＝3.92-3.79(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.59(dd,J＝8.7,13.6Hz,1H)
化合物190的制备
Figure BDA0003380590600001893
向化合物2(162.90mg,1.26mmol,1.2当量)和化合物3(300mg,1.05mmol,1当量)在DMF(5mL)中的混合物中加入DIEA(407.76mg,3.16mmol,549.54uL,3当量)和HATU(599.82mg,1.58mmol,1.5当量)，将混合物在20℃下搅拌8小时。LCMS显示检测到期望的MS。将混合物用水(5mL)稀释，用EtOAc(5mL*2)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：3％-42％，12分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物190(100mg,239.70umol,22.79％产率,95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.82(br s,1H),8.90(t,J＝5.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.28(dd,J＝2.5,3.5Hz,1H),6.65(dd,J＝1.8,3.6Hz,1H),6.53(d,J＝6.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.29-4.24(m,1H),4.22(br t,J＝5.6Hz,2H),3.57(td,J＝5.1,13.5Hz,1H),3.45-3.38(m,1H),3.04(br t,J＝5.4Hz,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝169.39,159.73,156.95,154.55,152.48,151.01,129.95,127.13,124.31,122.59,112.09,102.95,100.86,67.84,67.55,67.27,66.99,42.17,41.82,23.63
LCMS：Rt＝0.727min,[M+H]+＝397.2
实施例46：化合物191的合成
Figure BDA0003380590600001901
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600001911
向化合物1(2.8g,21.69mmol,1当量)在DCM(30mL)中的溶液中加入CbzCl(4.44g,26.03mmol,3.70mL,1.2当量)和TEA(3.29g,32.54mmol,4.53mL,1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时。TLC显示化合物1被消耗并且形成一些新点。将反应混合物浓缩，用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1-2/1)纯化残余物，得到白色固体形式的化合物2(4.2g,15.96mmol,73.56％产率,100％纯度)。
LCMS：Rt＝0.837min,[M+H]+＝264.1
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001912
在20℃下向化合物2(1.88g,7.14mmol,1当量)在DCM(20mL)中的溶液中加入TEA(867.30mg,8.57mmol,1.19mL,1.2当量)、DMAP(87.26mg,714.25umol,0.1当量)和TosCl(1.63g,8.57mmol,1.2当量)，将混合物在20℃下搅拌12小时。TLC显示化合物2被消耗，并观察到一个新的主要的点。将混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(30mL*2)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用PE/EA(20mL,3:1)研磨，得到黄色固体形式的化合物3(2.8g,6.71mmol,93.92％产率)。
通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-2/1)纯化5g的化合物3，得到白色固体形式的化合物3(4.8g,10.84mmol,90.53％产率,94.298％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝7.79(br.d,J＝8.2Hz,2H),7.42-7.30(m,7H),5.14(s,2H),5.09-4.96(m,2H),3.82(ddd,J＝2.8,6.8,15.1Hz,1H),3.39(ddd,J＝5.6,8.5,14.5Hz,1H),2.44(s,3H)
LCMS：Rt＝0.952min,[M+H]+＝374.1
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600001921
向化合物3(3.5g,8.39mmol,1当量)在DMF(35mL)中的溶液中加入CsF(2.55g,16.77mmol,2当量)和NaSMe(1.76g,25.16mmol,3当量)，将混合物在20℃下搅拌1小时。TLC显示化合物3被消耗，并观察到两个新的主点。混合物用饱和NH4Cl溶液(150mL)稀释，用EtOAc(70mL*2)萃取，用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0-10:1)纯化残余物，得到白色固体形式的化合物4(700mg,2.39mmol,28.46％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝7.42-7.31(m,5H),5.18(s,2H),5.04(br.dd,J＝1.9,8.0Hz,1H),4.61-4.41(m,1H),2.91(br.dd,J＝3.5,14.4Hz,1H),2.65(dd,J＝9.4,14.3Hz,1H),2.15(s,3H)
化合物5的制备
Figure BDA0003380590600001922
将化合物4(150mg,511.41umol,1当量)在35％HBr/AcOH(5mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时。TLC显示化合物4被消耗，并观察到一个新的主要的点。将混合物浓缩，得到黄色固体形式的化合物5(120mg，粗产物，HBr)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝4.40(ddd,J＝3.7,7.0,10.5Hz,1H),3.17(dd,J＝3.9,14.9Hz,1H),2.84(dd,J＝10.3,14.9Hz,1H),2.23(s,3H)
化合物191的制备
Figure BDA0003380590600001931
向化合物6(120mg,420.67umol,1当量)和化合物5(120mg,499.82umol,1.19当量,HBr)在DMF(1.5mL)的混合物中加入HATU(191.94mg,504.81umol,1.2当量)和DIEA(217.47mg,1.68mmol,293.09uL,4当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到具有期望的MS的主峰。混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL*2)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：19％-49％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物191(70mg,163.17umol,38.79％产率,99.4％纯度)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.23(s,1H),7.23(br.d,J＝2.1Hz,1H),6.77(br.d,J＝2.4Hz,1H),5.11(br.s,2H),4.97(br.s,1H),4.33(br.s,2H),3.10(br.s,2H),3.04-2.84(m,2H),2.18(s,3H)
13C NMR(101MHz,MeOD)
δ＝169.18,160.81,157.01,153.57,150.80,149.78,133.92,129.54,126.18,123.38,121.78,111.67,103.15,100.85,50.34,50.04,49.74,49.43,42.13,42.04,31.10,23.08,14.19
LCMS：Rt＝0.775min,[M+H]+＝427.0
实施例47：化合物192和193的合成
Figure BDA0003380590600001941
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600001951
在N2下，在-78℃下，向化合物1(650mg,2.89mmol,1当量)在THF(6mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M,3.75L,1.3当量)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后，在-78℃下将化合物2(548.15mg,3.75mmol,512.29uL,1.3当量)在THF(4mL)中的溶液添加到上述混合物中。将混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到期望的质量。反应混合物用饱和NH4Cl(20mL)淬灭，用水(30mL)稀释，用EtOAc(50mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(0-15％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到黄色油状物形式的化合物3(650mg,2.00mmol,69.24％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝4.65(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),2.01(br.s,2H),1.48(br.s,1H),1.47(s,9H),1.39(br.t,J＝7.0Hz,3H),1.03(br.s,2H)
LCMS：Rt＝0.963min,[M-t-Bu+H]+＝270.0
化合物4和4a的制备
Figure BDA0003380590600001952
向化合物3(650mg,2.00mmol,1当量)在EtOH(7mL)中的溶液中加入NH2OH·HCl(208.24mg,3.00mmol,1.5当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至25℃，然后加入HCl/二氧六环(4M,3mL,6.01当量)。将混合物在80℃下搅拌另外12小时。LCMS显示反应完成，检测到一个具有期望质量的主峰。将反应浓缩成棕色油状物形式的化合物4和4a的混合物(520mg，粗产物，HCl)。产物不经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS：Rt＝0.978min,[M+H]+＝223.2
化合物5和5a的制备
Figure BDA0003380590600001961
向化合物4和4a(520mg,2.02mmol,1当量,Hcl)在THF(6mL)的溶液中加入TEA(610.19mg,6.03mmol,839.32uL,3当量)和Boc2O(658.03mg,3.02mmol,692.66uL,1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC显示化合物4和4a被消耗并且形成一些新点。反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用盐水(10mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到黄色油状物形式的化合物5和5a的混合物(460mg,1.43umol,70.99％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝4.85-4.57(m,2H),4.50-4.38(m,2H),3.64-3.47(m,2H),1.49(s,9H),1.42(dt,J＝2.3,7.1Hz,3H),1.38-1.32(m,2H),1.09(br.s,2H)LCMS：Rt＝0.970min,[M+H]+＝323.0
化合物6和6a的制备
Figure BDA0003380590600001962
将化合物5和5a(360mg,1.12mmol,1当量)溶解在HCl/二氧六环(4M,3.60mL,12.89当量)中，并在25℃下搅拌2小时。LCMS显示化合物6和化合物6a被消耗并且检测到具有期望质量的一个主峰。在减压下浓缩反应混合物，得到黄色固体形式的化合物6和6a的混合物(290mg，粗产物，HCl)。
LCMS：Rt＝0.798min,[M+H]+＝223.2
化合物8和8a的制备
Figure BDA0003380590600001971
向化合物6和6a(370mg,1.43mmol,1当量,HCl)在DMSO(4mL)的溶液中加入TEA(434.17mg,4.29mmol,597.21uL,3当量)和化合物7(405.94mg,1.43mmol,1当量)。将混合物在100℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物6和6a被消耗，并且检测到期望的质量。反应混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(30mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(30mL*2)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到黄色油状物形式的化合物8和8a的混合物(420mg,894.36umol,62.53％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝8.39-8.33(m,1H),7.19-7.12(m,1H),6.73-6.61(m,1H),5.60(s,2H),5.37-5.15(m,2H),4.55-4.46(m,2H),4.22-4.11(m,2H),3.57-3.50(m,2H),1.51-1.45(m,3H),1.45-1.36(m,2H),1.29-1.25(m,2H),0.95-0.87(m,2H),-0.05(s,9H)
LCMS：Rt＝1.025min,[M+H]+＝470.0
化合物9和9a的制备
Figure BDA0003380590600001981
向化合物8和8a(100mg,212.94umol,1当量)在MeOH(1mL)中的溶液中加入1M LiOH(1M,425.89uL,2当量)水溶液。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS显示化合物8和8a被消耗，并且检测到期望的质量。反应混合物用水(5mL)稀释并用1N HCl水溶液调节至pH＝3。通过过滤收集沉淀物并在减压下干燥，得到黄色固体形式的化合物9和9a的混合物(84mg，粗产物)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝8.32-8.23(m,1H),7.50-7.38(m,1H),6.81-6.71(m,1H),5.57-5.50(m,2H),5.26-4.54(m,2H),4.30-4.13(m,1H),4.06-3.91(m,1H),3.54-3.45(m,2H),1.20-1.01(m,3H),0.82(dt,J＝3.6,8.0Hz,2H),-0.09(d,J＝3.6Hz,9H)
LCMS：Rt＝0.744min,[M+H]+＝441.9
化合物11和11a的制备
Figure BDA0003380590600001982
向化合物9和9a(84mg,190.24umol,1当量)在DMF(1mL)中的混合物中加入HATU(108.50mg,285.36umol,1.5当量)、DIEA(73.76mg,570.72umol,99.41uL,3当量)和化合物10(31.29mg,209.26umol,1.1当量,HCl)。将混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物9和9a被消耗，并且检测到期望的质量。反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(10mL*3)萃取。有机层用盐水(10mL*2)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到无色油状物形式的化合物11(65mg,118.71umol,62.40％产率,98％纯度)和无色油状物形式的化合物11a(20mg,34.66umol,18.22％产率，93％纯度)。
化合物11：
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝8.34(s,1H),7.14(d,J＝3.8Hz,1H),7.13-7.08(m,1H),6.75(d,J＝3.8Hz,1H),5.59(s,2H),5.23(s,2H),4.19(s,2H),3.73(q,J＝6.6Hz,2H),3.55-3.49(m,2H),2.49(tq,J＝6.7,10.6Hz,2H),1.41-1.36(m,2H),1.30-1.23(m,3H),0.94-0.87(m,2H),-0.06(s,9H)
LCMS：Rt＝0.973min,[M+H]+＝537.1
化合物11a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝8.35(s,1H),7.14(d,J＝3.8Hz,1H),6.80(br.t,J＝6.0Hz,1H),6.72(d,J＝3.8Hz,1H),5.59(s,2H),5.36(s,2H),4.13(s,2H),3.75(q,J＝6.6Hz,2H),3.56-3.49(m,2H),2.50(tq,J＝6.6,10.6Hz,2H),1.37-1.32(m,2H),1.31-1.24(m,3H),0.94-0.87(m,2H),-0.05(s,9H)
化合物192的制备
Figure BDA0003380590600001991
向化合物11(50mg,93.18umol,1当量)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(770.00mg,6.75mmol,0.5mL,72.48当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。化合物11完全消耗后，将反应混合物浓缩。将残余物溶解在THF(0.5mL)中并加入NH3·H2O(455.00mg,3.25mmol,0.5mL,25％纯度,34.83当量)。将混合物在20℃下搅拌另外1小时。LCMS显示检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物浓缩并溶解在DMSO(1mL)和MeOH(1mL)中。混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-60％，10分钟)纯化，得到白色固体形式的化合物192(16mg,39.33umol,42.22％产率，99.9％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.81(br.s,1H),8.96(t,J＝5.7Hz,1H),8.19(s,1H),7.31-7.22(m,1H),6.61(d,J＝2.1Hz,1H),5.10(s,2H),4.13(s,2H),3.52(q,J＝6.7Hz,2H),2.64-2.53(m,2H),1.25(s,4H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝171.79,159.43,156.82,154.67,152.58,150.92,131.32,128.56,125.81,123.06,122.55,112.23,102.80,101.02,49.52,42.01,33.10,32.83,32.77,32.73,32.58,32.29,18.84,13.38
LCMS：Rt＝0.810min,[M+H]+＝407.0
化合物193的制备
Figure BDA0003380590600002001
向化合物11a(50mg,93.18umol,1当量)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1.54g,13.51mmol,1.00mL,144.96当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。在化合物11a完全消耗后，将反应混合物浓缩。将残余物溶解在THF(1mL)中并加入NH3·H2O(455.00mg,3.25mmol,500.00uL,25％纯度,34.83当量)。将混合物在20℃下搅拌另外1小时。LCMS显示检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物浓缩并溶解在DMSO(1mL)和MeOH(1mL)中。混合物通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：22％-42％，10分钟)纯化，得到白色固体形式的化合物193(20mg,47.89umol,51.40％产率，97.3％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.84(br.s,1H),9.15(t,J＝5.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.31-7.21(m,1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),5.25(s,2H),4.08(s,2H),3.52(q,J＝6.8Hz,2H),2.65-2.53(m,2H),1.28-1.20(m,2H),1.17-1.11(m,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝165.70,156.67,155.25,152.57,150.93,131.30,128.55,125.80,123.04,122.59,117.75,102.72,100.92,49.65,41.70,33.05,32.78,32.70,32.67,32.51,32.24,16.93,15.72
LCMS：Rt＝0.772min,[M+H]+＝407.0
实施例48：化合物180的合成
Figure BDA0003380590600002011
向化合物1(100mg,350.56umol,1当量)和化合物2(29.92mg,420.67umol,1.2当量)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(199.94mg,525.84umol,1.5当量)和DIEA(135.92mg,1.05mmol,183.18uL,3当量)，将其在15℃下搅拌10小时。LCMS显示化合物1被完全消耗，并且检测到期望的MS。将混合物过滤。残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-40％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物180(40mg,118.22umol,33.72％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.21(s,1H),7.21(d,J＝3.6Hz,1H),6.77(d,J＝3.6Hz,1H),5.10(s,2H),4.32(t,J＝5.7Hz,2H),3.27(d,J＝7.0Hz,2H),3.07(br.t,J＝5.6Hz,2H),1.19-1.07(m,1H),0.59-0.53(m,2H),0.36-0.28(m,2H)
13C NMR(101MHz,MeOD)
δ＝167.83,159.01,156.08,153.23,150.03,149.03,147.74,120.55,110.36,99.70,42.48,41.12,40.82,21.97,9.14,1.42
LCMS：Rt＝0.755min,[M+H]+＝339.0
实施例49：化合物196的合成
Figure BDA0003380590600002021
向化合物1(100mg,350.56umol,1当量)和化合物2(56.61mg,420.67umol,1.2当量,HCl)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIEA(135.92mg,1.05mmol,183.18uL,3当量)和HATU(199.94mg,525.84umol,1.5当量)，将混合物在20℃下搅拌8小时。LCMS显示检测到期望的MS。将反应混合物用水(5mL)稀释，用EtOAc(5mL*2)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-40％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物196(30mg,78.01umol,22.25％产率,95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝12.42(br.s,1H),9.52(t,J＝5.9Hz,1H),8.38(s,1H),8.07(d,J＝0.8Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.18(d,J＝0.8Hz,1H),6.83(br.d,J＝1.9Hz,1H),5.05(s,2H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),4.28(br.t,J＝5.6Hz,2H),3.12(br.t,J＝5.1Hz,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝169.09,160.95,159.61,154.38,140.31,127.53,124.09,111.48,102.75,102.64,43.35,42.86,36.58,23.63.
LCMS：Rt＝0.700min,[M+H]+＝366.2
实施例50：化合物145的合成
Figure BDA0003380590600002031
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600002032
向化合物1(2g,17.07mmol,1当量)和K2CO3(5.90g,42.68mmol,2.5当量)在CH3CN(15mL)中的混合物中加入BnBr(6.13g,35.85mmol,4.26mL,2.1当量)，将混合物在40℃下搅拌11小时。TLC显示化合物1被完全消耗，并检测到一个新点。混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(200mL)萃取，用盐水(80mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0-10/1)纯化残余物，得到白色油状物形式的化合物2(3.3g,11.10mmol,65.00％产率)。
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600002033
在10℃下向化合物2(3.3g,11.10mmol,1当量)和Ti(i-PrO)4(1.58g,5.55mmol,1.64mL,0.5当量)在THF(10mL)的溶液中滴加EtMgBr(3M,11.10mL,3当量)，持续0.5小时，将混合物在10℃下搅拌0.5小时。LCMS显示化合物2被完全消耗，并且检测到期望的MS。混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)和饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化残余物，得到白色油状物形式的化合物3(3g,10.16mmol,91.52％产率)。
LCMS：Rt＝0.758min,[M+H]+＝296.3
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600002041
将化合物3(600mg,2.03mmol,1当量)和Pd(OH)2/C(285.23mg)在MeOH(2mL)中的混合物在15psi下在H2气球下在15℃下搅拌10小时。TLC显示化合物3被完全消耗，并检测到一个新点。将混合物过滤并浓缩，得到黄色油状物形式的化合物4(160mg,粗产物)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝2.72(t,J＝7.1Hz,2H),1.72(quin,J＝7.3Hz,2H),1.62-1.54(m,2H),0.72-0.60(m,2H),0.50-0.37(m,2H)
化合物145的制备
Figure BDA0003380590600002042
向化合物4(70mg,607.78umol,1.2当量)和化合物5(144.48mg,506.48umol,1当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(82.13mg,607.78umol,1.2当量)、EDCI(145.64mg,759.73umol,1.5当量)和DIEA(261.84mg,2.03mmol,352.88uL,4当量)，将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物4被完全消耗，并且检测到期望的MS。将混合物过滤，残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*40mm*15um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：1％-30％，8.5分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物145(30mg,78.45umol,15.49％产率,100％纯度)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.08(s,1H),7.08(d,J＝3.7Hz,1H),6.63(d,J＝3.7Hz,1H),4.96(s,2H),4.18(t,J＝5.6Hz,2H),3.34(t,J＝7.2Hz,2H),2.94(br t,J＝5.4Hz,2H),1.75(quin,J＝7.5Hz,2H),1.56-1.44(m,2H),0.61-0.51(m,2H),0.40-0.31(m,2H)
1C NMR(101MHz,MeOD)
δ＝168.89,160.14,157.16,154.29,151.17,150.20,121.58,111.43,103.17,100.75,53.83,42.17,41.85,39.01,35.28,25.66,23.04,12.23LCMS：Rt＝0.729min,[M+H]+＝383.2
实施例51化合物197的合成
Figure BDA0003380590600002051
向化合物1(100mg,350.56umol,1当量)和化合物2(55.27mg,525.84umol,1.5当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(199.94mg,525.84umol,1.5当量)和DIEA(90.61mg,701.12umol,122.12uL,2当量)，将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示化合物1被完全消耗，并且检测到期望的MS。混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：1％-31％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物197(30mg,79.76umol,22.75％产率,99％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.82(br.s,1H),9.19(t,J＝6.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.27(dd,J＝2.5,3.4Hz,1H),6.64(dd,J＝1.6,3.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.76-4.55(m,4H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.80(dd,J＝6.1,19.4Hz,2H),3.03(br.t,J＝5.3Hz,2H)
13CNMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝167.25,158.17,154.86,152.46,150.39,148.90,120.15,110.04,100.87,98.73,93.80,91.72,76.63,76.40,40.11,39.70
LCMS：Rt＝0.684min,[M+H]+＝373.2
实施例52：化合物198的合成
Figure BDA0003380590600002061
向化合物1(100mg,350.56umol,1当量)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入HOBt(56.84mg,420.67umol,1.2当量)、EDCI(100.80mg,525.84umol,1.5当量)、DIEA(181.23mg,1.40mmol,244.25uL,4当量)和化合物2(66.29mg,420.67umol,1.2当量,HCl)。将混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到期望的MS。混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(20mL*2)萃取，用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：19％-39％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物198(35mg,69.41umol,19.80％产率,99.63％纯度,TFA)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.40(s,1H),7.43(d,J＝3.7Hz,1H),7.03(d,J＝3.8Hz,1H),5.21(s,2H),4.43(t,J＝5.7Hz,2H),3.58-3.49(m,2H),3.19(t,J＝5.7Hz,2H),2.77-2.59(m,2H),2.54-2.29(m,3H)
13C NMR(101MHz,MeOD)
δ＝168.21,160.19,158.17,157.33,156.52,155.92,154.97,154.08,143.55,123.73,110.44,103.18,102.78,43.35,43.32,42.91,42.88,38.16,37.93,37.71,22.91,22.82,22.76,22.71,22.64
LCMS：Rt＝0.778min,[M+H]+＝389.1
实施例53：化合物199的合成
Figure BDA0003380590600002071
向化合物1(138.52mg,485.58umol,1当量)和化合物2(100mg,582.70umol,1.2当量,HCl)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入DIEA(251.03mg,1.94mmol,338.31uL,4当量)和T3P(252.96mg,795.01umol,236.41uL,50％纯度,0.75当量)，将混合物在10℃下搅拌14小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到期望的MS。混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(30mL*3)萃取，用盐水(30mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：19％-49％，10分钟)纯化，得到白色固体形式的化合物199(35mg,65.81umol,13.55％产率，97.1％纯度,TFA)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.41(s,1H),7.45(d,J＝3.8Hz,1H),7.06(d,J＝3.8Hz,1H),5.21(s,2H),4.44(t,J＝5.8Hz,2H),3.54-3.45(m,2H),3.21(br t,J＝5.7Hz,2H),3.02(br.s,1H),2.72-2.57(m,2H),2.37-2.20(m,2H),1.30(s,3H)
13C NMR(101MHz,MeOD)
δ＝168.16,160.45,154.10,142.60,124.05,122.10,121.75,119.00,116.23,113.65,110.31,103.55,102.70,43.81,43.59,43,52,43.37,28.81,28.69,28.61,23.44,22.90.
LCMS：Rt＝0.799min,[M+H]+＝403.1
实施例54：化合物200的合成
Figure BDA0003380590600002081
向化合物1(153.25mg,537.23umol,1当量)和化合物2(100mg,644.67umol,1.2当量)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入DIEA(277.72mg,2.15mmol,374.29uL,4当量)和HATU(306.40mg,805.84umol,1.5当量)，将混合物在10℃下搅拌14小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到期望的MS。混合物用水(35mL)稀释，用EtOAc(40mL*3)萃取，用盐水(40mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-40％，10分钟)纯化，得到浅白色固体形式的化合物200(53mg,125.23umol,23.31％产率,99.8％纯度)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝8.20(s,1H),7.20(d,J＝3.6Hz,1H),6.74(dd,J＝2.1,3.6Hz,1H),5.06(s,2H),4.76(s,1H),4.30(t,J＝5.6Hz,2H),3.33(td,J＝1.6,3.3Hz,2H),2.99-2.87(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.51-2.46(m,1H),2.45-2.35(m,1H)
13C NMR(101MHz,MeOD)
δ＝168.96,168.92,159.84,159.69,157.15,154.01,151.15,150.17,121.62,111.53,103.17,100.74,42.11,41.88,38.97,38.30,36.32,35.94,23.04LCMS：Rt＝0.741min,[M+H]+＝423.0
实施例55：化合物201和202的合成
Figure BDA0003380590600002091
将化合物1(100mg,236.76umol,1当量)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10um)；流动相：[0.1％NH3H2O MEOH]；B％：50％-50％,3.1分钟)分离，得到白色固体形式的化合物201(Rt＝1.686min,24.95mg,58.48umol,24.70％产率,99％纯度)和白色固体形式的化合物202(Rt＝2.226min,39.84mg,91.50umol,38.64％产率，97％纯度)。
化合物201：
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)
δ＝8.19(s,1H),7.19(d,J＝3.6Hz,1H),6.73(d,J＝3.6Hz,1H),5.05(s,2H),4.34-4.24(m,3H),3.05(t,J＝5.6Hz,2H),2.97-2.89(m,2H),2.45-2.34(m,2H)
LCMS：Rt＝0.760min,[M+H]+＝423.1
化合物202：
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)
δ＝8.19(s,1H),7.19(d,J＝3.6Hz,1H),6.74(d,J＝3.6Hz,1H),5.06(s,2H),4.74(t,J＝8.3Hz,1H),4.60(s,1H),4.29(t,J＝5.6Hz,2H),3.05(br t,J＝5.5Hz,2H),2.60-2.50(m,2H),2.49-2.39(m,2H)
LCMS：Rt＝0.768min,[M+H]+＝423.1
实施例56：化合物194的合成
Figure BDA0003380590600002101
向化合物1(100mg,350.56umol,1当量)和化合物2(84.95mg,525.84umol,1.5当量,HCl)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(199.94mg,525.84umol,1.5当量)和DIEA(90.61mg,701.12umol,122.12uL,2当量)，将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示化合物1被完全消耗，并且检测到期望的MS。将混合物过滤，滤饼通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：25％-55％，9分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物194(40mg,96.55umol,27.54％产率,94.7％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝12.53(br.s,1H),8.43(s,1H),7.49(br.s,1H),6.87(br.s,1H),5.05(s,2H),4.74(t,J＝9.6Hz,1H),4.45(dd,J＝5.4,10.5Hz,1H),4.37(t,J＝9.8Hz,1H),4.29(br.t,J＝5.7Hz,2H),4.10(br.dd,J＝5.4,10.8Hz,1H),3.79-3.70(m,1H),3.14(br.t,J＝5.3Hz,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝169.85,169.35,159.57,158.19,157.58,127.50,124.06,116.97,49.08,48.75,48.42,47.76,47.66,36.27,24.18,23.47
LCMS：Rt＝0.789min,[M+H]+＝393.2
实施例57：化合物182的合成
Figure BDA0003380590600002111
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600002112
在-15℃下，向化合物1(1.3g,9.28mmol,1当量)在DCM(10mL)中的溶液中加入化合物2(1.13g,11.60mmol,1.25当量,HCl)和DIEA(1.92g,14.85mmol,2.59mL,1.6当量)在DCM(10mL)中的溶液，然后加入EDCI(2.14g,11.14mmol,1.2当量)。将混合物在0℃下搅拌3小时。TLC显示化合物1被消耗，并观察到一个新的主要的点。混合物用水(50mL)稀释，用DCM(30mL*2)萃取，用盐水(50mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在25℃下浓缩，得到无色油状物形式的化合物3(1.4g,粗产物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝7.09(br.d,J＝15.9Hz,1H),6.89-6.77(m,1H),3.75(s,3H),3.30(s,3H)
化合物5的制备
Figure BDA0003380590600002121
向化合物4(3.36g,15.29mmol,2当量)在DMSO(10mL)的溶液中加入NaH(611.59mg,15.29mmol,60％纯度,2当量)，将混合物在20℃下搅拌1小时，然后加入化合物3(1.4g,7.64mmol,176.99uL,1当量)在DMSO(10mL)中的溶液。将混合物在N2下在20℃下搅拌11小时。TLC显示观察到主要的点。混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭，用DCM(40mL*2)萃取，用盐水(50mL*5)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在25℃下浓缩，得到黄色油状物形式的化合物5(1.3g，粗产物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝3.78(s,3H),3.24(s,3H),2.64-2.51(m,1H),2.22-2.03(m,1H),1.41-1.35(m,1H),1.24-1.20(m,1H)
化合物6的制备
Figure BDA0003380590600002122
向化合物5(1.3g,6.59mmol,1当量)在THF(15mL)的溶液中加入t-BuOK(3.70g,32.97mmol,5当量)和H2O(237.58mg,13.19mmol,237.58uL,2当量)。将混合物在N2下在20℃下搅拌4小时。TLC显示观察到主要的点。混合物倾倒到冰/水(40mL)中，用1N HCl溶液调节至pH＝1，用EtOAc(30mL*2)萃取，用盐水(50mL*3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在40℃下浓缩，得到黄色油状物形式的化合物6(800mg,粗产物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝2.28-2.20(m,1H),2.06-2.01(m,1H),1.48-1.41(m,1H),1.40-1.33(m,1H)
化合物7的制备
Figure BDA0003380590600002131
向化合物6(300mg,1.95mmol,1当量)和4A分子筛(600mg)在t-BuOH(6mL)的溶液中加入TEA(197.01mg,1.95mmol,270.99uL,1当量)和DPPA(535.80mg,1.95mmol,421.89uL,1当量)。将混合物在N2下在90℃下搅拌12小时。TLC显示观察到几个新点。将混合物浓缩，用EtOAc(30mL)稀释，过滤，用水(30mL)稀释，用EtOAc(20mL*2)萃取，用10％柠檬酸溶液(30mL)、饱和NaHCO3溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物形式的化合物7(340mg,粗产物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝4.77-4.29(m,1H),2.90-2.68(m,1H),1.69-1.56(m,1H),1.39(s,9H),1.15-1.09(m,1H),1.06-0.90(m,1H)
化合物8的制备
Figure BDA0003380590600002132
将化合物7(200mg,888.07umol,1当量)在HCl/二氧六环(4mL,4N)中的混合物在20℃下搅拌2小时。TLC显示化合物7被消耗。将混合物浓缩，得到白色油状物形式的化合物8(150mg，粗产物，HCl)。
化合物182的制备
Figure BDA0003380590600002141
向化合物9(150mg,525.84umol,1当量)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入HOBt(85.26mg,631.01umol,1.2当量)、EDCI(151.21mg,788.76umol,1.5当量)、DIEA(271.84mg,2.10mmol,366.37uL,4当量)和化合物8(127.43mg,788.76umol,41.34uL,1.5当量,HCl)。将混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到期望的MS。混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(15mL*2)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：18％-40％，11分钟)纯化，得到浅白色固体形式的化合物182(35mg,88.41umol,16.81％产率,99.102％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.81(br.s,1H),9.19(d,J＝4.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.28(dd,J＝2.3,3.3Hz,1H),6.65(d,J＝2.1Hz,1H),5.10-4.89(m,2H),4.27-4.13(m,2H),3.33-3.24(m,1H),3.03(br.t,J＝5.4Hz,2H),2.26-2.12(m,1H),1.43-1.28(m,1H),1.23(td,J＝6.2,8.3Hz,1H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝167.23,158.41,154.83,152.23,148.87,128.23,125.34,122.84,120.47,120.16,110.00,100.82,98.75,40.06,39.69,24.00,23.97,23.93,21.50,18.66,18.30,17.94,17.59,6.96
LCMS：Rt＝0.779min,[M+H]+＝393.1
实施例58：化合物179的合成
Figure BDA0003380590600002151
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600002152
向化合物1(500mg,4.63mmol,1当量)和化合物2(816.74mg,5.55mmol,1.2当量)和PPh3(1.82g,6.94mmol,1.5当量)在THF(50mL)中的溶液中加入DEAD(966.75mg,5.55mmol,1.01mL,1.2当量)，将混合物在20℃下搅拌10小时。LCMS显示化合物1被完全消耗，并且检测到期望的MS。混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(50mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-10/1)纯化残余物，得到白色油状物形式的化合物3(700mg,2.95mmol,63.79％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝7.99-7.78(m,4H),3.80-3.70(m,1H),3.65-3.55(m,1H),2.18-2.03(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.40-1.30(m,1H)
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600002161
向化合物3(100mg,421.58umol,1当量)在EtOH(2mL)中的混合物中加入NH2NH2·H2O(29.79mg,505.90umol,28.93uL,85％纯度,1.2当量)，将混合物在90℃下搅拌1小时。TLC显示部分化合物3残留，并观察到一个新点。将混合物冷却至室温，过滤以除去白色固体。滤液用HCl(1mL,1N)稀释并浓缩，得到白色固体形式的化合物3(45mg,粗产物,HCl)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝3.22(td,J＝1.7,3.3Hz,1H),3.11-2.90(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.62(ddt,J＝5.1,8.1,11.6Hz,1H),1.38-1.28(m,1H)
化合物179的制备
Figure BDA0003380590600002162
向化合物4(20mg,139.31umol,0.75当量,HCl)和化合物5(53.27mg,186.74umol,1当量,HCl)在DMF(1mL)中的混合物中加入DIEA(72.40mg,1.72mmol,97.58uL,3当量)和T3P(178.25mg,280.11umol,166.59uL,50％纯度,1.5当量)，将混合物在20℃下搅拌8小时。LCMS显示检测到具有期望的质量的主峰。混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(50mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。滤饼通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：23％-53％，9分钟)纯化，得到白色固体形式的化合物179(12mg,30.35umol,16.25％产率，94.669％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝9.81-9.61(m,1H),8.35(s,1H),7.12(d,J＝3.6Hz,1H),7.01(br.t,J＝5.3Hz,1H),6.73(d,J＝3.8Hz,1H),5.17(s,2H),4.34(t,J＝5.3Hz,2H),3.84-3.75(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.07(br.t,J＝5.6Hz,2H),2.03-1.89(m,1H),1.53(ddt,J＝4.5,7.7,11.7Hz,1H),1.24-1.15(m,1H)LCMS：Rt＝0.746min,[M+H]+＝375.0
实施例59：化合物178的合成
Figure BDA0003380590600002171
向化合物1(100mg,350.56umol,1当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入T3P(167.31mg,525.84umol,156.37uL,1.5当量)、DIEA(135.92mg,1.05mmol,183.18uL,3当量)和化合物2(52.09mg,525.84umol,41.34uL,1.5当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到期望的MS。混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(20mL*2)萃取，用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：16％-36％，12分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物178(34mg,84.25umol,24.03％产率,99.801％纯度,HCl)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝12.71(br.s,1H),9.55(t,J＝6.4Hz,1H),8.43(s,1H),7.56-7.44(m,1H),6.88(br.d,J＝1.9Hz,1H),5.10(s,2H),4.33(br.t,J＝5.6Hz,2H),4.12-4.05(m,2H),3.16(br.t,J＝5.1Hz,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝169.17,160.07,154.08,145.60,129.17,128.43,126.39,124.65,123.61,111.38,103.16,102.70,49.06,43.75,43.16,23.64,
LCMS：Rt＝0.751min,[M+H]+＝367.0
实施例60：化合物134的合成
Figure BDA0003380590600002181
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600002191
在0℃下向化合物1(1g,3.65mmol,1当量)在THF(10mL)中的溶液中加入DIEA(1.42g,10.96mmol,1.91mL,3当量)和化合物2(410.19mg,4.38mmol,484.86uL,1.2当量,HCl)，将混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物1被消耗，并且检测到期望的MS。混合物用水(60mL)稀释，用EtOAc(50mL*3)萃取，用盐水(50mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到白色固体形式的化合物3(610mg,粗产物)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝7.96-7.80(m,4H),3.99(t,J＝6.9Hz,2H),3.85(t,J＝7.7Hz,4H),3.48(t,J＝6.9Hz,2H),2.22-2.07(m,2H).
LCMS：Rt＝0.796min,[M+H]+＝295.0
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600002192
向化合物3(130mg,441.69umol,1当量)在EtOH(3mL)中的溶液中加入NH2NH2·H2O(31.22mg,530.03umol,30.31uL,85％纯度,1.2当量)，将混合物在90℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物3被消耗，并且形成白色沉淀。将反应混合物过滤并浓缩，得到黄色固体形式的化合物4(100mg,粗产物)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝8.13(dd,J＝3.3,6.0Hz,1H),7.94(dd,J＝3.3,5.9Hz,1H),3.90(t,J＝7.7Hz,4H),3.30-3.15(m,2H),3.05-2.91(m,2H),2.23(t,J＝7.7Hz,2H).
化合物8的制备
Figure BDA0003380590600002201
向化合物6(50g,250.95mmol,1当量)在甲苯(300mL)的悬浮液中加入TsOH·H2O(238.67mg,1.25mmol,0.005当量)和化合物7(26.77g,376.42mmol,31.42mL,1.5当量)。将混合物在130℃下用Dean-starks装置搅拌12小时。TLC显示大部分化合物6被消耗。将混合物浓缩，得到棕色油状物形式的化合物8(63g，粗产物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝3.65(t,J＝6.2Hz,4H),2.83(br.t,J＝6.4Hz,4H),2.37(t,J＝6.2Hz,4H),1.64(td,J＝3.3,6.4Hz,4H),1.43(s,9H)
化合物10的制备
Figure BDA0003380590600002202
在0℃下向化合物9(56.75g,374.48mmol,1.5当量)在DCM(500mL)中的悬浮液中滴加化合物8(63g,249.65mmol,1当量)和TEA(75.79g,748.96mmol,104.25mL,3当量)。在加入后，将混合物在0℃下搅拌2小时，然后在20℃下搅拌10小时。LCMS显示检测到具有期望的MS的主峰。混合物用10％柠檬酸溶液(200mL)淬灭，用水(300mL)稀释，用DCM(300mL*2)萃取，用饱和NaHCO3溶液(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1:2)纯化残余物，得到黄色油状物形式的化合物10(80g,217.72mmol,86.96％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝4.46-4.20(m,3H),3.52-3.23(m,4H),2.97-2.81(m,2H),2.78-2.64(m,2H),2.47-2.11(m,2H),1.87-1.77(m,4H),1.42(s,9H),1.40-1.31(m,3H)
LCMS：Rt＝0.841min,[M+H]+＝368.1
化合物11的制备
Figure BDA0003380590600002211
将化合物10(79.6g,216.63mmol,1当量)在TFA(200mL)和DCM(400mL)中的混合物在60℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物10被消耗，检测到期望的MS。将混合物浓缩，用水(2.5L)稀释，用固体NaHCO3中和至pH＝7，用DCM/IPA(3:1,2L*3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状物形式的化合物11(46.5g，粗产物)。LCMS：Rt＝0.137min,[M+H]+＝197.0
化合物12的制备
Figure BDA0003380590600002212
在20℃下向化合物11(46.5g,237.00mmol,1当量)在THF(500mL)中的溶液中加入Boc2O(51.72g,237.00mmol,54.45mL,1当量)和TEA(47.96g,474.00mmol,65.98mL,2当量)，将混合物在20℃下搅拌1小时。TLC显示观察到主要的新点。将混合物浓缩，残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)纯化，得到浅黄色油状物形式的化合物12(50g,168.74mmol,71.20％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝4.56(br.s,2H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(br.s,2H),2.87(br.t,J＝5.3Hz,2H),1.50(s,9H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)
化合物13的制备
Figure BDA0003380590600002221
将化合物12(20g,67.49mmol,1当量)在4N HCl/二氧六环(200mL)中的混合物在20℃下搅拌0.5小时。LCMS显示大部分的化合物12被消耗并且检测到期望的MS。将混合物浓缩，得到黄色油状物形式的化合物13(15.7g，粗产物，HCl)。
LCMS：Rt＝0.133min,[M+H]+＝197.1
化合物15的制备
Figure BDA0003380590600002222
向化合物13(15.7g,67.48mmol,1当量,HCl)在DMSO(130mL)中的溶液中加入化合物14(10.36g,67.48mmol,1当量)和TEA(27.31g,269.92mmol,37.57mL,4当量)，将混合物在100℃下搅拌14小时。LCMS显示大部分的化合物13被消耗并且检测到期望的MS。将混合物倒入冰/水(2.5L)中，过滤并真空干燥，得到棕色固体形式的化合物15(15g，粗产物)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.89(br s,1H),8.27(s,1H),7.34(dd,J＝2.5,3.4Hz,1H),6.70(dd,J＝1.6,3.5Hz,1H),5.03(s,2H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),4.27(t,J＝5.6Hz,2H),3.10(br t,J＝5.5Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)
LCMS：Rt＝0.865min,[M+H]+＝314.1
化合物5的制备
Figure BDA0003380590600002231
将化合物15(5g,15.96mmol,1当量)在6N HCl(30mL)和AcOH(30mL)中的混合物在120℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物15被消耗，并且检测到具有期望的MS的主峰。将混合物浓缩，得到棕色固体形式的化合物5(5g，粗产物)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝12.62(br.s,1H),8.43(s,1H),7.49(br.s,1H),6.87(br.s,1H),5.06(s,2H),4.31(br.t,J＝5.5Hz,2H),3.20-3.07(m,2H)
LCMS：Rt＝0.709min,[M+H]+＝285.9
化合物134的制备
Figure BDA0003380590600002232
向化合物5(130.27mg,456.69umol,1当量)在吡啶(5mL)中的混合物中加入EDCI(131.32mg,685.03umol,1.5当量)和化合物4(90mg,548.03umol,1.2当量)，将混合物在10℃下搅拌15小时。LCMS显示化合物5被消耗，并且检测到期望的MS。将混合物浓缩，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：13％-43％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物134(17.8mg,40.43umol,8.85％产率,98％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.97-11.59(m,1H),9.12-8.71(m,1H),8.21(s,1H),7.27(d,J＝3.5Hz,1H),6.73-6.42(m,1H),5.00(s,2H),4.22(br t,J＝5.6Hz,2H),3.89(t,J＝7.7Hz,4H),3.71-3.59(m,2H),3.40(t,J＝7.2Hz,2H),3.13-2.98(m,2H),2.26-2.12(m,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝169.43,159.46,156.95,154.52,152.48,151.00,122.60,112.10,102.95,100.88,50.47,46.36,42.20,41.83,33.90,23.65,15.12
LCMS：Rt＝0.722min,[M+H]+＝432.0
实施例61：化合物140的合成
Figure BDA0003380590600002241
向化合物1(100mg,350.56umol,1当量)和化合物2(56.61mg,420.67umol,1.2当量,HCl)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIEA(135.92mg,1.05mmol,183.18uL,3当量)和HATU(199.94mg,525.84umol,1.5当量)，将混合物在20℃下搅拌8小时。LCMS显示检测到期望的MS。将反应混合物用水(5mL)稀释，用EtOAc(5mL*2)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-40％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物140(30mg,78.01umol,22.25％产率,95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝12.42(br.s,1H),9.52(t,J＝5.9Hz,1H),8.38(s,1H),8.07(d,J＝0.8Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.18(d,J＝0.8Hz,1H),6.83(br.d,J＝1.9Hz,1H),5.05(s,2H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),4.28(br.t,J＝5.6Hz,2H),3.12(br.t,J＝5.1Hz,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)
δ＝169.09,160.95,159.61,154.38,140.31,127.53,124.09,111.48,102.75,102.64,43.35,42.86,36.58,23.63.
LCMS：Rt＝0.700min,[M+H]+＝366.2
实施例62：化合物143的合成
Figure BDA0003380590600002251
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600002261
向化合物1(900mg,6.29mmol,1当量)在MeCN(5mL)中的溶液中加入BnBr(1.08g,6.29mmol,746.75mL,1当量)。将混合物升温至100℃，在N2气氛下搅拌14小时。LCMS显示大部分的化合物1被消耗并且检测到期望的MS。将混合物浓缩，用EtOAc(50mL)研磨，过滤，得到棕色固体形式的化合物2(2.05g,粗产物)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝9.57(s,1H),8.85(s,1H),8.69-8.64(m,1H),8.30-8.25(m,1H),7.48-7.41(m,5H),5.96(s,2H)
LCMS：Rt＝0.258min,[M+H]+＝234.0
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600002262
向化合物2(1.93g,6.24mmol,1当量)在MeOH(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中缓慢加入NaBH4(1.18g,31.22mmol,5当量)。然后将混合物升温至75℃，搅拌14小时。LCMS显示大部分的化合物2被消耗并且检测到期望的MS。混合物用水(45mL)稀释，用EtOAc(40mL*2)萃取，用盐水(40mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1:1)纯化残余物，得到无色油状物形式的化合物3(820mg,3.46mmol,55.42％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝8.34-8.11(m,1H),7.41-7.31(m,5H),7.12(d,J＝3.0Hz,1H),3.74(s,2H),3.47(s,2H),2.87-2.79(m,2H),2.75-2.67(m,2H)
LCMS：Rt＝0.265min,[M+H]+＝238.2
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600002271
向化合物3(540mg,2.28mmol,1当量)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(120mg,10％纯度)。在15psi下在H2气球下将混合物在10℃下搅拌14小时。LCMS显示大部分的化合物3被消耗并且检测到期望的MS。将混合物过滤并在减压下浓缩，得到黄色固体形式的化合物4(320mg，粗产物)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝7.13(s,1H),3.67(s,2H),2.92(t,J＝5.8Hz,2H),2.53-2.46(m,2H)
LCMS：Rt＝0.376min,[M+H]+＝148.2
化合物6的制备
Figure BDA0003380590600002272
向化合物4(210mg,1.43mmol,1当量)和化合物5(404.98mg,1.43mmol,1当量)在n-BuOH(5mL)中的混合物中加入TEA(433.15mg,4.28mmol,595.81uL,3当量)，将混合物在100℃下搅拌14小时。LCMS显示少量化合物5剩余，并且检测到85％的期望的MS。将混合物浓缩。混合物用水(25mL)稀释，用EtOAc(30mL*3)萃取，用盐水(30mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1:2)纯化残余物，得到黄色油状物形式的化合物6(400mg,1.01mmol,71.05％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝8.81-8.66(m,1H),8.42(s,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.21(d,J＝3.7Hz,1H),6.66(d,J＝3.8Hz,1H),5.65(s,2H),5.02(s,2H),4.24(t,J＝5.6Hz,2H),3.65-3.48(m,2H),2.96(br t,J＝5.6Hz,2H),1.05-0.83(m,2H),0.03-0.07(m,9H)
LCMS：Rt＝0.872min,[M+H]+＝395.2
化合物8的制备
Figure BDA0003380590600002281
在85℃下向化合物6(300mg,760.37umol,1当量)在THF(20mL)中的溶液中加入t-BuOK(103.57mg,923.00umol,1.21当量)和化合物7(492.86mg,3.15mmol,394.29uL,4.14当量)，在N2气氛下将混合物在85℃下搅拌14小时。LCMS显示大部分的化合物6被消耗并且检测到期望的MS。将混合物浓缩，用水(35mL)稀释，用EtOAc(30mL*3)萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/2)纯化残余物，得到黄色油状物形式的化合物8(100mg,194.31umol,25.55％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝8.44(s,1H),7.95(s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.48-7.39(m,1H),7.36-7.32(m,2H),7.17(d,J＝3.8Hz,1H),6.76-6.63(m,1H),5.64(s,2H),5.36(s,2H),4.31(s,2H),3.58(dd,J＝7.6,8.7Hz,2H),2.98-2.87(m,2H),1.00-0.93(m,2H),0.03--0.05(m,9H)
H-NMR来自小批次。
LCMS：Rt＝1.021min,[M+H]+＝515.3
化合物10的制备
Figure BDA0003380590600002291
在15℃下向化合物8(100mg,194.31umol,1当量)在THF(3mL)中的溶液中加入TEA(58.99mg,582.92umol,81.14uL,3当量)和化合物9(43.59mg,291.46umol,1.5当量,HCl)，将混合物在15℃下搅拌14小时。LCMS显示大部分的化合物8被消耗并且检测到期望的MS。混合物用水(35mL)稀释，用EtOAc(30mL*3)萃取，用盐水(30mL*2)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物，得到黄色油状物形式的化合物10(50mg,93.70umol,48.22％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝8.42(s,1H),7.52(s,1H),7.20(d,J＝3.7Hz,1H),6.74(d,J＝3.8Hz,1H),6.43(s,1H),5.64(s,2H),5.30(s,2H),4.26(t,J＝5.6Hz,2H),3.76(q,J＝6.3Hz,2H),3.61-3.53(m,2H),2.89(br.t,J＝5.5Hz,2H),2.57(tq,J＝6.5,10.6Hz,2H),0.96(dd,J＝7.7,8.8Hz,2H),0.07--0.08(m,9H)LCMS：Rt＝0.962min,[M+H]+＝534.2
化合物143的制备
Figure BDA0003380590600002301
将化合物10(100mg,196.61umol,1当量)在TFA(1mL)和DCM(1mL)中的溶液在15℃下搅拌0.5小时。将混合物浓缩，溶解在THF(1mL)中，加入浓NH3·H2O(1mL)，将混合物在15℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物10被消耗，并且检测到具有期望的MS的主峰。混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(30mL*2)萃取，用盐水(30mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：18％-40％，11分钟)纯化，得到浅白色固体形式的化合物143(8mg,19.30umol,20.60％产率,97.3％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.88-11.55(m,1H),8.73(s,1H),8.18(s,1H),8.02(s,1H),7.26(dd,J＝2.5,3.5Hz,1H),6.63(dd,J＝1.8,3.6Hz,1H),5.17(s,2H),4.13(t,J＝5.6Hz,2H),3.62-3.43(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.64-2.54(m,2H)LCMS：Rt＝0.796min,[M+H]+＝404.0
实施例63：化合物144的合成
Figure BDA0003380590600002311
化合物2的制备
Figure BDA0003380590600002312
向化合物1(5g,42.68mmol,1当量)和K2CO3(14.75g,106.70mmol,2.5当量)在CH3CN(60mL)中的混合物中加入BnBr(15.33g,89.63mmol,10.65mL,2.1当量)，将混合物在40℃下搅拌10小时。TLC显示化合物1被完全消耗，并检测到一个新点。LCMS显示检测到期望的MS。混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(100mL)萃取，用盐水(80mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0-10/1)纯化残余物，得到白色油状物形式的化合物2(7.5g,25.22mmol,59.09％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝7.40-6.89(m,11H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),1.48(s,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)
LCMS：Rt＝0.702min,[M+H]+＝298.3
化合物3的制备
Figure BDA0003380590600002313
在0℃下向化合物2(500mg,1.68mmol,1当量)在THF(0mL)的溶液中加入Ti(i-PrO)4(238.92mg,840.65umol,248.10uL,0.5当量)，然后在20℃下向混合物加入EtMgBr(3M,1.68mL,3当量)，将混合物在20℃下搅拌0.5小时。LCMS显示化合物2被完全消耗，并且检测到期望的MS。混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)和饱和NaHCO3溶液(50mL)稀释，用EtOAc(100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化残余物，得到黄色油状物形式的化合物3(445mg,1.58mmol,94.06％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝7.28(d,J＝2.1Hz,4H),7.27-7.15(m,6H),3.56(s,4H),2.77-2.65(m,2H),1.74-1.63(m,2H),0.52-0.42(m,2H),0.22-0.05(m,2H)
LCMS：Rt＝0.742min,[M+H]+＝282.1
化合物4的制备
Figure BDA0003380590600002321
将化合物3(500mg,1.78mmol,1当量)和Pd/C(20mg,10％纯度)在MeOH(5mL)中的混合物在H2气球下在20℃下搅拌10小时。将混合物过滤并浓缩，得到白色油状物形式的化合物4(70mg,粗产物)。
1H NMR(400MHz,MeOD)
δ＝2.93(t,J＝7.2Hz,2H),1.71(t,J＝7.1Hz,2H),0.72-0.61(m,2H),0.51-0.42(m,2H)
化合物140的制备
Figure BDA0003380590600002331
向化合物5(117.51mg,411.94umol,1当量)和化合物4(50mg,494.33umol,1.2当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(66.80mg,494.33umol,1.2当量)、EDCI(118.46mg,617.92umol,1.5当量)和DIEA(212.96mg,1.65mmol,287.01uL,4当量)，将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物5被完全消耗，并且检测到期望的MS。将混合物过滤，通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：1％-31％,11分钟)。得到黄色固体形式的化合物144(22mg,58.53umol,14.21％产率,98％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ＝8.21(s,1H),7.20(d,J＝3.6Hz,1H),6.75(d,J＝3.6Hz,1H),5.09(s,2H),4.31(t,J＝5.6Hz,2H),3.65(t,J＝7.0Hz,2H),3.06(br.t,J＝5.5Hz,2H),1.84(t,J＝7.0Hz,2H),0.77-0.63(m,2H),0.55-0.45(m,2H)
1C NMR(101MHz,CDCl3)
δ＝168.99,160.28,157.16,154.22,151.15,150.19,121.61,111.43,103.17,100.75,52.47,42.16,41.86,37.12,36.47,23.04,11.90LCMS：Rt＝0.702min,[M+H]+＝369.0
实施例64：化合物147的合成
Figure BDA0003380590600002341
向化合物1(100mg,350.56umol,1当量)和化合物2(55.27mg,525.84umol,1.5当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(199.94mg,525.84umol,1.5当量)和DIEA(90.61mg,701.12umol,122.12uL,2当量)，将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示化合物1被完全消耗，并且检测到期望的MS。混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：1％-31％，10分钟)纯化，得到黄色固体形式的化合物147(30mg,79.76umol,22.75％产率,99％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝11.82(br.s,1H),9.19(t,J＝6.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.27(dd,J＝2.5,3.4Hz,1H),6.64(dd,J＝1.6,3.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.76-4.55(m,4H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.80(dd,J＝6.1,19.4Hz,2H),3.03(br.t,J＝5.3Hz,2H)
13CNMR(400MHz,DMSO-d6)
δ＝167.25,158.17,154.86,152.46,150.39,148.90,120.15,110.04,100.87,98.73,93.80,91.72,76.63,76.40,40.11,39.70
LCMS：Rt＝0.684min,[M+H]+＝373.2
实施例65：JAK1-3和TYK2激酶的抑制
通过测定IC50值，分析了示例性化合物以测定抑制JAK1-3和TYK2激酶活性的效力。
材料和方法
测试材料和设备来源如下：JAK1(Invitrogen,Cat.No PV4775)、JAK2(Invitrogen,Cat.No PV4210)、JAK3(Invitrogen,Cat.No PV4080)、TYK2(Invitrogen,Cat.No PR8440C)、ATP(Sigma,Cat.No.A7699-1G)、DMSO(Sigma,Cat.No.D2650)、DTT(Sigma,Cat.No.43815)、384孔_化合物板(Greiner，Cat.No.781280)、384孔_测定板(Perkin Elmer,Cat.No.6007299)、LANCE Ultra ULightTM-JAK-1peptide(Perkin Elmer,Cat.No.TRF0121)、LANCETMEu-W1024抗磷酸酪氨酸(PT66)(Perkin Elmer,Cat.No.AD0069)、LANCETM检测缓冲液(Perkin Elmer,Cat.No.CR97-100)。
最终化合物浓度
测试化合物的浓度从100μM变化到1.7nM，3倍稀释，11个点，一式两份，而参考化合物托法替尼的浓度从1μM变化到0.017nM，3倍稀释，11个点，一式两份。
酶反应
测定缓冲液包含50mM的HEPES(pH 7.5)、0.01％Brij-35、10mM MgCl2、1mM EDTA、2mM DTT。孵育在23℃下进行。
在测定之前，将酶、肽底物和连续稀释的测试化合物在测定缓冲液(5μL)中一起预孵育15分钟(肽底物浓度：50nM；JAK酶浓度：2nM JAK1；30pM JAK2；80pM JAK3和4nM TYK2)。并且测定通过添加5μL的含有2倍最终ATP浓度(这些是2倍ATP浓度：76μM JAK1；24μM JAK2；8μM JAK3和30μM TYK2)的测定缓冲液开始。孵育90分钟后，将与Eu结合的抗体溶解在检测缓冲液中，加入孔中，然后孵育60分钟。10μL的检测缓冲液含有EDTA以停止酶促反应。通过Perkin Elmer Envision在TR-FRET模式下分析该板。665/615的高比例代表对激酶反应没有抑制作用，而665/615的低比例代表完全抑制激酶反应。
通过XLFIT5使用4个参数逻辑模型205将曲线拟合为抑制率％对log[化合物浓度]。
测定了每种测试化合物的IC50并总结在下表2中。在表中，“A”表示IC50小于100nM，“B”表示IC50范围为100nM至500nM；“C”表示IC50范围为500nM至2μM；且“D”表示IC50大于2μM。此外，“na”表示数据不可用。
表2：本发明的示例性化合物结合Jak受体的功效
Figure BDA0003380590600002361
Figure BDA0003380590600002371
Figure BDA0003380590600002381
实施例66：HUT-78细胞中的抑制
通过测定IC50值，分析了示例性化合物以测定抑制Hut-78细胞的效力。
将Hut-78细胞在IMDM+20％FBS培养基中培养。在测定前将细胞维持在对数期。收集细胞沉淀并重悬于无血清和无酚的RPMI 1640培养基中。将40,000个细胞/孔(10μL)接种到384孔板的每个孔中，并在37℃和5％CO2下使用和不使用化合物孵育2小时。加入IL-2(2μL，终浓度100ng/mL)并将混合物孵育10分钟。通过加入4μL的标记抗体裂解细胞，并将混合物孵育过夜。使用HTRF方案在Envision读板器上读取板。使用XL-fit软件(供应商：IDbusiness solutions Ltd.；软件版本：XL fit 5.0)分析数据。抑制％＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)*100。
测定了每种测试化合物的IC50并总结在下表3中。在表中，“A”表示IC50小于0.5μM，“B”表示IC50范围为0.5μM至1μM；且“C”表示IC50范围为1μM至10μM。此外，“na”表示数据不可用。
表3：本发明的示例性化合物抑制Hut-78细胞的功效
Figure BDA0003380590600002391
等同物和范围
在权利要求中，诸如“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”的冠词可表示一个或多于一个，除非另有说明或从上下文中明显看出。除非另有说明或从上下文中明显看出，否则如果一个、多于一个或所有组成员存在于、使用于或以其他方式与给定的产品或过程相关，则在组的一个或多个成员之间包含“或”的权利要求或说明书被视为得到满足。本发明包括其中该组中的一个成员恰好存在于、用于给定产品或过程，或以其他方式与给定产品或过程相关的实施方案。本发明包括其中多于一个或所有的组成员存在于、用于给定产品或过程或以其他方式与给定产品或过程相关的实施方案。
此外，本发明涵盖所有变型、组合和排列，其中将来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限制、要素、从句和描述性术语引入另一权利要求中。例如，可以将从属于另一权利要求的任何权利要求修改为包括在从属于同一基本权利要求的任何其他权利要求中找到的一个或多个限制。在元素以列表形式(例如，以马库什组格式)表示的情况下，还公开了所述元素的每个子组，并且可以从该组中删除任何一个或多个元素。应当理解，通常，在本发明或本发明的方面被称为包括特定要素和/或特征的情况下，本发明的某些实施方案或本发明的方面由这样的元素和/或特征组成或基本上组成。为简单起见，这些实施方案并未在本文中用同样的话具体阐述。还应注意，术语“包括”和“包含”旨在是开放的并且允许包括额外的元素或步骤。在给出范围的情况下，包括端点。此外，除非根据上下文和本领域普通技术人员的理解另有说明或以其他方式明显看出，否则表示为范围的值可以假定本发明的不同实施方案中所述范围内的任何特定值或子范围，到范围下限单位的十分之一，除非上下文另有明确规定。
本申请涉及各种已发布的专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物，所有这些都通过引用并入本文。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。此外，落入现有技术的本发明的任何特定实施方案可以明确地从任何一项或多项权利要求中排除。由于这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，因此即使在本文中没有明确阐述排除，它们也可以被排除。出于任何原因，无论是否与现有技术的存在相关，本发明的任何特定实施方案都可以从任何权利要求中排除。
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文描述的特定实施方案的许多等同物。在本文描述的本实施方案的范围不旨在限于上述说明书，而是如所附权利要求中所阐述的。本领域的普通技术人员将理解，在不脱离如以下权利要求所限定的本发明的精神或范围的情况下，可以对本说明书进行各种改变和修改。

Claims (51)

1.一种式I、式II、式III或式IV的化合物：
Figure FDA0003380590590000011
或其药学上可接受的盐，其中
对于式I：X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；
对于式II：X是N或CR1；且
对于式I、式II、式III和式(IV)：
W是N或CR5；
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
其中W和Z不都是N；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R5选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、-杂环基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基、C1-6烷基-氨基羰基、-S(O)-R8、-S(O)2-R8、-NR8-S(O)2-R8、-S(O)2-NRaRb、-NR8-S(O)2-NRaRb、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和-C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基和C3-6环烷基的取代基取代；
R7为B-L2-R10，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R17取代；
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3和C3-6环烷基的取代基取代；或
R11和R12、R13和R14或R15和R16可与包括它们所连接的原子一起形成3-6元螺稠环，所述3-6元螺稠环任选被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-、-CH2-NR8-和-C(O)NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；或
当B是-S(O)2-NR8-、–CH2-NR8-或-C(O)NR8-时，R8和L2可与包括它们所连接的氮原子一起形成任选地被一至四个R17基团取代的3-7元杂环烷基；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式I或式II的化合物。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中W是CR5。
4.一种式I或式II的化合物：
Figure FDA0003380590590000031
或其药学上可接受的盐，其中
对于式I：X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；
对于式II：X是N或CR1；且
对于式I和式II两者：
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R5选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、-杂环基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基、C1-6烷基-氨基羰基、-S(O)-R8、-S(O)2-R8、-NR8-S(O)2-R8、-S(O)2-NRaRb、-NR8-S(O)2-NRaRb、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和-C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基和C3-6环烷基的取代基取代；
R7为B-L2-R10，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R17取代；
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3和C3-6环烷基的取代基取代；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-、-CH2-NR8-和-C(O)NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
5.一种式I的化合物：
Figure FDA0003380590590000051
或其药学上可接受的盐，其中
X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R7为B-L2-R10，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R17取代；
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-、-CH2-NR8-和-C(O)NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中X是NR1或O。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中X是O。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中X是NR1。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中Y是N。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Z是CR3。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R4是氢。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R6是氢。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R11、R12、R13、R14、R15和R16各自为氢。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自为氢。
17.根据权利要求1-4和8-16中任一项所述的化合物，其中R1是-L1-R9。
18.根据权利要求1-4和8-17中任一项所述的化合物，其中L1是任选地被一至四个取代基取代的C1-6亚烷基。
19.根据权利要求1-4和8-18中任一项所述的化合物，其中L1是未取代的C1-6亚烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R9是芳基或杂芳基。
21.根据权利要求1-4和8-17中任一项所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。
22.根据权利要求1-4和8-16中任一项所述的化合物，其中R1是氢。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R7是B-L2-R10。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中B是–C(O)NH-。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中L2是在末端碳位置被一个R17取代的C1-6亚烷基。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R7是–C(O)NR8-C1-6烷基-CF3。
27.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R7是–C(O)NR8-C3-7环烷基-R17。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R7是
Figure FDA0003380590590000081
29.根据权利要求27所述的化合物，其中R7是
Figure FDA0003380590590000082
30.根据权利要求1-25和27-29中任一项所述的化合物，其中R17选自C1-6卤代烷基、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb和-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基。
31.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是式Ia的化合物：
Figure FDA0003380590590000083
或其药学上可接受的盐，其中
X是NR1或O；
R1选自氢、氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)-C1-6烷基-芳基、-C(O)-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-芳基、C1-6烷基-杂芳基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-S(O)2-C1-6烷基，其中任何非氢R1任选地被一个R17取代；
R4选自氢和C1-6烷基；
R8选自氢和C1-6烷基；
R10选自氢、CF3、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至三个R17取代；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
L2选自键、C1-6亚烷基、亚环烷基和亚环烷基-C1-6亚烷基；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
32.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是式Ib的化合物：
Figure FDA0003380590590000091
或其药学上可接受的盐，其中
X是NR1或O；
R1选自氢和C1-6烷基；
R10选自CF3、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中除氢和氰基之外的任何R10任选地被一至三个R17取代；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
L2选自键、C1-6亚烷基、1,3-亚环丁基和1,3-亚环丁基-CH2-；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
33.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是式II的化合物：
Figure FDA0003380590590000092
或其药学上可接受的盐，其中
X是N或CR1；
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R7为B-L2-R10，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R17取代；
R8选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-和-C(O)NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中
X是CR1；
Y是CH；
Z是CH；
R1选自氢和C1-6烷基；
R4、R5和R6各自为氢；
R7是B-L2-R10；
R8是氢；
R10选自CF3、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中除氢和氰基之外的任何R10任选地被一至三个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自为氢；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
B是-C(O)NR8-；
L2选自键、C1-6亚烷基、1,3-亚环丁基和1,3-亚环丁基-CH2-；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
35.一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
36.一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和式I、式II、式III或式(IV)的化合物：
Figure FDA0003380590590000121
或其药学上可接受的盐，其中
对于式I：X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；
对于式II：X是N或CR1；且
对于式I、式II、式III和式IV：
W是N或CR5；
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
其中W和Z不都是N；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R5选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、-杂环基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基、C1-6烷基-氨基羰基、-S(O)-R8、-S(O)2-R8、-NR8-S(O)2-R8、-S(O)2-NRaRb、-NR8-S(O)2-NRaRb、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和-C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基和C3-6环烷基的取代基取代；
R7为B-L2-R10，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R17取代；
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3和C3-6环烷基的取代基取代；或
R11和R12、R13和R14或R15和R16可与包括它们所连接的原子一起形成3-6元螺稠环，所述3-6元螺稠环任选被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-、-CH2-NR8-和-C(O)NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；或
当B是-S(O)2-NR8-、–CH2-NR8-或-C(O)NR8-时，R8和L2可与包括它们所连接的氮原子一起形成任选地被一至四个R17基团取代的3-7元杂环烷基；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中所述化合物为式I或式II的化合物。
38.根据权利要求36所述的药物组合物，其中W是CR5。
39.一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和式I或式II的化合物：
Figure FDA0003380590590000141
或其药学上可接受的盐，其中
对于式I：X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；
对于式II：X是N或CR1；且
对于式I和式II两者：
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R5选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、-杂环基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基、C1-6烷基-氨基羰基、-S(O)-R8、-S(O)2-R8、-NR8-S(O)2-R8、-S(O)2-NRaRb、-NR8-S(O)2-NRaRb、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和-C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氨基羰基、-C1-6烷基-氨基羰基氨基和C3-6环烷基的取代基取代；
R7为B-L2-R10，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R17取代；
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-芳基-C1-6烷基、-杂芳基-C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-杂环和C1-6烷基-环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3和C3-6环烷基的取代基取代；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-、-CH2-NR8-和-C(O)NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
40.根据权利要求36-39中任一项所述的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式I或式II的化合物：
Figure FDA0003380590590000161
或其药学上可接受的盐，其中
对于式I：X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；
对于式II：X是N或CR1；
对于式I和式II两者：
Y是N或CR2；
Z是N或CR3；
R1选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和-A-L1-R9；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R7选自氰基、羟基、NRaRb、C1-6烷氧基和B-L2-R10；
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和-O-C1-6卤代烷基；
R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R17取代；
R10选自氢、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-S(O)2-杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R10任选地被一至四个R17取代；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R17每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CF3、-SH、-S-C1-6烷基、-COOH、-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-6烷基-NRaRb、-C(O)-NRa-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NRaRb、-S(O)2-C1-6烷基-NRaRb；
A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，或A不存在；
B选自-C(O)-、-S(O)2-NR8-、-C(O)NR8-和-CH2-NR8-；
L1选自键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R17基团取代；
L2选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基的任何CH2基团可以被选自–O-、-NRa-和-S(O)2-的部分取代，且C1-6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R17基团取代；且
Ra和Rb各自在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或Ra和Rb与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
41.一种药物组合物，包含权利要求36-40中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
42.一种治疗可以用JAK3抑制剂治疗的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用药学有效量的权利要求1-41中任一项所述的化合物或组合物。
43.一种治疗疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用药学有效量的权利要求1-41中任一项所述的化合物或组合物，其中所述疾病选自：类风湿性关节炎、肌炎、血管炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、炎性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、乳糜泻、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎，或肥大细胞增多症、阿尔茨海默病、狼疮、肾炎、系统性红斑狼疮、银屑病、湿疹皮炎、瘙痒或其他瘙痒症状、白癜风、脱发、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化症、重度抑郁症、变态反应、哮喘、斯耶格伦氏病、莱特尔氏综合征、多发性肌炎-皮肌炎、系统性硬化症、结节性多动脉炎、干眼症、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血性自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、古德帕斯彻病、自身免疫性血小板减少症、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯病、原发性胆汁性肝硬化、慢性侵袭性肝炎、膜性肾小球病、器官移植排斥、移植物抗宿主病、器官和细胞移植排斥，例如骨髓、软骨、角膜、心脏、椎间盘、胰岛、肾脏、肢体、肝脏、肺、肌肉、成肌细胞、神经、胰腺、皮肤、小肠或气管或异种移植，包括寇甘综合征、强直性脊柱炎、韦格纳肉芽肿病、自身免疫性脱发、I型或幼年型糖尿病和糖尿病引起的并发症，或甲状腺炎、慢性肺阻塞性疾病、急性呼吸道疾病、恶病质、癌症，包括消化道/胃肠道癌症、结肠癌、肝癌、皮肤癌包括肥大细胞瘤和鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、白血病、成人T细胞性白血病激活B细胞样、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肾癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、黑色素瘤，包括口腔和转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤感染性休克、心肺功能障碍、急性髓性白血病、急性T细胞型淋巴母细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、增生型糖尿病视网膜病变，或血管生成相关病症，包括实体瘤、胰腺癌、脑肿瘤、胶质瘤包括星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和胶质母细胞瘤、急性中枢神经系统创伤，包括外伤性脑损伤、脑炎、中风和脊髓损伤、癫痫、癫痫发作、与神经变性相关的慢性神经炎症，包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿病、脑缺血、额颞叶痴呆以及神经精神疾病，包括精神分裂症、双相情感障碍、难治性抑郁症、创伤后应激障碍、焦虑和自身抗体介导的脑病、眼部疾病、病症或病况，包括眼部自身免疫性疾病、角膜结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎包括与白塞氏病相关的葡萄膜炎和晶状体诱发的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、锥形角膜炎、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼部天疱疮、莫伦氏溃疡、巩膜炎、格雷夫眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征、干燥性角膜结膜炎(干眼症)、小水疱、虹膜睫状体炎、结节病、内分泌性眼病、交感性眼炎、过敏性结膜炎和眼部新生血管形成。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述疾病选自自身免疫疾病、炎性疾病或癌症。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述疾病是癌症。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述癌症选自T-ALL、CTCL、NK-T细胞淋巴瘤和Sezary综合征。
47.根据权利要求42所述的方法，其中所述疾病是自身免疫疾病。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述自身免疫病选自炎性肠病、狼疮、银屑病、移植、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、糖尿病、重症肌无力、格雷夫氏病、多发性硬化症、格林-巴利综合征、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、乳糜泻、硬皮病、银屑病、变态反应、过敏反应、特应性皮炎和慢性疲劳综合征。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述自身免疫病是炎性肠病。
50.根据权利要求42所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述炎性疾病选自哮喘、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、皮炎、湿疹、心内膜炎、小肠炎、胃炎、肝炎、脑膜炎、肾炎、胰腺炎、腹膜炎、胸膜炎、肺炎、前列腺炎、鼻炎、鼻窦炎和肌腱炎。
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