CZ304366B6 - 3-{(3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl)}-3-oxopropionitril, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití - Google Patents

3-{(3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl)}-3-oxopropionitril, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ304366B6
CZ304366B6 CZ2003-3260A CZ20033260A CZ304366B6 CZ 304366 B6 CZ304366 B6 CZ 304366B6 CZ 20033260 A CZ20033260 A CZ 20033260A CZ 304366 B6 CZ304366 B6 CZ 304366B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
compound
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ2003-3260A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20033260A3 (en
Inventor
Glenn Ernest Wilcox
Christian Koecher
Ton Vries
Mark Edward Flanagan
Michael John Munchhof
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26968730&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ304366(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20033260A3 publication Critical patent/CZ20033260A3/cs
Publication of CZ304366B6 publication Critical patent/CZ304366B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Je popsán 3-{(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl)}-3-oxopropionitril a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, farmaceutický prostředek s obsahem těchto sloučenin a použití těchto sloučenin, popřípadě v kombinaci s alespoň jedním dalším činidlem, které moduluje imunitní systém savců, nebo s protizánětlivým činidlem pro výrobu léčiva k inhibování proteinkináz nebo Janusovy kinázy (JAK3) u savce, včetně člověka, pro výrobu léčiva k léčení nebo prevenci poruchy nebo stavu vybraného z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupusu, roztroušené sklerózy, revmatoidní artritidy, psoriázy, diabetu typu I a komplikací z diabetes, rakoviny, astmatu, atopické dermatitidy, autoimunitní poruchy štítné žlázy, ulcerativní kolitidy, Crohnovy nemoci, Alzheimerovy nemoci a leukémie.

Description

3-{(3R,4R)-4-Methyl-3-[methyI-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin^f-yl)amino]piperÍdin-lyl)}-3-oxopropionitril, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
Oblast vynálezu
Předmětný vynález se týká pyrrolo[2,3-d]pyrimidinových sloučenin, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a použití těchto sloučenin jako inhibitorů proteinkináz, jako je například enzym Janusovy kinázy (Janus Kinase 3 = JAK3).
Dosavadní stav techniky
Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny představují inhibitory proteinkináz, jako je například enzym Janusovy kinázy 3 (JAK.3), a z tohoto důvodu jsou použitelné jako imunosupresivní činidla pro transplantaci orgánu, xenotransplantaci, při léčení nebo prevenci stavu vybraného ze skupiny zahrnující lupus, roztroušenou sklerózu, revmatoidní artritidu, psoriázu, diabetes typu I a komplikace z diabetes, rakovinu, astma, atopickou dermatitidu, autoimunní poruchy štítné žlázy, ulcerativní kolitidu, Crohnovu nemoc, Alzheimerovu nemoc, leukémii a další indikace, při kterých je požadovaná imunosuprese. Tyto pyrrolo[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny, farmaceutické prostředky obsahující takové látky a způsoby použití těchto sloučenin jsou popsány v související patentové přihlášce č. 09/732669, podané 8. prosince 2000, jejímiž majiteli jsou stejní majitelé jako u předmětné přihlášky vynálezu. V počáteční fázi se získají racemické směsi těchto pyrrolo[2,3-d]pyrimidinových sloučenin, přičemž pro použití jako léčiva jsou výhodné jednotlivé enantiomery ve v podstatě izolované čisté formě a v některých případech jsou tyto formy nutné v případě použití jako léčiv. Použitím specifického prekurzoru sloučeniny při syntéze těchto sloučenin je možno předem určit stereochemické uspořádání požadovaných sloučenin. Postupy podle předmětného popisu se týkají podstatného chirálního štěpení solí racemických směsí prekurzorových sloučenin, používaných pro přípravu jednotlivých enantiomemích forem těchto pyrrolo[2,3d]pyrimidinových sloučenin.
Podstata vynálezu
Rozsah vynálezu je definován v patentových nárocích. Konkrétně předmětem tohoto vynálezu je sloučenina, kterou je 3-{(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl)-3}-oxopropionitril nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje podíl svrchu pojmenované sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
Podle výhodného provedení je předmětem tohoto vynálezu farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje podíl svrchu pojmenované sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly, které modulují imunitní systém savců nebo s protizánětlivými činidly a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití svrchu pojmenované sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly, která modulují imunitní systém savců nebo s protizánětlivými činidly v účinném množství pro výrobu léčiva k inhibování proteinkináz nebo Janusovy kinázy (JAK3) u savce včetně člověka.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je použití svrchu pojmenované sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly, která modulují imunitní systém savců nebo s protizánětlivými činidly v účinném množství pro výrobu
- 1 CZ 304366 B6 léčiva k léčení nebo prevenci poruchy nebo stavu vybraného ze skupiny, do které patří odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztroušená skleróza, revmatoidní artritida, psoriáza, diabetes typu I a komplikace z diabetes, rakovina, astma, atopická dermatitida, autoimunní poruchy štítné žlázy, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc, Alzheimerova nemoc, leukémie a další autoimunitní onemocnění vyskytující se u savce včetně člověka.
Dále je uveden podrobnější popis předmětného vynálezu, srovnávací údaje a další informace, které mají objasnit plnou šíři řešení, na kterém je založen předmětný vynález.
Předmětný vynález je umožněn způsobem štěpení enantiomerů prekurzoru používaných pro přípravu sloučenin následujícího obecného vzorce, a zejména vytvoření skupiny R1 v této sloučenině:
nebo ve farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, přičemž v uvedeném obecném vzorci: R1 znamená skupinu obecného vzorce:
ve kterém:
y je 0, 1 nebo 2,
R4 je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž tato alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina může být popřípadě substituována deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (alkyl)2aminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo acylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R4 znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, přičemž tato cykloalkylová skupina je případně substituována deuteriem, hydroxyskupinou, aminovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (alkyl^aminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupinou, kyanoalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinou, nitroalkylovou
-2CZ 304366 B6 skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R5 znamená heterocykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, přičemž tyto heterocykloalkylové skupiny musí být substituovány jednou až pěti karboxyskupinami, kyanoskupinami, aminovými skupinami, deuteriem, hydroxyskupinami, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, halogeny, acylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxy-CO-NH skupinami obsahujícími v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylamino-CO-skupinami obsahujícími v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovými skupinami obsahujícími 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylovými skupinami obsahujícími 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v acylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupinami, kyanoalkylovými skupinami obsahujícími v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, nitroalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, trifluormethylovými skupinami, trifluormethylalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, acylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, acylaminoalkylovými obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyacylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a 1 až 6 atomů uhlíku v acylové části, aminoacylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, aminoacylalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v acylové části, alkylaminoacylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku a v acylové části 1 až 6 atomů uhlíku, (alkylEaminoacylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v acylové části, skupinami R15RI6N-CO-O-, R,5RI6N-COalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkyl-S(O)m skupinami obsahujícími v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinami R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)malkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupinami R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N-alkylovýrni skupinami obsahujícími až 6 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž m je 0, 1 nebo 2 a
R15 a R16 každý navzájem na sobě nezávisle jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce II:
ve kterém a je 0, 1, 2, 3 nebo 4, b, c, e, f a g každý navzájem na sobě nezávisle představují 0 nebo 1,
-3 CZ 304366 B6 d je 0, 1,2 nebo 3,
X znamená skupinu S(O)n, ve které n je 0, 1 nebo 2, atom kyslíku, karbonylovou skupinu nebo skupinu -C(=N-kyano)-,
Y znamená skupinu S(O)n, ve které n je 0, 1 nebo 2, nebo karbonylovou skupinu, a
Z znamená karbonylovou skupinu, skupinu C(O)O-, C(O)NR- nebo S(O)n, ve které n je 0, 1 nebo 2,
R6, R7, R8, R9, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituované deuteriem, hydroxyskupinou, aminovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, acyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (alkylfaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupinu, nitroalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a acylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R12 znamená karboxyskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, oxoskupinu, deuterium, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenovou skupinu, acylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (alkyl)2aminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxy-CO-NH skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, alkylaminoCO- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v alkoxy-části tak v alkylové části, acyloxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v acylové části tak v alkylové části, nitroskupinu, kyanoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, trifluormethylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v acylové části, tak v alkylové části, alkoxyacylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v alkoxy-části, tak v acylové části, aminoacylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoacylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v acylové, tak v alkylové části, alkylaminoacylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v alkylové, tak v acylové části, (alkylEaminoacylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v acylové části, RI5RI6N-CO-OR15R16N-CO-alkyl skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, RI5NHC(O)NH, alkyl-S(O)m obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl-S(O)m-alkyl obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Rl5R16NS(O)m, Rl5Rl6NS(O)m-alkyl obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Rl5S(O)mR16N, Rl5S(O)mR16N-alkyl obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, ve kterých m je 0, 1 nebo 2, a R15 a R16 jsou každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R2 a R3 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, deuterium, aminoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6
-4CZ 304366 B6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, kde alkylová skupina, alkoxyskupina nebo cykloalkylová skupina mohou být případně substituovány jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, aminoalkylthioskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (alkyl)2aminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 9 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, nebo R2 a R3 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, cykloalkoxyskupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (alkyl-aminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, arylaminovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylthioskupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylsulfinylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, acylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxy-CO-NH-skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, alkylamino-CO- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, kde heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina a aiylová skupina jsou případně substituovány jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl-CO-NHskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxy-CO-NH- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, alkyl-CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, alkoxy-CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v alkoxy-části, tak v alkylové části, alkoxy-CO-NH-alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxy-části, karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxyalkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxyčásti, benzyloxykarbonylalkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxy-části, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, aminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, arylalkoxykarbonylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a 6 až 10 atomů uhlíku v arylové části, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (alkyl-aminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, (alkyl)2aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v alkoxy-části, tak v alkylové části, alkoxy-CO-NH- skupinu obsahující 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy-části, alkyl-CO-NH- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, kyanoskupinu, heterocykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku, amino-CO-NH-skupinu, alkylamino-CO-NH- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, (alkyl—aminoCO-NH- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, arylamino-CO-NHskupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v arylové části, heteroarylamino-CO-NH- skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku v heteroarylaminové části, alkylamino-CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, (alkyl-amino-CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, arylamino-CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomů uhlíku v arylové části, heteroarylamino-CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 5 až 9 atomů uhlíku v heteroarylaminové části, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, arylsulfonylovou skupi-5CZ 304366 B6 nu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, arylsulfonylaminovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku a heterocykloalkylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku.
Popis se rovněž týká způsobu přípravy stereospecifických farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami sloučenin výše uvedeného obecného vzorce 1. Těmito kyselinami, které jsou použity k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami svrchu uvedených bazických sloučenin, jsou kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli s kyselinami, to znamená soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, jako jsou například hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, dusičnanové, síranové, hydrogensíranové, fosforečnanové, hydrogenfosforečnanové, acetátové, mléčnanové, citrátové, hydrogencitrátové, vínanové, hydrogenvínanové, jantaranové, maleátové, fumarátové, glukonátové, sacharátové, benzoátové, methansulfonátové, ethansulfonátové, benzensulfonátové, p-toluensulfonátové a pamoátové [to znamená 1,1'methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoátové] soli.
Předmětný popis se rovněž týká stereospecifických bazických adičních solí sloučenin obecného vzorce I. Těmito bázemi, které je možno použít jako reakčních činidel k přípravě farmaceuticky přijatelných bazických solí sloučenin obecného vzorce I, které jsou povahou acidické, jsou takové látky, které tvoří netoxické bazické soli s těmito sloučeninami. Mezi tyto netoxické bazické soli je možno zařadit látky odvozené od farmakologicky přijatelných kationtů, jako jsou například kationty alkalických kovů (například draselný nebo sodný kation) a kationty kovů alkalických zemin (jako jsou například vápenatý kation a horečnatý kation), dále amonné soli nebo aminové adiční soli rozpustné ve vodě, jako je například N-methylglukamin (meglumin), a dále nižší alkanolamonné soli a další bazické soli farmaceuticky přijatelných organických aminů, přičemž ovšem tímto není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen.
Termínem „alkyl“, který je použit v tomto popisu se míní, pokud nebude výslovně uvedeno j inak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s lineárním nebo větveným řetězcem nebo jejich kombinace.
Termínem „alkoxy“, použitým v tomto textu, se míní O-alkylové skupiny, ve kteiých termín „alkyl“ má stejný význam jako bylo uvedeno výše.
Termínem „halogen“, použitým v tomto popisu, se míní, pokud nebude uvedeno jinak, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Sloučeniny mohou obsahovat dvojné vazby. V případě, že jsou tyto vazby přítomny, potom sloučeniny existují ve formě cis a trans konfigurací a jako směsi těchto forem. Pokud nebude uvedeno jinak, potom alkylové a alkenylové skupiny, uvedené v tomto popisu, a rovněž tak alkylové zbytky dalších skupin, na které je odkazováno (jako například alkoxyskupiny), mohou být lineární nebo větvené, a rovněž mohou být cyklické (jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina) nebo mohou být lineární nebo větvené a mohou obsahovat cyklické části. Pokud nebude uvedeno jinak, potom se halogenem míní fluor, chlor, brom a jod.
Pokud je v tomto textu zmiňována heterocykloalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, potom se tímto termínem míní pyrrolidinylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, dihydrofurylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyranylová skupina, thiopyranylová skupina, aziridinylová skupina, oxiranylová skupina, methylendioxylová skupina, chromenylová skupina, isoxazolidinylová skupina, l,3-oxazolidin-3-ylová skupina, isothiazolidinylová skupina, 1,3— thiazolidin-3-ylová skupina, l,2-pyrazolidin-2-ylová skupina, 1,3-pyrazolidin-l-ylová skupina, piperidinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, 1,2—tetrahydrothiazin—2—ylová skupina,
-6CZ 304366 B6
1,3-tetrahydrothiazin-3-ylová skupina, tetrahydrothiadiazinvlová skupina, morfolinylová skupina, 1,2-tetrahydrodiazin-2-ylová skupina, 1,3-tetrahydrodiazin-l-ylová skupina, tetrahydroazepinylová skupina, piperazinylová skupina, chromanylová skupina, a další podobné skupiny. Pro odborníka v oboru je zřejmé, že napojení těchto heterocykloalkylových kruhů obsahujících 2 až 9 atomů uhlíku je uskutečněno prostřednictvím uhlíku nebo sp3 hydridizovaného dusíkového heteroatomu.
Pokud je v tomto textu používán výraz heteroarylová skupina obsahující 5 až 9 atomů uhlíku, potom se tímto výrazem míní furylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, 1,3,5-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,3,5-thiadiazolylová skupina, 1,2,3-thiadiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina, 1,2,3-triazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, pyrazolo[3,4bjpyridylová skupina, cinnolinylová skupina, pteridinylová skupina, purinylová skupina, 6,7dihydro-5H[l]pyrindinylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin3-ylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzisothiazolylová skupina, benzisoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thianaftenylová skupina, isothianaftenylová skupina, benzofurylová skupina, isobenzofurylová skupina, isoindolylová skupina, indolylová skupina, indolizinylová skupina, indazolylová skupina, isochinolylová skupina, chinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, benzoxazinylová skupina, a podobné další skupiny. Pro odborníka v oboru je zřejmé, že napojení těchto heterocykloalkylových kruhů obsahujících 5 až 9 atomů uhlíku je uskutečněno prostřednictvím uhlíku nebo sp3 hybridizovaného dusíkového heteroatomu.
Pokud se v popisu předmětného vynálezu používá termínu arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, potom se tímto termínem míní fenylová skupina nebo naftylová skupina.
Mezi používané sloučeniny náleží všechny konformační isomery (jako například cis nebo trans isomery). Používané sloučeniny mají asymetrická centra a z tohoto důvodu jsou proto chirální a existují v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Popis se týká štěpení optických isomerů a stereoisomerů prekurzorů složek a sloučenin a jejich směsi, a všech farmaceutických prostředků a metod léčení, které by mohly používat nebo obsahovat tyto látky. V tomto směru do popisu náleží jak E, tak Z konfigurace. Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce 1 rovněž mohou existovat ve formě tautomerů. Do popisu rovněž náleží tyto tautomery a jejich směsi. Konkrétně je možno uvést, že se postup štěpení racemických směsí enantiomerů sloučenin, používaný pro vytvoření substituentů R1 ve sloučenině obecného vzorce I, provádí zpracováním racemické směsi specifickým optickým isomerem disubstituované kyseliny vinné nebo vínanu ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol za použití vody nebo bez použití vody jako ko-rozpouštědla (společně používané rozpouštědlo). Postupem, při kterém se používá takových štěpících činidel, jako jsou optické isomery kyseliny vinné a deriváty kyseliny vinné, jako je například di-p-toluoyl-L-vinná kyselina a sůl (S)-(+)-andeno kyseliny (pencyphos, (S)—(+)—2— hydroxy-5,5-dimethyl-4-fenyl-l,3,2-dioxyfosforinan-2-oxidová sůl), je možno provést rozštěpení, při kterém se získá požadovaný enantiomer v přebytku 90 %.
Interakcí mezi antipody štěpené látky a specifickým enantiomerem se dosáhne rozštěpení racemické směsi, přičemž ve sraženině tohoto štěpeného materiálu a enantiomerů je přítomen jeden z požadovaných stereospecifíckých materiálů a dále je možno izolovat tímto způsobem odděleně i zbývající enantiomer, který je přítomen v roztoku. Z výše uvedeného vyplývá, že v závislosti na požadovaném specifickém enantiomerů a použité separační metodě (to znamená postup separace ze sraženiny nebo z roztoku) je možno současně zvolit stereospecifickou formu a štěpenou formu, například „L“ forma štěpeného činidla, jako je například derivát ve formě vínanu, poskytne sraženinu „R“ formy uvedeného R substituentu a roztok obsahující „L“ formu a naopak.
-7CZ 304366 B6
Výše uvedená štěpící činidla jsou účinná při získávání 3R,4R enantiomeru sloučeniny podle předmětného vynálezu (buďto ve sraženině, nebo v roztoku, jak již bylo výše uvedeno):
Metoda štěpení sloučeniny obecného vzorce 111 se provádí pomocí následujících kroků:
(a) mísí se racemická směs sloučeniny obecného vzorce III ve vhodném roztoku se štěpící sloučeninou, která má definovanou stereospecifitu, po dobu dostatečně dlouhou k dosažení podstatného vysrážení stereospecifického isomeru racemické směsi z roztoku, (b) v závislosti na stereospecifické formě požadované sloučeniny se shromáždí sraženina, která se potom přečistí, nebo se shromáždí matečný louh a rekrystaluje se enantiomer obsažený v tomto louhu.
Při použití některých látek se při štěpení zde popsaného spíše vytvoří sraženina než roztok, takže tento postup zahrnuje konverzi suspenze na jinou suspenzi. Výše uvedeným termínem „roztok“ se míní jak roztok, tak i suspenze.
Teplota, při které se provádí uvedené štěpení a srážení, je s výhodou teplota prostředí a i když doba srážení není omezována, pokud se týče účinnosti, tato doba srážení je ve výhodném provedení podle vynálezu maximálně asi čtyři hodiny. K usnadnění procesu štěpení je vhodné použít v racemické směsi takových enantiomeru, které jsou ve stabilní formě, přičemž sloučenina obecného vzorce lije nejstabilnější ve formě adiční soli s kyselinou, jako je například hydrochloridová sůl, v porovnání s volnou bazickou formou, takže ve výhodném provedení se tato racemická směs sloučeniny před štěpením podrobí konverzi výše uvedeným způsobem. Příprava hydrochloridové soli sloučeniny obecného vzorce II se tedy provede ve výhodném provedení v ethanolu za použití malého množství toluenu jako ko-rozpouštědla (společně použitého rozpouštědla). V alternativním provedení se k přípravě soli může použít methanol, isopropanol, acetonitril nebo tetrahydrofuran (nebo jejich směsi současně s použitím vody jako ko-rozpouštědla nebo bez použití vody), za současného použití ko-rozpouštědel, kterými jsou toluen, ethylacetát, dichlormethan, dichlorethan nebo tetrahydrofuran. Zejména je výhodné použití hydrochloridové soli, neboť při použití této formy je možno dosáhnout výborného vyčištění a obohacené další stereomery z předchozího kroku.
Výhodným substitučním rozpouštědlem, které se používá pro rozštěpení, je ethylacetát. Jako rozpouštědla jsou rovněž vhodná toluen, acetonitril nebo heptany.
Výhodným izolačním rozpouštědlem je aceton. Mezi další rozpouštědla vhodná pro tento účel je možno zařadit například isopropanol, ethanol, methylethylketon, methylisopropylketon, acetonitril a tetrahydrofuran. Tato rozpouštědla mohou být rovněž použita jako ko-rozpouštědla v kombinaci s ostatními rozpouštědly nebo s vodou.
Mezi vhodné štěpící sloučeniny je možno zařadit kyselinu vinnou a její deriváty, jako je například kyselina toluoylvinná nebo benzoylvinná, jak již bylo uvedeno ve stereospecifické struktuře. Mezi další štěpící sloučeniny patří adenokyselina a její deriváty.
-8CZ 304366 B6
K usnadnění vysrážení a rekrystalizace je případně možno použít přídavku očkovacích látek, což je výhodné k získání materiálu s vyšší hodnotou ee a nižším počtem rekrystalizací. Za účelem ilustrování tohoto postupu a účinnosti jsou uvedeny v další části příklady provedení.
Popis se rovněž týká postupu přípravy sloučeniny obecného vzorce I:
nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, přičemž v uvedeném obecném vzorci:
R znamená skupinu obecného vzorce:
R5
RkN/(CH2)y ve kterém y je 0, 1 nebo 2,
R4 je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž takto alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina může být popřípadě substituována deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (alkylLaminovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo acylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R4 znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, přičemž tato cykloalkylová skupina je případně substituována deuteriem, hydroxyskupinou, aminovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, acyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (alkylLaminovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupinou, kyanoalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinou, nitroalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R5 znamená heterocykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, přičemž tyto heterocykloalkylové skupiny musí být substituovány jednou až pěti karboxyskupinami, kyanoskupinami, aminovými skupinami, deuteriem, hydroxyskupinami, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, halogeny, acylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminovými skupinami obsahujícími 1 až
-9CZ 304366 B6 atomů uhlíku, aminoalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxy-CO-NH skupinami obsahujícími v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylamino-CO-skupinami obsahujícími v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovymi skupinami obsahujícími 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylovými skupinami obsahujícími 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v acylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupinami, kyanoalkylovými skupinami obsahujícími v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, nitroalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, trifluormethylovými skupinami, trifluormethylalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, acylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, acylaminoalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyacylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a 1 až 6 atomů uhlíku v acylové části, aminoacylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v acylové části, alkylaminoacylovými skupinami obsahujícími v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v acylové části 1 až 6 atomů uhlíku, (alkyfyaminoacylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v acylové části, skupinami RI5RI6N-CO-O-, Rl5Rl6N-CO-alkyIovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atom uhlíku v alkylové části, alkyl-S(O)m skupinami obsahujícími v alkylové části 1 až
až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupinami Rl5S(O)mRl6N, Rl5S(O)mRl6N-alkylovými skupinami obsahujícími až 6 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž m je 0, 1 nebo 2 a
R15 a R16 každý navzájem na sobě nezávisle jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce II:
.12 c
(II)/ ve kterém a je 0, 1, 2, 3 nebo 4, b, c, e, f a g každý navzájem na sobě nezávisle představují 0 nebo 1, d je 0, 1, 2 nebo 3,
X znamená skupinu S(O)n, ve kterém n je 0, 1 nebo 2, atom kyslíku, karbonylovou skupinu nebo skupinu -C(=N-kyano)-,
Y znamená skupinu S(O)„, ve které n je 0, 1 nebo 2, nebo karbonylovou skupinu, a
- 10CZ 304366 B6
Z znamená karbonylovou skupinu, skupinu C(O)O- C(O)NR- nebo S(O)n, ve které n je 0, 1 nebo 2,
R6, R7, R8, R9, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituované deuteriem, hydroxyskupinou, aminovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, acyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (alkyl)2aminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupinu, nitroalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a acylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R znamená karboxyskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, oxoskupinu, deuterium, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenovou skupinu, acylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (alkyl)2aminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxy-CO-NH skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, alkylamino-CO- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v alkoxy-části, tak v alkylové části, acyloxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v acylové části, tak v alkylové části, nitroskupinu, kyanoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, trifluormethylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v alkylové části, tak v alkylové části, alkoxyacylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v alkoxy-části, tak v acylové části, aminoacylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoacylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v acylové, tak v alkylové části, alkylaminoacylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v alkylové, tak v acylové části, (alkyl)2aminoacylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v acylové části, RI5R16N-CO-O-, R15R16N-CO-alkyl skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, RISC(O)NH, RI5OC(O)NH, R15NHC(O)NH, alkyl-S(O)m obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alky 1—S(O)m—alkyl obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Rl5R16NS(O)m, Rl5Rl6NS(O)m-alkyl obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Rl5S(O)mRl6N, R,5S(O)mRl6N-alkyl obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, ve kterých m je 0, 1 nebo 2, a R15 a R16 jsou každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R2 a R3 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, deuterium, aminoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, trifluormethoxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, kde alkylová skupina, alkoxyskupina nebo cykloalkylová skupina mohou být případně substituovány jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, aminoalkylthioskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (alkyl)2aminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 9 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku,
- 11 CZ 304366 B6 nebo R2 a R3 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, cykloalkoxyskupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (alkyl)2aminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, arylaminovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylthioskupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylsulfinylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, acylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyCO-NH-skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, alkylamino-CO- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, kde heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina a arylová skupina jsou případně substituovány jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl-CO-NH-skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxy-CO-NH- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, alkyl-CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, alkoxy-CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v alkoxyčásti, tak v alkylové části, alkoxy-CO-NH-alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxy-části, karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxyalkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, benzyloxykarbonylalkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxy-části, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, aminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, arylalkoxykarbonylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxyčásti a 6 až 10 atomů uhlíku v arylové části, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (alkyl)2aminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, (alkyl)2aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v alkoxy-části tak v alkylové části, alkoxy-CO-NH- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, alkyl-CO-NH-skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, kyanoskupinu, heterocykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku, amino-CO-NH-skupinu, alkylamino-CO-NH- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, (alkyl)2aminoCO-NH- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, arylamino-CO-NHskupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v arylové části, heteroarylamino-CO-NH- skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku v heteroarylaminové části, alkylamino—CO—NH—alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, (alkyl)2amino-CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, arylamino-CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomů uhlíku v arylové části, heteroarylamino-CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 5 až 9 atomů uhlíku v heteroarylaminové části, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, arylsulfonylaminovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku a heterocykloalkylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku,
- 12CZ 304366 B6 přičemž uvedený postup zahrnuje následující kroky:
(a) smísí se racemická směs enantiomemích sloučenin obecného vzorce 4 /R R\N/(CH2)y
H ve kterém y, R4 a R5 mají stejný význam, jako byl uveden shora, v rozpouštědle se štěpící sloučeninou mající definovanou stereospecifitu za vzniku roztoku, přičemž uvedené štěpící činidlo je schopné vázat se na přinejmenším jeden, ovšem nikoliv na všechny uvedené isomery, za vzniku sraženiny obsahující uvedený přinejmenším jeden z uvedených enantiomerů, (b) tato směs se ponechá stát po dobu dostatečnou k dosažení podstatného vysrážení stereospecifického enantiomerů z této racemické směsi z tohoto roztoku, přičemž zbývající z těchto enantiomerů zůstává v uvedeném roztoku, (c) v závislosti na požadovaném stereospecifickém enantiomerů této sloučeniny se shromáždí buďto sraženina a tato sraženina se přečistí, nebo se shromáždí roztok obsahující druhý z uvedených enantiomerů a tento enantiomer obsažený v tomto roztoku se rekrystaluje, a (d) takto získaný stereospecifický enantiomer se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce XVI:
ve kterém
R znamená atom vodíku nebo chránicí skupinu, a R2 a R3 mají stejný význam, jako byl definován shora.
Popis se rovněž týká sloučeniny obecného vzorce
ve kterém
- 13 CZ 304366 B6
R2 a R3 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, deuterium, aminoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, kde alkylová skupina, alkoxyskupina nebo cykloalkylová skupina mohou být případně substituovány jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, aminoalkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (alkyl)2aminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 9 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, nebo R2 a R3 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, cykloalkoxyskupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (alkyl)2aminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, arylaminovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylthioskupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylsulfinylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, acylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxy-CO-NH-skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, alkylamino-CO- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, kde heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina a arylová skupina jsou případně substituovány jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl-CO-NH-skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxy-CO-NH- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxyčásti, alkyl-CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, alkoxy-CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v alkoxy-části, tak v alkylové části, alkoxy-CO-NH-alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxy-části, karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxyalkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, benzyloxykarbonylalkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxyčásti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxy-části, arylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, arylalkoxykarbonylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a 6 až 10 atomů uhlíku v arylové části, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (alkyl)2aminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, (alkyl)2aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, alkoxykarbonylaikylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v alkoxy-části, tak v alkylové části, alkoxy-CO-NH-skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, alkyl-CO-NH- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, kyanoskupinu, heterocykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku, amino-CO-NHskupinu, alkylamino-CO-NH-skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkyloví části, (alkyl)2amino-CO-NH- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, arylamino-CONH- skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v arylové části, heteroarylamino-CO-NH-skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku v heteroarylaminové části, alkylamino-CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, (alkyl)2amino-CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, arylamino-CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomů uhlíku v arylové části, hetero- 14CZ 304366 B6 arylamino-CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 5 až atomů uhlíku v heteroarylaminové části, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v každé alkylové části, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, arylsulfonylaminovou skupinu obsahující 6 až atomů uhlíku, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku a heterocykloalkylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku.
Předmětný vynález se týká sloučeniny, kterou je 3-{(3R,4R)-^l-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl)-3-oxopropionitril.
Předmětný vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku určeného pro (a) léčení nebo prevenci poruchy nebo chorobného stavu vybraného ze skupiny zahrnující rejekci transplantovaného orgánu, xenotransplantaci, lupus, roztroušenou sklerózu, revmatoidní artritidu, psoriázu, diabetes typu I a komplikace z diabetes, rakovinu, astma, atopickou dermatitidu, autoimunní poruchy štítné žlázy, ulcerativní kolitidu, Crohnovu nemoc, Alzheimerovu nemoc, leukémii a další autoimunní nemoci, nebo (b) inhibování proteinkináz nebo Janusovy kinázy 3 (JAK3) u savce, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje podíl výše popsané a specificky výhodné sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, účinnou při těchto poruchách nebo stavech, a dále farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu inhibování protein-tyrosinkináz nebo Janusovy kinázy 3 (JAK3) u savce, včetně člověka, při kterém se podává tomuto savci účinné množství výše uvedené a specificky výhodné sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.
Předmětný vynález umožňuje léčení nebo prevenci poruchy nebo chorobného stavu vybraného ze skupiny zahrnující rejekci transplantovaného orgánu, xenotransplantaci, lupus, roztroušenou sklerózu, revmatoidní artritidu, psoriázu, diabetes typu I a komplikace z diabetes, rakovinu, astma, atopickou dermatitidu, autoimunní poruchy štítné žlázy, ulcerativní kolitidu, Crohnovu nemoc, Alzheimerovu nemoc, leukémii a další autoimunní nemoci u savce, včetně člověka, přičemž podstata léčení nebo prevence poruchy nebo chorobného stavu spočívá v tom, že se tomuto savci podává množství výše popsané a specifikované výhodné sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, účinné při těchto poruchách nebo stavech.
Do popisu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce:
H3C._ /x . 2KC!
Do popisu též náleží sloučenina obecného vzorce:
ho, ,o h3c ch3
- 15 CZ 304366 B6
Popis se rovněž týká sloučeniny obecného vzorce:
COOH
HC-o'
O-CH
COOH
CH3
V následujících reakčních schématech je ilustrován postup přípravy sloučenin. Pokud nebude uvedeno jinak, symboly R2, R3, R4 a R5 v těchto reakčních schématech a v následující diskuzi mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora.
Příprava A
- 16CZ 304366 B6
Příprava B
(xxi)
(XVI)
- 17CZ 304366 B6 (XVII)
Schéma 1
- 18 CZ 304366 B6
Schéma 2
(XX) (XXIV)
NR4R5 r2
(XXJI1)
NFÚR5 r>2
(XV)
- 19CZ 304366 B6
Schéma 3
Při provádění postupu přípravy A se v reakci 1 uvedená 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXI, ve které R znamená atom vodíku nebo chránící skupinu, jako je například benzensulfonylová skupina nebo benzylová skupina, převede na 4-chlor-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XX, ve které Y znamená atom chloru, bromu nebo jodu, reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI s N-chlorsukcinimidem, N-bromsukcinimidem nebo N-jodsukcinimidem. Tato reakční směs se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem v chloroformu po dobu v rozmezí od asi 1 do asi 3 hodin, ve výhodném provedení se provádí po dobu asi 1 hodiny. V alternativním provedení se při reakci 1 v přípravě A 4chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXI, ve které R znamená atom vodíku, převede na odpovídající 4—chlor— 5—nitropyrrolo[2,3—b]pyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XX, ve kterém Y znamená nitroskupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI s kyselinou dusičnou v kyselině sírové při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -10 do asi 10 °C, ve výhodném provedení při teplotě přibližně 0 °C, přičemž tato reakce probíhá po dobu pohybující se v rozmezí od asi 5 do asi 15 minut, ve výhodném provedení po dobu přibližně 10 minut. Sloučenina obecného vzorce XXI, ve kterém Y znamená nitroskupinu, se převede na odpovídající 4-chlor-5-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XX, ve kterém Y znamená aminoskupinu, reakcí této sloučeniny obecného vzorce XXI za různých podmínek, které jsou odborníkovi v oboru běžně známy, jako je například hydrogenolýza za použití palladia nebo použití chloridu cíničitého a kyseliny chlorovodíkové.
Při provádění postupu přípravy A se v reakci 2 uvedená 4-chlor-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XX, ve které R znamená atom vodíku, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIX, ve které R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, zpracováním této sloučeniny obecného vzorce XX s Nbutyllithiem při teplotě přibližně -78 °C, načež následuje reakce takto získaného dianiontového
-20CZ 304366 B6 meziproduktu s alkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 °C do teploty místnosti, ve výhodném provedení při teplotě místnosti. V alternativním provedení se takto získaná dianiontová sloučenina uvede do reakce s molekulárním kyslíkem za vzniku odpovídající 4-chlor-5-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce XIX, ve které R znamená hydroxyskupinu. Sloučenina obecného vzorce XX, ve které Y znamená brom nebo jod a R znamená benzensulfonatovou skupinu, se převede na sloučeninu obecného vzorce XIX, ve které R znamená arylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku nebo vinylovou skupinu, zpracováním této sloučeniny obecného vzorce XX s N-butyllithiem při teplotě přibližně -78 °C, načež potom následuje přidání chloridu zinečnatého při teplotě přibližně -78 °C. Takto získaná organozinečnatá meziproduktová sloučenina se potom uvede do reakce s aryljodidem nebo vinyljodidem v přítomnosti katalytického množství palladia. Tato reakční směs se potom promíchává při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 50 do asi 80 °C, ve výhodném provedení při teplotě přibližně 70 °C, po dobu v rozmezí od asi 1 do asi 3 hodin, ve výhodném provedení po dobu přibližně 1 hodiny.
Při provádění postupu přípravy A se v reakci 3 uvedená sloučenina obecného vzorce XIX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI zpracováním sloučeniny obecného vzorce XIX s N-butyllithiem, lithiumdiisopropylaminem nebo hydridem sodným při teplotě přibližně -78 °C v přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofurari. Takto získaný aniontový meziprodukt se potom v dalším postupu uvede do reakce s (a) alkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem, což se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 °C do teploty místnosti, ve výhodném provedení při teplotě asi -78 °C, v případě, že R3 je alkylová skupina nebo benzylová skupina; (b) s aldehydem nebo ketonem, což se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 °C do teploty místnosti, ve výhodném provedení při teplotě asi -78 °C, v případě, že R3 je alkoxyskupina; a (c) chloridem zinečnatým, což se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 °C do teploty místnosti, ve výhodném provedení při teplotě asi -78 °C, a takto získaná odpovídající organozinečnatá meziproduktová sloučenina se potom uvede do reakce s aryljodidem nebo vinyljodidem v přítomnosti katalytického množství palladia. Získaná výsledná reakční směs se potom promíchává při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 50 do asi 80 °C, ve výhodném provedení při teplotě přibližně 70 °C, po dobu pohybující se v rozmezí od asi 1 do asi 3 hodin, ve výhodném provedení po dobu přibližně 1 hodiny. V alternativním provedení se takto získaná aniontová sloučenina uvede do reakce s molekulárním kyslíkem za vzniku odpovídající 4-chlor-6-hydroxypyrrolo[2,3-d|pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce XVI, ve které R3 znamená hydroxyskupinu.
Při provádění postupu přípravy B se v reakci 1 uváděná 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXI, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XII, přičemž se postupuje stejným způsobem, jako v postupu uvedeném výše v případě reakce 3 postupu přípravy A.
Při provádění postupu přípravy B se v reakci 2 uvedená sloučenina obecného vzorce XXII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI, přičemž se postupuje stejným způsobem jako v postupu uvedeném výše v případě reakcí 1 a 2 postupu přípravy A.
Při provádění reakce 1 v reakčním schématu 1 se 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI, ve které R znamená benzensulfonylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, zpracováním této sloučeniny obecného vzorce XVII benzensulfonylchloridem, benzylchloridern nebo benzylbromidem v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například hydrid sodný nebo uhličitan draselný, a polárního aprotického rozpouštědla, jako je například dimethylformamid nebo tetrahydrofuran. Takto získaná reakční směs se potom promíchává při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 do asi 70 °C, ve výhodném provedení při teplotě si 30 °C, po dobu v rozmezí od asi 1 do asi 3 hodin, ve výhodném provedení po dobu přibližně 2 hodin.
-21 CZ 304366 B6
Při provádění reakce 2 v reakčním schématu 1 se 4- chlorpvrroiof2,3-d|pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XVI převede na odpovídající 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XV adicí této sloučeniny obecného vzorce XVI s aminem obecného vzorce HNR5R6. Tato reakce se provádí ve vodě nebo v alkoholu jako rozpouštědla, jako je například /<?rc-butanol, methanol nebo ethanol, nebo se použije jiných organických rozpouštědel s vysokou teplotou varu, jako je například dimethylformamid, triethylamin, 1,4-dioxan nebo 1,2-dichlorethan, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 60 do asi 120 °C. Typická doba reakce se pohybuje v rozmezí od asi 2 do asi 100 hodin, výhodně přibližně 48 hodin. V případě, že R5 znamená heterocykloalkylovou skupinu obsahující atom dusíku, potom musí být každý atom dusíku chráněn chránící skupinou, jako je například benzylová skupina. Odstranění R5 chránící skupiny se provádí za podmínek vhodných pro konkrétní použitou chránící skupinu, což neovlivňuje Rchránicí skupinu na pyrrolo[2,3-d]pyrimidinovém kruhu. Odstranění R5 chránící skupiny, jako například benzylové skupiny, se provádí v alkoholovém rozpouštědle, jako je například ethanol, v přítomnosti vodíku a katalyzátoru, jako je například hydroxid palladnatý na uhlí, při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti od přibližně 70 °C. Tato heterocykloalkylová skupina obsahující R5 dusík může být potom dále uvedena do reakce s různým elektrofilním činidlem obecného vzorce II. V případě přípravy močoviny se elektrofilní sloučenina obecného vzorce II, jako je například isokyanát, karbamát a karbamoylchlorid, uvede do reakce s R5 dusíkem uvedené heteroalkylové skupiny v takovém rozpouštědle jako je například acetonitril nebo dimethylformamid v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 100 °C, přičemž doba reakce se pohybuje v rozmezí od přibližně 24 do přibližně 72 hodin. V případě přípravy amidu a sulfonamidu se elektrofilní sloučenina obecného vzorce II, jako je například acylchlorid a sulfonylchlorid, uvede do reakce s R5 dusíkem uvedené heteroalkylové skupiny v takovém rozpouštědle jako je například methylenchlorid v přítomnosti bazické látky, jako je například pyridin, přičemž se postup provádí při teplotě okolí po dobu pohybující se v rozmezí od přibližně 12 do přibližně 24 hodin. Přípravu amidu je možno rovněž uskutečnit reakcí karboxylové kyseliny s heteroalkylovou skupinou v přítomnosti karbodiimidu, jako je například l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, v rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, a při teplotě okolí, přičemž se tato reakce provádí po dobu přibližně 12 až asi 24 hodin, nebo s aktivovaným esterem, jako je například N-hydroxysukcinimidester nebo 4-nitrofenylester, v rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo ethanol. V případě přípravy alkylové sloučeniny se elektrofilní sloučenina obecného vzorce II, jako je například α,β-nenasycený amid, kyselina, nitril, ester a α-halogenamid, uvede do reakce s R5 dusíkem heteroalkylové skupiny v rozpouštědle, jako je například methanol, a při teplotě okolí, přičemž se tato reakce provádí po dobu v rozmezí od asi 12 do asi 18 hodin. Tvorbu alkylové skupiny je možno rovněž uskutečnit reakcí aldehydu s heteroalkylovou skupinou v přítomnosti redukčního činidla, jako je například kyanborohydrid sodný, v rozpouštědle, jako je například methanol, a při teplotě okolí, přičemž se tato reakce provádí po dobu v rozmezí od asi 12 do asi 18 hodin.
Při provádění reakce 3 v tomto reakčním schématu 1 se odstraní chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce XV, v případě, že R znamená benzensulfonylovou skupinu, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, což se provede zpracováním této sloučeniny obecného vzorce XV s alkalickou bazickou látkou, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, v alkoholovém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol, nebo ve směsi rozpouštědel, jako je například směs alkohol/tetrahydrofuran nebo směs alkohol/voda. Tato reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu pohybující se v rozmezí od asi 15 minut do asi 1 hodiny, výhodně po dobu 30 minut. Odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R znamená benzylovou skupinu, se provádí zpracováním této sloučeniny obecného vzorce XV se sodíkem v amoniaku při teplotě přibližně -78 °C, přičemž tato reakce se provádí po dobu pohybující se v rozmezí od asi 15 minut do asi 1 hodiny.
Při provádění reakce 1 v tomto reakčním schématu 2 se 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XX převede na odpovídající 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinovou slou-22CZ 304366 B6 ceninu obecného vzorce XXVI, přičemž se použije postupu popsaného výše v souvislosti s reakcí 2 v reakční schématu 1.
Při provádění reakce 2 v tomto reakčním schématu 2 se 4-amino-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXIV, ve kterém R znamená benzensulfonatovou skupinu a Z znamená brom nebo jod, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIII reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIV s (a) arylboritou kyselinou, v případě, že R2 znamená arylovou skupinu, v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, v přítomnosti katalytického množství palladia (0) při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 50 do asi 100 °C, výhodně přibližně 70 °C, přičemž tato reakce probíhá po dobu pohybující se v rozmezí od asi 2 do asi 48 hodin, výhodně po dobu přibližně 12 hodin; (b) alkyny, v případě, že R2 znamená alkynylovou skupinu, v přítomnosti katalytického množství jodidu měďného a palladia (0) a polárního rozpouštědla, jako je například dimethylformamid, přičemž tato reakce probíhá při teplotě místnosti po dobu pohybující se v rozmezí od asi 1 do asi 5 hodin, ve výhodném provedení po dobu přibližně 3 hodiny; a (c) alkeny nebo styreny, v případě, kdy R2 znamená vinylovou skupinu nebo styrenylovou skupinu, v přítomnosti katalytického množství palladia v dimethylformamidu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od asi 80 do asi 100 °C, výhodně při přibližně 100 °C, po dobu pohybující se v intervalu od asi 2 do asi 48 hodin, výhodně za přibližně 48 hodin.
Při provádění reakce 3 v tomto reakčním schématu 2 se sloučenina obecného vzorce XXIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XV, přičemž se použije postupu popsaného v souvislosti s reakcí 3 podle přípravy A.
Při provádění reakce 1 v reakčním schématu 3 se sloučenina obecného vzorce XVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, přičemž se použije postupu popsaného v souvislosti s reakcí 2 v reakčním schématu 1.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou svojí povahou bazické, přičemž jsou schopné vytvořit celou řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami.
Třebaže tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné při podávání zvířatům, v mnohých případech je z praktického hlediska vhodné izolovat tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelných solí a potom tyto soli jednoduchým způsobem převést zpět na volnou bazickou sloučeninu zpracováním s alkalickým reakčním činidlem a v následující fázi převést tuto volnou bazickou látku na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Tyto adiční soli s kyselinou odvozené od této bazické sloučeniny podle předmětného vynálezu se snadno připravují zpracováním této bazické sloučeniny se v podstatě ekvivalentním množstvím vybrané minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například aceton, methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření použitého rozpouštědla se snadno získá této požadovaná pevná sůl. Tuto požadovanou adiční sůl s kyselinou je rovněž možno vysrážet z roztoku volné bazické sloučeniny v organickém rozpouštědle přidáním vhodné minerální nebo organické kyseliny do tohoto roztoku.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu, které jsou svoji povahou acidické, jsou schopné vytvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Jako příklad těchto solí je možno uvést například soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalických zemin, přičemž zejména jsou vhodné vápenaté, sodné a draselné soli. Tyto soli se všechny připraví obvyklými metodami. Chemické bazické látky, které se použijí jako reakční činidla k přípravě farmaceuticky přijatelných bazických solí sloučenin podle předmětného vynálezu, jsou takovými látkami, které vytvoří netoxické bazické soli s acidickými sloučeninami podle předmětného vynálezu. Mezi tyto netoxické bazické soli je možno zahrnout soli odvozené od farmakologicky přijatelných kationtů, jako jsou například sodný, draselný, vápenatý a horečnatý kation. Tyto soli je možno snadno připravit zpracováním odpovídající acidické sloučeniny vodným roztokem obsahujícím požadované
-23 CZ 304366 B6 farmakologicky přijatelné kationty a potom provést odpaření takto získaného roztoku do sucha, ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu za sníženého tlaku. V alternativním provedení je možno rovněž tyto soli připravit společném smícháním nižšího alkanolického roztoku acidické sloučeniny a požadovaného alkoxidu alkalického kovu a potom provést odpaření takto získaného výsledného roztoku do sucha stejným způsobem jako bylo uvedeno shora. Ať již se použije jakéhokoliv výše uvedeného postupu. Ve výhodném provedení se podle vynálezu k zajištění kompletního uskutečnění reakce a dosažení maximálního výtěžku požadovaného finálního produktu použije stechiometrického množství použitých reakčních látek.
Prostředky podle předmětného vynálezu je možno zformulovat libovolným běžně používaným způsobem známým z dosavadního stavu techniky, při kterém se použije jedna nebo více farmaceuticky přijatelných nosičových látek. Účinné sloučeniny podle předmětného vynálezu je tedy možno formulovat pro perorální, bukální, intranasální, parenterální (to znamená intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní) nebo rektální podávání neboje možno tyto sloučeniny formulovat do formy vhodné pro podávání inhalováním nebo insuflací. Účinné látky podle předmětného vynálezu je možno rovněž formulovat do formy přípravku pro pozvolné uvolňování.
V případě perorálního podávání může mít farmaceutický prostředek například formu tablety nebo kapsle, přičemž tyto formy se připraví obvyklými metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, při nichž se použije farmaceuticky přijatelných excipientů, jako jsou například pojivová činidla (například předem želatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza), dál plniva (jako je například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý), dále maziva (jako je například stearát hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý), dezintegrační činidla (jako je například bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu), nebo smáčecí činidla (jako je například luarylsulfát sodný). Tyto tablety je možno opatřit povlakem, přičemž je možno použít běžně známých metod v tomto oboru. Kapalné přípravky pro perorální podávání mohou mít formu například roztoku, sirupu nebo suspenze, neboje možno je připravit jako suché produkty určené pro zpracování vodou nebo jiným vhodným vehikulem, což se provede až těsně před použitím. Tyto kapalné přípravky je možno připravit běžnými metodami všeobecně známými z dosavadního stavu techniky, při nichž se použije farmaceuticky přijatelných aditiv, jako jsou například suspendační činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedlé tuky), dále emulgační činidla (jako je například lecithin nebo akácie), dále nevodná vehikula (jako je například mandlový olej, olejnaté estery nebo ethylalkohol), a konzervační přísady (jako je například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).
V případě bukálního podávání mohou mít tyto prostředky podle předmětného vynálezu formu tablet nebo pastilek, které se rovněž připraví všeobecně známými metodami z dosavadního stavu techniky.
Účinné sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podávání pomocí injekce, což zahrnuje rovněž aplikaci za použití katetrizační metody nebo infúze. Přípravky určené pro injekce mohou mít formu jednotkových dávkových forem, jako například mohou být ve formě ampulí nebo vícedávkových jednotek, s přídavkem konzervačních přísad. Tyto prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovém nebo vodném vehikulu, přičemž mohou obsahovat formulační činidla, jako jsou například suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. V alternativním provedení mohou mít účinné látky formu prášku pro rozředění vhodným vehikulem těsně před samotným použitím, jako je například sterilní voda prostá pyrogenních látek. Účinné látky podle předmětného vynálezu mohou být rovněž formulovány do formy rektálních prostředků, jako jsou například čípky nebo retenční klystýry, obsahující například běžně používané základní látky pro čípky, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
V případě intranasálního podávání nebo podávání inhalováním se účinné sloučeniny podle předmětného vynálezu obvykle podávají ve formě roztoku nebo suspenze, přičemž se použije nádobky se sprejovým aplikátorem, pomocí kterého si pacient dávkuje účinnou směs zmáčknutím ná-24CZ 304366 B6 dobky nebo čerpadla, nebo se použije aerosolového spreje, který se aplikuje pomocí natlakované nádobky nebo nebulizéru, přičemž se použije vhodného propelentu (hnacího plynu), jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě natlakovaného aerosolu může být dávková jednotka určena pomocí ventilu, který je konstruován tak, aby uvolnil odměřené množství. Tato natlakovaná nádobka nebo nebulizér mohou obsahovat roztok nebo suspenzi aktivní sloučeniny. Kapsle nebo kartridže (vyrobené například za použití želatiny), které se používají v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být formulovány tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny podle předmětného vynálezu a vhodného práškového základu, jako je například laktóza nebo škrob.
Navržené dávkování aktivních sloučenin podle předmětného vynálezu v případě perorálního, parenterálního nebo bukálního podávání průměrnému dospělému lidskému jedinci určené pro léčení stavů uvedených výše (viz například revmatoidní artritida) se pohybuje v rozmezí od 0,1 do 100 miligramů účinné látky na jednotkovou dávku, která může být podávána například jednou až čtyřikrát za den.
Aerosolové přípravky pro léčení výše uvedených stavů (jako je například astma) v případě průměrného dospělého lidského jedince se ve výhodném provedení podle vynálezu formulují tak, aby každá odměřená dávka nebo „uvolněná“ dávka aerosolu obsahovala 20 až 100 pg sloučeniny podle předmětného vynálezu. Celková denní dávka aerosolu se bude pohybovat v rozmezí od 0,1 do 1000 mg. Podávání je možno uskutečnit několikrát denně, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo osmkrát denně, přičemž se pokaždé podává například 1, 2 nebo 3 dávky.
Sloučenina obecného vzorce I podle předmětného vynálezu může být podávaná ve farmaceuticky přijatelné formě buďto samostatně nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly, které modulují imunitní systém u savce nebo současně s protizánětlivými činidly, nebo s činidly, mezi které je možno zahrnout cyklosporin A (jako je například Sandimmune® nebo Neoral®, rapamycin, FK-506 (taclolimus), leflunomid, deoxyspergualin, mycophenolate (jako je například Celicept®, azathioprin (jako je například Imuran®), daclizumab (jako je například Zenapax®), OKT3 (jako je například Orthocolone®), AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproxen, piroxicam a protizánětové steroidy (jako je například prednisolon nebo dexamethason), čímž ovšem není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen, přičemž tato činidla mohou být podávána jako součást stejné nebo jiné separátní dávkové formy, prostřednictvím stejné nebo jiné dávkovači metody a stejným nebo odlišným dávkovacím režimem, přičemž se aplikují poznatky standardní farmaceutické praxe.
FK-506 (tacrolimus) se podává perorálně v dávce 0,10 až 0,15 mg/kg tělesné hmotnosti každých dvanáct hodin, přičemž první dávka se aplikuje 48 hodin po operaci. Tato dávka se monitoruje jako hladina tacrolimusu v séru.
Cyklosporin A (Sandimmune, perorální nebo intravenózní formulace, nebo Neoral®, perorální roztok nebo kapsle) se podává perorálně v dávce 5 mg/kg tělesné hmotnosti každých dvanáct hodin v intervalu 48 hodin po operaci. Dávka se monitoruje hladinou maximálního poklesu cyklosporinu A v krvi.
Účinné látky mohou být formulovány do lékových forem pro postupné prodloužené uvolňování, přičemž se použije všeobecně známých metod z dosavadního stavu techniky. Příklady těchto formulací je možno nalézt v patentech Spojených států amerických US 3 538 214, US 4 060 598, US 4 173 626, US 3 119 742 a US 3 492 397.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí inhibovat Janusovu kinázu 3 a z toho vyplývající demonstrování jejich účinnosti pro léčení poruch nebo stavů charakterizovaných Janusovou kinázou 3 je ilustrována následujícími in vitro testy.
-25CZ 304366 B6
Biologické testy
JAK3 (JH1:GST) enzymatický test
Test kinázy JAK.3 používá protein exprimovaný v bakulovirem infikovaných buňkách SF9 (fúzní protein GST a katalytické domény humánní JAK3) purifikovaný afinitní chromatografn na glutathion-Sepharose. Substrát pro reakci je polyglutamát-tyrosin (PGT (4:1), Sigma katalog, č. P0257), kterým jsou potaženy destičky Nunc Maxi Sorp v koncentraci 100 pg/ml, což probíhalo po dobu přes noc při teplotě 37 °C. Ráno, které následovalo po potažení destiček, byly destičky třikrát promyty a JAK.3 byla přidána do jamek obsahujících 100 μΐ kinázového pufru (50 mM HEPES, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2) + 0,2 μΜ ATP + 1 mM ortovanadičnan sodný). Reakce pokračovala 30 minut při teplotě místnosti a destičky byly třikrát promyty. Hladina fosforylovaného tyrosinu v dané jamce byla kvantifikována standardním testem ELISA používajícím anti-fosfotyrosinovou protilátku (1CN PY20, kat.č. 69-151-1).
Inhibice proliferace humánních T lymfoblastů závislé na IL-2
Tento test měří inhibiční účinek sloučenin na proliferaci T lymfoblastů závislé na IL-2 in vitro. Protože signalizace prostřednictvím IL-2 receptoru vyžaduje JAK.-3, buněčné aktivní inhibitory JAK-3 mohou inhibovat proliferaci T lymfoblastů závislou na IL-2.
Buňky pro tento test byly izolovány z čerstvé lidské krve. Po separaci monoklonálních buněk s použitím přístroje Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma č. A7054), byly izolovány přimární humánní T lymfocyty negativní selekcí s použitím soupravy Lympho-Kwik T (One Lambda, lne., kat. č. LK-50T). T lymfocyty byly pěstovány v koncentraci 1 až 2 x 106/ml v médiu (RPMI + 10% teplem inaktivované fetální telecí sérum (Hyclone kat. č. A-llll-L) + 1% penicilin/streptomycin (Gibco) a indukovány k proliferaci přidáním PHA v koncentraci 10 pg/ml (Murex Diagnostics, kat. č. HA 16). Po 3 dnech při teplotě 37 °C v 5% CO2 byly buňky promyty v médiu, resuspendovány na hustotu 1 až 2 x lObuněk/ml plus 100 jednotek/ml humánního rekombinantního IL-2 (R&D Systems, kat. č. 202—IL). Po 1 týdnu byly buňky závislé na IL-2 a mohly být udržovány až 3 týdny podáváním stejného objemu média + 100 jednotek/ml dvakrát týdně.
Aby se otestovala schopnost testovaných sloučenin inhibovat proliferaci T lymfocytů závislou na IL-2, byly IL-2 závislé buňky třikrát promyty, resuspendovány v médiu a pak naneseny (50 000 buněk/jamka/0,1 ml) na 96-jamkové mikrotitrační destičky s plochým dnem (Falcon č. 353075). lOmM zásobní roztok testované sloučeniny v DMSO byl ve dvojkovém ředění přidáván do trojic jamek počínaje koncentrací 10 μΜ. Po jedné hodině bylo do každé testované jamky přidáno 10 jednotek/ml IL-2. Destičky pak byly inkubovány při teplotě 37 °C, 5% CO2 po dobu 72 hodin. Na destičky pak byl přidán (puls) H-thymidinu (0,5 pCi/jamka) (NEN kat.č. NET02/A) a destičky byly inkubovány dalších 18 hodin. Kultivační destičky pak byly sklízeny pomocí přístroje na čtení 96-jamkových destiček a množství 3H-thymidinu inkorporovaného do proliferujících buněk bylo určeno odečítáním na scintilačním počítači Packard Top Count. Data byla analyzována vynesením do grafu % inhibice proliferace proti koncentraci testované sloučeniny. Z tohoto grafu byla určována hodnota IC50 (μΜ).
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují postup přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu není nijak omezen detailními údaji. Teploty tání nejsou korigovány. NMR data jsou udávána v dílech na milion (δ) a jsou vztahována k blokovacímu signálu pro deuterium z roztoku vzorku (deuteriochloroform, není-Ii uvedeno jinak). V těchto příkladech byla používána komerční reakční činidla bez dalšího čištění. THF označuj tetrahydrofuran.
-26CZ 304366 B6
DMF označuje Ν,Ν-dimethylformamid. Hmotová spektra s nízkým rozlišením (LRMS) byla zaznamenávána buď na přístroji Hewlett Packard 5989® s použitím chemické ionizace (čpavek), nebo na přístroji Fisons (nebo Micro Mass) s platformou pro chemickou ionizaci za atmosférického tlaku (APCI), která používá 50/50 směs acetonitrilu a vody s 0,1% kyselinou mravenčí jako ionizační činidlo. Teplota místnosti nebo okolí znamená teplotu 20 až 25 °C.
Příklad 1 (Příprava stabilní soli)
Bishydrochlorid (1 -benzyl-4-methylpiperidm-3-yl)methylaminu
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 23,4 kilogramu (l-benzyl-4-methylpiperidin3-yl)methylaminu v 10 litrech toluenu a 120 litrech ethanolu o teplotě 3 °C, přičemž k tomuto roztok bylo potom přidáno 25 litrů 32% roztoku kyseliny chlorovodíkové ve vodě, a tato reakční směs byla udržována při teplotě pod 10 °C. Potom bylo oddestilováno 100 litrů rozpouštědla za částečně sníženého tlaku, načež bylo přidáno 215 litrů ethylacetátu při teplotě 30 °C. Za částečně sníženého tlaku bylo potom oddestilováno 210 litrů rozpouštědla a potom bylo přidáno dalších 215 litrů ethylacetátu, načež bylo znovu oddestilováno 210 litrů rozpouštědla za částečně sníženého tlaku. Potom bylo přidáno 111 litrů acetonu při teplotě 35 °C, takto získaná suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C, načež byl takto získaný produkt, to znamená bihydrochlorid (1benzyl-4-rnethylpiperidin-3-yl)methylaminu odfiltrován a tento podíl byl promyt 55 litry acetonu. Takto získaný vlhký koláč byl potom znovu suspendován třikrát v ethanolu (10 objemových ekvivalentů při teplotě varu pod zpětným chladičem) za účelem zlepšení diastereomemího poměru cis:trans z hodnoty 91 : 9 na hodnotu větší než 97 : 3. Celkový výtěžek : 19,4 kilogramu, 62 %. % NMR (CD3OD, 400 MHz):
7,55 (m, 5H), 4,88 (s, 3H), 4,52 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,40 - 3,00 (m, 3H), 2,78 (3, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 2 - srovnávací příklad (Štěpení)
Příprava di-p-toluoyl-L-vínanu bis[( 1 -benzy 1-4-metliy lpiperidin-3-yl)methylaminu]
Podle tohoto postupu bylo k roztoku obsahujícími 9,5 kilogramu bishydrochloridu (1—benzyl—4methylpiperidin-3-yl)methylaminu v 16 litrech vody přidáno 33 litrů 2N roztoku hydroxidu sodného. Z této směsi se vysrážel podíl pevných látek. Získaná suspenze byla zředěna 43 litry isopropanolu a 11 litry methanolu za účelem opětného rozpuštění pevných látek. Potom byla přidána di-p-toluoyl-L-vinná kyselina (6,3 kilogramu), přičemž se vysrážel podíl pevných látek. Získaná suspenze byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem za účelem rozpuštění těchto pevných látek, načež byla pomalu ochlazena na teplotu 72 °C. Potom byly přidány očkovací zárodky di-p-toluoyl-L-vínanu bis[(l-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylaminu] (180 gramů), a takto vzniklý kalný roztok byl potom pomalu ochlazen na teplotu 15 °C. Pevný podíl byl odfiltrován a promyt isopropanolem, přičemž výtěžkem bylo 5,9 kilogramu di-p-toluoyl-Lvínanu bis[(l-benzyI-4-methylpiperidin-3-yl)methylaminu], což představuje 44 %. ’HNMR (CD3OD, 400 Hz):
8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (m, 7H), 5,86 (s, 1H), 4,91 (s, 3H), 3,64 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,09 (s, 1), 2,90 (m, 2H), 2,40 (s, 3H). 2,22 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,03 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
-27CZ 304366 B6
Příklad 3 - srovnávací příklad (Štěpení za použití phencyphosu)
Podle tohoto postupu bylo k roztoku obsahujícímu 6,83 gramu (31,3 mmol) IPA a 10 mililitrů vody přidáno 7,57 gramu (+)-phencyphosu (31,3 mmol) a takto získaná směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem za účelem získání čirého roztoku. Potom byly při10 dány očkovací krystalky při teplotě přibližně 65 °C za použití ee 90 %. V intervalu jedné hodiny začala krystalizace, přičemž teplota této směsi byla potom ponechána stoupnout po dobu přes noc na teplotu místnosti. Oddělením bylo získáno 6,85 gramu (47 %) produktu při ee 99 %. Získaný filtrát byl zkoncentrován, přidány byly TBME, voda a K2CO3 a jednotlivé vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla potom usušena (za použití síranu sodného) a použité rozpouštědlo bylo odpařeno. Výsledný olejovitý produkt (3,99 gramu) byl potom rozpuštěn ve 200 mililitrech IPA a 10 mililitrech vody, načež bylo přidáno 4,4 gramu (-)-phencyphosu. Takto získaná směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, načež byla ponechána ochladit po dobu přes noc na teplotu místnosti. Tímto způsobem bylo získáno 6 gramů soli (výtěžek 41%) s ee 99,9 %. Analýza byla provedena s volným aminem. Volný amin byl získán zpracováním této soli s TBME, vody a K2CO3.
V následujícím reakčním schématu jsou ilustrovány postupy podle příkladů 1 až 3 (přičemž Bn znamená benzylovou skupinu -CH2-C6H5):
_ NBn
CH3HN racemický
HCl, voda, ethanol
2HCI
H3C„,
O
1) NaOH
2) di-p-toluoyl-L-vinan 2HCI ipo, MeOH
CH3HN
CK3HN’ COOH racemický o hc-o^Q-ch, HsC-^y^O-CH
CÓOH
99%ee
1) volná báze
2) HO. O 0'%
-28CZ 304366 B6
Příklad 4 - srovnávací příklad
Byla štěpena racemická směs sloučeniny vzorce lil:
CP-673,881 (ΠΙ)
Zpracování vzorku:
Sloučenina výše uvedeného vzorce III byla zfiltrována přes 0,2pm nylonový filtrační kotouč 66.
Postup: (96 % ethanolu, 4 % vody jako rozpouštědla)
0,8711 gramu sloučeniny vzorce III, filtrátu, bylo rozpuštěno v 5,0 ml směsi ethanolu a vody v poměru 96 : 4. Potom bylo přidáno 1,544 gramu di-p-toluoyl-L-vinné kyseliny a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána za vzniku čirého roztoku. Tento roztok byl potom ponechán stát při teplotě místnosti po dobu přibližně 4 hodin. Výsledná suspenze byla potom zfiltrována na filtračním papíru Whatman č. 2 a potom byla promyta 4,0 ml směsi ethanolu a vody v poměru 96 : 4. Pevný podíl byl potom sušen na vzduchu, čímž bylo získáno 0,488 gramu diastereomemí soli.
0,488 gramu této diastereomemí soli bylo suspendováno v 50 mililitrech vody, načež bylo přidáno 50 ml methylenchloridu. Hodnota pH této směsi byla potom upravena na přibližně 9 za použití nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež následoval přídavek 1,0N roztoku hydroxidu sodného. Po dokončení úpravy hodnoty pH byly jednotlivé vrstvy odděleny a methylenchloridová vrstva byla potom zfiltrována za použití filtračního papíru Whatman č. 2. Použitá rozpouštědla byla odstraněna odpařením za sníženého tlaku, přičemž byl získán světle oranžovo zbarvený olej. Hmotnost nebyla stanovena. Tento olej byl potom analyzován metodou plynové chromatografie.
Analytický test: 97,3 % požadovaného enantiomeru, stanoveno z normalizované procentické plochy.
Příklad 5 - srovnávací příklad
Postup: (100 % ethanolu jako rozpouštědla)
0,8714 gramu (l-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylaminu byl rozpuštěn v 5,0 ml „proof1ethanolu 200, načež bylo přidáno 1,544 gramu di-p-toluoyl-L-vinné kyseliny a tato směs byla potom promíchávána za vzniku čirého roztoku. Takto získaný roztok byl potom ponechán stát při teplotě místnosti po dobu přibližně 4 hodiny. Výsledná suspenze byla zfiltrována na filtračním papíře Whatman č. 2, který byl potom promyt 4,0 ml směsi ethanolu a vody v poměru 96 : 4. Pevný podíl byl usušen na vzduchu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 0,628 gramu diastereomemí soli.
-29CZ 304366 B6
0,628 gramu této diastereomerní soli bylo suspendováno v 50 ml vody a potom bylo přidáno 50 ml methylenchloridu. Hodnota pH této směsi byla potom upravena na přibližně 9 za použití nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 0,lN roztoku hydroxidu sodného. Po úpravě hodnoty pH se vrstvy oddělily a methylenchloridová vrstva byla zfiltrována přes filtrační papír Whatman č. 2. Použitá rozpouštědla byla potom odstraněna odpařením za sníženého tlaku a tímto způsobem byl získán světle žlutý olej. Hmotnost nebyla stanovena. Tento olej byl potom analyzován testem: 90,5 % požadovaného enantiomerů, stanoveno z normalizované procentické plochy.
Příklad 6
3-{(3R,4R)-4-meth\T-3-[methyl-(7H--pyrrolo[2.3-d]pyrimidiii-4-yl)aniinojpiperidin-l-yl }3-oxoprop ion itri 1
Metoda A (3R,4R)-(l-Benzyl^l-methylpiperidin-3-yl)methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin^l-yl)amin
4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (5,37 gramů, 34,9 mmol) byl připraven metodou popsanou v publikaci Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1960), produkt získaný postupem podle příkladu 2 (6 gramů, 27,5 mmol) a uhličitan draselný (11,4 gramů, 82,5 mmol) byly spojeny ve vodě (60 ml). Takto získaná suspenze byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 90 hodin. Takto získaná směs byla potom ochlazena na teplotu 90 °C, načež byl přidán toluen (60 ml). Takto vzniklá dvoufázová směs byla potom zfdtrována přes filtrační papír a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla potom extrahována toluenem. Toluenové vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt IN roztokem hydroxidu sodného, zpracován aktivním uhlím a zfiltrován přes filtrační pomocný prostředek. Použitý toluen byl odpařen za použití vakua a získaný zbytek byl vykrystalován ze směsi isopropylacetátu a hexanu v poměru 1:1, přičemž tímto způsobem bylo získáno 5 gramů bělavé pevné látky. Výtěžek: 54 %, LRMS: 336,1 (M + 1).
Metoda B
Methyl-((3R,4R)-4-methylpiperidin-3-yl)-{7H-pyrrolo(2,3-d|pyrimidin-4-yl)amin
K produktu získaného postupem podle výše uvedené metody A (0,7 gramu, 2,19 mmol), rozpuštěného v 15 ml ethanolu, byl přidán 1,5 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a tato reakční směs byla potom odplyněna pročištěním dusíkem. Do takto získané reakční směsi bylo potom přidáno 0,5 gramu 20% hydroxidu palladnatého na uhlí (50 % vody) (Aldrich) a takto získaná výsledná směs byla protřepána (Parr-Shaker) pod atmosférou vodíku (50 psi, což je 344 kPa) při teplotě místnosti po dobu 2 dní. Tato reakční směs byla potom zfdtrována přes celit a zkoncentrována do sucha ve vakuu, přičemž takto získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (náplň silikagel; eluční činidlo 5 % methanolu v dichlormethanu) a tímto způsobem bylo připraveno 0,48 gramu (výtěžek 90 %) požadované titulní sloučeniny. LRMS: 246,1 (M + 1).
Metoda C
3-((3 R,4R)-4-Methy]-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin^l-yl)amino]piperidin-l —yl)—3— oxopropionitril
K promíchávanému roztoku obsahujícímu produkt, získaný postupem podle výše uvedené metody B (1,0 g), rozpuštěný ve 30 ml ethanolu, bylo přidáno 0,82 g 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru kyanooctové kyseliny a takto získaná výsledná směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes Celit® a zkoncent-30CZ 304366 B6 rována ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom opětně rozpuštěn v dichlormethanu, promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, usušen za použití síranu sodného, zfiltrován a zkoncentrován do sucha ve vakuu, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 1,1 g (výtěžek 86 %) požadované titulní sloučeniny ve formě žluté pěny. LRMS: 313 (M + 1).

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina, kterou je 3-{(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin^l— yl)amino]piperidin-l-yl)}-3-oxopropionitril nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
  2. 2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje podíl sloučeniny podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
  3. 3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje podíl sloučeniny podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly, která modulují imunitní systém savců, nebo s protizánětlivými činidly a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
  4. 4. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly, která modulují imunitní systém savců nebo s protizánětlivými činidly v účinném množství pro výrobu léčiva k inhibování proteinkináz nebo Janusovy kinázy (JAK3) u savce, včetně člověka.
  5. 5. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly, která modulují imunitní systém savců nebo s protizánětlivými činidly v účinném množství pro výrobu léčiva k léčení nebo prevenci poruchy nebo stavu vybraného ze skupiny, do které patří odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotranspiantace, lupus, roztroušená skleróza, revmatoidní artritida, psoriáza, diabetes typu I a komplikace z diabetes, rakovina, astma, atopická dermatitida, autoimunitní poruchy štítné žlázy, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc, Alzheimerova nemoc, leukémie a další autoimunitní onemocnění vyskytující se u savce, včetně člověka.
CZ2003-3260A 2001-05-31 2002-05-29 3-{(3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl)}-3-oxopropionitril, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití CZ304366B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29477501P 2001-05-31 2001-05-31
US34104801P 2001-12-06 2001-12-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20033260A3 CZ20033260A3 (en) 2004-03-17
CZ304366B6 true CZ304366B6 (cs) 2014-04-02

Family

ID=26968730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-3260A CZ304366B6 (cs) 2001-05-31 2002-05-29 3-{(3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl)}-3-oxopropionitril, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití

Country Status (52)

Country Link
US (2) US7301023B2 (cs)
EP (3) EP1666481B9 (cs)
JP (1) JP4381137B2 (cs)
KR (5) KR20060133117A (cs)
CN (1) CN1729192A (cs)
AP (1) AP1859A (cs)
AR (2) AR037321A1 (cs)
AT (1) ATE519741T1 (cs)
AU (2) AU2002304401C1 (cs)
BE (1) BE2017C032I2 (cs)
BG (1) BG66489B1 (cs)
BR (1) BR0209246A (cs)
CA (1) CA2448281C (cs)
CL (1) CL2008000762A1 (cs)
CR (1) CR10177A (cs)
CU (1) CU23337B7 (cs)
CY (2) CY1113322T1 (cs)
CZ (1) CZ304366B6 (cs)
DK (1) DK1666481T3 (cs)
EA (2) EA007251B1 (cs)
EC (1) ECSP034865A (cs)
EE (1) EE05332B1 (cs)
ES (2) ES2369226T3 (cs)
FR (1) FR17C1031I2 (cs)
GE (1) GEP20063784B (cs)
GT (2) GT200200100A (cs)
HR (1) HRP20030943B1 (cs)
HU (2) HU230876B1 (cs)
IL (1) IL158588A0 (cs)
IS (1) IS3023B (cs)
LT (1) LTC1666481I2 (cs)
LU (1) LUC00031I2 (cs)
MA (1) MA27029A1 (cs)
MX (1) MXPA03011062A (cs)
MY (1) MY129649A (cs)
NL (1) NL300887I2 (cs)
NO (3) NO328578B1 (cs)
NZ (2) NZ530380A (cs)
OA (1) OA12612A (cs)
PA (1) PA8546301A1 (cs)
PE (1) PE20030561A1 (cs)
PL (2) PL367945A1 (cs)
PT (1) PT1666481E (cs)
RS (1) RS52144B (cs)
SI (1) SI1666481T1 (cs)
SK (2) SK288199B6 (cs)
TN (1) TNSN03128A1 (cs)
TW (2) TWI316061B (cs)
UA (1) UA80093C2 (cs)
UY (1) UY27317A1 (cs)
WO (1) WO2002096909A1 (cs)
ZA (1) ZA200307982B (cs)

Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
KR100477818B1 (ko) 1999-12-10 2005-03-22 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 피롤로[2,3-ｄ] 피리미딘 화합물
PT1294724E (pt) * 2000-06-26 2006-07-31 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo (2,3-d ) pirimidina como agentes imunosupressivos
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE451104T1 (de) 2002-07-29 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen
US7476683B2 (en) * 2002-08-27 2009-01-13 Merck Patent Gmbh Glycinamide derivatives as raf-kinase inhibitors
JP2006509000A (ja) 2002-11-26 2006-03-16 ファイザー・プロダクツ・インク 移植片拒絶反応の処置の方法
PL1656372T3 (pl) 2003-07-30 2013-08-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym
JP2007536310A (ja) * 2004-05-03 2007-12-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｓ１ｐ受容体アゴニストおよびｊａｋ３キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤
WO2006004703A2 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Amgen Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES THAT MODULATE ACK1 AND LCK ACTIVITY
US7465726B2 (en) 2004-08-02 2008-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2.3-B]pyridines
US20090156602A1 (en) * 2004-11-24 2009-06-18 Nigel Graham Cooke Organic Compounds
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP5071374B2 (ja) 2005-07-14 2012-11-14 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
AU2006273762A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
ES2622493T3 (es) 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
CN101743009A (zh) * 2007-07-11 2010-06-16 辉瑞大药厂 治疗干眼病的药物组合物和方法
LT2265607T (lt) 2008-02-15 2017-03-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pirimidin-2-amino junginiai ir jų panaudojimas kaip jak kinazių slopiklių
JP5275371B2 (ja) 2008-03-11 2013-08-28 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
BRPI0910668A2 (pt) 2008-04-22 2019-09-24 Portola Pharmaceutiacals Inc inibidores de proteína quinases
NZ590922A (en) * 2008-08-01 2012-09-28 Biocryst Pharm Inc Piperidine derivatives as jak3 inhibitors
BRPI0917459B1 (pt) 2008-08-20 2017-09-12 Zoetis Services Llc N-methyl-1- [trans-4- [methyl (7h-pyrrol [2,3-d] pyridol [2,3-d] pyrimidine compounds, use of these in therapy and crystalline a form of n-methyl- pyrimidin-4-yl) amino] cyclohexyl} methanosulphonamide
WO2010093808A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
EP2421867B1 (en) * 2009-04-20 2015-09-02 Auspex Pharmaceuticals, Llc Piperidine inhibitors of janus kinase 3
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
BRPI1012159B1 (pt) 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
KR101481872B1 (ko) * 2009-09-10 2015-01-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｊａｋ의 억제제
JP5946768B2 (ja) 2009-10-09 2016-07-06 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルのヒドロキシル、ケト及びグルクロニド誘導体
EA201290147A1 (ru) 2009-10-15 2012-11-30 Пфайзер Инк. Пирроло[2,3-d]пиримидиновые соединения
ES2461967T3 (es) 2009-12-18 2014-05-21 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
TW201129565A (en) * 2010-01-12 2011-09-01 Hoffmann La Roche Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
AU2011213198B2 (en) 2010-02-05 2014-04-24 Zoetis Llc Pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidine urea compounds as JAK inhibitors
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
WO2012061428A2 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
EP2481397A1 (en) 2011-01-27 2012-08-01 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising tasocitinib
EP2481411A1 (en) 2011-01-27 2012-08-01 Ratiopharm GmbH Oral dosage forms for modified release comprising the JAK3 inhibitor tasocitinib
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
WO2012135338A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Ratiopharm Gmbh Processes for preparing tofacitinib salts
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
CN104610264A (zh) * 2011-04-08 2015-05-13 辉瑞大药厂 结晶和非结晶形式的托法替尼,以及包含托法替尼和渗透增强剂的药物组合物
EP2524688B1 (en) 2011-05-11 2013-05-01 ratiopharm GmbH Composition for modified release comprising ranolazine
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
MX363551B (es) 2011-11-23 2019-03-27 Portola Pharmaceuticals Inc Star Compuestos derivados de pirazina como inhibidores de cinasa.
US10821111B2 (en) 2011-11-30 2020-11-03 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
CA3131037A1 (en) * 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
EP2791141B1 (en) 2011-12-15 2017-02-08 ratiopharm GmbH Tofacitinib mono-tartrate salt
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
CN104837817B (zh) 2012-07-25 2017-03-22 力奇制药公司 制备3‑氨基‑哌啶化合物的合成路线
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
MY191357A (en) 2012-11-15 2022-06-19 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
CN104955803B (zh) * 2012-11-30 2017-11-28 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 通过硝基‑四氢吡啶前体制备3‑氨基‑哌啶化合物
EP2935216B1 (en) 2012-12-17 2018-06-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
US9670160B2 (en) 2012-12-28 2017-06-06 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
AP2015008664A0 (en) 2013-02-22 2015-08-31 Pfizer Pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives as inhibitors of janus-related kinases (JAK)
UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
JP6041823B2 (ja) 2013-03-16 2016-12-14 ファイザー・インク トファシチニブの経口持続放出剤形
US20140343034A1 (en) 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
WO2014174073A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Sandoz Ag Sustained release formulations of tofacitinib
PT3030227T (pt) 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
CN104513248B (zh) * 2013-09-30 2019-05-24 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种托法替尼中间体的纯化方法
JP6192839B2 (ja) 2013-12-05 2017-09-06 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、およびピロロ［２，３−ｄ］ピリジニルアクリルアミド
HUE053975T2 (hu) * 2013-12-09 2021-08-30 Unichem Lab Ltd Továbbfejlesztett eljárás (3R,4R)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamin elõállítására
US9260438B2 (en) 2014-02-06 2016-02-16 Apotex Inc. Solid forms of tofacitinib salts
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2016024185A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
CN108349977B (zh) * 2015-01-20 2021-05-25 无锡福祈制药有限公司 Jak抑制剂
US10479763B2 (en) 2015-02-17 2019-11-19 Amorepacific Corporation Chiral resolution method of N-[4-(1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide derivatives
CN104761556B (zh) * 2015-03-21 2017-06-23 河北国龙制药有限公司 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法，以及托法替布的质量监控方法
EP3078665A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 OLON S.p.A. Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate
ES2734048T3 (es) 2015-04-29 2019-12-04 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Inhibidores de Janus cinasas (JAK)
ES2928757T3 (es) 2015-05-01 2022-11-22 Pfizer Acrilamidas de pirrolo[2,3-b]pirazinilo y epóxidos de las mismas como inhibidores de la Janus Quinasa
EA036063B1 (ru) 2015-05-29 2020-09-22 Уси Форчун Фармасьютикал Ко., Лтд Ингибитор янус-киназы
EP3328360A4 (en) * 2015-07-27 2019-01-02 Unichem Laboratories Limited Tofacitinib orally disintegrating tablets
KR101771219B1 (ko) * 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
WO2017091681A1 (en) 2015-11-24 2017-06-01 Aclaris Therapeutics, Inc. Selective kinase inhibitors
CN105348287A (zh) * 2015-11-30 2016-02-24 宁波立华制药有限公司 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺
KR102565407B1 (ko) * 2016-01-04 2023-08-10 (주)아모레퍼시픽 극성 비양자성 용매를 이용한 n-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법
US20190083609A1 (en) 2016-01-18 2019-03-21 Helmoltz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit And Umwelt (Gmbh) Tofacitinib as vaccination immune modulator
JP2019519579A (ja) 2016-06-30 2019-07-11 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体
CN106831538B (zh) * 2017-01-22 2019-06-25 苏州楚凯药业有限公司 托法替尼中间体的制备方法
KR102398659B1 (ko) 2017-03-17 2022-05-16 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 피롤로트리아진 유도체
CN107602569A (zh) * 2017-10-23 2018-01-19 上海博悦生物科技有限公司 一种新型吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物及其合成方法和用途
KR102078805B1 (ko) 2017-11-30 2020-02-19 보령제약 주식회사 토파시티닙을 포함하는 약제학적 조성물
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR102577242B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체
KR102577241B1 (ko) 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체
TN2020000082A1 (en) 2017-12-28 2022-01-06 Dae Woong Pharma Oxy-fluoropiperidine derivative as kinase inhibitor
KR20200129099A (ko) 2018-01-30 2020-11-17 인사이트 코포레이션 (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법
WO2019152232A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Twi Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations comprising tofacitinib
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
KR102131107B1 (ko) * 2019-01-15 2020-07-07 주식회사 다산제약 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법
EP3938370A4 (en) 2019-03-13 2022-12-21 Intas Pharmaceuticals Ltd. METHOD FOR THE PREPARATION OF TOFACITINIB AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT
WO2020198583A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Insilico Medicine Ip Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
WO2020204647A1 (en) * 2019-04-05 2020-10-08 Yuhan Corporation Processes for preparing (3r,4r)-1-benzyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine or a salt thereof and processes for preparing tofacitinib using the same
KR20220101150A (ko) 2019-11-14 2022-07-19 화이자 인코포레이티드 1-(((2s,3s,4s)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 조합물 및 경구 투여 형태
EP4067354A4 (en) 2019-11-25 2023-11-08 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. NOVEL TRIAZOLOPYRIDINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME
AU2021248720A1 (en) 2020-04-04 2022-11-03 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US20240166651A1 (en) * 2021-03-15 2024-05-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Heterocyclic derivatives as janus kinase inhibitors
EP4180042A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising micronized tofacitinib

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4814477A (en) * 1984-10-24 1989-03-21 Oce-Nederland B.V. Dioxaphosphorinanes, their preparation and use for resolving optically active compounds
JPH07330732A (ja) * 1994-06-10 1995-12-19 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体
WO1999065908A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO1999065909A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2001042246A2 (en) * 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2002000661A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6136595A (en) * 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) * 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
DE59500788D1 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
US6136596A (en) * 1995-05-19 2000-10-24 University Of Massachusetts Cytokine-, stress-, and oncoprotein-activated human protein kinase kinases
SK72996A3 (en) 1995-06-07 1997-04-09 Pfizer Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions on their base
MX9800136A (es) 1995-07-05 1998-03-29 Du Pont Pirimidinonas fungicidas.
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
PL321296A1 (en) 1995-11-14 1997-12-08 Pharmacia & Upjohn Spa Derivatives of aryl and heteroaryl purine
WO1997027199A1 (en) 1996-01-23 1997-07-31 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
US6207669B1 (en) 1996-07-13 2001-03-27 Glaxo Wellcome Inc. Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
EP0938486B1 (en) 1996-08-23 2008-01-16 Novartis AG Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
WO1998023613A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
WO1998033798A2 (en) 1997-02-05 1998-08-06 Warner Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation
US6187552B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-13 Pharmacia & Upjohn Company Method for identifying inhibitors of JAK2/cytokine receptor binding
JP2002510687A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
MXPA00011773A (es) 1998-05-28 2002-06-04 Parker Hughes Inst Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro.
WO2000000202A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
MXPA01001893A (es) 1998-08-21 2002-04-24 Parker Hughes Inst Derivados de quinazolina.
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
GT200200234A (es) * 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
WO2006004703A2 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Amgen Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES THAT MODULATE ACK1 AND LCK ACTIVITY

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4814477A (en) * 1984-10-24 1989-03-21 Oce-Nederland B.V. Dioxaphosphorinanes, their preparation and use for resolving optically active compounds
JPH07330732A (ja) * 1994-06-10 1995-12-19 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体
WO1999065908A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO1999065909A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2001042246A2 (en) * 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2002000661A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bayley C. R. et al.:"Resolution of racemates by diastereomeric salt formation", 1992, J. Wiley & Sons, Inc., Chirality in Industry: the commercial manufacture and applications of optically active compounds, str. 69-77 (str. 74) *
Jacques J. et al.: Enantiomers, racemates and resolutions, 1981, J. Wiley & Sons, Inc., str. 251-273 (str. 252, 259, 260) *
Kozma D. et al.:"Optical resolution of N-methylamphetamine via diastereomeric salt formation with 2R,3R-O,O'-di-p-toluoyltartaric acid" Chirality, vol. 11, no. 5-6, 1999, str. 373-375 (abstrakt) *
Traxler P. M. et al.:"4-(phenylamino)pyrrolopyrimidines: Potent and Selective, ATP site directed inhibitors of the EGF-receptor protein kinase" J. Med. Chem., vol. 39, no. 12, 1996, str. 2285-2292 (table 1) *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200307982B (en) 2004-10-14
FR17C1031I2 (fr) 2018-11-02
TW200413370A (en) 2004-08-01
DK1666481T3 (da) 2012-10-15
SK14652003A3 (sk) 2004-05-04
AU2008203170B2 (en) 2009-06-18
SI1666481T1 (sl) 2012-11-30
KR20080083028A (ko) 2008-09-12
CZ20033260A3 (en) 2004-03-17
ES2369226T3 (es) 2011-11-28
HRP20030943A2 (en) 2005-08-31
AU2002304401B2 (en) 2008-04-17
IS6993A (is) 2003-10-13
EP1666481B9 (en) 2013-05-01
EP1609781A1 (en) 2005-12-28
ES2393385T3 (es) 2012-12-20
UY27317A1 (es) 2003-02-28
EE200300594A (et) 2004-04-15
HRP20030943B1 (en) 2011-11-30
PT1666481E (pt) 2012-12-03
US20030073719A1 (en) 2003-04-17
NZ530380A (en) 2005-08-26
HUS1900008I1 (hu) 2020-02-28
KR100868814B1 (ko) 2008-11-14
NO2017047I1 (no) 2017-09-08
FR17C1031I1 (fr) 2017-10-13
US7432370B2 (en) 2008-10-07
YU92303A (sh) 2006-08-17
KR20040003037A (ko) 2004-01-07
EP1666481B1 (en) 2012-09-19
EP1666481A3 (en) 2006-11-29
EP1392694A1 (en) 2004-03-03
NL300887I2 (nl) 2017-08-31
UA80093C2 (uk) 2007-08-27
TNSN03128A1 (fr) 2005-12-23
JP2004534047A (ja) 2004-11-11
BG108389A (bg) 2005-01-31
CL2008000762A1 (es) 2008-07-04
LTC1666481I2 (lt) 2018-06-25
CR10177A (es) 2008-08-19
AP2002002550A0 (en) 2002-06-30
AR045680A2 (es) 2005-11-09
CY1113322T1 (el) 2016-06-22
PL228155B1 (pl) 2018-02-28
KR20080002931A (ko) 2008-01-04
HUP0400152A3 (en) 2012-12-28
HUP0400152A2 (en) 2007-07-30
GT200200100A (es) 2003-02-11
EE05332B1 (et) 2010-08-16
SK288192B6 (sk) 2014-06-03
MXPA03011062A (es) 2004-03-19
NO20093135L (no) 2003-11-24
US20040229923A1 (en) 2004-11-18
SK288199B6 (sk) 2014-06-03
CN1729192A (zh) 2006-02-01
EP1666481A2 (en) 2006-06-07
KR100869409B1 (ko) 2008-11-21
PE20030561A1 (es) 2003-06-23
CY2017028I2 (el) 2018-02-14
EA200600575A1 (ru) 2006-08-25
EP1609781B1 (en) 2011-08-10
GEP20063784B (en) 2006-04-10
PL409305A1 (pl) 2014-12-22
BG66489B1 (bg) 2015-05-29
LUC00031I2 (cs) 2017-10-11
MY129649A (en) 2007-04-30
KR20060014459A (ko) 2006-02-15
GT200200100AA (es) 2007-07-06
PL367945A1 (en) 2005-03-07
IL158588A0 (en) 2004-05-12
ATE519741T1 (de) 2011-08-15
EA012666B1 (ru) 2009-12-30
NO20035201D0 (no) 2003-11-24
TWI316061B (en) 2009-10-21
AP1859A (en) 2008-07-02
IS3023B (is) 2020-08-15
CU23337B7 (es) 2009-01-20
BE2017C032I2 (cs) 2021-07-19
HU230876B1 (hu) 2018-11-29
CY2017028I1 (el) 2018-02-14
TWI310384B (en) 2009-06-01
JP4381137B2 (ja) 2009-12-09
ECSP034865A (es) 2004-01-28
AU2002304401C1 (en) 2009-03-05
RS52144B (en) 2012-08-31
PA8546301A1 (es) 2003-05-14
CA2448281C (en) 2009-05-05
WO2002096909A1 (en) 2002-12-05
US7301023B2 (en) 2007-11-27
MA27029A1 (fr) 2004-12-20
AU2008203170A1 (en) 2008-08-07
KR100926875B1 (ko) 2009-11-16
LTPA2017025I1 (lt) 2017-09-11
KR20060133117A (ko) 2006-12-22
EA007251B1 (ru) 2006-08-25
NZ540332A (en) 2007-05-31
NO20035201L (no) 2003-11-24
AR037321A1 (es) 2004-11-03
CA2448281A1 (en) 2002-12-05
NO328578B1 (no) 2010-03-22
BR0209246A (pt) 2004-06-15
EA200301193A1 (ru) 2004-04-29
OA12612A (en) 2006-06-09
LUC00031I1 (cs) 2017-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304366B6 (cs) 3-{(3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl)}-3-oxopropionitril, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
AU2002304401A1 (en) Optical resolution of (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl) -methylamine and the use thereof for the preparation of pyrrolo 2,3-pyrimidine derivatives as protein kinases inhibitors
CZ303875B6 (cs) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
AU2003276591A1 (en) Method of treatment of transplant rejection

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220529