UA80093C2 - Спосіб оптичного розділення (1-бензил-4-метилпіперидин-3-іл)метиламіну і його використання для одержання похідних піроло[2,3-d]піримідину як інгібіторів протеїнкінази - Google Patents
Спосіб оптичного розділення (1-бензил-4-метилпіперидин-3-іл)метиламіну і його використання для одержання похідних піроло[2,3-d]піримідину як інгібіторів протеїнкінази Download PDFInfo
- Publication number
- UA80093C2 UA80093C2 UA20031110841A UA20031110841A UA80093C2 UA 80093 C2 UA80093 C2 UA 80093C2 UA 20031110841 A UA20031110841 A UA 20031110841A UA 20031110841 A UA20031110841 A UA 20031110841A UA 80093 C2 UA80093 C2 UA 80093C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- alkylamino
- trifluoromethyl
- cyano
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 21
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 title description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 title description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 4
- NVKDDQBZODSEIN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine Chemical compound C1CC(C)C(NC)CN1CC1=CC=CC=C1 NVKDDQBZODSEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 35
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 354
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 55
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 36
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 15
- 229910002514 Co–Co Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 8
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 6
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 6
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 claims description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 claims description 4
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 4
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OOKSMYZBWRKRGU-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class OC(=O)C(O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OOKSMYZBWRKRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 2
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUUYRYYUKNNNNS-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboximidamide Chemical compound NC(=N)N1CCCCC1 QUUYRYYUKNNNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims 3
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims 3
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 claims 3
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 claims 3
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 claims 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000003011 styrenyl group Chemical class [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- FKMJKEQHUVZBJG-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methanamine Chemical compound C1C(CN)C(C)CCN1CC1=CC=CC=C1 FKMJKEQHUVZBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- CVQNXCBXFOIHLH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(C)C(NC)CN1CC1=CC=CC=C1 CVQNXCBXFOIHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000006500 Janus Kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010019421 Janus Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002302 Nylon 6,6 Polymers 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Спосіб розділення енантіомерів сполуки, що містить структуру формули (І), де R4 або R5 можуть містити один або більшу кількість асиметричних центрів, шляхом змішування рацемічної суміші енантіомерних сполук, що містять структуру згаданої формули; в розчиннику, з розділювальним агентом, що має визначену стереоспецифічність, з утворенням розчину, і де згаданий розділювальний агент здатний зв'язувати, принаймні, один, але не всі згадані таутомери з утворенням осаду, що містить згаданий, принаймні, один із згаданих енантіомерів в стереоспецифічній формі, і збирання осаду або його очищення, або відокремлення розчину, що містить інший із згаданих енантіомерів, і перекристалізацію енантіомеру, що присутній в згаданому розчині.
Description
Опис винаходу
Представлений винахід стосується способів проведення розділення хіральної солі рацемічних сумішей 2 енантіомерів і, зокрема, прекурсорів енантіомерів для одержання піроло|2,3-4|піримідинів, які є інгібіторами протеїнкіназ. Представлений винахід також стосується піроло|2,3-4|Іпіримідинів і способів використання таких сполук, як інгібіторів протеїнкіназ, таких як фермент - кіназа Януса 3.
Піроло|2,3-4|Іпіримідини є інгібіторами протеїнкіназ, таких як кіназа Януса З (ШАКЗ) і тому є корисними в терапії як імуносупресивні агенти для трансплантованих органів, при лікуванні вовчака, розсіяного склерозу, 70 ревматоїдного артриту, псоріазу, діабету типу І і ускладнень викликаних діабетом, раку, астми, атопічного дерматиту, аутоїмунних захворювань щитовидної залози, виразкового коліту, хвороби Крона, хвороби
Альцгеймера, лейкемії і інших станів при яких бажана імуносупресія. Піроло|2,3-4Іпіримідини, їх фармацевтичні композиції і способи використання описані в |заявці, що знаходиться на розгляді з Мо09/732669, що подана 8 грудня 20001, і визначена як вихідна для представленого винаходу. Опис згаданої заявки включений сюди як 72 посилання у всій своїй повноті. Спочатку одержують рацемічні суміші піроло(2,3-4|піримідинів, хоча окремі енантіомери, по суті, в чистій формі є переважними і в цей час є необхідними для використання в ліках.
Можливо передбачити стереохімію сполук використовуючи стереоспецифічні прекурсори в їх синтезі. Способи представленого винаходу відповідно стосуються способів, по суті, розділення рацемічної суміші хіральної солі прекурсорів, що використовуються при одержанні окремих енантіомерних форм піроло|2,3-4|піримідинів.
Представлений винахід стосується способів розділення енантіомерів прекурсорів, що використовуються при одержанні сполуки наступної формули і, зокрема, її В" групи: 1 о
МО їх а ві | с р М о - - - Н ня | «в) або її фармацевтично прийнятної солі; в якій
В є групою формули с до 4 кт ч
Ак «(ну - с М г» 4 но со в якій уєо,1 або 2; о В вибирають з групи, що містить, водень, (С.-Св)алкіл, (С.і-Св)алкілсульфоніл, (Со-Св)алкеніл, о (С.-С)алкініл, де алкільні, алкенільні і алкінільні групи є, необов'язково, заміщеними дейтерієм, гідрокси, аміно, трифторметилом, (С.4-С,)алкокси, (С4-Св)ацилокси, (С.-Св)алкіламіно, (С4-Св)алкіл)»аміно, ціано, нітро, і (Со-Св)алкенілом, (Со-Сев)алкінілом або (С.-Св)ациламіно; або В" є (Сз-Сіо)циклоалкілом, де циклоалкільна група сю є, необов'язково, заміщеною дейтерієм, гідрокси, аміно, трифторметилом, (С 1-Св)ацилокси, (С4-Св)ациламіно, (С4і-Св)алкіламіно, ((С--Св)алкіл)»гаміно, ціано, ціано(С.--Св)алкілом, трифторметил(С.--Св)алкілом, нітро, нітро(С.4-Св)алкілом або (С.4-Св)ациламіно;
В? є (Со-Со)гетероциклоалкілом, де гетероциклоалкільні групи повинні бути заміщені від одного до п'яти о разів карбокси, ціано, аміно, дейтерієм, гідрокси, (С4--Св)алкілом, (С--Св)алкокси, галогеном, (С--Св)ацилом, (С4-Св)алкіламіно, аміно(С.--Св)алкілом, (С--Св)алкокси-СО-МН, (С.4-Св)алкіламіно-СО-, (Со-Св)алкенілом, іме) (Со-Св)алкінілом, (С4-Св)алкіламіно, аміно(С.--Св)алкілом, гідрокси(С.4-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси(С4-Св)алкілом, (С4-Св)ацилокси(С.--Св)алкілом, нітро, ціано(Сі-Св)алкілом, галоген(Сі-Св)алкілом, нітро(С--Св)алкілом, 60 трифторметилом, трифторметил(С.-Св)алкілом, (С4-Св)ациламіно, (С.-Св)ациламіно(С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси(С.4-Св)ациламіно, аміно(С.--Св)ацилом, аміно(С4-Св)ацил(С41-Св)алкілом, (С4-Св)алкіламіно(С 4-Св)ацилом, (С4-Св)алкіл)»-аміно(С4-Сев)ацилом, в'зв'9М-сО-О-, в'я 9ч-СО-(С4-Св)алкілом, (С-4-Св)алкіл-З(О)т; ВВ 9М(О)т, ВВ ЗМВ(О)т(Сі-Св)алкілом, К'З5(О) тв М,
В В(О) п М(С1-Св)алкілом, де т є 0, 1 або 2 і КЗ ї Кб кожен, незалежно, вибирають з водню або бо (С.-С)алкілу; або групою формули ЇЇ
Її шара кни (Ся), | та, і а 70 Ні в якій ає0б,1,2, 3 або 4;
Б, с, е, Ті 49 кожен, незалежно, 0 або 1; й є, 1, 2, або 3;
Х є (ОО), де п є 0, 1 або 2; киснем, карбонілом або -С(-М-ціано)-;
М є 5(О)д, де п є 0, 1 або 2; або карбонілом; 7 є карбонілом, С(О)О-, С(О)МК- або 5(О), де п є 0, 1 або 2; 25 в" 8 в, вої в" кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить, водень або (С.-Се)алкіл, необов'язково, заміщений дейтерієм, гідрокси, аміно, трифторметилом, (С 1-Св)ацилокси, (С--Св)ациламіно, (С4і-Св)алкіламіно, ((С--Св)алкіл)»гаміно, ціано, ціано(С.--Св)алкілом, трифторметил(С.--Св)алкілом, нітро, нітро(С.4-Св)алкілом або (С.4-Св)ациламіно;
В є карбокси, ціано, аміно, оксо, дейтерієм, гідрокси, трифторметилом, (С.-Св)алкілом, трифторметил(С.-С )алкілом, (С4-Св)алкокси, галогеном, (С4-Св)ацилом, (С4-Св)алкіламіно, сч (С.4-Св)алкіл)»аміно, аміно(С.--Св)алкілом, (С4-Св)алкокси-СО-МН, (С.-Св)алкіламіно-СО-, (Со-Св)алкенілом, (Со-Св)алкінілом, (С4-Св)алкіламіно, гідрокси(С.-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси(С.-Св)алкілом, (о) (С4-Св)ацилокси(С.-Св)алкілом, нітро, ціано(С--Св)алкілом, галоген(С.--Св)алкілом, нітро(С--Св)алкілом, трифторметилом, трифторметил(С.-Св)алкілом, (С4-Св)ациламіно, (С.-Св)ациламіно(С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси(С.4-Св)ациламіно, аміно(С.--Св)ацилом, аміно(С4-Св)ацил(С41-Св)алкілом, со 30. «С1-Св)алкіламіно(С /-Св)ацилом, (С4-Св)алкіл)»-аміно(С4-Сев)ацилом, в'зв'9М-сО-О-, в'я 9ч-СО-(С4-Св)алкілом, В ЗСОМН, Е'яМНеТесомн, (С4-Св)алкіл-(О)т, б (С.-Св)алкіл-В(О)т-(С1-Св)алкілом, в яВ'єМ(О т, вв ЗМа(О) т(С--Св)алкілом, ВБ(О)пв М, в'ЗВ(О) А ЗМ(С1-Св)алкілом, де т є 0, 1 або 2 і В"З ії тб кожен, незалежно, вибирають з водню або о (С.-С)алкілу;
Зо 22 і ВЗ кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить, водень, дейтерій, аміно, галоген, гідрокси, со нітро, карбокси, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, трифторметил, трифторметокси, (С.--Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, (С5-С0)циклоалкіл, де алкільна, алкокси або циклоалкільна групи є, необов'язково, заміщеними від одного до трьох разів групами, що вибирають з галогену, гідрокси, карбокси, аміно, (С--Св)алкілтіо, (С.--Св)алкіламіно, « дю (С1-Св)алкіл)»аміно, (Св-Со)гетероарилу, (Со-Со)гетероциклоалкілу, (Сз-Со)циклоалкілу або (Се-С.о)арилу; -о с або КК? її ВЗ кожен, незалежно, (С3-С.о)циклоалкіл, (С3-С-о)циклоалкокси, /(С.4-Св)алкіламіно, (С,-С )алкіл) аміно, (Св-Сіо)ариламіно, (С4-Св)алкілтіо, (Св-Сіо)арилтіо, (С4-Св)алкілсульфініл, ;» (Сб-С3о)арилсульфініл, (С.--Св)алкілсульфоніл, (Се-Сіо)арилсульфоніл, (С.--Св)ацил, (С.4-Св)алкокси-СО-МН-, (С4-Св)алкіламіно-СО-, (Св-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероциклоалкіл або (Се-Сір)арил, де гетероарильна, гетероциклоалкільна і арильна групи є, необов'язково, заміщеними від одного до трьох разів галогеном, о (С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкіл-ССО-МН-, (С4-Св)алкокси-СО-МН-, (С41-Св)алкіл-СО-МН-(С 4-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси-СО-МН-(С 4-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси-СО-МН-(С 4-Св)алкокси, карбокси, о карбокси(С 1-Св)алкілом, карбокси(С.-Срв)алкокси, бензилоксикарбоніл(С.--Св)алкокси, о (С4-Св)алкоксикарбоніл(С 1-Св)алкокси, (Се-Сіо)арилом, аміно, аміно(С.4-Св)алкілом, «С41-Св)алкоксикарбоніламіно, (Се-Со)арил(С.-Св)алкоксикарбоніламіно, (С.4-Св)алкіламіно, (С.-Св)алкіл)»аміно, о (С4-Св)алкіламіно(С.і-Св)алкілом, /(С.--Св)алкіл)»гаміно(Сі-Св)алкілом, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, карбокси, се» карбокси(С 1-Св)алкілом, (С4-Св)алкоксикарбонілом, (С41-Св)алкоксикарбоніл(С 1-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси-СО-МН-, (С4-Св)алкіл-СЮ-МН-, ціано, (С5-Со)гетероциклоалкілом, аміно-СО-МН-, (С4-Св)алкіламіно-СО-МН-, (С4-Св)алкіл)угаміно-СО-МН-, (Се-Сіо)дариламіно-СО-МН-, (Св-Со)гетероариламіно-СО-МН-, (С4-Св)алкіламіно-СО-МН-(С.-Св)алкілом, (С.4-Св)алкіл)гаміно-СО-МН-(С 4-Св)алкілом, (Св-Сіо)ариламіно-СО-МН-(С.-Св)алкілом, іФ) (С5-Со)гетероариламіно-СО-МН-(С.4-Св)алкілом, (С4-Св)алкілсульфонілом, (С4-Св)алкілсульфоніламіно, ко (С4-Св)алкілсульфоніламіно(С 4-Св)алкілом, (Св-С40)арилсульфонілом, (Се-С4о)арилсульфоніламіно, (Св-С1о)арилсульфоніламіно(С 4-Св)алкілом, (С4-Св)алкілсульфоніламіно, во 0 «С4-Св)алкілсульфоніламіно(С 1-Св)алкілом, (Св-Се)гетероарилом або (Со-Се)гетероциклоалкілом.
Представлений винахід також стосується одержання стереоспецифічних фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей сполук формули І. Кислотами, які використовуються при одержанні фармацевтично прийнятних кислотно-дадитивних солей вищезгаданих основних сполук цього винаходу є такі, що утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто, солі, які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як 65 гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, гідрофосфатні, ацетатні, лактатні, цитратні, гідроцитратні, тартратні, бітартратні, сукцинатні, малеатні, фумаратні,
глюконатні, сахаратні, бензоатні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні (тобто, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)) солі.
Винахід також стосується стереоспецифічних основно-адитивних солей формули І. Хімічними основами, що
Можуть бути використані при одержанні фармацевтично прийнятних основно-адитивних солей вищезгаданих сполук цього винаходу кислої природи є такі, що утворюють нетоксичні основні солі з такими сполуками. Такі нетоксичні солі включають, але не обмежуються похідними фармакологічно прийнятних катіонів, таких як катіони лужних металів (наприклад, калій і натрій) і катіони лужноземельних металів (наприклад, кальцій і магній), амонію або водорозчинних аміно-адитивних солей, таких як М-метилглюкамін-(меглумін), і нижчі алканоламонієві 7/0. Інші основні солі фармацевтично прийнятних органічних амінів.
Термін "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, які мають лінійний, розгалужений або циклічний ланцюги або їх комбінацію.
Термін "алкокси", що використовується тут, включає -О-алкільну групу, в якій алкіл такий, як зазначено вище.
Термін "галоген", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає хлор, фтор, бром та йод.
Сполуки цього винаходу можуть містити подвійні зв'язки. Коли такі зв'язки присутні, сполуки винаходу існують у вигляді як цис, так і транс конфігурації і у вигляді їх сумішей.
Якщо не вказано інше, алкільна і алкенільна групи згадані тут, так як і алкільний замісник інших груп згаданих тут (наприклад, алкокси), може бути лінійним або розгалуженим і він може також бути циклічним (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил) або бути лінійним або розгалуженим і містити циклічний замісник. Якщо не вказано інше, галоген включає фтор, хлор, бром і йод. (Со-Се)гетероциклоалкіл, коли використовується тут, означає піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, тіопіраніл, азирідиніл, оксираніл, метилендіоксил, хроменіл, ізоксазолідиніл, 1,3-оксазолідин-З-іл, ізотіазолідиніл, 1,3-тіазолідин-3-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,3-піразолідин-1-іл, піперидиніл, тіоморфолініл, 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тетрагідротіазин-З-іл, сч ов Тетрагідротіадіазиніл, морфолініл, 1,2-тетрагідродіазин-2-їл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, тетрагідроазепініл, піперазиніл, хроманіл та ін. Середньому фахівцю ов цій галузі повинно бути зрозуміло, що згадані і) (Со-Со)гетероциклоалкільні групи зв'язані через атом вуглецю або р гібридизований гетероатом азоту. (Со-Се)гетероарил, коли використовується тут, означає фурил, тієніл, тіазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піроліл, триазоліл, тетразоліл, імідазоліл, 1,3,5-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, со 1,2,3-оксадіазоліл, 1,3,5-тіадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,3,5-триазиніл, піразоло!|З,4-б|піридиніл, хінолініл, іа птеридиніл, пуриніл, 6,7-дигідро-5Н-|1 |піридиніл, бензо|бгіофеніл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-іл, ав! бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензізоксазоліл, бензімідазоліл, тіанафтеніл, ізотіанафтеніл, бензофураніл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, індоліл, індолізиніл, індазоліл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, - Хіноксалініл, хіназолініл, бензоксазиніл та ін. Середньому фахівцю в цій галузі повинно бути зрозуміло що Фо згадані (Со-Со)гетероарильні групи зв'язані через атом вуглецю або р гібридизований гетероатом азоту. (Се-Сід)арил, коли використовується тут, означає феніл або нафтил.
Сполуки, що використовуються в цьому винаході включають всі конформаційні ізомери (наприклад, цис і « транс ізомери). Сполуки, що використовуються в представленому винаході мають асиметричні центри і тому існують в різних енантіомерних і діастереомерних формах. Цей винахід стосується розділення оптичних ізомерів - с і стереоізомерів прекурсорів і, таким чином, сполук представленого винаходу, і їх сумішей, і всіх а фармацевтичних композицій і способів лікування, що можуть бути використані або їх містять. В цьому ,» відношенні, винахід включає і Е, і 7 конфігурації. Сполуки формули І також можуть існувати як таутомери. Цей винахід стосується таких таутомекрів і їх сумішей. Зокрема, розділення рацемічних сумішей енантіомерів сполук, що використовується для забезпечення Б ! замісника формули І, здійснюється шляхом обробки (ее) рацемічної суміші специфічним оптичним ізомером дизаміщеної винної кислоти або тартрату в прийнятному о розчиннику, такому як етанол в присутності або ні води як співрозчинника. Розділення для одержанні бажаного надлишку енантіомеру 9095 можливо у відповідності з способом представленого винаходу з використанням (ав) розділювальних агентів, таких як солі оптичних ізомерів винної кислоти і похідних винної кислоти, таких як о 20 ди-п-толуоіїл-іІ -винна кислота, і (5)-()-андено кислоти (пенцифос, (5)-()-2-гідрокси-5,5-диметил-4-феніл-1,3,2-діоксифосфоринан-2-оксид). с» Взаємодія між антиподами розділювального матеріалу і специфічним енантіомером забезпечує розділення рацемічної суміші, під час якого забезпечується осадження розділювального матеріалу і енантіомеру одного з бажаних стереспецифічних матеріалів і де розчин енантіомеру, що залишився, можна відокремити. Таким чином, в залежності від бажаного окремого енантіомеру і способу розділення, що використовується, (тобто, з осаду або
Ге! розчину), можна вибрати стереоспецифічну природу розділювального агенту; наприклад "/" форма розділювального агенту, такого як похідне тертрату, забезпечує висадження "Б" форми КВ " замісника і розчин де містить "І" форму і навпаки.
Згадані вище розділювальні агенти є ефективними при одержанні ЗК,4К енантіомеру сполуки формули (або в 60 осаді, або розчині, як описано): б5
Н, н м -
СН,
М
Й
: й й й й
У відповідності з представленим винаходом спосіб розділення сполуки формули ПП проводять з використанням наступних стадій: а) змішування суміші сполуки формули ІП в прийнятному розчиннику з розділювальним агентом, що має визначену стереоспецифічність, протягом часу достатнього для протікання осадження з розчину стереоспецифічного ізомеру рацемічної суміші; б) в залежності від бажаної стереоспецифічної форми сполуки, збирання або осаду і його очищення, або збирання маткового розчину і перекристалізацію енантіомеру, що в ньому міститься.
Розділення представленого винаходу включає перетворення суспензії в суспензію і з деякими матеріалами краще утворюється суспензія, а ніж розчин. Термін "розчин" охоплює як розчин, так і суспензію.
Температурою при якій проводиться розділення і осадження є переважно кімнатна температура, тоді як час сч осадження не обмежується часом і переважно складає не більше ніж приблизно чотири години. Для того, Щоб Го) полегшити розділення, бажано використовувати енантіомери в рацемічній суміші, яка є стабільною формою і сполуку формули ІІ, яка є більш стабільною в формі кислотноадитивної солі, такої як гідрохлоридна сіль, ніж форма вільної основи і переважно, що суміш рацемічної сполуки буде відповідно перетворюватись перед розділенням. Таким чином, наприклад, утворення гідрохлоридної солі сполуки формули ЇЇ проводиться о 3о переважно в етанолі з незначною кількістю толуолу як співрозчинника. Альтернативно, можуть (о) використовуватись при одержанні солей метанол, ізопропанол, ацетонітрил або тетрагідрофуран (або їх суміш з додаванням або без води як співрозчинника) з співрозчинниками, такими як толуол, етилацетат, дихлорметан, о дихлоретан або тетрагідрофуран. НСЇІ сіль є особливо переважною оскільки ця форма забезпечує добру очистку «з і збагачення інших стереомерів з попередньої стадії.
Переважним розчинником заміщення для використання при розділенні є етилацетат. Толуол, ацетонітрил або со гептани також є корисними як розчинники.
Переважним розчинником виділення є ацетон. Іншими розчинниками корисними в цьому відношенні є ізолпропанол, етанол, метиетилкетон, метилізопропілкетон, ацетонітрил і тетрагідрофуран. Розчинники також « дю можуть бути використанні як співрозчинники з кожним іншим або з водою. -о
Переважними розділювальними сполуками є винна кислота і її похідні, такі як толуоїл і бензоїлвинні с кислоти в стереспецифічній конформації, як описано. Іншими розділювальними сполуками є стереоспециіфічна :з» адено кислота і її похідні.
Для полегшення осадження і перекристалізації додавання затравки є необов'язковим, але переважним, для того щоб підвищити ее матеріалу при меншій кількості перекристалізацій. бо 15 Для того, щоб проілюструвати методику і ефективність представленого винаходу приведені наступні приклади. Зрозуміло, що такі приклади розкриті в деталях нижче, але вони не повинні розглядатись як такі, що (ав) обмежують представлений винахід. о Представлений винахід також стосується способу одержання сполуки формули о 50 в' в сю»
МО іх до -«(,
ІФ) М о) М Н або її фармацевтично прийнятної солі; в якій ВК! є групою формули б5
Вк а, в якій уєо,1 або 2;
В" вибирають оз групи, що містить, водень, (С.-Сев)алкіл, (С.4-Св)алкілсульфоніл, (Со-Св)алкеніл, (С.-Ср)алкініл, де алкільні, алкенільні і алкінільні групи є, необов'язково, заміщеними дейтерієм, гідрокси, /5 аміно, трифторметилом, (С.4-С,)алкокси, (С4-Св)ацилокси, (С4-Св)алкіламіно, (С4-Св)алкіл)»аміно, ціано, нітро, (Со-Св)алкенілом, (Со-Св)алкінілом або (С--Св)ациламіно; або В є (Сз-Со)циклоалкілом, де циклоалкільна група є, необов'язково, заміщеною дейтерієм, гідрокси, аміно, трифторметилом, (С 1-Св)ацилокси, (С4-Св)ациламіно, (С4-Св)алкіламіно, ((С--Св)алкіл)гаміно, ціано, ціано(Сі-Св)алкілом, трифторметил(С.--Св)алкілом, нітро, нітро(С.4-Св)алкілом або (С.4-Св)ациламіно;
В є (Со-Со)гетероциклоалкілом, де гетероциклоалкільні групи повинні бути заміщені від одного до п'яти разів карбокси, ціано, аміно, дейтерієм, гідрокси, (С4--Св)алкілом, (С--Св)алкокси, галогеном, (С--Св)ацилом, (С4-Св)алкіламіно, аміно(С.--Св)алкілом, (С--Св)алкокси-СО-МН, (С.4-Св)алкіламіно-СО-, (Со-Св)алкенілом, (Со-Св)алкінілом, (С4-Св)алкіламіно, аміно(С.--Св)алкілом, гідрокси(С.4-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси(С4-Св)алкілом, (0О-Св)ацилокси(С.-Св)алкілом, нітро, ціано(С.і-Св)алкілом, галоген(Сі-Св)алкілом, нітро(С.--Св)алкілом, сч ов трифторметилом, трифторметил(С.-Св)алкілом, (С4-Св)ациламіно, (С.-Св)ациламіно(С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси(С.4-Св)ациламіно, аміно(С.--Св)ацилом, аміно(С4-Св)ацил(С41-Св)алкілом, і) (С4-Св)алкіламіно(С 4-Св)ацилом, (С4-Св)алкіл)»-аміно(С4-Сев)ацилом, в'зв'9М-сО-О-, в'Яв'ЯМ-со-(С4-Св)алкілом, (С1-Св)алкіл-З(О)т, В'В'ЯМ(О)т В'В'ЄМВ(О) п(С1-Сев)алкілом, В'ЗВ(О)ЛВ М,
В'Б(О)пв УМ(С1-Св)-алкілом, де т є 0, 1 або 2 і В"? ї Кб кожен, незалежно, вибирають з водню або «( (С.-С)алкілу; або групою формули ЇЇ Фо з ; о ше о
ТІЙ « на пт с в якій :з» ає0б,1,2, 3 або 4;
Б, с, е, Ті 49 кожен, незалежно, 0 або 1; й є, 1, 2, або 3; со 75 Х є (ОО), де п є 0, 1 або 2; киснем, карбонілом або -С(-М-ціано)-;
М є (ОО), де п є 0, 1 або 2; або карбонілом; і (ав) 7 є карбонілом, С(О)О-, С(О)МК- або 5(О), де пп є 0, 1 або 2; о 29, в", в в, вої в" кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить, водень або (С.-Св)алкіл, необов'язково, заміщений дейтерієм, гідрокси, аміно, трифторметилом, (С 1-Св)ацилокси, (С--Св)ациламіно, іс), (С4і-Св)алкіламіно, ((С--Св)алкіл)»гаміно, ціано, ціано(С.--Св)алкілом, трифторметил(С.--Св)алкілом, нітро, «со нітро(С.4-Св)алкілом або (С.4-Св)ациламіно;
В є карбокси, ціано, аміно, оксо, дейтерієм, гідрокси, трифторметилом, (С.-Св)алкілом, трифторметил(С.-С )алкілом, (С4-Св)алкокси, галогеном, (С4-Св)ацилом, (С4-Св)алкіламіно, (С1-Св)алкіл)»аміно, аміно(С--Св)алкілом, (С--Св)алкокси-СО-МН, (С.-Св)алкіламіно-СО-, (Со-Св)алкенілом, о (Со-Св)алкінілом, (С4-Св)алкіламіно, гідрокси(С.-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси(С.-Св)алкілом, (С4-Св)ацилокси(С.-Св)алкілом, нітро, ціано(С--Св)алкілом, галоген(С.--Св)алкілом, нітро(С--Св)алкілом, ко трифторметилом, трифторметил(С.-Св)алкілом, (С4-Св)ациламіно, (С.-Св)ациламіно(С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси(С.4-Св)ациламіно, аміно(С.--Св)ацилом, аміно(С4-Св)ацил(С41-Св)алкілом, 60 (Сі-Св)алкіламіно(С 4-Св)ацилом, (С.4-Св алкіл)»заміно(С.--Св)ацилом, в'зв'9М-сО-О-, в'я 9ч-СО-(С4-Св)алкілом, В ЗСОМН, Е'яМНеТесомн, (С4-Св)алкіл-(О)т, (С.-Св)алкіл-(О)т-(С41-Сев)алкілом, вв (О) т, в в'ЗМВ(О) п(С4-Сев)алкілом, В В(О) тв ЯМ, в'бБ(О) А УМ(С1-Св)алкілом, де т є 0, 1 або 2 ії В"З їі тб кожен, незалежно, вибирають з водню або дБ (С.-С)алкілу; 22 ї ВЗ кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить, водень, дейтерій, аміно, галоген, гідрокси,
нітро, карбокси, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, трифторметил, трифторметокси, (С.--Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, (С5-С0)циклоалкіл, де алкільна, алкокси або циклоалкільна групи є, необов'язково, заміщеними від одного до трьох разів групами, що вибирають з галогену, гідрокси, карбокси, аміно (С.і-Св)алкілтіо, (С4-Св)алкіламіно, (С1-Св)алкіл)»аміно, (Св-Со)гетероарилу, (Со-Со)гетероциклоалкілу, (Сз-Со)циклоалкілу або (Се-С.о)арилу; або КК? її ВЗ кожен, незалежно, (С3-С.о)циклоалкіл, (С3-С-о)циклоалкокси, /(С.4-Св)алкіламіно, (С.-С )алкіл) аміно, (Св-Сло)ариламіно, (С4-Св)алкілтіо, (Св-Сло)арилтіо, (С4-Св)алкілсульфініл, (Сб-С3о)арилсульфініл, (С.--Св)алкілсульфоніл, (Се-Сіо)арилсульфоніл, (С.--Св)ацил, (С.4-Св)алкокси-СО-МН-, (С4-Св)алкіламіно-СО-, (Св-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероциклоалкіл або (Се-Сір)арил, де гетероарильна, 70 гетероциклоалкільна і арильна групи є, необов'язково, заміщеними від одного до трьох разів галогеном, (С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкіл-СО-МН-, (С4-Св)алкокси-СО-МН-, (С4-Св)алкіл-СО-МН-(С 4-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси-СО-МН-(С 4-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси-СО-МН-(С 4-Св)алкокси, карбокси, карбокси(С 1-Св)алкілом, карбокси(С.-Срв)алкокси, бензилоксикарбоніл(С.--Св)алкокси, (С4-Св)алкоксикарбоніл(С 1-Св)алкокси, (Се-Сіо)арилом, аміно, аміно(С.4-Св)алкілом, (С.-Св)алкоксикарбоніламіно, (Сев-С-о)арил(С.--Св)алкоксикарбоніламіно, (С4-Св)алкіламіно, (С.4-Св)алкіл)»аміно, (С4-Св)алкіламіно(С.--Св)алкілом, /((С4-Св)алкіл)»гаміно(С4-Св)алкілом, гідрокси, (С--Св)алкокси, карбокси, карбокси(С 1-Св)алкілом, (С4-Св)алкоксикарбонілом, (С41-Св)алкоксикарбоніл(С 1-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси-СО-МН-, (С4-Св)алкіл-СЮ-МН-, ціано, (С5-Со)гетероциклоалкілом, аміно-СО-МН-, (С4-Св)алкіламіно-СО-МН-, (С4-Св)алкіл)угаміно-СО-МН-, (Се-Сіо)дариламіно-СО-МН-, (С5-Со)гетероариламіно-СО-МН-, (С4-Св)алкіламіно-ССО-МН-(С.-Св)алкілом, (С.4-Св)алкіл)гаміно-СО-МН-(С 4-Св)алкілом, (Св-Сіо)ариламіно-СО-МН-(С.-Св)алкілом, (С5-Со)гетероариламіно-СО-МН-(С.4-Св)алкілом, (С4-Св)алкілсульфонілом, (С4-Св)алкілсульфоніламіно, (С4-Св)алкілсульфоніламіно(С 4-Св)алкілом, (Св-С40)арилсульфонілом, (Се-С4о)арилсульфоніламіно, (Сб-С30)арилсульфоніламіно(С 4-Св)алкілом, (С4-Св)алкілсульфоніламіно, с (С.-Св)алкілсульфоніламіно(С 1-Св)алкілом, (С5-Со)гетероарилом або (Со-Со)гетероциклоалкілом; о де згаданий сподб включає стадії: а) змішування рацемічної суміші енантіомерних сполук формули я й є 7 зай ДОН: ;. б»
М з г) де у, К7 і ВК? є такими як визначено вище, в розчиннику з розділювальним агентом, що має визначену стереоспецифічність, з утворенням розчину, і де згаданий розділювальний агент здатний зв'язувати, принаймні, один, але не всі згадані таутомери з утворенням осаду, що містить згаданий, принаймні, один із згаданих « енантіомерів, -о с б) залишання суміші на деякий час, достатній для суттєвого осадження з розчину стереоспецифічного енатіомеру рацемічної суміші, і де інший із згаданих енантіомерів залишається у згаданому розчині; :з» в) в залежності від бажаного стереоспецифічного енантіомеру сполуки, збирання або осаду і його очищення, або відокремлення розчину, що містить інший із згаданих енантіомерів, і перекристалізацію енантіомеру, що присутній в згаданому розчині; о г) взаємодію бажаного стереоспецифічного енантіомеру одержаного таким чином з сполукою формули о ща В о ще Ж ща сл о", Ще бе ваше У нії є М
З х
Не
Ф) де іме) Е є воднем або захисною групою і К2 і ЕЗ є такими як визначено вище.
Представлений винахід також стосується сполуки формули 60 б5 а: Шасі сій З ще, Цен я «Щі
НІ й Я митя ї Я
І; г Е ї т І ! Н ж 70 дієве як /5 ге В в якій 22 ї ВЗ кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить, водень, дейтерій, аміно, галоген, гідрокси, нітро, карбокси, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, трифторметил, трифторметокси, (С.--Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, 20 (Сз-Сіо)циклоалкіл, де алкільна, алкокси або циклоалкільна групи є, необов'язково, заміщеними від одного до трьох разів групами, що вибирають з галогену, гідрокси, карбокси, аміно, (С4-Св)алкілтіо, (Сі-Св)алкіламіно, (С
Св)алкіл)»-гаміно, (Св-Со)гетероарилу, (Со-С9)гетероциклоалкілу, (Сз-Со)циклоалкілу або (Се-С/о)арилу; або
К2? | КЗ кожен, незалежно, (С3-С40)циклоалкіл, (С43-С40)циклоалкокси, (С4-Св)алкіламіно, ((С4-Св)алкіл)»аміно, (С. Счо)ариламіно, (С4-Св)алкілтіо, (Св-Со)арилтіо, (С4-Св)алкілсульфініл, (Се-Сло)арилсульфініл,) ЄМ 25 (С41-Св)алкілсульфоніл, (Се-Сіо)арилсульфоніл, (С.і-Св)ацил, (С-Св)алкокси-СО-МН-, (Сі-Св)алкіламіно-СО-, (3 (Св-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероциклоалкіл або (Се-Сд)арил, де гетероарильна, гетероциклоалкільна і арильна групи є, необов'язково, заміщеними від одного до трьох разів галогеном, (С 1-Св)алкілом, (С41-Св)алкіл-СО-МН-, (С4-Св)алкокси-СО-МН-, (С4-Св)алкіл-СО-МН-(С 4-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси-СО-МН-(С 4-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси-СО-МН-(С 4-Св)алкокси, карбокси, карбокси(С.-Св)алкілом, карбокси(С.-Св)алкокси, о 30 бензилоксикарбоніл(С 4-Св)алкокси, (С4-Св)алкоксикарбоніл(С 1-Св)алкокси, (Св-С3о)арилом, аміно, Ф аміно(С.-Св)алкілом, (С4-Св)алкоксикарбоніламіно, (Се-Со)дарил(С--Св)алкоксикарбоніламіно, (С4-Св)алкіламіно, ((С4-Св)алкіл)»-аміно, (С.і-Св)алкіламіно(С.--Св)алкілом, ((С4-Св)алкіл)»-гаміно(С.4-Св)алкілом, о гідрокси, (С4-Св)алкокси, карбокси, карбокси(С.-Св)алкілом, (С4-Св)алкоксикарбонілом, Га») (С4-Св)алкоксикарбоніл(С 1-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси-СО-МН-, (С1-Св)алкіл-СО-МН-, ціано, 3о (С5-Се)гетероциклоалкілом, аміно-СО-МН-, (С4-Св)алюламіно-СО-МН-, (С.4-Св)алкіл)угаміно-СО-МН-, со (Сб-С3о)ариламіно-СО-МН-, (С5-Со)гетероариламіно-СО-МН-, (С4-Св)алкіламіно-СО-МН-(С.-Св)алкілом, (С.-Свалкіл)угаміно-СО-МН-(С 4-Св)алкілом, (Све-Сіо)ариламіно-СО-МН-(С.-Св)алкілом, (С5-Со)гетероариламіно-СО-МН-(С.4-Св)алкілом, (С4-Св)алкілсульфонілом, (С4-Св)алкілсульфоніламіно, « (С4-Св)алкілсульфоніламіно(С 4-Св)алкілом, (Св-С40)арилсульфонілом, (Се-С4о)арилсульфоніламіно, З 50 (С6-С3о)арилсульфоніламіно(С 4-Св)алкілом, (С4-Св)алктсульфонтаміно, с (С4-Св)алкілсульфоніламіно(С 1-Св)алкілом, (С5-Со)гетероарилом або (Со-Со)гетероциклоалкілом. з» Представлений винахід також стосується особливо переважних сполук, що вибирають з групи, яка містить:
Метил-|((ЗК,4К)-4-метил-1-(пропан-1-сульфоніл)піперидин-3-іл|-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)амін; (ЗК,4К)-4-Метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)іаміно|Іпіперидин-1-карбонової кислоти метиловий естер; бо 3,3,3-Трифтор-1-(З3К,4кК)-4-метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)іаміно|піперидин-1-іл)іпропан-1-он; ав | (ЗК,4К)-4-Метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)іаміно|Іпіперидин-1-карбонової кислоти диметиламід; зкК,4К)-4-Метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-4-іл)аміно|Іпіперидин-1-карбоніліаміно)оцтової о кислоти етиловий естер; (Те) 20 3-(3К,4К)-4-Метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)іаміно|піперидин-1-іл)-З-оксопропіонітрил; 3,3,3-Трифтор-1-(З3К,4кК)-4-метил-3-Іметил-(5-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-іл)-пр с» опан-1-он; 1-(3К,4к)-4-Метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-іл)бут-3-ин-1-он; 1-(3кК,4кК)-3-(5-Хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)у-метиламіно|-4-метилпіперидин-1-ілупропан-1-он; 29 1-(3кК,4кК)-3-(5-Фтор-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-метиламіно)|-4-метилпіперидин-1-іл)-пропан-1-он;
ГФ) (ЗК,4К)-М-ціано-4-метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)аміно|-М'-пропіл-піперидин-1-карбоксаміди ні о (З3К,4К)-М-ціано-4,М',М'-триметил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4І|піримідин-4-іл)іаміно|піперидин-1-карбоксамідин.
Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для (а) лікування або попередження 60 розладу або стану, яким є відторгнення трансплантованого органу, вовчак, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу | і ускладнення викликані діабетом, рак, астма, атопічний дерматит, аутоімунні розлади щитовидної залози, виразковий коліт, хвороба Крона, хвороба Альцгеймера, лейкемія і інші аутоімунні захворювання або (б) інгібування протеїнтірозинкінази або кінази Януса З (АКЗ) у ссавця, включаючи людину, що містить ефективну, для такого захворювання або стану, кількість описаної вище особливо переважної бо сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятний носій.
Представлений винахід також стосується способу інгібування протеїнтірозинкінази або кінази Януса З (АКЗ) у ссавця, включаючи людину, що полягає у введенні згаданому ссавцю ефективної кількості описаної вище особливо переважної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі.
Представлений винахід також стосується способу лікування або попередження розладу або стану, яким є відторгнення трансплантованого органу, вовчак, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу і ускладнення викликані діабетом, рак, астма, атопічний дерматит, аутоїмунні розлади щитовидної залози, виразковий коліт, хвороба Крона, хвороба Альцгеймера, лейкемія і інші аутоїмунні захворювання у ссавця, включаючи людину, що полягає у введенні згаданому ссавцю ефективної, для лікування такого стану, кількості /о0 описаної вище особливо переважної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі. : : шо сі «На її ка нео: що. я сеча, ЗА нн я - аа й не у ще і сч 7 й о
НК і Й й с Ї. н - й й чн, Ге»! нс ай ; в ой, я я І ще : ри вх : і, т «в)
Наступні Схеми реакцій розкривають одержання сполук представленого винаходу. Якщо не вказано інше, с 22, ВЗ, 87 ї ЕЗ в Схемах реакцій і обговоренні, що йде потім, такі як зазначено вище. - с . и? (ее) («в) («в) се) сю» іме) 60 б5 пише ен В ІК ЖИ
Дей ХНАРНУЯ А,
Е
Ка й ж жи дінки й - ше Ж, -. ше шк" ЖК
Що В о ШТ Я у п: чи т шен
Ме Жак
Б.Й 7 ї; 5 к
С т ше.
Де АК с раса я а як о а, й. и В р
ЧЕ Т Ж
Мои ння М шах Кз Я с в со
Бе і Ф
Не (ав)
Е й о
Це
У. со ж г п хг. І зо слнй що що с рес Я . НЯ є ще ідол ах ;» ЕВ Че х те З чу Я АБИ Гей ній т і ях ої ; чКї ще ев в со - Тен (ав) й о 179 с ж сю»
Ск в
КЕ; їй р Пи Бере пн ЧЕ шо ще, зв т ЩЕ й о ві ХМ
ЧІ. Е -К ОМ х : й ій Б-К й их т 6о пав ЧИ 65
Нільс ну вв наші яд вн ее пи.
ПРИГОТУВАННЯ ХЕ; , ки: я А В
Я а то не і Її У Її ЖЖ "М Щ в х
Б
І
ІР
Я Я;
Не сій с. о
А ре ї й й гі щі
І. Я Не й. : в М нь У Ще
ТВ Я ТУ ху ноя - ЮК ж 7 й и. їй в ав)
З5 і що , щі с хз» ся- й ще: ; зн й ов о пз В ; ШЩ- . ее і кий Ж. їх ос Явна я о Ще ж Є со 50 Й В сю» гла
Ф) іме) бо б5 деоголлятотн. ій с -д я ОВ жа
Як за де
ВН - ; я св с заго Ще 8 70 чи І че -- Кл ї ЧІ : ;. ДОС і 7 ве св ше КЕ с її ті ся "І ве 1 тА сч сушки лий
ШЕ Зе. о ско. г. «го ТУ ле Кей сно Й день ЕЙ іх й т: і)
Ше ' ів й "ВИ
ИЙ (ав) в о х
ЗЕ (ее) лі -ї
Не не - т, х с й кт ч сут. й 7
Со пев в но ко о .
Кк ав) т. со о сб» тк "Ж же -я
ТЕ . м їй т р Ку ЩЕ
ШЕ ШИ: о иа г де. ЗО КА сади з. 60 й 2 з ей І іх КІ Я сен й
Бари чу
Те, ік 65
СХЕМА -ї 2 й зл й що Н ще
Я - я я. Ук я ся х Ж ю ОО Кх.
Її ін й Яанн що я МАЯ
Я... " 7 1 ді»
Б нн й "Й, ох пе АЙ т" ей де, о а на ех сч 5 ЗЕ о ех Кл ЧО ЕХ
Ше Щ ОК й со й »
ГІ у і (ав) т (ав) й | (ге) й ро М тисевя г н ії « о Прут За й 7 т ! ще о о ч у У сен пк а ге що Ж хз со Че о ї і о кт со с» Е Го в'я ній ха тиші ШИ т .. но ще ее я в сй То с: тивйнй ня : о й ЩоОж- кх ху зі «Я. ще Х, але пийте ге ка "ях І ' В" : се Щ кі й ї і я Б бо Й 54 65
, Дж ., "ж ве : ря 70 ЧІ я йно Щк
І Ки ть З а ш .
СОА-Я хм
Мк ит Ка ій Щі дае ЖАКе:
Е в Й Книг єни Е чи м Й й виш їв Й т їх
ІД.
Н й 1ї ой с що (8) : рт 2 В с..Жй вве пе ще со
Ко 7 і Фо нс Бех щи о сао ГНН Шк - ше
У т ву Що -д їх ав) " І кій о со Й ЇЇ ш вл . бе ' до пл, Нет реа це я со
КЕ: й КІ Е ще Ж. в іх
В реакції 1 Приготування А, 4-хлорпіроло|2,3-4|Іпіримідин, сполуку формули ХХІ, в якій К є воднем або - с захисною групою, такою як бензолсульфоніл або бензил, перетворювали у 4-хлор-5-галогенпіроло|2,3-4|піримідин, сполуку формули ХХ, в якій У є хлором, бромом або йодом, реакцією ХХІ . ,» з М-хлорсукцинімідом, М-бромсукцинімідом або М-йодсукцинімідом. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником, в хлороформі, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно З годин, переважно приблизно 1 годину. Альтернативно, в реакції 1 Приготування А, 4-хлорпіроло|2,3-4Іпіримідин формули ХХІ, в (ее) якій К є воднем, перетворювали у відповідний 4-хлор-5-нітропіроло|2,3-4Іпіримідин формули ХХ, в якому У є о нітро, реакцією ХХІ з азотною кислотою в сірчаній кислоті при температурі від приблизно -109С7 до приблизно 102, переважно приблизно при 02С, протягом часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 15 хвилин, переважно о приблизно 10 хвилин. Сполуку формули ХХІ, в якій М є нітро, перетворювали у відповідний со 20 4-хлор-5-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин формули ХХ, в якому М є аміно, реакцією ХХІ за умов добре відомих середньому фахівцю в цій галузі, таких як гідрування на паладії або хлорид олова (ІМ) і хлорводнева кислота. с» В реакції 2 Приготування А, 4-хлор-5-галогенпіроло|2,3-4Іпіримідин, сполуку формули ХХ, в якій К є воднем, перетворювали у відповідну сполуку формули ХІХ, в якій К 7 є (С.-Св)алкілом або бензилом, обробляючи ХХ М-бутиллітієм, при температурі приблизно -78 «С, і вводячи у взаємодію, таким чином 29 одержаного діаніонного інтермедіату, з алкілгалоїдом або бензилгалоїдом при температурі від приблизно -782С
ГФ) до кімнатної температури, переважно при кімнатній температурі. Альтернативно, таким чином одержаний діаніон реагує з молекулярним киснем з утворенням відповідного 4-хлор-5-гідроксипіроло|2,3-4|піримідину, сполуки іме) формули ХІХ, в якій В? є гідрокси. Сполуку формули ХХ, в якій У є бром або йод і В є бензолсульфонатом, бо перетворювали у сполуку формули ХІХ, в якій В? є (Се-С1о)арилом або вінілом, обробляючи ХХ М-бутиллітієм, при температурі приблизно -782С, з наступним додаванням хлориду цинку, при температурі приблизно -7826.
Відповідний органоцинковий інтермедіат одержаний таким чином піддавали взаємодії з арилийодидом або вінілиодидом в присутності каталітичної кількості паладію. Реакційну суміш перемішували при температурі від приблизно 5022 до приблизно 802С, переважно приблизно при 702С, протягом часу від приблизно 1 години до 65 приблизно З годин, переважно приблизно 1 годину.
В реакції З Приготування А, сполуку формули ХІХ перетворювали у відповідну сполуку формули ХМІ обробляючи ХІХ М-бутиллітієм, дізопропіламіном літію або гідридом натрію, при температурі приблизно -782С, в присутності полярного апротонного розчинника, такого як тетрагідрофуран. Аніонний інтермедіат одержаний таким чином піддавали взаємодії з (а) алкілгалоїдом або бензилгалоїдом, при температурі від приблизно -782С до кімнатної температури, переважно при -782С, коли КЗ є алкілом або бензилом; (б) альдегідом або кетоном, при температурі від приблизно -782С до кімнатної температури, переважно при -782С, коли ВЗ є алкокси; і (в) хлоридом цинку, при температурі від приблизно -782С до кімнатної температури, переважно при -782С, і відповідний органоцинковий інтермедіат одержаний таким чином піддавали взаємодії з арилиодидом або вінілиодидом в присутності каталітичної кількості паладію. Одержану реакційну суміш перемішували при 70 температурі від приблизно 509 до приблизно 802С, переважно приблизно при 709С, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно З годин, переважно приблизно 1 годину. Альтернативно, таким чином одержаний аніон піддавали реакції з молекулярним киснем для утворення відповідного 4-хлор-6-гідроксипіроло|2,3-4|Іпіримідину, сполуки формули ХМІ, в якій КЗ є гідрокси.
В реакції 1 Приготування Б, 4-хлорпіроло|2,3-4|Іпіримідин, сполуку формули ХХІ перетворювали у відповідну сполуку формули ХХІЇ, згідно до методики описаної вище в реакції З Приготування А.
В реакції 2 Приготування Б, сполуку формули ХХІ! перетворювали у відповідну сполуку формули ХМІ, згідно до методики описаної вище в реакціях 1 і 2 Приготування А.
В реакції 1 Схема 1, 4-хлорпіроло|2,3-4Іпіримідин, сполуку формули ХМ перетворювали у відповідну сполуку формули ХМІ, в якій К бензолсульфонілом або бензилом, обробляючи ХМІ! бензолсульфонілхлоридом, бензилхлоридом або бензилбромідом в присутності основи, такої як гідрид натрію або карбонат калію, і полярному апротонному розчиннику, такому як диметилформамід або тетрагідрофуран. Реакційну суміш перемішували при температурі від приблизно 02С до приблизно 702, переважно приблизно при 302С, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно З годин, переважно приблизно 2 години.
В реакції 2 Схема 1, 4-хлорпіроло|2,3-4|Іпіримідин, сполуку формули ХМІ перетворювали у відповідний сч » 4-амінопіроло|2,3-аІпіримідин, сполуку формули ХМ конденсуючи ХМ! з аміном формули НМА". Реакцію (о) проводили в спирті, такому як трет-бутанол, метанол або етанол, або іншому висококиплячому розчиннику, такому як диметилформамід, триетиламін, 1,4-діоксан або 1,2-дихлоретан, при температурі від приблизно 602С до приблизно 1202С, переважно приблизно при 802С. Звичайно, час реакції складає від приблизно 2 годин до со зо приблизно 100 годин, переважно приблизно 48 годин. Коли К? є азотвмісною гетероциклоалкільною групою, кожен атом азоту може бути захищений захисною групою, такою як бензил. Видалення К ? захисних груп Ф проводиться за умов прийнятних для кожної окремої захисної групи, що використовується, які невпливаютьнак «2 захисну групу на піроло(|2,3-а|Іпіримідиновому кільці. Видалення К ? захисної групи, коли бензил, проводять в о спиртовому розчиннику, такому як етанол, в присутності водню і каталізатору, такого як гідроксид паладію на вугіллі, при температурах в інтервалі від кімнатної температури до приблизно 709С БК? азотвмісна со гетероциклоалкільна група, одержана таким чином, може бути введена у взаємодію з різними електрофілами формули ІІ. Для одержання сечовини, електрофіли формули Ії, такі як ізоціанати, карбамати і карбамоїлхлориди взаємодіють з Е? азотом гетероалкільної групи в розчиннику, такому як ацетонітрил або диметилформамід, в « присутності основи, такої як карбонат натрію або калію, при температурі від приблизно 202С до приблизно 1009 З 70 протягом часу від приблизно 24 годин до приблизно 72 годин. Для одержання аміду і сульфонаміду, електрофіли с формули Ії, такі як ацилхлориди і сульфонілхлориди, реагують з КЕ? азотом гетероалкільної групи в розчиннику, :з» такому як метиленхлорид в присутності основи, такої як піридин при кімнатній температурі протягом часу від приблизно 12 годин до приблизно 24 годин. Одержання аміду також можна провести шляхом взаємодії 415 карбонової кислоти з гетероалкільною групою в присутності карбодіїміду, такого як о 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїмід в розчиннику, такому як метиленхлорид при кімнатній температурі від приблизно 12 до приблизно 24 годин, або з активованим естером, таким як М-гідроксисукцинімідовий естер, («в») або 4-нітрофеніловий естер, в розчиннику, такому як метиленхлорид, тетрагідрофуран або етанол. Для о одержання алкілу, електрофіли формули І, такі як о,р-незаміщені аміди, кислоти, нітрили, естери | о-галогенаміди, взаємодіють з В? азотом гетероалкільної групи в розчиннику, такому як метанол при кімнатній ее, температурі протягом часу від приблизно 12 годин до приблизно 18 годин. Одержання алкілу також можна се» провести за допомогою взаємодії альдегідів з гетероалкільною групою в присутності відновлюючого агенту, такого як ціаноборгідрид натрію, в розчиннику, такому як метанол, при кімнатній температурі протягом часу від приблизно 12 годин до приблизно 18 годин.
В реакції З Схема 1, видаляли захисну групу з сполуки формули ХМ, в якій К є бензолсульфонілом, одержуючи відповідну сполуку формули І, і реакцію проводили обробляючи ХМ лугом, таким як гідроксид натрію
Ф) або гідроксид калію, в спирті, такому як метанол або етанол, або суміші розчинників, такій як ко спирт/тетрагідрофуран або спирт/вода. Реакцію проводили при кімнатній температурі протягом часу від приблизно 15 хвилин до приблизно 1 години, переважно ЗО хвилин. Видалення захисної групи з сполуки бо формули ХУ, в якій К є бензилом, проводили обробляючи ХМ натрієм в аміаку при температурі приблизно -782С протягом часу від приблизно 15 хвилин до приблизно 1 години.
В реакції 1 Схема 2, 4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин, сполуку формули ХХ, перетворювали у відповідний 4-амінопіроло|2,3-4З|Іпіримідин, сполуку формули ХХ/ІМ, згідно до методики описаної вище в реакції 2 Схема 1.
В реакції 2 Схема 2, 4-аміно-5-гапогенпіроло|2,3-4|Іпіримідин, сполуку формули ХХІМ, в якій К є 65 бензолсульфонатом і 7 є бромом або йодом, перетворювали у відповідну сполуку формули ХХІЇ! реакцією ХХІМ з (а) арилборною кислотою, коли К? є арилом, в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або діоксан, в присутності каталітичної кількості паладію (0), при температурі від приблизно 502 до приблизно 1002С, переважно приблизно при 702С, протягом часу від приблизно 2 годин до приблизно 48 годин, переважно приблизно 12 годин; (б) алкінами, коли К2? є алкінілом, в присутності каталітичною кількості йодиду міді (І) і паладію (0), і полярного розчинника, такого як диметилформамід, при кімнатній температурі, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 5 годин, переважно приблизно З години; і (в) алкенами або стіренами, коли В2 є вінілом або стіренілом, в присутності каталітичної кількості паладію в диметилформаміді, діоксані або тетрагідрофурані, при температурі від приблизно 802С до приблизно 1002С, переважно приблизно при 1002С, протягом часу від приблизно 2 годин до приблизно 48 годин, переважно приблизно 48 годин. 70 В реакції З Схема 2, сполуку формули ХХІ! перетворювали у відповідну сполуку формули ХУ, згідно до методики описаної вище в реакції З Приготування А.
В реакції 17 Схема З, сполуку формули ХМІЇ перетворювали у відповідну сполуку формули І, згідно до методики описаної вище в реакції 2 Схема 1.
Сполуки представленого винаходу основної природи здатні утворювати широкий спектр різноманітних солей 75 з різними неорганічними і органічними кислотами. Хоча, такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення тваринам, також бажано з практичної точки зору спочатку виділити сполуки представленого винаходу з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і потім просто перетворити сполуку у вільну основу обробляючи лужним реагентом і надалі перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль. Кислотноадитивні солі сполук цього винаходу основної природи легко одержують взаємодією основної сполуки з прийнятною еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти у водному середовищі або прийнятному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. Шляхом обережного випарювання розчинника легко одержати бажану тверду сіль. Бажана сіль кислоти може також бути одержана з розчину вільної основи в органічному розчиннику додаванням до розчину прийнятної мінеральної або органічної кислоти. с
Ті сполуки представленого винаходу, що є кислотами за природою здатні утворювати основні солі з (3 різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами. Прикладами таких солей є солі лужних і лужноземельних металів і особливо, солі кальцію, натрію і калію. Всі такі солі одержують за відповідними методиками. В якості реагентів при одержанні фармацевтично прийнятних основних солей цього винаходу, використовують хімічні основи, що утворюють нетоксичні основні солі з сполуками представленого винаходу, що і. мають кислу природу. Такими нетоксичними основними солями є похідні наступних фармацевтично прийнятних б катіонів, таких як натрій, калій, кальцій, магній та ін. Ці солі можуть легко бути одержані під час взаємодії відповідної кислотної сполуки з водним розчином, що містить бажаний фармацевтично прийнятний катіон і о подальшим випарюванням одержаного розчину до суха, переважно, під вакуумом. Альтернативно, вони можуть су також бути одержані змішуванням розчину нижчого спирту кислотної сполуки і бажаного алкоголяту лужного або 32 лужноземельного металу і подальшим упарюванням одержаного розчину до суха за умов, що приведені вище. У со будь якому випадку, переважно використовують стехіометричні кількості реагенту для гарантування повного закінчення реакції і одержання максимального виходу бажаного кінцевого продукту.
Композиції представленого винаходу можуть бути одержані у відповідності із загальноприйнятими « методиками, використовуючи один або більшу кількість фармцевтично прийнятних носіїв. Таким чином, активні сполуки представленого винаходу можуть входити до складу композицій, що призначені для орального, не) с букального, інтраназального, парентерального (наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або з» підшкірного) або ректального введення або у формі прийнятній для призначення шляхом інгаляцію або інсуфляції. Активні сполуки винаходу можуть також входити до складу рецептур з пролонгованим вивільненням.
Для орального введення, фармацевтичні композиції можуть представляти собою, наприклад, таблетки або капсули одержані у відповідності до загальноприйнятих методик з використанням фармацевтично прийнятних
Со екціпієнтів, таких як зв'язувальні агенти (наприклад, прежелатинізований кукурудзяний крохмаль, о полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза); наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або фосфат кальцію); змащувальні агенти (наприклад, стеарат магнію, тальк або кремній); о дезінтегратори (наприклад, картопляний крохмаль або крохмальгліколят натрію); або зволожуючі агенти
Ге) 20 (наприклад, лаурілсульфат натрію). Таблетки можуть бути покриті оболонкою за методами добре відомими фахівцю. Рідкі рецептури для орального призначення можуть представляти собою, наприклад, розчини, сиропи с» або суспензії або вони можуть бути сухими продуктами для розведення з водою або іншим придатним розчинником перед використанням. Такі рідкі рецептури можуть бути одержані використовуючи загальноприйняті процедури і використовуючи фармацевтично прийнятні наповнювачі, такі як суспендувальні агенти (наприклад, 22 сироп сорбіту, метилцелюлозу або гідрогенізовані їстівні жири); емульсифікатори (наприклад, лецитин або
Ф! акація); неводні розчинники (наприклад, мигдальну олію, естери жирів або етиловий спирт); і консерванти (наприклад, метил або пропіл п-гідроксибензоат або сорбінову кислоту). о Для букального введення, композиції можуть представляти собою таблетки або коржики одержані за загальноприйнятою методикою. бо Активні сполуки винаходу можуть бути рецептовані для парентерального призначення шляхом вливання, що включає використання загальноприйнятих методів катетеризації або інфузії. Рецептури для вливання можуть бути представлені у вигляді одиничних дозованих форм, наприклад, у вигляді ампул або у вигляді багатодозованих контейнерів, що містять консерванти. Композиції можуть також представляти собою суспензії, розчини, або емульсії в маслі або водному розчиннику, і можуть містити формуючі агенти, такі як бо суспендувальні, стабілізуючі і/або диспергувальні агенти. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у вигляді порошку для розчинення перед використанням у придатному розчиннику, наприклад, стерильній піроген-вільній воді.
Активні сполуки винаходу можуть також бути рецептовані у ректальні композиції, такі як супозиторії або клізми, наприклад, що містять загальноприйнятні супозиторійні основи, такі як какаове масло або інші гліцериди.
Для інтраназального введення або введення за допомогою інгаляції, активні сполуки винаходу зазвичай вводяться у формі розчинів або суспензій з аерозольного балону, що видавлюється або впорскується пацієнту або у вигляді аерозолю з аерозольного балону, або шляхом видавлювання, використовуючи придатний пропелант, наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, діоксид вуглецю або 7/0 їнший придатний газ. У випадку герметизованого аерозолю, одинична доза може бути визначена використовуючи клапан, що вивільнює визначену кількість. Герметизований контейнер або розпилювач можуть містити розчин або суспензію активної сполуки. Капсули і картриджі (виготовляють, наприклад, з желатину) для використання при інгаляції або вдуванні можуть містити порошкоподібну суміш сполуки винаходу і придатного порошкоподібного наповнювача, такого як лактоза або крохмаль.
Пропонуєма доза активної сполуки винаходу для орального, парентерального, або букального введення дорослій людині для лікування станів зазначених вище (наприклад, ревматоїдного артриту) знаходиться в інтервалі від 0,1 до 100Омг активного інгредієнту на одиничну дозу, яка може бути введена, наприклад, від 1 до 4 разів на день.
Аерозольні рецептури для лікування станів зазначених вище (наприклад, астми) для дорослої людини, 2о переважно, пристосовано так, щоб кожна виміряна доза або "пшик" аерозолю містила від 20мкг до 100Омкг сполуки винаходу. Повна добова доза аерозолю повинна знаходиться в інтервалі від О,їмг до 100Омг.
Призначатися вона може декілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, приймаючи, наприклад, 1, 2 або
З дози кожен раз.
Сполука формули (І) може призначатись у фармацевтично прийнятній формі або окремо, або в комбінації з сч одним або більшою кількістю додаткових агентів, які модулюють імунну систему ссавця або з протизапальними агентами, агентами, які включають, але не обмежується, циклоспорін А (наприклад, Сандіммуне або Неоралф, (8) параміцин, ЕК-506 (такролімус), лефрлуномід, деоксиспергуалін, мікофенолат (наприклад, ЦелцептФ)), азатіопрін (наприклад, ІмуранФ), даклізумаб (наприклад, Зенапакс?, ОКТЗ (наприклад, ОртоклонФ), Аїбат, аспірин, ацетамінофен, ібупрофен, напроксен, піроксикам, і атизапальні стероїди (наприклад, преднізолон або с зо дексаметазон); і такі агенти можуть вводитись, як частина тих самих або розділених дозованих форм, одним або різними шляхами, за одним або різними прописами згідно до стандартної фармацевтичної практики. Ме
ЕКБОб (Такролімус) приймається орально по 0,10-0,15мг/кг ваги тіла, кожні 12 годин, крім перших 48 годин о після операції. Рівень такролімусу контролюється по присутності в сироватці.
Циклоспорін А (Сандімун у вигляді рецептур для орального або внутрішньовенного введення, або НеоралФф), о оральний розчин або капсули) приймається орально по 5мг/кг ваги тіла, кожні 12 годин крім 48 годин після со операції. Рівень циклоспоріну А контролюється по наявності у крові.
Активні агенти можуть бути сформовані для пролонгованого вивільнення згідно до методів добре відомих середньому фахівцю в цій галузі. Приклади таких рецептур можуть бути знайдені в |патентах Сполучених Штатів 3538214, 4060598, 4173626, 3119742 і 3492397). «
Здатність сполук формули І або їх фармацевтично прийнятних солей інгібувати кіназу Януса З і, відповідно, сплю) с демонструвати їх ефективність для лікування розладів або станів, що характеризуються кіназою Януса З показані далі в дослідженнях іп міїго. з Біологічні дослідження.
УАКЗ (УНІ1:5Т) Ферментаційні дослідження.
У дослідженнях кінази ЛАКЗ використовували протеїн експресований в бациловіросно-інфікованих клітинах
Го! ЗЕ9 (злитий протеїн О51 і каталітичний домен людської ЗАКЗ) очищеної за допомогою афінної хроматографії на глутатіон-сепахарозі. Субстратом для реакції є полі-глутамінова кислота-тірозин (РОТ (4:1), каталог Зідта ж о РО275), нанесена на платівки Мипс Махі Зогр в концентрації 1ООпг/мл на ніч при температурі 3720. Ранком після о нанесення, платівки три рази промивали і до лунок, що містили 100мкл буфера кінази (Х0ММ НЕРЕЗ5, рн7,3, 5о 125мММ Масі, 24мММ МдО2)0,2иМ АТРАТММ Ма ортованадату) додавали ДАКЗ. Реакція продовжувалася 30 о хвилин при кімнатній температурі і платівки три рази промивали. Рівень фосфорильованого тірозину в даних се» лунках підраховували використовуючи стандартну методику ЕГІЗА використовуючи антитіло антифосфотірозин (СМ РУ20, кат. 269-151-1).
Інгібування 1-2 людини, що залежить від проліферації Т-клітинних бластів.
В цьому дослідженні вимірюють інгібуючу активність сполук на 1//-2, що залежить від проліферації
Т-клітинних бластів іп міго. Оскільки передача сигналів через І/-2 рецептор потребує ЗАК-3, клітиноактивні іФ) інгібітори ЗАК-3 повинні інгібувати ІІ -2, що залежить від проліферації Т-клітинних бластів. ко Клітини для цього дослідження виділяли з свіжої крові людини. Після відокремлення мононуклеарних клітин використовуючи Ассизріп бЗувіет-Нівіорадце-1077 (Зідта ЯА7054), первинні Т-клітини людини виділяли за бо допомогою негативного відбору використовуючи ІГутрпо-Кмік Т (Опе Гатраа, Іпс., Са Я К-50Т). Т-клітини культивували при 1-2х106/мл в середовищі (ЕРМІ1095 ін активована нагріванням ембріональна сироватка телят (Нусіопе Саї ЯА-111 1-І)-195 пеніцилін/стрептоміцин (Сібсо)) і індукували проліферацію додаючи 10мкг/мл!" РНА (Мигех Оіадповзіїсв, Саї ЯНА 16). Через З дні при 372С в 5956 СО», клітини З рази промивали З в середовищі, ресуспендували до густини 1-2х10Уклітин/мл в середовищі плюс 100одиниць/мл рекомбінантного 1-2 людини бо (БК80 Ббувіетз, Саї й202-І). Через 1 тиждень клітини стають залежними від І/-2 і можуть витримуватись протягом до З тижнів шляхом додавання двічі на тиждень еквівалентних об'ємів середовища «10бодиниць/мл
І -2.
Для дослідження здатності сполук, що тестуються, інгібувати І/-2 залежну проліферацію Т-клітин, 1-2 залежні клітини промивали З рази, суспендували в середовищі і потім наносили (50,00Оклітин/лунка/0,Тмл) в мікро титровану платівку з 9б-лунками з пласким дном (РаЇсоп 5353075). З 10ММ готового розчину сполуки, що тестується, в ДМСО, серію 2-кратних розведень сполуки додавали до трьох лунок починаючи з 10мкМ. Через одну годину, додавали 1Оодиниць/мл 1-2 до кожної лунки для тестування. Платівки потім інкубували при 372С, 595 СО» протягом 72 годин. Платівки потім доповнювали ЗН-тімідином (0,5мкО/лунку) (МЕМ Саї ЯМЕТ-027А) і 70 інкубували додаючи 18 годин. Культури платівок віджимали використовуючи 96б-луночно планшетний віджимач і визначали кількість ЗН-тімідину включеного в проліферацію клітин підраховуючи на сцинтиляційному лічильнику
РаскКага Тор Сошпі. Дані аналізували використовуючи графік 95 інгібування проліферації до концентрації сполуки, що тестується. З цього графіку визначали ІСь5о значення (мкМ).
Наступні приклади розкривають одержання сполук представленого винаходу, але не обмежуються його 75 деталями. Температури плавлення не корегувалися. Дані ЯМР позначали в м.ч. (5) і відносно сигналу дейтерію з зразку розчинника (дейтерохлороформ, якщо не вказано інше). Комерційні реагенти використовували без попередньої очистки. Скорочення ТГФ стосується тетрагідрофурану. Скорочення ДМФА стосується
М,М-диметилформаміду. Низькороздільну масспектроскопію (НРМСОС) знімали або на Неулей Раскага 59899, використовуючи хімічну іонізацію (аміак) або на Різопз (або Місто Мазз) платформі хімічної іонізації при атмосферному тиску (ХІАТ), на якій використовували 50/50 суміш ацетонітрил/вода з 0,196 мурашиної кислоти, в якості іонізуючого агенту. Термін кімнатна температура або температура оточуючого середовища означає 20-2596.
ПРИКЛАД 1 (одержання стабільних солей). (1-бензил-4-метилпіперидин-3-іл)уметиламіну бісгідрохлорид. с 29 До розчину 23, 4кг (1-бензил-4-метилпіперидин-3-іл)метиламіну в 10 літрах толуолу і 120 літрах етанолу ге) при 32 додавали 25 літрів 3295 НОСІ у воді, підтримуючи температуру реакції нижче 1022 100 літрів розчинника відганяли при парціальному тиску і додавали 215 літрів етилацетату при 302С. Відганяли 210 літрів розчинника при парціальному тиску і додавали інші 215 літрів етилацетату і інші 210 літрів розчинника відганяли при парціальному тиску. Додавали 111 літрів ацетону при 35029, суспензію охолоджували при 090 і потім о (1-бензил-4-метилпіперидин-3-іл)-метиламін бісгідрохлорид відфільтровували і промивали 55 літрами ацетону. Ф)
Вологий залишок ресуспендували З рази в етанолі (10 об'ємним еквівалентам при кип'ятінні) для збільшення о діастереомерного відношення цис:транс з 91:29 до більше ніж 97:3. Загальний вихід становив 19,4кг, вихід 6295. "ЯН ЯМР (СО530О0, 400МГц): 7,55 (м, 5Н), 4,88 (с, ЗН), 4,52 (д, 9У-12,8ГЦ, 1Н), 4,45 (д, У-12,8Ггц, їн), Ф 3,76 (м, 1Н), 3,67 (м, 1), 3,40-3,00 (м, ЗН), 2,78 (3, ЗН), 2,55 (м, 71Н), 2,14 (м, 7Н), 1,90 (м, тн), со 1,16(д, 9У-7,2Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 2 (Розділення) біс((1-бензил-4-метилпіперидин-3-іл)уметиламіну) ди-п-толуїл-і -тартрат.
До розчину бісгідрохлориду 9,5кг (1-бензил-4-метилпіперидин-3-іл)уметиламіну в 16 літрах води додавали 33 « 20 літра 2М гідроксиду натрію. З суміші випадав осад. Суспензію розводили в 43 літрах ізопропанолу і 11 літрах 7-3 с метанолу для розчинення твердої речовини. Додавали ди-п-толуїл-Ї-винну кислоту (6б,3кг) з висадженням твердої речовини. Суспензію нагрівали із зворотнім холодильником до розчинення твердої речовини, потім :з» повільно оохолоджували до 722С Додавали затравку біс(1-бензил-4-метилпіперидин-3-іл)метиламіну) ди-п-толуїл-І -тартрату (180 грам) і мутний розчин повільно охолоджували до 159С. Тверду речовину фільтрували і промивали ізопропанолом одержуючи 5,9кг бісі((1-бензил-4-метилпіперидин-3-ілуметиламіну) (ее) ди-п-толуїл-І -тартрату з 4495 виходом. ІН яЯМР (205300, 400МГц): 8,04 (д, 9У-8,4Гц, 2Н), 7,30 (м, 7Н), 5,86 (с, 1Н), 4,91 (с, ЗН), 3,64 (д, 9У-12,8ГЦ, 1Н), 3,41 (д, 9У-12,8ГЦ, 71Н), 3,09 (с, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 2,40 (с, ЗН), о 2,22 (м, 2Н), 1,92 (м, 1Н), 1,57 (м, 2Н), 1,03 (д, У-7,2Гц, ЗН) («в ПРИКЛАД З (розділення Фенцифосу).
До розчину 6,83 грам (31,Зммоль) в 25Омл ІРА і Т1Омл води додавали 7,57г (т) фенцифосу (31,Зммоль) і суміш шо нагрівали із зворотнім холодильником до одержання прозорого розчину. При температурі приблизно 652 сю додавали затравку кристалів з ее 9095. Кристалізація починалась в межах однієї години і суміш залишали для охолодження до кімнатної температури протягом ночі. Виділення давало 6б,85г (4790) з ее 9995. Фільтрат концентрували, додавали ТВМЕ, воду і КСО» і шари розділяли. Органічний шар сушили (Ма»5О,)) і розчинник випарювали. Одержане масло (3,99 грам) розчиняли в 20Омл ІРА і 10мл води і додавали 4,4 грам (-)уфенцифосу.
Суміш нагрівали із зворотнім холодильником і залишали охолоджуватись до кімнатної температури протягом о ночі. Це давало 6 грам (4196) солі з ее 99,9--95. Аналіз проводили по вільному аміну. Вільний амін одержували іме) обробляючи сіль ТВМЕ, водою і КоСОз.
Далі схематично показані способи Прикладів 1 - З (де Вп означає бензил (-СНо-СеНБв)): 60 б5 он
ШИ м і вк. НОЇ тини життя й ДИР 70 ка; й Ше: Мн ав. шен щи с нин п дн я | но уо к риничні оч щей й Що зви ай. о с . . о
Рібіділвян а Нед лінії обся фБорхтівні: о Н. . со
Ве ик він ТИ сн о й й о 1 Г» в)
Обробка зразка. «
Сполуки формули ІІ фільтрували крізь О0,2мкм нейлоновий 66 фільтрувальний диск.
Методика: (Суміш 9695 етанолу і 495 води як розчинник). - с 0,8711 грам сполуки формули І, фільтрату, розчиняли в 5,О0мл 96:4 суміші етанол/вода. Додавали 1,544 а грам ди-р-толуоіїл-І -винної кислоти і суміш перемішували одержуючи прозорий розчин. Розчин залишали стояти "» при кімнатній температурі протягом приблизно 4 годин. Одержану суспензію фільтрували крізь паперовий фільтр
Унаїтап 22 і промивали 4,Омл 96:4 сумішшю етанол/вода. Тверду речовину сушили на повітрі одержуючи 0,488 грам діастереомерної солі. (ее) 0,488 грам діастереомерної солі суспендували в 50мл води потім додавали 5Омл метиленхлориду. рН суміші о доводили приблизно до 9 використовуючи насичений розчин бікарбонату натрію після чого 1,0М гідроксид натрію. Після завершення регулювання рН, шари розділяли і метиленхлоридний шар фільтрували крізь (ав) паперовий фільтр УУпаїтап 22. Розчинники видаляли при пониженому тиску одержуючи світло-оранжеве масло. со 50 Вагу не визначали. Це масло оцінювали за допомогою газової хроматографії.
Аналітичне дослідження: 97,395 бажаного енантіомеру з нормалізованої відсоткової площини. сю» ПРИКЛАД 5
Методика: (10095 Етанол як розчинник). 0,8714 грам (1-бензил-4-метил-піперидин-3-іл)уметиламіну розчиняли в 5,Омл 200 сухого етанолу. Додавали 1,544 грам ди-п-толуоіл-І -винної кислоти і суміш перемішували одержуючи прозорий розчин. Розчин залишали о стояти при кімнатній температурі протягом приблизно 4 годин. Одержану суспензію фільтрували на паперовому фільтрі М/пайтап 82 і промивали 4,0мл 96:44 сумішшю етанол/вода. Тверду речовину сушили на повітрі іме) одержуючи 0,628 грам діастереомерної солі. 0,628 грам діастереомерної солі суспендували в 5Омл води і потім додавали 5О0мл метиленхлориду. рН 60 суміші доводили приблизно до 9 використовуючи насичений розчин бікарбонату натрію після чого 1,0 М гідроксид натрію. Після завершення регулювання рН, шари розділяли і метиленхлоридний шар фільтрували крізь паперовий фільтр МУпайтап 22. Розчинники видаляли при пониженому тиску одержуючи світло-жовте масло. Вагу не визначали. Оцінку масла проводили за допомогою аналітичного дослідження: 90,595 бажаного енантіомеру з нормалізованої відсоткової площини. 65 ПРИКЛАД 6 3-(3К,4К)-4-Метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)іаміно|піперидин-1-іл)-3-оксо-пропіонітрил
Спосіб А (ЗК,4К)-(1-Бензил-4-метил-піперидин-3-іл)-метил-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)амін 4-Хлорпіроло|2,3-4|Іпіримідин (5,37 грам, 34,9ммоль), одержували за способом Рамої), 9. Ат. Спет. бос, 82, 131 (1960), яке включено сюди як посилання у всій своїй повноті, продукт з Прикладу 2 (6 грам, 27,5ммоль) і карбонат калію (11,4 грам, 82,5ммоль) об'єднували у воді (бОмл). Суспензію нагрівали із зворотнім холодильником 90 годин. Суміш охолоджували до 902С і додавали толуол (бОмл). Біфазну суміш фільтрували крізь фільтр і шари розділяли. Водний шар екстрагували толуолом. Об'єднані толуольні шари промивали 1М
Маон, обробляли активованим вугіллям і фільтрували крізь фільтр. Толуол упарювали у вакуумі і залишок 7/0 Кристалізували з 1:1 суміші ізопропілацетат і гексани одержуючи 5 грам майже-білої твердої речовини; вихід 54965. НРМС: 336,1 (М'-1).
Спосіб Б
Метил-((ЗК,4кК)-4-метил-піперидин-3-іл)-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-амін
Продукт Способу А (0,7 грам, 2,19ммоль) розчиняли в 15мл етанолу, додавали 1,5мл 2М хлорводневої 7/5 Кислоти і реакційну суміш дегазували потоком азоту. До реакційної суміші потім додавали 0,5 грам 2095 гідроксиду паладію на вугіллі (5095 води) (Аїагісі) і одержану суміш збовтували (шейкер Парра) при тиску водню 50 псі при кімнатній температурі протягом 2 днів. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт, концентрували до суха у вакуумі і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель; 590 метанолу в дихлорметані) одержуючи 0,48 грам (9095) вказаної в заголовку сполуки. НРМС: 246,1 (М 1).
Спосіб В 3-(3К,4К)-4-метил-3-(Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|Іпіперидин-1-ілу-3-оксопропіонітрил
До розчину, що перемішується, продукту з Способу Б (1,0г) розчиненого в ЗОмл етанолу додавали 0,82г ціанооцтової кислоти 2,5-діоксопіролідин-1-ілового естеру і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2г. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт? і концентрували у вакуумі. Залишок с розчиняли в дихлорметані, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до суха у вакуумі одержуючи 1,1г (8695) вказаної в заголовку сполуки як о жовту піну. НРМС: 313 (М'Н1).
ПРИКЛАД 7 1-(3К,4кК)-4-метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-іл)етанон со
До розчину, що перемішується, продукту з Способу Б (0,03 грам, 0,114ммоль) розчиненого в бмл 10:1 дихлорметан/піридин додавали ацетилхлорид (0,018 грам, 0,228ммоль) і одержану суміш перемішували при іа кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розділяли між дихлорметаном і насиченим о бікарбонатом натрію (МансСоз). Органічний шар знову промивали насиченим МанСоО»з, сушили над сульфатом натрію і концентрували до суха у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної тонкошарової -
Зз5 Хроматографії (ПТШХ) (силікагель; 496 метанол в дихлорметані) одержуючи 0,005г (1595) вказаної в заголовку о сполуки як безбарвне масло.
Вказані в заголовках прикладів 8-31 сполуки одержували за допомогою способу аналогічного тому, що описаний в Прикладі 7.
ПРИКЛАД 8 « (З3К,4К)-(14(-2-Аміноетансульфоніл)-4-метилпіперидин-З3-іл|Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)амін шщ с ПРИКЛАД 9 й (ЗК,4К)-(1-Етансульфоніл-4-метилпіперидин-3-іл)метил-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)амін "» ПРИКЛАД 10 (ЗК,4К)-(1-(Бутан-1-сульфоніл)-4-метилпіперидин-3-іл|Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)амін
ПРИКЛАД 11 о (ЗК,4К)-4-Метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)аміно|Іпіперидин-1-карбонової кислоти ізобутиловий естер о ПРИКЛАД 12 о М-(2-(З3К,4кК)-4-Метил-3-(метил-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)іаміно|Іпіперидин-1-сульфоніл)етил)пропіонамі
А ї-о ПРИКЛАД 13 се» (2-(3кК,4кК)-4-Метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)іаміно|піперидин-1-сульфоніл)етил)карбамінової кислоти метиловий естер
ПРИКЛАД 14
М-(2-(3К,4К)-4-Метил-3-Іметил-(7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|Іпіперидин-1-сульфоніл)етил)ізобутирам
ІД о ПРИКЛАД 15 ко (ЗК,4К)-(1-Метансульфонілпіперидин-3-іл)-метил-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)амін
ПРИКЛАД 16 во (ЗК,4К)-1-Етансульфонілпіперидин-3-іл)-метил-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)амін
ПРИКЛАД 17 (ЗК,4К)-Метил-|1-(пропан-1-сульФфоніл)піперидин-3-ілІ|-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)амін
ПРИКЛАД 18 (ЗК,4К)-(1-(Бутан-1-сульфоніл)піперидин-3-іл|Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)амін 65 ПРИКЛАД 19 2,2-Диметил-М-(ЗК,4кК)-2--44-метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-сульфоніл)ети л)пропіонамід
ПРИКЛАД 20 (3-(3К,4К)-4-Метил-3-метил-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-ілІ/-3-оксопропіл)карбаміново кислоти трет-бутиловий естер
ПРИКЛАД 21
Метил-|((ЗК,4К)-4-метил-1 -(пропан-1-сульфоніл)піперидин-3-ілІ|-(7Н-піроло-(2,3-4|піримідин-4-іл)амін
ПРИКЛАД 22
З-Аміно-1-(З3К,4К)-4-метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)іаміно|піперидин-1-іл)-пропан-1-он 70 ПРИКЛАД 23 2-Метокси-1-(З3К,4К)-4-метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-аміно|Іпіперидин-1-іліоетанон
ПРИКЛАД 24 2-Диметиламіно-1-(З3К,4кК)-4-метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-іл)етанон
ПРИКЛАД 25 (3-((3кК,4К)-4-Метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)іаміно|піперидин-1-ілІ/-3-оксопропіл)карбамінов ої кислоти трет-бутиловий естер
ПРИКЛАД 26 3,3,3-Трифтор-1-(З3К,4К)-4-метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-іліупропан-1-он
ПРИКЛАД 27
М-(2-(3К,4кК)-4-Метил-3-(метил-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|піримідин-1-іл)-2-оксоетил)ацетамід
ПРИКЛАД 28
З-Етокси-1-(3К,4К)-4-метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|Іпіперидин-1-ілупропан-1-он
ПРИКЛАД 29 (ЗК,4К)-4-Метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)аміно|Іпіперидин-1-карбонової кислоти метиламід сч
ПРИКЛАД з0 (ЗК,4К)-4-Метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)іаміно|Іпіперидин-1-карбонової кислоти діетиламід і)
ПРИКЛАД 31 (ЗК,4К)-Метил-|(4-метил-1-(2-метиламіноетансульфоніл)піперидин-3-ілІ|-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)амін со
Claims (1)
- 30 Формула винаходу Фо1. Спосіб розділення енатіомерів сполуки, що містить структуру формули: рай о їй 35 4 г) ме - (сну, М й « або її фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, її фармацевтично прийнятних 40 основно-адитивних солей і її вільної основи; в) с в якій у є 0, 1 або 2; "з В" вибирають оз групи, що містить, водень, (С.-Сев)алкіл, (С.4-Св)алкілсульфоніл, (Со-Св)алкеніл,(С.-Ср)алкініл, де алкільні, алкенільні і алкінільні групи є, необов'язково, заміщеними дейтерієм, гідрокси, аміно, трифторметилом, (С.4-С,)алкокси, (С4-Св)ацилокси, (С4-Св)алкіламіно, (С4-Св)алкіл)»аміно, ціано, нітро, оо (Со-Св)алкенілом, (Со-Св)алкінілом або (С--Св)ациламіно; або В є (Сз-Со)циклоалкілом, де циклоалкільна група є, необов'язково, заміщеною дейтерієм, гідрокси, аміно, трифторметилом, (С 1-Св)ацилокси, (С4-Св)ациламіно, о (С4і-Св)алкіламіно, ((С--Св)алкіл)»гаміно, ціано, ціано(С.--Св)алкілом, трифторметил(С.--Св)алкілом, нітро, о нітро(С.4-Св)алкілом або (С.4-Св)ациламіно; В є (Со-Со)гетероциклоалкілом, за умови, що коли (Со-Со)гетероциклоалкіл є гетероциклоалкільною групою, іс, яка містить азот, кожен з атомів азоту є захищеним бензильною захисною групою, в якому гетероциклоалкільна ГК) група повинна бути заміщена від одного до п'яти разів карбокси, ціано, аміно, дейтерієм, гідрокси, (С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси, галогеном, (Сі-Св)дацилом, /(С.4-Св)алкіламіно, аміно(С.4-Св)алкілом, (Сі-Св)алкокси-СО-МН, /(С.4-Св)алкіламіно-СО-, (Со-Св)алкенілом, (Со-Св)алкінілом, (С4-Св)алкіламіно, вв аміно(Сі-Св)алкілом, гідроксі(С.і-Св)алкілом, /(С4-Св)алкоксі(С.і-Св)залкілом, /(С4-Св)ацилоксі(С4-Св)алкілом, нітро, ціано(С.-Св)алкілом, галоген(С.4-Св)алкілом, нітро(С.4-Св)алкілом, трифторметилом, (Ф, трифторметил(С -Св)алкілом, (С4-Св)ациламіно, (С.-Св)ациламіно(С4-Св)алкілом, ка (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)ациламіно, аміно(С.--Св)ацилом, аміно(С4-Св)ацил(С.-Св)алкілом, (С4-Св)алкіламіно(С 4-Св)ацилом, (С4-Св)алкіл)»-аміно(С4-Сев)ацилом, в'зв'9М-сО-О-, бо В'яв'9Мч-со-(С4-Св)алкілом, (С.4-Св)алкіл-З(О)т, ВВ 9М(О)т, ВВ ЗМВ(О)т(Сі-Св)алкілом, К'З5(О) ЛВ М, В В(О) п М(С1-Св)алкілом, де т є 0, 1 або 2 і КЗ ї Кб кожен, незалежно, вибирають з водню або(С.-С)алкілу; або групою формули ЇЇ б5ЇЇ Е": Й СІ че ДНО) М 12 що в, (Свв), ри. с Ї (стек), Ї е (2 з С в якій ає0б,1,2, 3 або 4; Б, с, е, Ті 49 кожен, незалежно, 0 або 1; й є, 1, 2 або 3; Х є (ОО), де п є 0, 1 або 2; киснем, карбонілом або -С(-М-ціано)-; М є (ОО), де п є 0, 1 або 2; або карбонілом; і 7 є карбонілом, С(О)О-, С(О)МК- або (0), де п є 0, 1 або 2; в" 8 в, вої в" кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить, водень або (С.-Се)алкіл, 25 необов'язково, заміщений дейтерієм, гідрокси, аміно, трифторметилом, (С 1-Св)ацилокси, (С--Св)ациламіно, сч (Сі-Св)алкіламіно, ((С4-Св)алкіл)»аміно, ціано, ціано(С4-Св)алкілом, трифторметил(С.і-Св)алкілом, нітро, (3 нітро(С.4-Св)алкілом або (С.4-Св)ациламіно; В"? є карбокси, ціано, аміно, оксо, дейтерієм, гідрокси, трифторметилом, (С--Св)алкілом, трифторметил(С.-С )алкілом, (С4-Св)алкокси, галогеном, (С4-Св)ацилом, (С4-Св)алкіламіно, со зо «С1-Св)алкіл)гаміно, аміно(Сі-Св)алкілом, (С.і-Св)алкокси-СО-МН, (С-Св)алкіламіно-СО-, (Со-Св)алкенілом, (Со-Св)алкінілом, (С4-Св)алкіламіно, гідроксі(С.4-Св)алкілом, (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкілом, Ме (С4-Св)ацилоксі(С.--Св)алкілом, нітро, ціано(С.--Св)алкілом, галоген(Сі-Св)алкілом, нітро(С.4-Св)алкілом, о трифторметилом, трифторметил(С.-Св)алкілом, (С4-Св)ациламіно, (С.-Св)ациламіно(С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)ациламіно, аміно(С.--Св)ацилом, аміно(С4-Св)ацил(С.-Св)алкілом, о Зв (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)ацилом, (С4-Св)алкіл)»-аміно(С4-Сев)ацилом, в'єв'ЯМ-со-0о- оо в'я 9ч-СО-(С4-Св)алкілом, Е'С(ОМН, К'""МНСсомн, (С.-Св)алкіл-(О)т, (С4-Св)алкіл-Б(О)т-(С4-Свзалкілом, в'в'єМа(О) т ВВ ЯМВ(О) т(С1-Св)алкілом, К"З5(О) в ЗМ, В 58(О) в УМ(С1-Св)алкілом, де т є 0, 1 або 2 і ВК і 279 кожен, незалежно, вибирають з водню або (С.-Св)алкілу; « де згаданий спосіб включає стадії: а) змішування рацемічної суміші енантіомерів сполуки, що містить структуру згаданої формули, в розчиннику З с з розділювальним агентом, що має визначену стереоспецифічність, з утворенням розчину, і де згаданий "» розділювальний агент здатний зв'язувати, принаймні, один, але не всі згадані таутомери з утворенням осаду, що " містить згаданий, принаймні, один із згаданих енантіомерів, б) залишання суміші на деякий час, достатній для суттєвого осадження з розчину стереоспецифічного енатіомеру рацемічної суміші, і де інший із згаданих енантіомерів залишається у згаданому розчині; со в) в залежності від бажаного стереоспецифічного енантіомеру сполуки, або збирання осаду і його очищення, о або відокремлення розчину, що містить інший із згаданих енантіомерів, і перекристалізацію енантіомеру, який присутній в згаданому розчині.о 2. Спосіб згідно з пунктом 1, де згаданий розділювальний агент вибирають з винної кислоти і її похідних і «со 050 аденокислоти і її похідних.З. Спосіб згідно з пунктом 2, де згаданим похідним винної кислоти є толуоїл- і бензоїлвинні кислоти в с» стереоспецифічній конфігурації.4. Спосіб згідно з пунктом 3, де похідним винної кислоти є ди-п-толуоїл-і| -винна кислота.5. Спосіб згідно з пунктом 2, де аденокислота містить (-)-фенцифос. 99 6. Спосіб згідно з пунктом 1, де сполукою є Ф) іме) 60 б5СН у М ФІ "сн, тм 70 | ш- о: й й й й7. Спосіб згідно з пунктом 1, де сполуку перетворюють у кислотноадитивну сіль перед згаданою стадією розділення.8. Спосіб згідно з пунктом 7, де згаданою основноадитивною сіллю є гідрохлоридна сіль.9. Спосіб згідно з пунктом 8, де гідрохлоридну сіль сполуки одержують в розчиннику, що вибирають з групи, го яка містить метанол, етанол, ізопропанол, ацетонітрил, тетрагідрофуран, воду, толуол, етилацетат, дихлорметан, дихлоретан і їх суміші.10. Спосіб згідно з пунктом 9, де згаданим розчинником є етанол з незначною кількістю толуолу як співрозчинника.11. Спосіб згідно з пунктом 1, де температурою, при якій проводять розділення і осадження, є кімнатна сч дв температура і час становить не більше ніж приблизно чотири години.12. Спосіб згідно з пунктом 1, де розчинник вибирають з групи, що містить етилацетат, толуол, (о) ацетонітрил, гептан, воду і їх суміші.13. Спосіб згідно з пунктом 1, де для полегшення згаданого осадження додають затравку кристалів осадженого енантіомеру. с14. Спосіб одержання сполуки формули 1 (22) «в) мох о зв || - со ще М Н « або її фармацевтично прийнятної солі; в якій З 70 В є групою формули с ен І» у т Кк -К (сну, М со щи («в) в якій о уєо, 1 або 2; (Се) 20 В вибирають з групи, що містить, водень, (С.-Св)алкіл, (С.і-Св)алкілсульфоніл, (Со-Св)алкеніл, с» (С.-С)алкініл, де алкільні, алкенільні і алкінільні групи є, необов'язково, заміщеними дейтерієм, гідрокси, аміно, трифторметилом, (С.4-С,)алкокси, (С4-Св)ацилокси, (С4-Св)алкіламіно, (С4-Св)алкіл)»аміно, ціано, нітро, (Со-Св)алкенілом, (Со-Сев)алкінілом або (Со-Св)ациламіно; або В" є (Сз-Сіо)циклоалкілом, де циклоалкільна група Боб, необов'язково, заміщеною дейтерієм, гідрокси, аміно, трифторметилом, (С 4-Св)ацилокси, (С4-Св)ациламіно, (С4і-Св)алкіламіно, ((С--Св)алкіл)»гаміно, ціано, ціано(С.--Св)алкілом, трифторметил(С.--Св)алкілом, нітро, Ф) нітро(С4-Св)алкілом або (С.4-Св)ациламіно; ко В? є (Со-Се)гетероциклоалкілом, за умови, що коли (Со-Со)гетероциклоалкіл є гетероциклоалкільною групою, яка містить азот, кожен з атомів азоту є захищеним бензильною захисною групою, в якому гетероциклоалкільна бо група повина бути заміщена від одного до п'яти разів карбокси, ціано, аміно, дейтерієм, гідрокси, (С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси, галогеном, (Сі-Св)дацилом, /(С.4-Св)алкіламіно, аміно(С.4-Св)алкілом, (Сі-Св)алкокси-СО-МН, /(С.4-Св)алкіламіно-СО-, (Со-Св)алкенілом, (Со-Св)алкінілом, (С4-Св)алкіламіно, аміно(С--Св)алкілом, гідроксі(С.--Св)алкілом, (С4-Св)алкоксі(С.--Св)алкілом, /(С.4-Св)ацилоксі(С.4-Св)алкілом, нітро, ціано(С.-Св)алкілом, галоген(С.4-Св)алкілом, нітро(С.4-Св)алкілом, трифторметилом, 65 трифторметил(С .-Св)алкілом, (С4-Св)ациламіно, (С.-Св)ациламіно(С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)ациламіно, аміно(Сі-Св)ацилом, аміно(С4-Св)ацил(С.-Св)алкілом,(С4-Св)алкіламіно(С 1-Св)ацилом, ((С4-Св)алкіл)»аміно(С1-Сев)ацилом, в'яв'єМ-со-о-, в'Яв'ЯМ-со-(С4-Св)алкілом, (С1-Св)алкіл-З(О)т, В'В'ЯМ(О)т В'В'ЄМВ(О) п(С1-Сев)алкілом, В'ЗВ(О)ЛВ М, В В(О) п М(С1-Св)алкілом, де т є 0, 1 або 2 і КЗ ї Кб кожен, незалежно, вибирають з водню або(С.-С)алкілу; або групою формули ЇЇ ЇЇ Е": 12 - -0О0 (свя зу М ре (свв). Гм СО Га, з С Й в якій ає0б,1,2, 3 або 4; Б, с, е, Ті 49 кожен, незалежно, 0 або 1; й є, 1, 2 або 3; с Х є (ОО), де п є 0, 1 або 2; киснем, карбонілом або -С(-М-ціано)-; о М є (ОО), де п є 0, 1 або 2; або карбонілом; і 7 є карбонілом, С(О)О-, С(О)МК- або (0), де п є 0, 1 або 2; 29, в", в в, вої в" кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить, водень або (С.-Св)алкіл, необов'язково, заміщений дейтерієм, гідрокси, аміно, трифторметилом, (С 1-Св)ацилокси, (С--Св)ациламіно, со (С4і-Св)алкіламіно, ((С4-Св)алкіл)»гаміно, ціано, ціано(С--Св)алкілом, трифторметил(С.--Св)алкілом, нітро, нітро(С.4-Св)алкілом або (С.4-Св)ациламіно; Ф В: є карбокси, ціано, аміно, оксо, дейтерієм, гідрокси, трифторметилом, (С.-Св)алкілом, (ав) трифторметил(С.-С алкілом, (С4-Св)алкокси, галогеном, (С4-Св)ацилом, (С4-Св)алкіламіно, о(С.4-Св)алкіл)»аміно, аміно(С.--Св)алкілом, (С4-Св)алкокси-СО-МН, (С.-Св)алкіламіно-СО-, (С.-Св)алкенілом, 32 (Со-Св)алкінілом, (С4-Св)алкіламіно, гідроксі(С.4-Св)алкілом, (С4-Св)алкоксі(С.-Св)алкілом, со (С4-Св)ацилоксі(С.--Св)алкілом, нітро, ціано(С.--Св)алкілом, галоген(Сі-Св)алкілом, нітро(С.4-Св)алкілом, трифторметилом, трифторметил(С.і-Св)алкілом, (С4-Св)ациламіно, (С1-Св)ациламіно(С.4-Св)алкілом, (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)ациламіно, аміно(С.--Св)ацилом, аміно(С4-Св)ацил(С.-Св)алкілом, « (С4-Св)алкіламіно(С 4-Св)ацилом, (С4-Св)алкіл)»-аміно(С4-Сев)ацилом, 'яв'ЄМ-Со-о-, - то в'я 9ч-СО-(С4-Св)алкілом, В ЗСОМН, Е'яМНеТесомн, (С4-Св)алкіл-(О)т, с (С.-Св)алкіл-(О)т-(С41-Сев)алкілом, в В'єМа(О т, вм (О) п(Сі-Св)алкілом, в В(О) тв ЯМ, ;з» в'бБ(О) А УМ(С1-Св)алкілом, де т є 0, 1 або 2 ії В"З їі тб кожен, незалежно, вибирають з водню або(С.-С)алкілу; 22 ї ВЗ кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить, водень, дейтерій, аміно, галоген, гідрокси, со нітро, карбокси, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, трифторметил, трифторметокси, (С-4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, о (С5-С0)циклоалкіл, де алкільна, алкокси або циклоалкільна групи є, необов'язково, заміщеними від одного до трьох разів групами, що вибирають з галогену, гідрокси, карбокси, аміно, (С--Св)алкілтіо, (С.--Св)алкіламіно, («в») (С1-Св)алкіл)»аміно, (Св-Со)гетероарилу, (Со-Со)гетероциклоалкілу, (Сз-Со)циклоалкілу або (Се-С.о)арилу; со 70 або МК? КЗ є кожен, незалежно, (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сз-Сіо)циклоалкокси, /(С.-Св)алкіламіно,(С.-С )алкіл) аміно, (Св-Сло)ариламіно, (С4-Св)алкілтіо, (Св-Сло)арилтіо, (С4-Св)алкілсульфініл, міні (С4-Св)арилсульфініл, (С.4-Св)алкілсульфоніл, (Се-Сіо)арилсульфоніл, (С.і-Св)ацил, (С4-Св)алкокси-СО-МН-, (С4-Св)алкіламіно-СО-, (Св-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероциклоалкіл або (Се-Сір)арил, де гетероарильна, гетероциклоалкільна і арильна групи є, необов'язково, заміщеними від одного до трьох разів галогеном, 59 (С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкіл-СО-МН-, (С4-Св)алкокси-СО-МН-, (С4-Св)алкіл-СЮО-МН(С.-Св)алкілом, ГФ) (С4-Св)алкоксі-СО-МН-(С 1-Св)алкілом, (С.4-Св)алкоксі-СО-МН-(С.-Св)алкокси, карбокси, карбоксі(С.і-Сев)алкілом, т карбоксі(С -Св)алкокси, бензилоксикарбоніл(С-Св)алкокси, (С4-Св)алкоксикарбоніл(С 1-Св)алкокси, (Св-Сло)арилом, аміно, аміно(С.4-Св)алкілом, (С4-Св)алкоксикарбоніламіно, (Се-Сіо)арил(С1-Св)алкоксикарбоніламіно, (С4-Св)алкіламіно, (С4-Св)алкіл)оаміно, 60 (С4-Св)алкіламіно(С.і-Св)алкілом, /(С.--Св)алкіл)»гаміно(Сі-Св)алкілом, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, карбокси, карбоксі(С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкоксикарбонілом, (С4-Св)алкоксикарбоніл(С 1-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси-СО-МН-, (С4-Св)алкіл-СЮ-МН-, ціано, (С5-Со)гетероциклоалкілом, аміно-СО-МН-, (С4-Св)алкіламіно-СО-МН-, (С4-Св)алкіл)угаміно-СО-МН-, (Се-Сіо)дариламіно-СО-МН-, (С5-Со)гетероариламіно-СО-МН-, (С4-Св)алкіламіно-СО-МН-(С4-Св)алкілом, бо (С.4-Св)алкіл)гаміно-СО-МН-(С 4-Св)алкілом, (Св-Сіо)ариламіно-СО-МН-(С.-Св)алкілом,(С5-Со)гетероариламіно-СО-МН-(С.4-Св)алкілом, (С4-Св)алкілсульфонілом, (С4-Св)алкілсульфоніламіно, (С4-Св)алкілсульфоніламіно(С 4-Св)алкілом, (Св-С40)арилсульфонілом, (Се-С4о)арилсульфоніламіно, (Сб-С30)арилсульфоніламіно(С 4-Св)алкілом, (С4-Св)алкілсульфоніламіно, (С4-Св)алкілсульфоніламіно(С 1-Св)алкілом, (С5-Со)гетероарилом або (Со-Со)гетероциклоалкілом; де згаданий спосіб включає стадії: а) змішування рацемічної суміші енантіомерних сполук формули р 5. ю (СНУ, М Н де у, Кл ії В? є такими, як визначено вище, в розчиннику з розділювальним агентом, що має визначену т стереоспецифічність, з утворенням розчину, і де згаданий розділювальний агент здатний зв'язувати, принаймні, один, але не всі згадані таутомери з утворенням осаду, що містить згаданий, принаймні, один із згаданих енантіомерів, б) залишання суміші на деякий час, достатній для суттєвого осадження з розчину стереоспецифічного енатіомеру рацемічної суміші, і де інший із згаданих енантіомерів залишається у згаданому розчині; в) в залежності від бажаного стереоспецифічного енантіомеру сполуки, або збирання осаду і його очищення, або відокремлення розчину, що містить інший із згаданих енантіомерів, і перекристалізацію енантіомеру, який присутній в згаданому розчині; г) взаємодію бажаного стереоспецифічного енантіомеру одержаного таким чином з сполукою формули сч СІ в 2 ; ХМІ о мох щ й ій ча М о т е | «в) де о К є воднем або захисною групою і 22 ї ВЗ є такими, як визначено вище; (ее) д) видалення з КЕ? бензильної захисної групи, коли (Со-Со)гетероциклоалкіл є гетероциклоалкільною групою, яка містить азот, і е) взаємодію В? гетероциклоалкільної групи, яка містить азот, утвореної на стадії д), « зі сполукою, що містить групу формули ЇЇ ЩІ - с хз» Е": со 0) (св щи М 2 д- ТВ Ше м их ств м (о ще о ( 7 е З со с» ве С в якій ає0б,1,2, 3 або 4; іФ) Б, с, е, Ті 49 кожен, незалежно, 0 або 1; Іо) й є, 1, 2, або 3; Х є (ОО), де п є 0, 1 або 2; киснем, карбонілом або -С(-М-ціано)-; во М є (ОО), де п є 0, 1 або 2; або карбонілом; і 7 є карбонілом, С(О)О-, С(О)МК- або (0), де п є 0, 1 або 2; 5 в", 8 в во в" кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить, водень або (С.-Се)алкіл, необов'язково, заміщений дейтерієм, гідрокси, аміно, трифторметилом, (С 1-Св)ацилокси, (С--Св)ациламіно, (С4і-Св)алкіламіно, ((С--Св)алкіл)»гаміно, ціано, ціано(С.--Св)алкілом, трифторметил(С.--Св)алкілом, нітро, 65 нітро(С.4-Св)алкілом або (С.4-Св)ациламіно; В: є карбокси, ціано, аміно, оксо, дейтерієм, гідрокси, трифторметилом, (С.-Св)алкілом,трифторметил(С.-С )алкілом, (С4-Св)алкокси, галогеном, (С4-Св)ацилом, (С4-Св)алкіламіно,(С.4-Св)алкіл)»аміно, аміно(С.--Св)алкілом, (С4-Св)алкокси-СО-МН, (С.-Св)алкіламіно-СО-, (Со-Св)алкенілом, (Со-Св)алкінілом, (С4-Св)алкіламіно, гідроксі(С.4-Св)алкілом, (С4-Св)алкоксі(С.-Св)алкілом, (Сі-Св)ацилоксі(С--Св)алкілом, нітро, ціано(С--Св)алкілом, галоген(Сі-Св)алкілом, нітро(С.4-Св)алкілом, трифторметилом, трифторметил(С.-Св)алкілом, (С4-Св)ациламіно, (С.-Св)ациламіно(С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)ациламіно, аміно(С.--Св)ацилом, аміно(С4-Св)ацил(С.-Св)алкілом, (С4-Св)алкіламіно(С 4-Св)ацилом, (С4-Св)алкіл)»-аміно(С4-Сев)ацилом, в'зв'9М-сО-О-, в'я 9ч-СО-(С4-Св)алкілом, В ЗСОМН, Е'яМНеТесомн, (С4-Св)алкіл-(О)т,70. (С.-Св)алкіл-(О)т-(С41-Св)алкілом, вв (О) т, в в'ЗМВ(О) п(С4-Сев)алкілом, В В(О) тв ЯМ, в'бБ(О) А УМ(С1-Св)алкілом, де т є 0, 1 або 2 ії В"З їі тб кожен, незалежно, вибирають з водню або(С.-С)алкілу.15. Сполука формулиНС. ї де ' в С в- мох ц й о ча М о . Н де В2 і ВЗ кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить, водень, дейтерій, аміно, галоген, гідрокси, нітро, карбокси, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, трифторметил, трифторметокси, (С-4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, со (С3-С.0)циклоалкіл, де алкільна, алкокси або циклоалкільна групи є, необов'язково, заміщеними від одного до Фу трьох разів групами, що вибирають з галогену, гідрокси, карбокси, аміно, (С--Св)алкілтіо, (С.--Св)алкіламіно, (С4-Св)алкіл)»аміно, (Св-Сео)гетероарилу, (Со-Со)гетероциклоалкілу, (Са-Се)циклоалкілу або (Се-Сіу)арилу; (Ф або МК? її ВЗ є кожен, незалежно, (С3-С.о)циклоалкіл, (С3-С-о)циклоалкокси, (С.і-Св)алкіламіно, о(С.-С )алкіл) аміно, (Сев-Сіо)ариламіно, (С4-Св)алкілтіо, (Св-Сіо)арилтіо, (С4-Св)алкілсульфініл, Зо (Сб-С3о)арилсульфініл, (С.--Св)алкілсульфоніл, (Се-Сіо)арилсульфоніл, (С.--Св)ацил, (С.4-Св)алкокси-СО-МН-, со (С4-Св)алкіламіно-СО-, (Св-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероциклоалкіл або (Се-Сір)арил, де гетероарильна, гетероциклоалкільна і арильна групи є, необов'язково, заміщеними від одного до трьох разів галогеном, (С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкіл-СО-МН-, (С4-Св)алкокси-СО-МН-, (С4-Св)алкіл-СО-МН-(С 4-Св)алкілом, « (С4-Св)алкоксі-СО-МН-(С 1-Св)алкілом, (С.4-Св)алкоксі-СО-МН-(С.-Св)алкокси, карбокси, карбоксі(С.і-Сев)алкілом, 7 70 карбоксі(С -Св)алкокси, бензилоксикарбоніл(С-Св)алкокси, (С4-Св)алкоксикарбоніл(С 1-Св)алкокси, с (Св-Сло)арилом, аміно, аміно(С.4-Св)алкілом, (С4-Св)алкоксикарбоніламіно, ; з» (Се-Сіо)арил(С1-Св)алкоксикарбоніламіно, (С4-Св)алкіламіно, (С4-Св)алкіл)оаміно, (С4-Св)алкіламіно(С.і-Св)алкілом, /(С.--Св)алкіл)»гаміно(Сі-Св)алкілом, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, карбокси, карбоксі(С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкоксикарбонілом, (С4-Св)алкоксикарбоніл(С 1-Св)алкілом, 75 (С4-Св)алкокси-СО-МН-, (С4-Св)алкіл-СЮ-МН-, ціано, (С5-Со)гетероциклоалкілом, аміно-СО-МН-, Со (С4-Св)алкіламіно-СО-МН-, (С4-Св)алкіл)угаміно-СО-МН-, (Се-Сіо)дариламіно-СО-МН-, (ав) (С5-Со)гетероариламіно-СО-МН-, (С4-Св)алкіламіно-СО-МН-(С4-Св)алкілом, о (С1-Св)алкіл)гаміно-СО-МН-(С 1-Св)алкілом, (Св-Сіо)дариламіно-СО-МН-(С.4-Св)алкілом, (С5-Со)гетероариламіно-СО-МН-(С.4-Св)алкілом, (С4-Св)алкілсульфонілом, (С4-Св)алкілсульфоніламіно, (Се) 50 (С4-Св)алкілсульфоніламіно(С 4-Св)алкілом, (Св-С40)арилсульфонілом, (Се-С4о)арилсульфоніламіно, со (Се-Со)арилсульфоніламіно(С /-Св)алкілом, (С4-Св)алкілсульфоніламіно, (С4-Св)алкілсульфоніламіно(С 1-Св)алкілом, (С5-Со)гетероарилом або (С5-Со)гетероциклоалкілом.16. Сполука згідно з пунктом 15, в якій 2 і ВЗ є воднями. 5 17. Сполука згідно з пунктом 15, яка містить: метилі|(ЗК,4К)-4-метил-1-(пропан-1-сульфоніл)піперидин-3-іл|-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)амін; (Ф) (ЗК,4К)-4-метил-3-Іметил-(7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)ламіно|піперидин-1-карбонової кислоти метиловий г) естер; 3,3,3-трифтор-1-(З3К,4К)-4-метил-3-Іметил(7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)іаміно|піперидин-1-іл)іпропан-1-он; во (ЗК,4К)-4-метил-3-І(метил(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)іаміно|піперидин-1-карбонової кислоти диметиламід; зк,4К)-4-метил-3-Іметил(7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)аміно|Іпіперидин-1-карбоніліамінооцтової кислоти етиловий естер; 3-(3К,4К)-4-метил-3-(Іметил(7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)іаміно|піперидин-1-іл)-З-оксопропіонітрил; 3,3,3-трифтор-1-(З3К,4К)-4-метил-3-Іметил(5-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-іл)-про в5 пан-1-он; 1-(3кК,4к)-4-метил-3-І(метил(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-іл)бут-3-ин-1-он;1-(3К,4кК)-3-(5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)уметиламіно)|-4-метилпіперидин-1-іл)іпропан-1-он; 1-(3кК,4кК)-3-К5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)уметиламіно|-4-метилпіперидин-1-ілу-пропан-1-он; (ЗК,4К)-М-ціано-4-метил-3-Іметил(7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|-М'-пропілпіперидин-1-карбоксамідин і (З3К,4К)-М-ціано-4,М',М'-триметил-3-Іметил(7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-карбоксамідин, або їх фармацевтично прийнятні солі.18. Сполука 3-(3К,4К)-4-метил-3-(метил(7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)ламіно|піперидин-1-іл)-З-оксопропіонітрил або її фармацевтично прийнятна сіль. 70 19. Фармацевтична композиція для (а) лікування або попередження розладу або стану, яким є відторгнення трансплантованого органа, ксенотрансплантація, вовчак, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу І і ускладнення, викликані діабетом, рак, астма, атопічний дерматит, аутоїмунні захворювання щитовидної залози, виразковий коліт, хвороба Крона, хвороба Альцгеймера, лейкемія і інші аутоімунні захворювання, або (б) інгібування протеїнтирозинкінази або кінази Януса З (АКЗ) у ссавця, включаючи людину, /5 що містить ефективну, для такого розладу або стану, кількість сполуки згідно з пунктом 16 або її фармацевтично прийнятної солі, окремо або в комбінації з одним або більшою кількістю додаткових агентів, які модулюють імунну систему ссавця, або протизапальними агентами, і фармацевтично прийнятний носій.20. Фармацевтична композиція за п. 19, де один або більшу кількість додаткових агентів, вибирають з групи, до якої входять циклоспорин А, рапаміцин, такролімус, лефлуномід, деоксиспергуалін, мікофенолат, 2о азатіоприн, даклізумаб, муромонаб-СОЗ, антитімоцитний глобулін, аспірин, ацетамінофен, ібупрофен, напроксен, піроксикам, преднізолон і дексаметазон.21. Спосіб інгібування протеїнтирозинкінази або кінази Януса З (АКЗ) у ссавця, включаючи людину, що полягає у введенні згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 16 або її фармацевтично прийнятної солі, окремо або в комбінації з одним або більшою кількістю додаткових агентів, які модулюють сч імунну систему ссавця, або протизапальними агентами.22. Спосіб за пунктом 21, де один або більшу кількість додаткових агентів, вибирають з групи, до якої (8) входять циклоспорин А, рапаміцин, такролімус, лефлуномід, деоксиспергуалін, мікофенолат, азатіоприн, даклізумаб, муромонаб-СОЗ, антитімоцитний глобулін, аспірин, ацетамінофен, ібупрофен, напроксен, піроксикам, преднізолон і дексаметазон. с зо 23. Спосіб лікування або попередження розладу або стану, яким є відторгнення трансплантованого органа, ксенотрансплантація, вовчак, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу | і ускладнення, Ме викликані діабетом, рак, астма, атопічний дерматит, аутоїмунні захворювання щитовидної залози, виразковий о коліт, хвороба Крона, хвороба Альцгеймера, лейкемія і інші аутоїмунні захворювання у ссавця, включаючи людину, що полягає у введенні згаданому ссавцю ефективної, для лікування такого стану, кількості сполуки о зв Згідно з пунктом 16 або її фармацевтично прийнятної солі, окремо або в комбінації з одним або більшою со кількістю додаткових агентів, які модулюють імунну систему ссавця, або протизапальними агентами.24. Спосіб за пунктом 23, де один або більшу кількість додаткових агентів, вибирають з групи, до якої входять циклоспорин А, рапаміцин, такролімус, лефлуномід, деоксиспергуалін, мікофенолат, азатіоприн, даклізумаб, муромонаб-СОЗ, антитімоцитний глобулін, аспірин, ацетамінофен, ібупрофен, напроксен, « піроксикам, преднізолон і дексаметазон. з с 25. Сполука формули з НЄ. й деле «гне я НЕ... М.О (ее) М о н о 26. Сполука формули со 50 не НО ве о ' с З т- й й а" "а .НС. . М по тм і о о Н нео сн, шия іме)27. Сполука формули 60 б5 о не. о соон| /- й як й | не-о ху сн»н.е М І ма й ер н.с о-сн І Н соон 2 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 75 Мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) со Фо «в) «в) г) « ші с з (ее) («в) («в) о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29477501P | 2001-05-31 | 2001-05-31 | |
| US34104801P | 2001-12-06 | 2001-12-06 | |
| PCT/IB2002/001905 WO2002096909A1 (en) | 2001-05-31 | 2002-05-29 | Optical resolution of (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl) -methylamine and the use thereof for the preparation of pyrrolo 2,3-pyrimidine derivatives as protein kinases inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80093C2 true UA80093C2 (uk) | 2007-08-27 |
Family
ID=26968730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20031110841A UA80093C2 (uk) | 2001-05-31 | 2002-05-29 | Спосіб оптичного розділення (1-бензил-4-метилпіперидин-3-іл)метиламіну і його використання для одержання похідних піроло[2,3-d]піримідину як інгібіторів протеїнкінази |
Country Status (52)
Families Citing this family (119)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| KR100477818B1 (ko) | 1999-12-10 | 2005-03-22 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 피롤로[2,3-ｄ] 피리미딘 화합물 |
| PT1294724E (pt) * | 2000-06-26 | 2006-07-31 | Pfizer Prod Inc | Compostos pirrolo (2,3-d ) pirimidina como agentes imunosupressivos |
| GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| ATE451104T1 (de) | 2002-07-29 | 2009-12-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen |
| US7476683B2 (en) * | 2002-08-27 | 2009-01-13 | Merck Patent Gmbh | Glycinamide derivatives as raf-kinase inhibitors |
| JP2006509000A (ja) | 2002-11-26 | 2006-03-16 | ファイザー・プロダクツ・インク | 移植片拒絶反応の処置の方法 |
| PL1656372T3 (pl) | 2003-07-30 | 2013-08-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym |
| JP2007536310A (ja) * | 2004-05-03 | 2007-12-13 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ｓ１ｐ受容体アゴニストおよびｊａｋ３キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤 |
| WO2006004703A2 (en) | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Amgen Inc. | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES THAT MODULATE ACK1 AND LCK ACTIVITY |
| US7465726B2 (en) | 2004-08-02 | 2008-12-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolo[2.3-B]pyridines |
| US20090156602A1 (en) * | 2004-11-24 | 2009-06-18 | Nigel Graham Cooke | Organic Compounds |
| AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
| WO2006133426A2 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| JP5071374B2 (ja) | 2005-07-14 | 2012-11-14 | アステラス製薬株式会社 | ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤 |
| EP2251341A1 (en) | 2005-07-14 | 2010-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors |
| AU2006273762A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis |
| CA2621261C (en) | 2005-09-22 | 2014-05-20 | Incyte Corporation | Azepine inhibitors of janus kinases |
| UA98449C2 (en) | 2005-12-13 | 2012-05-25 | Инсайт Корпорейшин | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| ES2622493T3 (es) | 2006-02-24 | 2017-07-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK |
| GB0605691D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| US8513270B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-08-20 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors |
| RS53245B2 (sr) | 2007-06-13 | 2022-10-31 | Incyte Holdings Corp | Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila |
| CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| CN101743009A (zh) * | 2007-07-11 | 2010-06-16 | 辉瑞大药厂 | 治疗干眼病的药物组合物和方法 |
| LT2265607T (lt) | 2008-02-15 | 2017-03-27 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pirimidin-2-amino junginiai ir jų panaudojimas kaip jak kinazių slopiklių |
| JP5275371B2 (ja) | 2008-03-11 | 2013-08-28 | インサイト・コーポレイション | Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体 |
| US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| NZ589315A (en) | 2008-04-16 | 2012-11-30 | Portola Pharm Inc | 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors |
| BRPI0910668A2 (pt) | 2008-04-22 | 2019-09-24 | Portola Pharmaceutiacals Inc | inibidores de proteína quinases |
| NZ590922A (en) * | 2008-08-01 | 2012-09-28 | Biocryst Pharm Inc | Piperidine derivatives as jak3 inhibitors |
| BRPI0917459B1 (pt) | 2008-08-20 | 2017-09-12 | Zoetis Services Llc | N-methyl-1- [trans-4- [methyl (7h-pyrrol [2,3-d] pyridol [2,3-d] pyrimidine compounds, use of these in therapy and crystalline a form of n-methyl- pyrimidin-4-yl) amino] cyclohexyl} methanosulphonamide |
| WO2010093808A1 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Reaction Biology Corp. | Selective kinase inhibitors |
| EP2421867B1 (en) * | 2009-04-20 | 2015-09-02 | Auspex Pharmaceuticals, Llc | Piperidine inhibitors of janus kinase 3 |
| LT2432472T (lt) | 2009-05-22 | 2020-02-10 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai |
| BRPI1012159B1 (pt) | 2009-05-22 | 2022-01-25 | Incyte Holdings Corporation | Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos |
| AR078012A1 (es) | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
| KR101481872B1 (ko) * | 2009-09-10 | 2015-01-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｊａｋ의 억제제 |
| JP5946768B2 (ja) | 2009-10-09 | 2016-07-06 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | ３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルのヒドロキシル、ケト及びグルクロニド誘導体 |
| EA201290147A1 (ru) | 2009-10-15 | 2012-11-30 | Пфайзер Инк. | Пирроло[2,3-d]пиримидиновые соединения |
| ES2461967T3 (es) | 2009-12-18 | 2014-05-21 | Pfizer Inc. | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina |
| TW201129565A (en) * | 2010-01-12 | 2011-09-01 | Hoffmann La Roche | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof |
| AU2011213198B2 (en) | 2010-02-05 | 2014-04-24 | Zoetis Llc | Pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidine urea compounds as JAK inhibitors |
| AU2011224484A1 (en) | 2010-03-10 | 2012-09-27 | Incyte Holdings Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors |
| CN103002875B (zh) | 2010-05-21 | 2016-05-04 | 因塞特控股公司 | Jak抑制剂的局部用制剂 |
| WO2012061428A2 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as jak kinase modulators |
| ES2536415T3 (es) | 2010-11-19 | 2015-05-25 | Incyte Corporation | Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK |
| PE20140146A1 (es) | 2010-11-19 | 2014-02-06 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak |
| EP2481397A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-01 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical compositions comprising tasocitinib |
| EP2481411A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-01 | Ratiopharm GmbH | Oral dosage forms for modified release comprising the JAK3 inhibitor tasocitinib |
| CN103732226B (zh) | 2011-02-18 | 2016-01-06 | 诺瓦提斯药物公司 | mTOR/JAK抑制剂组合疗法 |
| WO2012135338A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Ratiopharm Gmbh | Processes for preparing tofacitinib salts |
| US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
| CN104610264A (zh) * | 2011-04-08 | 2015-05-13 | 辉瑞大药厂 | 结晶和非结晶形式的托法替尼,以及包含托法替尼和渗透增强剂的药物组合物 |
| EP2524688B1 (en) | 2011-05-11 | 2013-05-01 | ratiopharm GmbH | Composition for modified release comprising ranolazine |
| AR086983A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-02-05 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
| EP2741747A1 (en) | 2011-08-10 | 2014-06-18 | Novartis Pharma AG | JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| MX363551B (es) | 2011-11-23 | 2019-03-27 | Portola Pharmaceuticals Inc Star | Compuestos derivados de pirazina como inhibidores de cinasa. |
| US10821111B2 (en) | 2011-11-30 | 2020-11-03 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
| CA3131037A1 (en) * | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Emory University | Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
| EP2791141B1 (en) | 2011-12-15 | 2017-02-08 | ratiopharm GmbH | Tofacitinib mono-tartrate salt |
| WO2013173720A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Incyte Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
| CN104837817B (zh) | 2012-07-25 | 2017-03-22 | 力奇制药公司 | 制备3‑氨基‑哌啶化合物的合成路线 |
| WO2014058921A2 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors |
| MY191357A (en) | 2012-11-15 | 2022-06-19 | Incyte Holdings Corp | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
| CN104955803B (zh) * | 2012-11-30 | 2017-11-28 | 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 | 通过硝基‑四氢吡啶前体制备3‑氨基‑哌啶化合物 |
| EP2935216B1 (en) | 2012-12-17 | 2018-06-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof |
| US9670160B2 (en) | 2012-12-28 | 2017-06-06 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof |
| AP2015008664A0 (en) | 2013-02-22 | 2015-08-31 | Pfizer | Pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives as inhibitors of janus-related kinases (JAK) |
| UA120162C2 (uk) | 2013-03-06 | 2019-10-25 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak |
| JP6041823B2 (ja) | 2013-03-16 | 2016-12-14 | ファイザー・インク | トファシチニブの経口持続放出剤形 |
| US20140343034A1 (en) | 2013-04-25 | 2014-11-20 | Japan Tobacco Inc. | Skin barrier function improving agent |
| WO2014174073A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Sandoz Ag | Sustained release formulations of tofacitinib |
| PT3030227T (pt) | 2013-08-07 | 2020-06-25 | Incyte Corp | Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1 |
| CN104513248B (zh) * | 2013-09-30 | 2019-05-24 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种托法替尼中间体的纯化方法 |
| JP6192839B2 (ja) | 2013-12-05 | 2017-09-06 | ファイザー・インク | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、およびピロロ［２，３−ｄ］ピリジニルアクリルアミド |
| HUE053975T2 (hu) * | 2013-12-09 | 2021-08-30 | Unichem Lab Ltd | Továbbfejlesztett eljárás (3R,4R)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamin elõállítására |
| US9260438B2 (en) | 2014-02-06 | 2016-02-16 | Apotex Inc. | Solid forms of tofacitinib salts |
| US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
| WO2016024185A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase |
| CN108349977B (zh) * | 2015-01-20 | 2021-05-25 | 无锡福祈制药有限公司 | Jak抑制剂 |
| US10479763B2 (en) | 2015-02-17 | 2019-11-19 | Amorepacific Corporation | Chiral resolution method of N-[4-(1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide derivatives |
| CN104761556B (zh) * | 2015-03-21 | 2017-06-23 | 河北国龙制药有限公司 | 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法，以及托法替布的质量监控方法 |
| EP3078665A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-12 | OLON S.p.A. | Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate |
| ES2734048T3 (es) | 2015-04-29 | 2019-12-04 | Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd | Inhibidores de Janus cinasas (JAK) |
| ES2928757T3 (es) | 2015-05-01 | 2022-11-22 | Pfizer | Acrilamidas de pirrolo[2,3-b]pirazinilo y epóxidos de las mismas como inhibidores de la Janus Quinasa |
| EA036063B1 (ru) | 2015-05-29 | 2020-09-22 | Уси Форчун Фармасьютикал Ко., Лтд | Ингибитор янус-киназы |
| EP3328360A4 (en) * | 2015-07-27 | 2019-01-02 | Unichem Laboratories Limited | Tofacitinib orally disintegrating tablets |
| KR101771219B1 (ko) * | 2015-08-21 | 2017-09-05 | 양지화학 주식회사 | 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도 |
| WO2017091681A1 (en) | 2015-11-24 | 2017-06-01 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Selective kinase inhibitors |
| CN105348287A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-02-24 | 宁波立华制药有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺 |
| KR102565407B1 (ko) * | 2016-01-04 | 2023-08-10 | (주)아모레퍼시픽 | 극성 비양자성 용매를 이용한 n-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법 |
| US20190083609A1 (en) | 2016-01-18 | 2019-03-21 | Helmoltz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit And Umwelt (Gmbh) | Tofacitinib as vaccination immune modulator |
| JP2019519579A (ja) | 2016-06-30 | 2019-07-11 | デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体 |
| CN106831538B (zh) * | 2017-01-22 | 2019-06-25 | 苏州楚凯药业有限公司 | 托法替尼中间体的制备方法 |
| KR102398659B1 (ko) | 2017-03-17 | 2022-05-16 | 주식회사 대웅제약 | 카이네이즈 저해제로서의 피롤로트리아진 유도체 |
| CN107602569A (zh) * | 2017-10-23 | 2018-01-19 | 上海博悦生物科技有限公司 | 一种新型吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物及其合成方法和用途 |
| KR102078805B1 (ko) | 2017-11-30 | 2020-02-19 | 보령제약 주식회사 | 토파시티닙을 포함하는 약제학적 조성물 |
| WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| KR102577242B1 (ko) * | 2017-12-28 | 2023-09-11 | 주식회사 대웅제약 | 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체 |
| KR102577241B1 (ko) | 2017-12-28 | 2023-09-11 | 주식회사 대웅제약 | 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체 |
| TN2020000082A1 (en) | 2017-12-28 | 2022-01-06 | Dae Woong Pharma | Oxy-fluoropiperidine derivative as kinase inhibitor |
| KR20200129099A (ko) | 2018-01-30 | 2020-11-17 | 인사이트 코포레이션 | (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법 |
| WO2019152232A1 (en) * | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Twi Pharmaceuticals, Inc. | Topical formulations comprising tofacitinib |
| CN112423759A (zh) | 2018-03-30 | 2021-02-26 | 因赛特公司 | 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎 |
| KR102131107B1 (ko) * | 2019-01-15 | 2020-07-07 | 주식회사 다산제약 | 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법 |
| EP3938370A4 (en) | 2019-03-13 | 2022-12-21 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | METHOD FOR THE PREPARATION OF TOFACITINIB AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT |
| WO2020198583A1 (en) | 2019-03-27 | 2020-10-01 | Insilico Medicine Ip Limited | Bicyclic jak inhibitors and uses thereof |
| WO2020204647A1 (en) * | 2019-04-05 | 2020-10-08 | Yuhan Corporation | Processes for preparing (3r,4r)-1-benzyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine or a salt thereof and processes for preparing tofacitinib using the same |
| KR20220101150A (ko) | 2019-11-14 | 2022-07-19 | 화이자 인코포레이티드 | 1-(((2s,3s,4s)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 조합물 및 경구 투여 형태 |
| EP4067354A4 (en) | 2019-11-25 | 2023-11-08 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | NOVEL TRIAZOLOPYRIDINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME |
| AU2021248720A1 (en) | 2020-04-04 | 2022-11-03 | Pfizer Inc. | Methods of treating coronavirus disease 2019 |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| US20240166651A1 (en) * | 2021-03-15 | 2024-05-23 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Heterocyclic derivatives as janus kinase inhibitors |
| EP4180042A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-17 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A film coated tablet comprising micronized tofacitinib |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8403224A (nl) * | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
| US6136595A (en) * | 1993-07-29 | 2000-10-24 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction |
| US5389509A (en) * | 1993-10-04 | 1995-02-14 | Eastman Kodak Company | Ultrathin high chloride tabular grain emulsions |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| DE59500788D1 (de) | 1994-05-03 | 1997-11-20 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung |
| JPH07330732A (ja) * | 1994-06-10 | 1995-12-19 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体 |
| US6136596A (en) * | 1995-05-19 | 2000-10-24 | University Of Massachusetts | Cytokine-, stress-, and oncoprotein-activated human protein kinase kinases |
| SK72996A3 (en) | 1995-06-07 | 1997-04-09 | Pfizer | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions on their base |
| MX9800136A (es) | 1995-07-05 | 1998-03-29 | Du Pont | Pirimidinonas fungicidas. |
| CA2224435C (en) | 1995-07-06 | 2008-08-05 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof |
| AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
| PL321296A1 (en) | 1995-11-14 | 1997-12-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Derivatives of aryl and heteroaryl purine |
| WO1997027199A1 (en) | 1996-01-23 | 1997-07-31 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
| CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
| GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
| AU1794697A (en) | 1996-03-06 | 1997-09-22 | Novartis Ag | 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines |
| AU3176297A (en) | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Novartis Ag | Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof |
| US6207669B1 (en) | 1996-07-13 | 2001-03-27 | Glaxo Wellcome Inc. | Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
| HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
| EP0938486B1 (en) | 1996-08-23 | 2008-01-16 | Novartis AG | Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
| WO1998023613A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
| WO1998033798A2 (en) | 1997-02-05 | 1998-08-06 | Warner Lambert Company | Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation |
| US6187552B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-02-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for identifying inhibitors of JAK2/cytokine receptor binding |
| JP2002510687A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ニューロゲン コーポレイション | アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ |
| MXPA00011773A (es) | 1998-05-28 | 2002-06-04 | Parker Hughes Inst | Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro. |
| JP4666762B2 (ja) * | 1998-06-19 | 2011-04-06 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物 |
| PA8474101A1 (es) * | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| WO2000000202A1 (en) | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
| MXPA01001893A (es) | 1998-08-21 | 2002-04-24 | Parker Hughes Inst | Derivados de quinazolina. |
| US6080747A (en) * | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
| KR100477818B1 (ko) | 1999-12-10 | 2005-03-22 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 피롤로[2,3-ｄ] 피리미딘 화합물 |
| PT1294724E (pt) * | 2000-06-26 | 2006-07-31 | Pfizer Prod Inc | Compostos pirrolo (2,3-d ) pirimidina como agentes imunosupressivos |
| GT200200234A (es) * | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
| WO2006004703A2 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Amgen Inc. | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES THAT MODULATE ACK1 AND LCK ACTIVITY |
-
2002
- 2002-05-23 US US10/154,699 patent/US7301023B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 TN TNPCT/IB2002/001905A patent/TNSN03128A1/fr unknown
- 2002-05-29 WO PCT/IB2002/001905 patent/WO2002096909A1/en active Application Filing
- 2002-05-29 KR KR1020067025590A patent/KR20060133117A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 HU HU0400152A patent/HU230876B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-05-29 TW TW092133699A patent/TWI316061B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 EP EP05015454.1A patent/EP1666481B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 OA OA1200300308A patent/OA12612A/en unknown
- 2002-05-29 DK DK05015454.1T patent/DK1666481T3/da active
- 2002-05-29 EP EP02733058A patent/EP1392694A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-29 PL PL02367945A patent/PL367945A1/xx unknown
- 2002-05-29 MX MXPA03011062A patent/MXPA03011062A/es active IP Right Grant
- 2002-05-29 UA UA20031110841A patent/UA80093C2/uk unknown
- 2002-05-29 TW TW091111480A patent/TWI310384B/zh active
- 2002-05-29 CN CNA028108175A patent/CN1729192A/zh active Pending
- 2002-05-29 PE PE2002000452A patent/PE20030561A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 KR KR1020087018519A patent/KR100926875B1/ko active IP Right Grant
- 2002-05-29 ES ES05015461T patent/ES2369226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 ES ES05015454T patent/ES2393385T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 EE EEP200300594A patent/EE05332B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-05-29 AU AU2002304401A patent/AU2002304401C1/en not_active Expired
- 2002-05-29 CZ CZ2003-3260A patent/CZ304366B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 EA EA200301193A patent/EA007251B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-05-29 JP JP2003500088A patent/JP4381137B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 PL PL409305A patent/PL228155B1/pl unknown
- 2002-05-29 KR KR1020067001821A patent/KR100869409B1/ko active IP Right Grant
- 2002-05-29 GE GE5361A patent/GEP20063784B/en unknown
- 2002-05-29 AT AT05015461T patent/ATE519741T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 EP EP05015461A patent/EP1609781B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 RS YU92303A patent/RS52144B/en unknown
- 2002-05-29 BR BR0209246-8A patent/BR0209246A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 KR KR10-2003-7015681A patent/KR20040003037A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 SK SK1465-2003A patent/SK288199B6/sk unknown
- 2002-05-29 SI SI200231004T patent/SI1666481T1/sl unknown
- 2002-05-29 EA EA200600575A patent/EA012666B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-05-29 SK SK50033-2011A patent/SK288192B6/sk active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-05-29 NZ NZ530380A patent/NZ530380A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 KR KR1020077025832A patent/KR100868814B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-05-29 IL IL15858802A patent/IL158588A0/xx active IP Right Grant
- 2002-05-29 PT PT50154541T patent/PT1666481E/pt unknown
- 2002-05-29 NZ NZ540332A patent/NZ540332A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 CA CA002448281A patent/CA2448281C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-30 UY UY27317A patent/UY27317A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-30 AR ARP020102017A patent/AR037321A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-30 MY MYPI20021988A patent/MY129649A/en unknown
- 2002-05-30 GT GT200200100A patent/GT200200100A/es unknown
- 2002-05-30 GT GT200200100AK patent/GT200200100AA/es unknown
- 2002-05-30 PA PA20028546301A patent/PA8546301A1/es unknown
- 2002-05-31 AP APAP/P/2002/002550A patent/AP1859A/en active
-
2003
- 2003-10-13 IS IS6993A patent/IS3023B/is unknown
- 2003-10-13 CU CU20030229A patent/CU23337B7/es not_active IP Right Cessation
- 2003-10-14 ZA ZA200307982A patent/ZA200307982B/en unknown
- 2003-11-19 HR HR20030943A patent/HRP20030943B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-21 MA MA27410A patent/MA27029A1/fr unknown
- 2003-11-24 NO NO20035201A patent/NO328578B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-26 EC EC2003004865A patent/ECSP034865A/es unknown
- 2003-11-27 BG BG108389A patent/BG66489B1/bg unknown
-
2004
- 2004-05-07 AR ARP040101561A patent/AR045680A2/es unknown
- 2004-06-16 US US10/869,101 patent/US7432370B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-14 CL CL200800762A patent/CL2008000762A1/es unknown
- 2008-07-16 AU AU2008203170A patent/AU2008203170B2/en active Active
- 2008-07-24 CR CR10177A patent/CR10177A/es unknown
-
2009
- 2009-10-13 NO NO20093135A patent/NO20093135L/no not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-11-09 CY CY20121101069T patent/CY1113322T1/el unknown
-
2017
- 2017-08-02 NL NL300887C patent/NL300887I2/nl unknown
- 2017-08-08 LT LTPA2017025C patent/LTC1666481I2/lt unknown
- 2017-08-09 LU LU00031C patent/LUC00031I2/fr unknown
- 2017-08-17 BE BE2017C032C patent/BE2017C032I2/fr unknown
- 2017-09-01 CY CY2017028C patent/CY2017028I1/el unknown
- 2017-09-04 FR FR17C1031C patent/FR17C1031I2/fr active Active
- 2017-09-08 NO NO2017047C patent/NO2017047I1/no unknown
-
2019
- 2019-02-19 HU HUS1900008C patent/HUS1900008I1/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA80093C2 (uk) | Спосіб оптичного розділення (1-бензил-4-метилпіперидин-3-іл)метиламіну і його використання для одержання похідних піроло[2,3-d]піримідину як інгібіторів протеїнкінази | |
| AU2002304401A1 (en) | Optical resolution of (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl) -methylamine and the use thereof for the preparation of pyrrolo 2,3-pyrimidine derivatives as protein kinases inhibitors | |
| UA72290C2 (uk) | СПОЛУКИ ПІРОЛО[2.3-d]ПІРИМІДИНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ПРОТЕЇНКІНАЗ АБО JANUS КІНАЗИ 3 (ВАРІАНТИ) | |
| AU2003276591A1 (en) | Method of treatment of transplant rejection | |
| MXPA06005882A (es) | Metodo de tratamiento de la aterosclerosis. |