BG108389A

BG108389A - Оптично разделяне на (1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)-метиламин и неговото използване за получаване на производни на пироло 2,3-пиримидин като инхибитори на протеин кинази

Info

Publication number: BG108389A
Application number: BG108389A
Authority: BG
Inventors: Glenn Wilcox; Christian Koecher; Ton Vries; Mark Flanagan; Michael MUNCHHOF
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2001-05-31
Filing date: 2003-11-27
Publication date: 2005-01-31
Also published as: ZA200307982B; FR17C1031I2; TW200413370A; DK1666481T3; SK14652003A3; AU2008203170B2; SI1666481T1; KR20080083028A; CZ20033260A3; ES2369226T3; HRP20030943A2; AU2002304401B2; IS6993A; EP1666481B9; EP1609781A1; ES2393385T3; UY27317A1; EE200300594A; HRP20030943B1; PT1666481E

Abstract

Изобретението се отнася до метод за разделяне на енантиомери на съединение с формула, в която R4 и R5 могат да имат един или повече асиметрични центрове. Методът се осъществява чрез смесване на рацемична смес на енантиомери на съединението в разтворител с разделящо съединение, имащо определена стереоспецифичност, при което се образува разтвор и с разделящото вещество, способно на свързване с поне един, но не повече от един от енантиомерите, се образува утайка, която съдържа поне един от енантиомерите, в стереоспецифична форма. Следва събиране на едно от двете: утайката и очистването й или събиране на разтвора, включващ другия от енантиомерите, и прекристализиране на енантиомера, съдържащ се в разтвора. а

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящото изобретение се отнася до методи за ефективно разделяне на хирална сол от рацемични смеси на енантиомери и поспециално междинни продукти енантиомери, използвани в получаването на съединения на пироло[2,3-(1]пиримидин и методи на използване на такива съединения като инхибитори на протеин кинази, като ензим Janus ® Kinase 3.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Съединенията на пироло[2,3-б]пиримидин са инхибитори на протеин кинази, като ензима Janus Kinase 3 (JAK3) и следователно са полезна терапия като спиращи появата на имунни реакции вещества за трансплантирани органи, ксенотрансплантация, кожна туберкулоза, множествена склероза, ревматоиден артрит, псориазис, диабет Тип I и усложнения от диабет, рак, астма, алергичен дерматит, автоимунни . уиреоидни заболявания, язвен колит, болест на Crohn, болест на Alzheimer, левкемия и други показания, където спиране на появата на имунни реакции би била желателна. Съединенията на пироло[2,3-с!]пиримидин, техни фармацевтични състави и методи на употреба са описани в друга очакваща решение заявка сериен No. 09/732669, заведена декември 8,2000 и определена като правоприемник на настоящото изобретение. Разкриването на така наречената заявка е включено в нейната цялост тук чрез референцията, в нейна добавка. Първоначално са получени рацемични смеси на съединения на пироло[2,3-ф|пиримидин, докато отделни

енантиомери в съществено изолирана чиста форма са предпочитани и понякога изисквани за лекарствена употреба. Възможно е да се предопредели стереохимията на съединенията при използване на стереоспецифични междинни продукти в тяхната синтеза. Методите на настоящото изобретение съответно точно се отнасят до метод за съществено хирално солно разделяне на рацемични смеси на междинни продукти, използвани в произвеждането на отделни енантиомерни форми на съединения на пироло[2,3-с1]пиримидин.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящото изобретение се отнася до методи за разделяне на енантиомери на междинни продукти, използвани в получаването на съединение с формула и особено неговата R¹ група:

или негова фармацевтично приемлива сол; в която R¹ е група с формула

Rk_M/(CH₂)_y

N в която у e 0,1 или 2;

R⁴ е избрана от групата, състояща се от водород, (СгС6)алкил, (Сг С6)алкилсулфонил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, където алкил, алкенил и алкинил групите са по избор заместени с деутерий, хидрокси, амино, трифлуорометил, (СрС^алкокси, (С]-Сб)ацилокси, (СгСб)алкиламино, ((С]-Сб)алкил)2амино, циано, нитро, (С2-Сб)алкенил, (С2-Сб)алкинил или (СгСб)ациламино; или R⁴ е (Сз-Сю)циклоалкил, където циклоалкилната група е по избор заместена с деутерий, хидрокси, амино, трифлуорометил, (СгСб)ацилокси, (С1-С₆)ациламино, (СгС₆)алкиламино, ((С_гС₆)алкил)₂амино, циано, циано(С_гС₆)алкил, трифлуорометил(С1-С₆)алкил, ниторо, нитро(С1-С₆)алкил или (С]-С₆)ациламино;

R⁵ е (С]-С9)хетероциклоалкил, където хетероциклоалкилни групи могат да бъдат заместени с една до пет карбокси, циано, амино, деутерий, хидрокси, (СгС6)алкил, (С]-С6)алкокси, халоген, (С1-С6)ацил, (Сг С6)алкиламино, амино(С1-С6)алкил, (СгС6)алкокси-СО-КН, (Сг Сб)алкиламино-СО-, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (СгСб)алкиламино, амино(С ί -С6)алкил, хидрокси(С ] -С6)алкил, (С j -С6)алкокси(С ι -Сб)алкил, (С]-Сб)ацилокси(С]-Сб)алкил, нитро, циано(СгСб)алкил, халогено(С]С6)алкил, нитро(СгСб)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил(Сг С6)алкил, (С]-С6)ациламино, (С1-С6)ациламино(С1-С6)алкил, (Сг С6)алкокси(С ] -С6)ациламино, амино(С ι -Сб)ацил, амино(С ι -Сб)ацил(С ι С6)алкил, (С ] -С6)алкил амино(С ι -С6)ацил, ((С ι -С6)алкил)2амино(С ι -С6)ацил, R¹⁵R¹⁶N-CO-O-, R¹⁵R¹⁶N-CO-( С]-С6)алкил, (С_гС₆)алкил-8(О)_т,

R¹⁵R¹⁶NS(O)_m, R^R'^SCOWCi-b^MKHn/ff’^CO^K’^R^S^mR'^CCiС₆)алкил, където m е 0,1 или 2 и R¹⁵ и

R¹⁶ са всяка независимо избрани от водород или (С_гСб)алкил; или група с формула II

b, с, е, f и g са всяка независимо 0 или 1;

d е 0,1, 2 или 3;

X е S(O)_n, където η е 0, 1 или 2; кислород, карбонил или -C(=Nциано)-;

Y е S(O)_n, където η е 0,1 или 2; или карбонил; и

Ζ е карбонил, С(О)О-, C(O)NR- или S(O)_n, където η е 0, 1 или 2;

Q R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ hR¹¹ са всяка независимо избрани от групата, състояща се от водород или (С]-С₆)алкил по избор заместени с деутерий, хидрокси, амино, трифлуорометил, (С1-Сб)ацилокси, (С]-С₆)ациламино, (С]-С₆)алкиламино, ((С]-Сб)алкил)₂амино, циано, циано(С]-Сб)алкил, трифлуорометил(С1-С₆)алкил, нитро, нитро(С]-Сб)алкил или (С_гСб)ациламино;

R¹² е карбокси, циано, амино, оксо, деутерий, хидрокси, трифлуорометил, (СгСб)алкил, трифлуорометил(С1-Сб)алкил, (С]-Сб)алкокси, халогено, (С_г

Сб)ацил, (С]-Сб)алкиламино, ((С1-С₆)алкил)₂ амино, амино(С1-Сб)алкил, (С1-Сб)алкокси-СО-ЬШ, (СгСб)алкиламино-СО-, (С₂-С₆)алкенил, (С₂С₆)алкинил, (С]-Сб)алкиламино, хидрокси(С]-С₆)алкил, (С]-Сб)алкокси(С]С₆)алкил, (С1-Сб)ацилокси(С]-С₆)алкил, нитро, циано(С1-С₆)алкил, халогено(С]-Сб)алкил, нитро(СрСб)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил(СгСб)алкил, (СрСб)ациламино, (СрСб)ациламино(Ср С₆)алкил, (СгСб)алкокси(С_гСб)ациламино, амино(СрС₆)ацил, амино(Ср

Сб)ацил(С1-Сб)алкил, (СрСб)алкиламино(СрСб)ацил, ((Ср Сб)алкил)₂амино(С1-Сб)ацил, R¹⁵R¹⁶N-CO-O-, R¹⁵R¹⁶N-CO-( СрСб)алкил, R¹⁵C(O)NH, R¹⁵OC(O)NH, R¹⁵NHC(O)NH, (С1-С6)алкил-8(О)Ю, (Ср С6)алкил-8(О)т-( С]-С6)алкил, R¹⁵R¹⁶NS(O)m, R¹⁵R>S(O)m(CpC6>Kroi, R¹⁵S(O)mR¹⁶N, R¹⁵S(0)mR¹⁶N(CpC6^ioui, където m е 0,1 или 2 и R¹⁵ и R¹⁶ са всяка независимо избрани от водород или (С]-С₆)алкил;

R² и R³ са всяка независимо избрани от групата, състояща се от водород, деутерий, амино, халоген, хидрокси, нитро, карбокси, (СрС₆)алкенил, (С₂Сб)алкинил, трифлуорометил, трифлуорометокси, (СрС₆)алкил, (Ср Сб)алкокси, (Сз-Сю)циклоалкил, където алкил, алкокси или циклоалкил групите са по избор заместени с една до три групи, избрани от халоген, хидрокси, карбокси, амино (СрС₆)алкилтио, (СрС₆)алкиламино, ((Ср С₆)алкил)₂амино, (С₅-С₉)хетероарил, (С₂-С9)хетероциклоалкил, (С₃С₉)циклоалкил или (Сб-Сю)арил; или R и R са всяка независимо (С₃С1о)циклоалкил, (С₃-Сю)циклоалкокси, (СрС₆)алкиламино, ((Ср С₆)алкил)₂амино, (С₆-Сю)ариламино, (СрС₆)алкилтио, (С₆-Сю)арилтио, (Ср Сб)алкилсулфинил, (Сб-Сю)арилсулфинил, (СрСб)алкилсулфонил, (СбС]₀)арилсулфонил, (СрС₆)ацил, (СрС₆)алкокси-СО-Ь1Н-, (Ср С₆)алкиламино-СО-, (С₅-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероциклоалкил или (С₆Сю)арил, където хетероарил, хетероциклоалкил и арил групите са по избор заместени с една до три халогено, (СрСб)алкил, (СрСб)алкил-СО-МН-, (Ср С₆)алкокси-СО-МН-, (СрС₆)алкил-СО-Ь1Н-( СрС₆)алкил, (СрС₆)алкоксиCO-NH-( СрС₆)алкил, (СрСб)алкокси-СО-ИН-( СрС₆)алкокси, карбокси, карбокси(С ι -Сб)алкил, карбокси(С ι -Сб)алкокси, бензилоксикарбонил(С ι Сб)алкокси, (СрСб)алкоксикарбонил(СрС₆)алкокси, (Сб-Сю)арил, амино, ·· ··♦· 4 4 »44444 • · · 4 4 4 4 · ·· .•.β.:

• · · · 4 4 44 • 444 4 444 444·· амино(С1-С₆)алкил, (С]-Сб)алкоксикарбониламино, (Сб-Сю)арил(Сг Сб)алкоксикарбониламино, (С1-С₆)алкиламино, ((С1-С₆)алкил)₂амино, (С_гСб)алкиламино(С1-Сб)алкил, ((С1-Сб)алкил)₂амино(С1-С₆)алкил, хидрокси, (С1-С₆)алкокси, карбокси, карбокси(С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкоксикарбонил, (С1-Сб)алкоксикарбонил(С1-С₆)алкил, (С|-С₆)алкокси-СО-ХН-. (С_гСб)алкил-СО-ЬШ-, циано, (С5-С9)хетероциклоалкил, амино-СО-ΝΗ-, (С_гС₆)алкиламино-СО-ЬШ-, ((С1-С₆)алкил)₂амино-СО-КН-, (С₆Сю)ариламино-СО-МН-, (С₅-С₉)хетероариламино-СО-МН-, (С_гС₆)алкиламино-СО-1ЧН-( С1-С₆)алкил, ((С1-С₆)алкил)₂амино-СО-1ЧН-( С_гС₆)алкил, (С1-С1о)ариламино-СО-1\1Н-( С_гС₆)алкил, (С₅С₉)хетероариламино-СО-№Н-( С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкилсулфонил, (С1 -Сб)ал килсул фонил амино, (С ι -Сб)алкилсул фонил амино(С ι -Сб)алкил, (Сб-Сю)арилсулфонил, (С₆-Сю)арилсулфониламино, (С₆Сю)арилсулфониламино(С1-Сб)алкил, (СгСб)алкилсулфониламино, (Сг Сб)алкилсулфониламино(С]-Сб)алкил, (С₅-С₉)хетероарил или (С₂С₉)хетероциклоалкил.

Настоящото изобретение се отнася също до производство на стереоспецифични фармацевтично приемливи кисело добавени соли на съединения с формула I. Киселини, които са използвани да се получат фармацевтично приемливи кисело добавени соли на гореспоменатите основни съединения на това изобретение са тези, които образуват нетоксични кисело добавени соли, т.е., соли, съдържащи фармакологично премливи аниони, като хидрохлорди, хидробромиди, хидройодиди, нитрати, сулфати, бисулфати, фосфати, кисели фосфати, ацетати, лактата, цитрати, кисели цитрати, тартрати, битартрати, сукцинати, малеати, фумарати, глюконати, захарати, бензоати, метанесулфоната, етанесулфонати, бензенесулфонати, р-толуенесулфонати и памоатни [т.е., 1,1 -металене-би-(2-хидрокси-3 -нафтоат)] соли.

Изобретението се отнася също до стереоспецифични основно добавени соли с формула I. Химични основи, които могат да бъдат използвани като реагенти за получаване на фармацевтично приемливи основни соли на тези съединения с формула I, които са кисели по природа са тези, които образуват нетоксични основни соли с такива съединения.

Такива нетоксични основни соли включват, но не са ограничени до тези, произведени от такива фармакологично приемливи катиони, като катиони на алкални метали (напр. калиеви или натриеви) и катиони на алкалоземни метали (напр. калций и магнезий), амониеви или водоразтворими амино добавени соли като 1Ч-метилглукамин-(меглумин) и по-нисш алканоламин и други основно добавени соли на фармацевтично приемливи органични амини.

Терминът “алкил”, както е използван тук, освен ако е определен по друг начин, включва наситени едновалентни въглеводородни радикали, имащи прави или разклонени части или техни комбинации.

Терминът “алкокси”, както е използван тук, включва О-алкил групи, в които “алкил” е определен по-горе.

Терминът “халоген”, както е използван тук, освен ако е определен по друг начин, включва флуоро, хлоро, бромо или йодо. Съединенията на това изобретение могат да съдържат двойни връзки. Когато присъстват такива връзки, съединенията на изобретението съществуват като цис и транс конфигурации и като техни смеси. Освен ако е определено по друг начин, алкил и алкенил групи се отнасят тук, като алкил части на други групи, споменати тук (напр., алкокси), могат да бъдат линейни или разклонени и те могат също да бъдат циклични (напр., циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или циклохептил) или да бъдат линейни или разклонени и да съдържат циклични части. Освен ако е определено по друг начин, халоген включва флуор, хлор, бром и йод.

(С₂-С9)Хетероциклоалкил, когато е използван тук се отнася до пиролидинил, тетрахидрофуранил, дихидрофуранил, тетрахидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, оксиранил, метиленедиоксил, хроменил, изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3 -пиразолидин-1 -ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрахидротиазин-2-ил, 1,3 тетрахидротиазин-3-ил, тетрахидротиадиазинил, морфолинил, 1,2 тетрахидродиазин-2-ил, 1,3-тетрахидродиазин-1-ил, тетрахидроазепинил, пиперазинил, хроманил и т. н. Всеки, опитен в професията ще разбере, че свързването на така наречените (Сг-С^хетероциклоалкил пръстени е чрез

-j въглерод или sp хибридизиран азотен хетероатом.

(С2-С9)Хетероарил, когато е използван тук, се отнася до фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиролил, тиазолил, тетразолил, имидазолил, 1,3,5-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,5-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил,

1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, цинолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дихидро-5Н-[1]пиридинил, бензо[Ь]тиофенил, 5,6, 7, 8-тетрахидро-хинолин-З-ил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, индазолил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазинил; и т.н. Всеки, опитен в професията ще разбере, че свързването на така наречените (С₂С^хетероциклоалкил пръстени е чрез въглероден атом или sp³хибридизиран азотен хетероатом.

(Сб-Сю)арил, когато е използван тук се отнася до фенил или нафтил.

Съединенията, използвани в това изобретение включват всички структурни изомери (напр., цис и транс изомери). Съединенията, използвани в настоящото изобретение имат асиметрични центрове и са следователно хирални и съществуват в различни енантиомерни и диастереомерни форми. Това изобретение се отнася до разделяне на оптични изомери и стереоизомери на междинни продукти на съставни части и чрез това съединения на настоящото изобретение и техни смеси и ·· • · ·*·· ···· • · ·« ···· • · ·· до всички фармацевтични състави и методи за лечение, които могат да бъдат използвани или ги съдържат. Във връзка с това, изобретението включва двете Е и Z конфигурации. Съединенията с формула I могат също да съществуват като тавтомери. Това изобретение се отнася до такива тавтомери и техни смеси. По-точно, разделяне на рацемични смеси на енантиомери на съединения, използвани в осигуряване на R¹ заместител на формула I, е ефективно чрез третиране на рацемична смес със специфичен оптичен изомер на дизаместена винена киселина или тартрат в подходящ разтворител, като етанол с или без вода като съразтворител. Разделяне с получаване на желания енантиомер в повече от 90% е възможно в съгласие с метода на настоящото изобретение с използване на разделящи вещества, като оптични изомери на винена киселина и производни на винена киселина, като ди-р-толуол-Ь-винена киселина и (S)-(+)-Adeno кисела (фенцифос, (8)-(+)-2-хидрокси-5,5-диметил-4-фенил-1,3,2диоксифосфоринан-2-оксид) сол.

Взаимодействие между антиподи на разтворения материал и определен енантиомер осигурява разделяне на рацемичната смес посредством утайка на разтворения материал и енантиомера, осигурява един от желаните стереоспецифични материали, в който останалия енантиомер в разтвор по такъв начин може да бъде изолиран отделно. Така, в зависимост от желания специфичен енантиомер и метода на разделяне, който е използван (т.е. от утайка или разтвор), стереоспецифичното естество на разтваряне може да бъде едновременно избрано; напр., “L” форма на разделящо вещество, като производно на тартрат дава утайка на “R” форма на R¹ заместител и разтвор, съдържащ “L” форма и обратно.

Гореспоменатите разделящи вещества са ефективни в осигуряването на 3R, 4R енантиомер на съединение с формула (едно от двете в утайка или разтвор, както е описано):

В съответствие с настоящото изобретение метода на разделяне на съединението с формула III е ефективно чрез етапите на:

a) смесване на рацемична смес на съединение с формула III в подходящ разтвор с разделящо съединение, имащо определена ' стереоспецифичност, за време достатъчно да позволи съществено утаяване на стереоспецифичен изомер на рацемична смес от разтвора;

b) в зависимост от стереоспецифичната форма на съединението, което е желано, събиране на едно от двете: утайката и пречистването й или събиране на утаечната течност и рекристализиране на енантиомера, съдържащ се в нея.

С някои материали по-точно суспензия, този разтвор е образуван с разделяне на настоящото изобретение включващо суспензия до превръщане в суспензия. Терминът “разтвор” включва двете разтвор и суспензия.

Температурата, при която разделянето и утаяването е ефективно е за предпочитане околна температура и докато времето за утаяване не е ограничено, за продуктивността времето е за предпочитане не повече от около четири часа.

По реда на облекчаване на разделянето е желателно да се използват енантиомери в рацемична смес, които са в стабилна форма и съединение с формула II е най-стабилно във вид на кисело добавена сол, като хидрохлоридна сол, по-точно*отколкото във вид на свободна основа и тя е за предпочитане, така че сместа на рацемично съединение да бъде съответно превърнато преди разделянето. Така, например, лекарствена форма на хидрохлоридна сол на съединение с формула II е ефективна за предпочитане в етанол с малко количество толуен като консервант. Алтернативно, метанол, изопропанол, ацетонитрил или тетрахидрофуран (или техни смеси с или без вода като съразтворител) със съразтворители от толуен, етилацетат, дихлорометан, дихлороетан или тетрахидрофуран могат да бъдат използвани в лекарствени форми от соли. HCL сол е особено предпочитана, тъй като тази форма осигурява по-добро очистване и обогатява с други стереомери от предния етап.

Предпочитан изместващ разтворител, който е използван в разделянето е етилацетат. Толуен, ацетонитрил или хептани са също полезни като разтворители.

Предпочитан разделящ разтворител е ацетон. Други разтворители, полезни от тази гледна точка включват изопропанол, етанол, метилетилкетон, метилизопропилкетон, ацетонитрил и тетрахидрофуран. Разтворителите могат също да бъдат използвани като съразтворители с всеки друг или с вода.

Предпочитани разделящи съединения включват винена киселина и нейните производни, като толуол и бензоил винени киселини в стереоспецифичен строеж, както е описано.Други разделящи съединения включват стереоспецифична адено киселина и нейни производни.

За да се улесни утаяване и рекристализация добавянето на зародиши е по избор, но се препоръчва порядък, за да се получи повече материал с по-малко рекристализации.

Да се илюстрира по ред процедурата и ефикасността на настоящото изобретение са представени следващите примери. Разбира се, че съдържанието на тези примери е разказани подробно, но това не е за да се тълкува като ограничение на настоящото изобретение.

·· ··

С₆)алкиламино, амино(С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкокси-СО-МН, (С_гС₆)алкиламино-СО-, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, (С_гС₆)алкиламино, амино(С 1 -С₆)алкил, хидрокси(С ι -С₆)алкил, (С ι -С₆)алкокси(С ι -С₆)алкил, (С1-Сб)ацилокси(С1-С₆)алкил, нитро, циано(С1-С₆)алкил, халогено(С_гС₆)алкил, нитро(С1-Сб)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил(Сг С₆)алкил, (СгСб)ациламино, (С1-С₆)ациламино(С1-Сб)алкил, (С_гСб)алкокси(С гСб)ациламино, амино(С ι -С₆)ацил, амино(С ι -Сб)ацил(С ι Сб)алкил, (С ι -Сб)алкиламино(С ι -Сб)ацил, ((С ι -Сб)алкил)₂амино(С ι -Сб)ацил, R¹⁵R^,6N-CO-O-, R^l5R¹⁶N-CO-( СгС6)алкил, (СгС6)алкил-8(О)т, R¹⁵R¹⁶NS(O)m, R¹⁵R¹⁶NS(0)m(Ci-C6^ioui, R¹⁵S(O)mR¹⁶N, R¹⁵S(O)mR^,6N(Cr С₆)алкил, където m е 0,1 или 2 и R¹⁵ и

R¹⁶ са всяка независимо избрани от водород или (СгСб)алкил; или група с формула II

в която а е 0, 1, 2, 3 или 4;

Ь, с, е, f и g са всяка независимо 0 или 1;

deO, 1,2илиЗ;

X е S(O)_n, където η е 0,1 или 2; кислород, карбонил или -C(=Nциано)-;

Y е S(O)_n, където η е 0, 1 или 2; или карбонил; и

Ζ е карбонил, С(О)О-, C(O)NR- или S(O)_n, където η е 0,1 или 2;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ са всяка независимо избрани от групата, състояща се от водород или (СгСб)алкил по избор заместени с деутерий, · ·· •4 • ·· • ·· •· · • · · · ·

Настоящото изобретение се отнася също до метод за получаване на съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол; в която R¹ е група с формула ₄ /*⁵

Rk_N/(CH₂)_y в която у е 0,1 или 2;

R⁴ е избрана от групата, състояща се от водород, (СрС6)алкил, (Ср Сб)алкилсулфонил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, където алкил, алкенил и алкинил групите са по избор заместени с деутерий, хидрокси, амино, трифлуорометил, (С]-С4)алкокси, (СрС6)ацилокси, (С]-С6)алкиламино, ((С]-Сб)алкил)2амино, циано, нитро, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил или (С1-С6)ацил амино; или R⁴ е (С3-Сю)циклоалкил, където циклоалкилната група е по избор заместена с деутерий, хидрокси, амино, трифлуорометил, (СгСб)ацилокси, (С]-Сб)ациламино, (С]-Сб)алкиламино, ((Ср Сб)алкил)₂амино, циано, циано(СрС₆)алкил, трифлуорометил(СрСб)алкил, ниторо, нитро(С]-Сб)алкил или (СрСб)ациламино;

R⁵ е (С1-С9)хетероциклоалкил, където хетероциклоалкилни групи могат да бъдат заместени с една до пет карбокси, циано, амино, деутерий, хидрокси, (С1-С₆)алкил, (С]-С₆)алкокси, халоген, (СрСб)ацил, (Ср

• · ···· · · ·· ···· • · · · · · · · · · • · · 1 A · ·· · • · · · 14 · · · · · • · · · ···· • ··· · ··· ··· ♦ · · · хидрокси, амино, трифлуорометил, (С]-Сб)ацилокси, (С]-Сб)ациламино, (СгСб)алкиламино, ((СрСб)алкил)2амино, циано, циано(СрСб)алкил, трифлуорометил(С1-С₆)алкил, нитро, нитро(С1-С₆)алкил или (Ср Сб)ациламино;

R е карбокси, циано, амино, оксо, деутерий, хидрокси, трифлуорометил, (С1-Сб)алкил, трифлуорометил(С1-Сб)алкил, (СрСб)алкокси, халогено, (Ср Сб)ацил, (СгСб)алкиламино, ((С1-Сб)алкил)2 амино, амино(С1-Сб)алкил, (С1-С₆)алкокси-СO-NH, (С1-С₆)алкиламино-СО-, (С2-Сб)алкенил, (С₂Сб)алкинил, (СгСб)алкиламино, хидрокси(СрСб)алкил, (СрСб)алкокси(Ср Сб)алкил, (С1-Сб)ацилокси(С]-Сб)алкил, нитро, циано(С]-Сб)алкил, халогено(С]-Сб)алкил, нитро(СрСб)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил(С1-Сб)алкил, (С]-С₆)ациламино, (СрС₆)ациламино(Ср Сб)алкил, (С1-Сб)алкокси(С1-С₆)ациламино, амино(С1-С₆)ацил, амино(Ср С₆)ацил(С1-Сб)алкил, (С]-Сб)алкиламино(С1-Сб)ацил, ((Ср Сб)алкил)₂амино(С1-С₆)ацил, R¹⁵R¹⁶N-CO-O-, R¹⁵R^,6N-CO-( С1-С6)алкил, R¹⁵C(O)NH, R¹⁵OC(O)NH, R¹⁵NHC(O)NH, (СгС₆)алкил-8(О)_т, (C_rС₆)алкил-8(О)_т-( С]-С₆)алкил, R¹⁵R^I6NS(O)_m,

R¹⁵R¹⁶NS(O)m(CpC6^Kmi, R¹⁵S(O)mR¹⁶N, R¹⁵S(O)mR¹⁶N(Ci-C6)aflKiui, където m e 0, 1 или 2 и R¹⁵ и R¹⁶ са всяка независимо избрани от водород или (С_гСб)алкил;

R² и R³ са всяка независимо избрани от групата, състояща се от водород, деутерий, амино, халоген, хидрокси, нитро, карбокси, (С]-С6)алкенил, (СгС6)алкинил, трифлуорометил, трифлуорометокси, (СрСб)алкил, (Ср Сб)алкокси, (Сз-Сю)циклоалкил, където алкил, алкокси или циклоалкил групите са по избор заместени с една до три групи, избрани от халоген, хидрокси, карбокси, амино (СрС6)алкилтио, (СрС6)алкиламино, ((Ср С6)алкил)2амино, (С5-С9)хетероарил, (Сг-С^хетероциклоалкил, (С3С9)циклоалкил или (Сб-Сю)арил; или R² и R³ са всяка независимо (С3Сю)циклоалкил, (С₃-Сю)циклоалкокси, (СрС₆)алкиламино, ((Ср С₆)алкил)₂амино, (Сб-Сю)ариламино, (СрС₆)алкилтио, (С₆-Сю)арилтио, (Ср ·· ···· • · · · • · • · · • · • · · · · ·

С₆)алкилсулфинил, (С₆-Сю)арилсулфинил, (С_гС₆)алкилсулфонил, (С₆С1о)арилсулфонил, (СгСб)ацил, (С1-С₆)алкокси-СО^Н-, (С_гСб)алкиламино-СО-, (С₅-С9)хетероарил, (С₂-С₉)хетероциклоалкил или (СбС1о)арил, където хетероарил, хетероциклоалкил и арил групите са по избор заместени с една до три халогено, (СгСб)алкил, (С1-С₆)алкил-СО-КГН-, (С_гСб)алкокси-СО-1ЧН-, (СгСб)алкил-СО-Ь1Н-( СгСб)алкил, (СгСб)алкоксиCO-NH-( С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкокси-СО-Ь4Н-( СгС₆)алкокси, карбокси, карбокси(С ι -Сб)ал кил, карбокси(С ι -Сб)алкокси, бензил оксикарбонил (С ι С₆)алкокси, (С1-С₆)алкоксикарбонил(С1-Сб)алкокси, (С₆-Сю)арил, амино, амино(С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкоксикарбониламино, (С₆-Сю)арил(С1Сб)алкоксикарбониламино, (С]-Сб)алкиламино, ((С1-Сб)алкил)₂амино, (С,Сб)алкиламино(С1-С₆)алкил, ((С1-Сб)алкил)₂амино(С1-С₆)алкил, хидрокси, (СгСб)алкокси, карбокси, карбокси(С]-Сб)алкил, (СгСб)алкоксикарбонил, (С1-С₆)алкоксикарбонил(С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкокси-СО-ТШ-, (С_гС₆)алкил-СО-Ь1Н-, циано, (С5-С₉)хетероциклоалкил, амино-СО-ΝΗ-, (С_гСб)алкиламино-СО-Ь1Н-, ((С1-С₆)алкил)₂амино-СО-ЯН-, (СбС1о)ариламино-СО-МН-, (С₅-С9)хетероарил амино-СО-ΝΗ-, (CiСб)алкиламино-СО-ЬГН-( С1-Сб)алкил, ((С1-Сб)алкил)₂амино-СО-МН-( С_гС₆)алкил, (Ci-C₁₀)apwiaMHHO-CO-NH-( С]-С₆)алкил, (С₅С9)хетероариламино-СО-МН-( С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкилсулфонил, (С ι -С₆)алкилсулфониламино, (С ι -С₆)алкилсулфониламино(С ι-С₆)алкил, (Сб-Сю)арилсулфонил, (Сб-Сю)арилсулфониламино, (СвСю)арилсулфониламино(С]-Сб)алкил, (С1-С₆)алкилсулфониламино, (С_гСб)алкилсулфониламино(С1-Сб)алкил, (С₅-С₉)хетероарил или (С₂С9)хетероциклоалкил.

така наречения метод съдържа етапи на;

а) смесване на рацемична смес на енантиомерни съединения с формула

Настоящото изобретение се отнася също до съединение с формула

в която

R и R еа всяка независимо избрани от групата, състояща се от водород, деутерий, амино, халоген, хидрокси, нитро, карбокси, (СгСб)алкенил, (С₂Сб)алкинил, трифлуорометил, трифлуорометокси, (С]-Сб)алкил, (С_гС₆)алкокси, (Сз-Сю)циклоалкил, където алкил, алкокси или циклоалкил групите са по избор заместени с една до три групи, избрани от халоген, хидрокси, карбокси, амино (С1-С₆)алкилтио, (СгСб)алкиламино, ((CjС₆)алкил)₂амино, (С₅-С9)хетероарил, (С₂-С9)хетероциклоалкил, (С₃4 4

С9)циклоалкил или (Сб-Сю)арил; или R и R са всяка независимо (С₃С_]0)циклоалкил, (С₃-Сю)циклоалкокси, (С1-С₆)алкиламино, ((С_гСб)алкил)₂амино, (С₆-Сю)ариламино, (С_гСб)алкилтио, (Сб-Сю)арилтио, (CjС₆)алкилсулфинил, (Сб-Сю)арилсулфинил, (С]-Сб)алкилсулфонил, (СбСю)арилсулфонил, (С1-С₆)ацил, (С1-С₆)алкокси-СО-Ь1Н-, (Сг

С₆)алкиламино-СО-, (С₅-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероциклоалкил или (С₆Сю)арил, където хетероарил, хетероциклоалкил и арил групите са по избор заместени с една до три халогено, (С_гСб)алкил, (СУС₆)алкил-СО-?<Н-, (С_гС₆)алкокси-СО-К[Н-, (С]-Сб)алкил-СО-Ь1Н-( С_гСб)алкил, (С]-С₆)алкоксиCO-NH-( СгС₆)алкил, (С_гС₆)алкокси-СО-КН-( С_гС₆)алкокси, карбокси, карбокси(С ι -С₆)алкил, карбокси(С ι -С₆)алкокси, бензилоксикарбонил(С ι Сб)алкокси, (С]-Сб)алкоксикарбонил(С|-Сб)алкокси, (Сб-Сю)арил, амино, амино(С]-Сб)алкил, (СгСб)алкоксикарбониламино, (Сб-Сю)арил(С1• · · ·

R\_NXCH₂)_y н

в която у, R⁴ и R⁵ са както са определени по-горе, в разтворител, с разделящо съединение, имащо определена стереоспецифичност, да образува разтвор и с така нареченото разделящо вещество, способно да се свърже с поне един, но не повече от така наречените енантиомери да образува утайка, съдържаща поне един от така наречените енантиомери.

Ь) Оставяне на сместа да стои достатъчно време, за да се позволи съществено утаяване на стереоспецифичен енантиомер на рацемичната смес от разтвора и в който другия от така наречените енантиомери остава в така наречения разтвор;

c) в зависимост от стереоспецифичния енантиомер на съединението, който е желан, събиране на едно от двете: утайката и очистването й или събиране на разтвора със съдържащия се друг енантиомер и рекристализиране на енантиомера, съдържащ се в така наречения разтвор; и

d) реагиране на желания стереоспецифичен енантиомер, образуван така със съединение с формула

XVI в която R е водород или защитна група и R² и R³ са както са определени по-горе.

.· «... ♦ · ·· ···· • · · ·· ··· · · • · · ·· · ·

... · 18.....

• · ····.·

.... · ... ... .· ··

Сб)алкоксикарбониламино, (С]-С₆)алкиламино, ((С1-С₆)алкил)₂амино, (С_гС₆)алкиламино(С1-Сб)алкил, ((С1-С₆)алкил)₂амино(С1-С₆)алкил, хидрокси, (Сц-Сб)алкокси, карбокси, карбокси(С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкоксикарбонил, (С1-С₆)алкоксикарбонил(С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкокси-СО-]ЧН-, (С_гСб)алкил-СО-МН-, циано, (С5-С9)хетероциклоалкил, амино-СО-ΝΗ-, (Сг Сб)алкиламино-СО-МН-, ((С]-Сб)алкил)₂амино-СО-№1-, (СбСю)ариламино-СО-ΝΗ-, (С₅-С₉)хетероариламино-СО-МН-, (С,С₆)алкиламино-СО-КН-( С1-С₆)алкил, ((С]-С₆)алкил)₂амино-СО-М-[-( С_гСб)алкил, (C]-Cio)apwiaMHHo-CO-NH-( С_гС₆)алкил, (С5С₉)хетероариламино-СО-МН-( С1-С₆)алкил, (С_гС₆)алкилсулфонил, (С ί -С₆)алкилсулфониламино, (С ι-С₆)алкилсулфонилами но(С j -Сб)алкил, (Сб-Сю)арилсулфонил, (Сб-Сю)арилсулфониламино, (СбСю)арилсулфониламино(С1-Сб)алкил, (С1-С₆)алкилсулфониламино, (CjСб)алкилсулфониламино(С1-Сб)алкил, (С₅-С₉)хетероарил или (С₂С₉)хетероциклоалкил.

Настоящото изобретение се отнася също до точно определени предпочитани съединения, избрани от групата, състояща се от:

Метил-[(ЗК,41<)-4-метил-1 -(пропан- 1-сулфонил)-пиперидин-3-ил](7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин;

Метилов естер на (ЗК,41<)-4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3<1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонова киселина;

3,3,3-Трифлуоро-1 - {(ЗИ,4К)-4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил} -пропан-1 -он;

Диметиламид на (ЗЯ,4Н)-4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3<1]пиримидин-

4-ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонова киселина;

Етилов естер на {(ЗК,4К)-4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3сЦпиримидин-

4-ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонил}-амино)-оцетна киселина;

- {(3R,4R)-4-MeTim-3 - [метил-(7Н-пироло[2,3 -с!]пиримидин-4-ил )амино] -пиперидин-1 -ил} -3 -оксо-пропионитрил;

3,3,3-Трифлуоро-1-{(ЗК,4К)-4-метил-3-[метил-(5-метил-7Нпироло[2,3- <1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил }-пропан-1 -он;

- {(3 R,4R)-4-Merwi-3 - [метил-(7Н-пироло[2,3 -с!]пиримидин-4-ил )амино]-пиперидин-1 -ил} -бут-3-ин-1 -он;

- {(3R,4R)-3 -[(5 -Хлоро-7Н-пироло[2,3 -0]пиримидин-4-ил)-метиламино] -4-метил-пиперидин-1 -ил } -пропан-1 -он;

- {(ЗК,4К)-3-[(5-Флуоро-7Н-пироло[2,3^]пиримидин-4-ил)-метиламино] -4-метил-пиперидин-1 -ил} -пропан-1 -он;

(ЗК,4К)-М-циано-4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-б]пиримидин-4ил)-амино]->Г-пропил-пиперидин-1 -карбоксамидин; и (3R,4R)-N-nHaHo-4,N’,N’-TpHMeTnn-3-[MeTHn-(7H-nHpono[2,3d]nHpHMHflHH-4-Hn)-aMHHo]-nHnepHflHH-1 -карбоксамидин.

Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтичен състав за (а) лечение или предпазване от болест или състояние, подбрано от отхвърляне на трансплантиран орган, ксенотрансплантация, кожна туберкулоза, множествена склероза, ревматоиден артрит, псориазис, диабет Тип I и усложнения от диабет, рак, астма, алергичен дерматит, автоимунно тиреоидно заболяване, язвен колит, болест на Crohn, болест на Alzheimer, левкемия и други автоимунни заболявания или (Ь) инхибиране на протеин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в млекопитаещо, включително човек, съдържащ количество на гореописаното точно определено предпочитано съединение или негова фармацевтично приемлива сол, ефективен при такива болести или състояния и фармацевтично приемлив носител.

Настоящото изобретение се отнася също до метод за инхибиране на протеин тирозин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в млекопитаещо, включително човек, включващ даване на така нареченото млекопитаещо • 9·· ·

• 9

9 9 • · • · • · • · · · · ефективно количество от гореописаното точно определено предпочитано съединение или негова фармацевтично приемлива сол.

Настоящото изобретение се отнася също до метод за лечение или предпазване от болест или състояние , подбрани от отхвърляне на трансплантиран орган, ксенотрансплантация, кожна туберкулоза, множествена склероза, ревматоиден артрит, псориазис, диабет Тип I и усложнения от диабет, рак, астма, алергичен дерматит, автоимунно тиреоидно заболяване, язвен колит, болест на Crohn, болест на Alzheimer, левкемия и други автоимунни заболявания в млекопитаещо, включително човек, включващ даване на така нареченото млекопитаещо количество на гореописаното точно определено предпочитано съединение или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно в лечението на такова състояние.

2HCI

Настоящото изобретение се отнася също до съединение с формула • a ····

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Следващите реакционни схеми илюстрират получаването на | q л е ¹ съединенията на настоящото изобретение. R , R , R и R в реакционните схеми и обсъждания, които следват са определени както по-горе, освен ако са определени по друг начин.

ПОЛУЧАВАНЕ A

XXI

XX

XIX

XVI

ПОЛУЧАВАНЕ В

XVI •A ···· • · • · • · ···· ·*·«

24*

СХЕМА 1

XVII

·· ···· a · ·	• • a	• • · a	• •	• · 4 ·
a · a a ·	•	: 25	• *	• • ·	• •
• · ·»·· ·	···	• ··		··	··

СХЕМА 2

XXIV

XXIII

XV

9999 ♦ · 9999

• · ·	• *	v * •	9 9
9 9 9 9·	•		9 · 9 ·9	• •
9 9 9999 9	999	«. 99	99	99

СХЕМА 3

XVII

• · · · · ·

• · · · ·· • ·· •» · · • ·· ···· · ····

В реакция 1 на Получаване А, 4-хлоропироло[2,3-с1]пиримидиново съединение с формула XXI, в която R е водород или защитна група, като бензенесулфонил или бензил е превърнато в 4-хлоро-5халогенопироло[2,3-б]пиримидиново съединение с формула XX, в която Y е хлоро, бромо или йодо, чрез реакция XXI с N-хлоросукцинимид, Nбромосукцинимид или N-йодосукцинимид. Реакционната смес е нагрята до обратен поток, в хлороформ, за период от време между около 1 час до около 3 часа, за предпочитане около 1 час. Алтернативно, в реакция 1 на Получаване А, 4-хлоропироло[2,3-<1]пиримидин с формула XXI, в която R е водород, е превърнат в съответен 4-хлоро-5-нитропироло[2,3сЦпиримидин с формула XX, в която Y е нитро, чрез реакция XXI с азотна киселина в сярна киселина при температура между около 0° С до около 10° С, за предпочитане около 0° С, за период от време между около 5 минути до около 15 минути, за предпочитане около 10 минути. Съединението с формула XXI, в което Y е нитро, е превърнато в съответно 4-хлоро-5аминопироло[2,3-с1]пиримидин с формула XX, в която Y е амино, чрез реакция XXI при разнообразни условия, познати на всеки опитен в професията, като паладиева хидрогенолиза или калаен(1У)хлорид и солна киселина.

В реакция 2 на Получаване А, 4-хлоро-5-халогенопироло[2,3с1]пиримидиново съединение с формула XX, в която R е водород, е rt превърнато в съответно съединение с формула XIX, в която R е (Ср С₆)алкил или бензил, чрез третиране XX с N-бутиллитий, при температура от около -78° С и реагирайки с дианионен междинен продукт така образуван с алкилхалид или бензилхалид при температура между около 78° С до стайна температура, за предпочитане стайна температура. Алтернативно, така образувания дианион е реагирал с молекулярен кислород, за да образува съответно 4-хлоро-5-хидроксипироло[2,3сЦпиримидиново съединение с формула XIX, в която R е хидрокси. Съединението с формула XX, в което Y е бром или йод и R е

--.-I.·-.

• · · ·

• · · · · • · · · · • · · • · · • · ···· · · · · · бензенесулфонат, е превърнато в съединение с формула XIX, в която R е (С₆-С1₂)арил или винил, чрез третиране XX с N-бутиллитий, при температура от около -78° С, последвано от добавяне на цинков хлорид при температура около -78° С. Съответния органо цинков междинен продукт, който се образува, след това реагира с арилйодид или винилйодид в присъствие на паладий в каталитично количество. Реакционната смес е разбъркана при температура между около 50° С до около 80° С, за предпочитане около 70° С, за период от време между около 1 час до около 3 часа, за предпочитане около 1 час.

В реакция 3 на Получаване А, съединението с формула XIX е превърнато в съответно съединение с формула XIV чрез третиране XIX с N-бутиллитий, литиев диизопропиламин или натриев хидрид, при температура от около -78° С, в присъствие на полярен разтворител, несъдържащ свободни Н йони, като тетрахидрофуран. Така образувания анионен междинен продукт по нататък реагира с (а) алкилхалид или бензилхалид, при температура между около -78° С до стайна температура, □

за предпочитане -78° С, когато R е алкил или бензил; (Ь) алдехид или кетон, при температура между около -78° С до стайна температура, за

Λ предпочитане -78° С, когато R е алкокси; и (с) цинков хлорид, при температура между около -78° С до стайна температура, за предпочитане 78° С и така образувания съответен органоцинков междинен продукт след това реагира с арилйодид или винилйодид в присъствие на паладий в каталитично количество. Получената реакционна смес е разбъркана при температура между около 50° С до около 80° С, за предпочитане около 70° С, за период от време между около 1 час до около 3 часа, за предпочитане около 1 час. Алтернативно, така образувания анион реагира с молекулярен кислород, за да образува съответно 4-хлоро-6-хидроксипироло[2,3сЦпиримидиново съединение с формула XVI, в която R3 е хидрокси.

В реакция 1 на Получаване В, 4-хлоропироло[2,3-б]пиримидиново съединение с формула XXI е превърнато в съответно съединение с е

• · · ·

формула XXII, съгласно процедурата, описана по-горе в реакция 3 на

Получаване А.

В реакция 2 на Получаване В, съединението с формула XXII е превърнато в съответно съединение с формула XVI, съгласно процедурите, описани по-горе в реакции 1 и 2 на Получаване А.

В реакция 1 на Схема 1, 4-хлоропироло[2,3-]пиримидиново съединение с формула XVII е превърнато в съответно съединение с формула XVI, в която R е бензенесулфонил или бензил, чрез третиране XVII с бензенесулфонил хлорид, бензилхлорид или бензилбромид в присъствие на основа, като натриев хидрид или калиев карбонат и полярен разтвортел, несъдържащ свободни Н йони, като диметилформамид или тетрахидрофуран. Реакционната смес е разбъркана при температура между около 0° С до около 70° С, за предпочитане около 30° С, за период от време между около 1 час до около 3 часа, за предпочитане около 2 часа.

В реакция 2 на Схема 1, 4-хлоропироло[2,3-с1]пиримидиново съединение с формула XVI е превърнато в съответно 4-аминопироло[2,3сЦпиримдиново съединение с формула XV чрез съединяване XVI с амин с формула HNR⁴R⁵. Реакцията е проведена във вода или разтворител алкохол, като трет-бутанол, метанол или етанол или други органични разтворители с висока точка на кипене, като диметилформамид, триетиламин, 1,4-диоксан или 1,2-дихлороетан, при температура между около 60° С до около 120° С, за предпочитане около 80° С. Типични реакционни времена са между около 2 часа до около 100 часа, за предпочитане около 48 часа. Когато R⁵ е азотсъдържаща хетероциклоалкилна група, всеки азот трябва да бъде защитен чрез защитна група, като бензил. Отстраняването на R⁵ защитна група е проведено при условия, подходящи за точно тази защитна група в употреба, която няма да промени R защитната група на пироло[2,3(Цпиримидинов пръстен. Отстраняването на R⁵ защитна група, когато е бензил, е проведено в алкохолен разтворител, като етанол, в присъствие на

. * : * * : *й ·» · • · · · · ··· ··· ·· ·· водород и катализатор, като паладиев хидроксид на въглен, при температури, вариращи от стайна температура до около 70° С. Така образуваната R⁵ азотсъдържаща хетероциклоалкилна група може понататък да реагира с различни електрофили с формула II. За карбамидна структура, електрофили с формула II, като изоцианати, карбамати и карбамоил хлориди са реагирали с R⁵ азотнахетероалкилна група в разтворител, като ацетонитрил или диметилформамид, в присъствие на основа, като натриев или калиев карбонат, при температура между около 20° С до около 100° С за период от време между 24 часа до около 72 часа. За амидни и сулфонамидни структури, електрофили с формула II, като ацилхлориди и сулфонилхлориди, са реагирали с R⁵ азотна хетероалкилна група в разтворител като метиленхлорид в присъствие на основа, като пиридин при околна температура за период от време между около 12 часа до около 24 часа. Амидно образуване може също да бъде проведено чрез реагиране на карбонова киселна с хетероалкилна група в присъствие на карбодиимид, като 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид в разтворител, като метиленхлорид при околна температура за около 12 до около 24 часа или с активиран естер, като N-хидроксисукцинимид естер или 4-нитрофенил естер в разтворител, като метиленхлорид, тетрахидрофуран или етанол. За алкил образуване, електрофили с формула II, като α,β -ненаситени амиди, киселини, нитрили, естери и а-халоген амиди, са реагирали с R⁵ азот на хетероалкилна група в разтворител, като метанол при околни температури за период от време между около 12 часа до около 18 часа. Алкил образуване може също да бъде проведено при реакция на алдехиди с хетероалкилна група в присъствие на редуциращо вещество, като натриев цианоборохидрид, в разтворител, като метанол, при околна температура за период от време между около 12 часа до около 18 часа.

В реакция 3 на Схема 1, отстраняване на защитната група от съединението с формула XV, в която R е бензенесулфонил, за да даде ·· ···· • · · · · · ♦ * · · * Ji ·· · ····· ······ ·· ·· съответно съединение с формула I, е проведено чрез третиране XV с алкална основа, като натриев хидроксид или калиев хидроксид в алкохолен разтворител, като метанол или етанол или смесени разтворители, като алкохол/тетрахидрофуран или алкохол/вода. Реакцията е проведена при стайна температура за период от време между около 15 минути до около 1 час, за предпочитане 30 минути. Отстраняване на защитната група от съединението с формула XV, в която R е бензил, е проведено чрез тетиране XV с натрий в амоняк при температура от около -78° С за период от време между около 15 минути до около 1 час.

В реакция 1 на Схема 2,4-хлоропироло[2,3-с1]пиримидиново съединение с формула XX е превърнато в съответно 4-аминопироло[2,3с1]пиримидиново съединение с формула XXIV, съгласно процедурата, описана по-горе в реакция 2 на Схема 1.

В реакция 2 на Схема 2, 4-амино-5-халогенопироло[2,3б]пирим иди ново съединение с формула XXIV, в която R е бензенесулфонат и Z е бром или йод, е превърнато в съответно съединение с формула XXIII чрез реакция XXIV с (а)арилборна киселина, когато R² е арил, в разтворител, свбоден от подвижни Н йони, като тетрахидрофуран или диоксан, в присъствие на каталитично количество от паладий (0) при температура между около 50° С до около 100° С, за предпочитане коло 70° С, за период от време между около 2 часа до около 48 часа, за предпочитане около 12 часа; (Ь) алкини, когато R² е алкинил, в присъствие на каталитично количество от меден (I) йодид и паладий (0) и полярен разтвортел, като диметилформамид, при стайна температура, за период от време между около 1 час до около 5 часа, за предпочитане около 3 часа; и (с) алкени или стирени, когато R² е винил или стиренил, в присъствие на каталитично количество от паладий в диметилформамид, диоксан или тетрахидрофуран, при температура между около 80° С до около 100° С, за предпочитане около 100° С, за период от време между около 2 часа до около 48 часа, за предпочитане около 48 часа.

« · · · ·· • : . . . ...

: : : · 32 :. :

.... . ... ... ·· ··

В реакция 3 на Схема 2, съединението с формула XXIII е превърнато в съответно съединение с формула XV, съгласно процедурата, описана погоре в реакция 3 на Получаване А.

В реакция 1 на Схема 3, съединението с формула XVII е превърнато в съответно съединение с формула I, съгласно процедурата, описана погоре в реакция 2 на Схема 1.

Съединенията на настоящото изобретение, които са основни по природа, са способни да образуват широко разнообразие от различни соли с различни неорганични и органични киселини. Въпреки че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за даване на животни, често в практиката е желателно първоначално да се изолира съединението на настоящото изобретение от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и след това лесно да се превърне последната обратно в свободно основно съединение чрез третиране с алкален реагент и впоследствие да се превърне последната свободна основа във фармацевтично приемлива сол. Кисело добавени соли на основни съединения на това изобретение са лесно получени чрез третиране на основно съединение с съществено еквивалентно количество на избрана минерална или органична киселина във водоразтварящо средство или в подходящ органичен разтворител, като ацетон, метанол или етанол. След внимателно изпаряване на разтворителя, лесно се получава желаната твърда сол. Желаната кисела сол може също да бъде утаена от разтвора на свободната основа в органичен разтворител чрез добавяне на разтвор на подходяща минерална или органична киселина.

Тези съединения на настоящото изобретение, които са кисели по природа, са способни да образуват основни соли с различни фармакологично приемливи катиони. Примери на такива соли включват соли на алкални метали или соли на алкалоземни метали и особено, калциеви, натриеви и калиеви соли. Тези соли са получени чрез общоприетите техники. Химическите основи, които са използвани са

реагенти за получаване на фармацевтично приемливи основни соли на това изобретение са тези, които образуват нетоксични основни соли с киселите съединения на настоящото изобретение. Такива нетоксични основни соли включват тези, получени от такива фармакологично приемливи катиони като натрий, калий, калций и магнезий, и т.н. Тези соли могат лесно да бъдат получени чрез третиране на съответни кисели съединения с воден разтвор, съдържащ желаните фармакологично приемливи катиони и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане под понижено налягане. Алтернативно, те могат също да бъдат получени чрез смесване на по-слабо алкални разтвори на кисели съединения и желани алкоксиди на алкални метали заедно и след това изпаряване на получения разтвор до сухо по същия начин както преди. Във всеки случай, стехиометричните количества на реагентите са използвани за предпочитане в ред, да подсигурят пълнота на реакцията и максимален добив на желания краен продукт.

Съставите на настоящото изобретение могат да бъдат съставени по общоприетия начин, използвайки един или повече фармацевтично приемливи носители. Така, активните съединения на изобретението могат да бъдат съставени за орално, през бузите, вътреносно, парентерално (напр., интравенозно, интрамускулно или подкожно) или ректално прилагане или във вид, подходящ за прилагане чрез инхалация или вдъхване. Активните съединения на изобретението могат също да бъдат съставени за поддържащо предаване.

За орално даване, фармацевтичните състави могат да бъдат взети във вид на, например, таблетки или капсули, приготвени по общоприетия начин с фармацевтично приемливи пълнители, като свързващи вещества (напр., прежелатинирано царевично нишесте, поливинилпиролидон или хидроксипропил метилцелулоза); пълнители (напр., лактоза, микрокристална целулоза или калциев фосфат); смазващи (напр., магнезиев стеарат, талк или силициев двуокис); дезинтегранти (напр., ·· ···· • · · • · • · • · · · · • · · • · · • 44 : . :

• · · · · картофено нишесте или натриев нишесте глюконат); или омокрящи вещества (напр., натриев лаурил сулфат). Таблетките могат да бъдат покрити със слой чрез методи добре познати в професията. Течни препарати за орално прилагане могат да бъдат взети във вид на, например, разтвори, сиропи или суспензии или те могат да бъдат представени като сух продукт за съставяне с вода или други подходящи средства преди употреба. Такива течни препарати могат да бъдат приготвени по общоприетите начини с фармацевтично приемливи добавки, като суспендиращи вещества (напр., сироп сорбитол, метилцелулоза или хидрогенирани ядливи мазнини); емулгиращи вещества (напр., лецитин или акация); неводни средства (напр., бадемово масло, мастни естери или етилов алкохол); и консерванти (напр., метил или пропил рхидроксибензоати или сорбинова киселина).

За прилагане през бузите, състава може да бъде взет във вид на таблетки или хапчета за смучене, съставени по общоприетия начин.

Активните съединения на изобретението могат да бъдат съставени за парентерално прилагане чрез инжекции, включително с използване на общоприети катетеризационни техники или вливания. Лекарствени форми за инжекции могат да бъдат представени в единица лекарствена форма, напр., в ампули или в контейнери с много дози, с добавен консервант. Съставите могат да бъдат взети във вид на суспензии, разтвори или емулсии в маслени или водни помощни средства и могат да съдържат съставни вещества, като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи вещества. Алтернативно, активната съставна част може да бъде във вид на прах за връщане в първоначално състояние с подходящо средство, напр., стерилна свободна от пироген вода, преди употреба.

Активните съединения на изобретението могат също да бъдат съставени в ректални състави, като свещички или средства за клизма, напр., съдържащи общоприети основи за свещички, като какао масло или други глицериди.

·· ····· .· : · : : * 35:. :

. ··· ··· ·· ··

За прилагане през носа или прилагане чрез инхалация, активните съединения са обикновено доставяни във вид на разтвор или суспензия от контейнер със спрей помпа, която се стиска или помпа от пациента или като аерозолен спрей, представен от контейнер под налягане или пулверизатор, с използване на подходящ двигател, напр., дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, въглероден диоксид или друг подходящ газ. В случай на аерозол под налягане, единицата доза може да бъде определена чрез осигуряване на клапа за доставяне на измерено количество. Контейнера под налягане или пулверизатора може да съдържа разтвор или суспензия на активното съединение. Капсули и патрони (направени, например, от желатин) за използване в инхалатор или инсуфлатор могат да бъдат съставени, съдържащи прахова смес на съединение на изобретението и подходяща прахова основа, като лактоза или нишесте.

Предложена доза на активното съединение за орално, парентерално или през бузите прилагане на човек на средна възраст за лечение на състояния, споменати по-горе (напр., ревматоиден артрит) е 0.1 до 1000 mg на активната съставна част за единица доза, която може да бъде дадена, например, 1 до 4 пъти на ден.

Аерозолни лекарствени форми за лечение на състояния, споменати по-горе (напр., астма) в човек на средна възраст са за предпочитане съчетани така, че всяка измерена доза или “пуф” на аерозола съдържа 20pg до 1000 pg от съединението на изобретението. Цялата дневна доза с аерозол ще бъде в обхват 0.1 mg до 1000 mg. Даването може да бъде няколко пъти дневно, например 2,3,4 или 8 пъти, давайки например 1,2 или 3 дози всеки път.

Съединение с формула (I) прилагано във фармацевтично приемлив вид по един от двата начина: само или в комбинация с едно или повече допълнителни вещества, които модулират имунната система на млекопитаещото или с антивъзпалителни вещества, вещества, които могат

.... · ··· ··· ·· ·* да включват, но не са ограничени до циклоспорин А (напр., Sandimmune® or Neoral®, рапамицин, FK-506 (такролимус), лефлуномид, дезоксиспергуалин, микофенолат (напр. Cellcept®, азатиоприн (напр.,

Imuran®), даклицумаб (напр., Zenapax®), ОКТЗ (напр., Orthocolone®),

AtGam, аспирин, актаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и антивъзпалителни стероиди (напр., преднизолон или дексаметазон); и такива вещества могат да бъдат прилагани като част на същата или като отделна лекарствена форма, чрез същите или различни пътища на прилагане и на същите или различни прилагани предписани схеми, съгласно стандартната фармацевтична практика.

FK506 (Tacrolimus) е даден орално при 0.10-0.15 mg/kg телесно тегло, всеки 12 часа, в първите 48 часа следоперативно. Направен е контрол чрез серумни Tacrolimus дълбочинни нива.

Циклоспорин A (Sandimmune орална или интравенозна лекарствена форма или Neoral®, орален разтвор или капсули) е даден орално при 5 mg/kg телесно тегло, всеки 12 часа в следоперативните 48 часа. Дозата е контролирана чрез кръвни Cyclosporin А дълбочинни нива.

Активните вещества могат да бъдат съставени за постоянно доставяне, съгласно методите, добре познати на тези, опитни в професията. Примери на такива лекарствени форми могат да бъдат намерени в Патентите на САЩ 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742 и 3,492,397.

Способността на съединенията с формула I или техни фармацевтично приемливи соли да инхибират Janus Kinase 3 и следователно, демонстрират тяхната ефективност за лечение на болести или състояния, характеризирани чрез Janus Kinase 3 е показана чрез следващите in vitro анализни тестове.

• · ·· ··· · ·· ·· ♦·

БИОЛОГИЧЕН АНАЛИЗ

JAK3 (JH1:GST) ФЕРМЕНТЕН АНАЛИЗ

JAK3 киназен анализ използва протеин, изявен в бакуловирусни инфектирани клетки (смесен протеин на GST и човешки JAK3 в каталитичен обхват), очистен чрез хроматография по сродство на глутатион-Sepaharose. Субстрата за реакцията е полиглутаминова киселина-тирозин (PGT (4:1), Sigma catalog # Р0275), нанесен на Nunc Maxi Sorp петрита при 100 μg/ml, цяла нощ при 37° С. Сутринта след нанасянето, петритата са промити три пъти и е прибавен JAC3 към вдлъбнатините, съдържащи 100 μί киназен буфер (50 mM HEPES, pH 7.3, 125 тМ NaCl, 24 тМ MgCl₂)+ 0.2 uM ATP + 1 тМ Na ортованадат). Реакцията продължава 30 минути при стайна температура и петритата са промити повече от три пъти. Нивото на фосфорилирания тирозин в дадена вдлъбнатина е определено количествено чрез стандартния ELISA анализ, използвайки антифосфотирозинови антитела (ICN PY20, cat. #69-151-1). Инхибиране на човешка IL-2 зависима Т-клетъчна болестна пролиферация.

Това проучване измерва инхибиторния ефект на съединения на IL-2 зависима Т-клетъчна болестна пролиферация in vitro. Щом се сигнализира чрез IL-2 рецептор, изискващ JAK-3, активни клетъчни инхибитори на JAK-3 ще инхибират IL-2 зависима Т-клетъчна болестна пролиферация.

Клетките за този анализ са изолирани от прясна човешка кръв. След отделяне на мононуклеарните клетки, използвайки Accuspin SystemHistopaque-1077 (Sigma # A7054), основни човешки Т-клетки са изолирани чрез отрицателен подбор, използвайки Lympho-Kwik Т (One Lambda, Inc., Cat # LK-50T). Т-клетки са отгледани при 1-2 х 10⁶/ml в Среда (RPMI + 10% топлинно инактивиран зародишен телешки серум (Hyclone Cat # А1111-L) + 1% пеницилин/стрептомицин (Gibco)) и индуцирани към пролиферация (размножаване чрез пъпкуване) чрез добавяне на 10ug/ml РНА (Murex Diagnostics, Cat # НА 16). След 3 дни при 37° С в 5% СО₂, • ···

клетките са промити 3 пъти в Среда, ресуспендирани до гъстота от 1-2 х 10⁶ клетки/ml в Среда плюс 100 Единици/ml на човешки рекомбинант IL-2 (R&D Systems, Cat # 202-IL). След една седмица клетките са IL-2 зависими и могат да бъдат поддържани до 3 седмици чрез хранене два пъти седмично с равни обеми от Среда +100 Единици/ml на IL-2.

За да се изследва способността на тестваните съединения да инхибират IL-2 зависима Т-клетъчна пролиферация, IL-2 зависими клетки са промити 3 пъти, ресуспендирани в среда и след това засяти (50,000 клетки/гнездо/O.lml) в плоскодънно 96-гнездно петри (Falkon # 353075). От 10 mM стандартен разтвор на тестваното съединение в DMSO, са прибавени 2-кратни разреждания на съединението в по три вдлъбнатини, започвайки от 10 иМ. След един час, към всяка тествана вдлъбнатина са прибавени 10 Единици/ml от IL-2. След това петритата са инкубирани при 37° С, 5% СО₂ за 72 часа. След това петритата са възбудени с Н-тимидин (0.5 uCi/гнездо) (NEN Cat # NET-027А), и допълнително инкубирани за 18 часа. Петритата с култури след това са обрани с 96-гнезден петри събирач и количеството на Н-тимидин включено в пролиферативните клетки е определено чрез броене на Packard Top Count сцинтилационен брояч. Данните са анализирани чрез нанасяне на диаграма на % на инхибиране на пролиферация срещу концентрацията на тестваното съединение. От тази диаграма е определена 1С₅₀ стойност (иМ).

Следващите примери илюстрират получаването на съединенията на настоящото изобретение, но то не е ограничено в неговите детайли. Точките на топене са неточни. NMR данните са отчетени в части за милион( δ ) и са отнесени към деутериев ключов сигнал от разтворител на проби (деутериохлороформ, освен ако е определен по друг начин). Бяха използвани търговски налични реагенти без допълнително очистване. THF се отнася до тетрахидрофуран. DMF се отнася до Ν,Ν-диметилформамид. Low Resolution Mass Specta (LRMS) беше отчетен на един от двата: Hewlett Packard 5989®, използващ химическа йонизация (амониев радикал) ···· • · · « · · • :. :

·· ·· или Fisions (or Micro Mass) химическа йонизация при атмосферно налягане (АРС1), програма, която използва 50/50 смес на ацетонитрил/вода с 0.1% мравчена кеселина като йонизиращо вещество. Стайна или околна температура се отнася до 20-25° С.

ПРИМЕРИ

ПРИМЕР 1 (образуване на стабилна сол) (1 -бензил-4-метилпиперидин-3-ил)-метиламин дихидрохлорид

Към разтвор на 23.4kg на (1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)метиламин в 10 литра толуен и 120 литра етанол при 3° С бяха прибавени 25 литра 32 % НС1 във вода, поддържайки температурата под 10° С. 100 литра от разтворителя бяха отдестилирани при понижено налягане и 215 литра етилацетат бяха прибавени при 30° С. 210 литра от разтворителя бяха отдестилирани при понижено налягане и втори 215 литра етилацетат бяха прибавени и други 210 литра от разтворителя бяха отдестилирани при понижено налягане. 111 литра ацетон бяха прибавени при 35° С, суспензията беше охладена до 0° С и след това продукта, (1-бензил-4метилпиперидин-3-ил)-метиламин дихидрохлорид беше филтруван и промит с 55 литра ацетон. Мократа утайка беше отново суспендирана 3 пъти в етанол (10 еквивалентни обема при обратен поток) до увеличаване на диастереомерното съотношение на цис:транс от 91:9 до повече от 97:3. Общото възстановяване беше 19.4kg, 62% добив. 1Н NMR (CD₃OD, 400 MHz): 7.55 (m, 5Н), 4.88 (s, ЗН), 4,52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.40-3.00 (m, 3H), 2.78 (3,3H), 2.55 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H)

ПРИМЕР 2 (разделяне) • · ·

Ди[( 1 -бензил-4-метилпиперидин-З -ил)-метиламин] ди-р-толу ил-L тартрат

Към разтвор от 9.5kg на (1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)метиламин дихидрохлорид в 16 литра вода бяха прибавени 33 литра 2N натриев хидроксид. Твърдите вещества бяха утаени от сместа. Суспензията беше разредена с 43 литра изопропанол и 11 литра метанол, за да се разтворят отново твърдите вещества. Беше прибавена ди-р-толуил-Lвинена киселина (6.3kg), преди утаяване на твърдите вещества. Суспензията беше нагрята до обратен поток до разтваряне отново на твърдите вещества, след това суспензията беше охладена до 72° С. Зародиши от ди[(1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)-метиламин] ди-ртолуил-Ь-тартрат бяха прибавени (180грама) и мътния разтвор беше бавно охладен до 15° С. Твърдите вещества бяха филтрувани и промити с изопропанол до добив 5.9kg на ди[(1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)метиламин] ди-р-толуил-Ь-тартрат в 44% добив. 1Н NMR (CD₃OD, 400 MHz): 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (m, 7H), 5.86 (s, 1H), 4.91 (s, 3H), 3.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H)

ПРИМЕР 3 (разделяне c фенцифос)

Към разтвор на 6.83 грама (31.3 mmol) в 250 ml IPA и 10 ml вода беше прибавен 7.57 g (+) фенцифос (31.3 mmol) и сместа беше нагрята до обратен поток в ред да се получи чист разтвор. При температура на приблизително 65° С бяха прибавени зародишни кристали с 90% енантиомер. Кристализацията започна за един час и сместа беше оставена цяла нощ да достигне стайна температура. Отделянето даде 6.85 g (47%) с 99% енантиомер. Филтрата беше концентриран. ТВМЕ, вода и К₂СО₃ бяха прибавени и слоевете бяха разделени. Органичния слой беше изсушен (Na₂SO4)) и разтворителя беше изпарен. Полученото масло (3.99 грама) беше разтворено в 200 ml IPA и 10ml вода и беше прибавен 4.4 грама(-) фенцифос. Сместа’Seme нагрята до обратен поток и оставена да се охлади до стайна температура цяла нощ. Това даде 6 грама (41%) сол с енантиомер от 99.9+%. Анализите бяха извършени на свободен амин.

Свободния амин беше получен чрез третиране на солта с ТВМЕ, вода и

К₂СО₃.

Следващите схематично илюстрират методите на Примери 1 до 3 (където Вп е определена като бензил (-СН₂-СбН5)):

CH₃HN рацемична

Н₃С.„ γ ] . 2HCI ,Α^ΝΒη

CH₃Hhi рацемична

рацемична

НС1, вода, етанол

рацемична

1) NaOH

2) Ди-р-толуол-Б-тартрат IPO, МеОН ' -р .

CH₃HN’ СООН нс-о^О-снз HsC-Q^O-CH СООН

99% енантиомер

99% енантиомер ·· ····

• · ··· · ·· ·· ··· ·· ··

ПРИМЕР 4

Разтворена беше рацемична смес на съединение с формула III:

Сг-673,881

III

Примерен процес:

Съединение с формула III беше филтрувано през 0.2 um найлонов 66 филтърен диск.

Процедура: (96% етанол 4%вода като разтворител)

0.8711 грама от съединение с формула III, на филтрата, беше разтворено в 5.0 ml от 96:4 съотношение на етанол:вода. 1.544 грама от дир-толуол-Ь-винена киселина бяха прибавени и сместа беше разбъркана до получаване на чист разтвор. Разтвора беше оставен да стои при стайна температура за приблизително 4 часа. Получената суспензия беше филтрувана през филтърна хартия Whatman #2 и промита с 4.0 мл етанол/вода в съотношение 96:4. Твърдите вещества бяха изсушени на въздуха, за да се получи 0.488 грама от диастереомерната сол.

0.488 грама от диастереомерната сол бяха суспендирани в 50 ml вода и след това бяха прибавени 50 ml метиленхлорид. РН на средата беше доведено до приблизително 9, с използване на наситен натриев бикарбонат, последвано от 1.0N натриев хидроксид. След завършване на нагласяването на pH, слоевете бяха разделени и метиленхлоридния слой беше филтруван през филтърна хартия Whatman #2. След това разтворителите бяха отстранени чрез изпаряване при понижено налягане, ···· • ·· ·· да се получи леко оранжево оцветено масло. Теглото не е определено. Това масло беше изчислено чрез газова хроматография.

Аналитичен анализ: 97.3% желан енантиомер чрез нормализиране на обсега на процента.

ПРИМЕР 5

Процедура: (100% етанол като разтворител)

0.8714 грама от (1-бензил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-амин бяха разтворени в 5.0 ml от 200 проба алкохол. 1.544 грама на ди-ртолуоил-Ь-винена киселина бяха прибавени и сместа беше разбъркана до получаване на чист разтвор. Разтвора беше оставен да стои при стайна температура за приблизително 4 часа. Получената суспензия беше филтрувана през филтърна хартия Whatman #2 и промита с 4.0 ml етанол/вода в съотношение 96:4. Твърдите вещества бяха изсушени на въздуха, да се получат 0.628 грама от диастереомерна сол.

0.628 грама диастереомерна сол беше суспендирана в 50 ml вода, след това беше прибавен 50 ml метиленхлорид. РН на сместа беше доведено до приблизително 9, използвайки наситен натриев бикарбонат, последвано от 0.1 N натриев хидроксид. Със довеждане на pH до необходимото, слоевете бяха филтрувани през филтърна хартия Whatman #2. Разтворителите след това бяха отстранени чрез изпарение при понижено налягане, да се получи светло жълто оцветено масло. Теглото не беше определено. Изчисляването на маслото се осигурява от аналитичен анализ: 90.5% желан енантиомер чрез нормализиране на обсега на процента.

ПРИМЕР 6

3-{(31<,4К)-4-Метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино] - пиперидин-1 -ил} -3 -оксо-пропионитрил ···· ·· ··· ··· ··

Метод A

(3R, 4R)-( 1 -Бензил-4-метил-пиперидин-З -ил)-метил-(7Н-пироло[2,3 d] пиримид ин-4-ил)-амин

4-Хлоропироло[2,3-б]пиримидин (5.37 grams, 34.9 mmol), получен по метода на Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82,131 (1960), който е свързан чрез референцията в нейната цялост, продукта от Пример 2 (6 grams, 27.5 mmol) и калиев карбонат (11.4 grams, 82.5 mmol) бяха смесени във вода (60 ml). Суспензията беше нагрята на обратен хладник за 90 часа. Сместа беше охладена до 90° С и беше прибавен толуен (60 ml). Двуфазната смес беше филтрувана през помощен филтър и слоевете бяха разделени. Водния слой беше екстрахиран с толуен. Смесените толуенови слоеве бяха промити с IN NaOH, третирани с активен въглен и филтрирани през помощен филтър. Толуена беше изпарен във въкуум и остатъка кристализиран от 1:1 смес на изопропилацетат и хексан, да се получи 5 грама светло сиво твърдо вещество; 54% добив. LRMS: 336.1 (М+1).

Метод В

Метил-((ЗЯ, 4В)-4-метил-пиперидин-3-ил)-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4ил)-амин

Към продукта от Метод А (0.7 grams, 2.19 mmol) разтворен в 15mL етанол беше прибавена 1.5 mL 2 N солна киселина и реакционната смес дегазирана чрез чист азот. Към реакционната смес след това беше прибавен 0,5 грама 20% паладиев хидроксид на въглен (50% вода) (Aldrich) и реакционната смес е разбъркана (Parr-Shaker) под 50 psi атмосфера на водород при стайна температура за 2 дни. Филтрувана през Celite реакционната смес беше концентрирана до сухо във вакуум и остатъка очистен чрез тънкослойна хроматография (силициев двуокис; 5% метанол в дихлорометан), да се получи 0.48 грама (90%) от назованото съединение. LRMS: 246.1 (М+1).

Метод С

3-{(3R, 4К)-4-Метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидн-4-ил)амино] -пиперидин-1 -ил } -3 -оксо-пропионитрил

Към разбъркан разтвор на продукта от Метод В (1.0 g) разтворен в 30mL етанол беше прибавен 0.82 g 2,5 диоксо-пиролидин-1-ил естер на цианооцетна киселина и получената смес беше разбърквана при стайна температура за 2 часа. Реакционната смес беше филтрувана през Celite® и концентрирана във вакуум. Остатъка беше отново разтворен в дихлорометан, промит с наситен, воден разтвор на натриев бикарбонат, изсушен над натриев сулфат, филтруван и концентриран до сухо във вакуум, да се получи 1.1 g (86%) от назованото съединение във вид на жълта пяна. LRMS: 313 (М+1).

ПРИМЕР 7

1-{(3R, 4К)-4-Метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -ил} -етанон

Към разбъркан разтвор на продукта от Метод В (0.03 grams, 0.114 mmol), разтворен в 5 mL от 10:1 дихлорометан/пиридин беше прибавен (0.018 grams, 0.228 mmol) ацетилхлорид и получената смес беше разбърквана при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес слад това беше разделена между дихлорометан и наситен натриев бикарбонат (NaHCO₃). Органичния слой беше промит отново с наситен NaHCO₃, изсушен над натриев сулфат и концентриран до сухо във вакуум. Остатъка беше очистен чрез препаративна тънкослойна хроматография (PTLC) (силициев двуокис; 4% метанол в дихлорометан), да се получи 0.005 g (15%) на назованото съединение като безцветно масло.

Назованите съединения за Примери 8-31 бяха получени чрез метод, аналогичен на този, описан в Пример 7.

·» ···· • · • · •· •· ·« · ·· ·· ·♦·· : чб:.

«, · · · · · ·

ПРИМЕР 8 (ЗК,4Ю-Г1-(2-Амино-етанесулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил1-метил-(7НпиролоГ2_<3-(11пиримидин-4-ил)-амин

ПРИМЕР 9 (3R.4RH 1 -Етанесулфонил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-(7Нпироло[2,3 -di пиримидин-4-ил)-амин

ПРИМЕР 10 (3R.4RM 1 -(Бутане-1 -сулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил1-метил-(7НпиролоГ2,3-0]пиримидин-4-ил)-амин

ПРИМЕР 11

Изобутилов естер на (ЗРАРМ-Метил-З-Гметил-^Н-пироло^.З01пиримидин-4-ил)-амино |-пиперидин-1 -карбонова киселина

ПРИМЕР 12

N-(2- ί (ЗР,4Р)-4-Метил-3 - Гметил-(7Н-пиролоГ2,3 -di пиримидин-4-ил)амино1-пиперидин-1 -сулфонил) -етил)-пропионамид

ПРИМЕР 13

Метилов естер на (2-1(ЗР.4Р)-4-метил-3-1метил-(7Н-пиролоГ2,3Лпиримидин-4-ил)-амино1-пиперидин-1-сулфонил1-етил)-карбаминова киселина

ПРИМЕР 14

Н-(2-1(ЗР.4Р)-4-Метил-3-Гметил-(7Н-пироло12,₍3^1пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-сулфонил)-етил)-изобутирамид

ПРИМЕР 15 (3 R,4R)-( 1 -Метанесулфонил-пиперидин-З -ил)-метил-(7Н-пироло [2,3 <11пиримидин-4-ил)-амин

ПРИМЕР 16 ((3R,4R)-l-ETaHecynd)OHHfl-nHnepHflHH-3-HT)-MeTnfl-('7H-nHDOJior2,3й]пиримидин-4-ил)-амин

ПРИМЕР 17 (ЗЯЛЮ-Метил-Г 1 -(пропан- 1-сулфонил)-пиперидин-3-ил1-(7Н-пироло[2,3di пиримид ин-4-ил)-амин

ПРИМЕР 18 (3R,4R)-[ 1 -(Бутане-1 -сулфонил)-пиперидин-3-ил1-метил-(7Н-пироло[2,3Лпиримидин-4-ил)-амин

ПРИМЕР 19

2,2-jHMeTM-N-((3RAR)-2-(4-MeTHn-3-[MeTffii-(7H-nHPOflo[2,301пиримидин-

ПРИМЕР 20

Трет-бутилов естер на (3-f(3R,4R)-4-MeTHn-3-[MeTHn-(7H-nnpono[2,3б1пиримидин-4-ил)-амино1-пиперидин-1 -ил) -3-оксо-пропил)-карбаминова киселина

ПРИМЕР 21

Метил-[(ЗК4Ю-4-метил-1 -(пропан-1 -сулфонил)-пиперидин-3-ил1-( 7Нпироло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-амин

ПРИМЕР 22

3-Амино-1-{(ЗК,4Ю-4-метил-3-[метил-(7Н-пиролоГ2,3-<1]пиримидин-4-ил)амино1-пиперидин-1 -ил |-пропан-1 -он

ПРИМЕР 23

2-Метокси-1 -1(ЗК,4Ю-4-метил-3-Гметил-(7Н-пироло[2,3-01пиримидин-4ил)-амино1-пиперидин-1 -ил! -етанон

ПРИМЕР 24

2-Диметиламино-1-((ЗК,4Ю-4-метил-3-Гметил-(7Н-пиролоГ2,3С(1]пиримидин-4-ил)-амино1-пиперидин-1-ил)-етанон

ПРИМЕР 25

Трет-бутилов естер на (3-((ЗК.4Ю-4-метил-3-[метил-(7Н-пиролоГ2,3с11пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил) -3 -оксо-пропил)-карбаминова киселина

ПРИМЕР 26

3,3.3 -Трифлуоро-1 - ί (31<,4Ю-4-метил-3 - Гметил-( 7Н-пиролоГ2,3 -

К-(2-1(ЗКАЮ-4-Метил-3-[метил-(7Н-пиролоГ2,3-сГ|пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -ил) -2-оксо-етил)-ацетамид

ПРИМЕР 28

3-Етокси-1-{(ЗК,4Ю-4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-(11пиримидин-4-ил)амино1-пиперидин-1 -ил 1 -пропан-1 -он

ПРИМЕР 29

Метиламид на (ЗИ,4Ю-4-Метил-3-Гметил-(7Н-пироло[2,3-01пиримидин-4ил)-амино!-пиперидин-1 -карбонова киселина ··»· ·· • ·

·· · · · • · · · : ·φ :. :

• ··· «« ··

ПРИМЕР 30

Диетиламид на (ЗК4Ю-4-метил-3-[метил-(7Н-пиролоГ2,3-41пиримидин-4ил)-амино1-пиперидин-1 -карбонова киселина

•· ·♦··

• · · · · · • ······ · · ··

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Метод за разделяне на енантиомери на съединение, имащо структура с формула:

/R⁵Rk_N/(CH₂)_y

Η негови фармацевтично приемливи кисело добавени соли, негови фармацевтично приемливи основно добавени соли и негова свободна основа;

в която у е 0,1 или 2;

R⁴ е избрана от групата, състояща се от водород, (СгСб)алкил, (Ср С6)алкилсулфонил, (С2-Сб)алкенил, (С2-Сб)алкинил, където алкил, алкенил и алкинил групите са по избор заместени с деутерий, хидрокси, амино, трифлуорометил, (С1-С4)алкокси, (СгС6)ацилокси, (СгСб)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, циано, нитро, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил или (СгС6)ациламино; или R⁴ е (Сз-Сю)циклоалкил, където циклоалкилната група е по избор заместена с деутерий, хидрокси, амино, трифлуорометил, (СгСб)ацилокси, (СгСб)ациламино, (СгСб)алкиламино, ((Сг С₆)алкил)₂амино, циано, циано(С1-Сб)алкил, трифлуорометил(С1-Сб)алкил, ниторо, нитро(С1-Сб)алкил или (С1-С₆)ациламино;

R⁵ е (С]-С9)хетероциклоалкил, където хетероциклоалкилни групи могат да бъдат заместени с една до пет карбокси, циано, амино, деутерий, хидрокси, (С]-С₆)алкил, (С_гСб)алкокси, халоген, (С1-С₆)ацил, (С_гС₆)алкиламино, амино(СгСб)алкил, (С1-Сб)алкокси-СО-№Н, (С_гСб)алкиламино-СО-, (С₂-Сб)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, (С]-С₆)алкиламино, амино(С ι -С₆)алкил, хидрокси(С ] -С₆)алкил, (С ] -С₆)алкокси(С ι -Сб)алкил, • · · · « · ···· (С1-Сб)ацилокси(СгСб)алкил, нитро’,’циано(С7-Сб)алкил, халогено(Сг

Сб)алкил, нитро(С1-С₆)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил(Сг

С₆)алкил, (С_гСб)ациламино, (С1-С₆)ациламино(С1-Сб)алкил, (С_г

С₆)алкокси(С1-Сб)ациламино, амино(С1-С₆)ацил, амино(С1-С₆)ацил(С1С₆)алкил, (С 1-С₆)алкиламино(С ι -С₆)ацил, ((С гС₆)алкил)₂амино(С ι -С₆)ацил, R¹⁵R¹⁶N-CO-O-, R¹⁵R^]6N-CO-( С1-С6)алкил, (СгС6)алкил-8(О)т, R^I5R¹⁶NS(O)m, R¹⁵R¹⁶NS(O)m(Ci-C6>KKi, R¹⁵S(O)mR¹⁶N, R^,5S(O)mR^,6N(Cr С₆)алкил, където ш е 0, 1 или 2 и R¹⁵ и

R¹⁶ са всяка независимо избрани от водород или (С1-С₆)алкил; или група с формула (CR°R в която а е 0,1, 2, 3 или 4;

© b, с, е, f и g са всяка независимо 0 или 1;

d е 0,1,2 или 3;

X е S(O)_n, където η е 0, 1 или 2; кислород, карбонил или -C(=Nциано)-;

Y е S(O)_n, където η е 0,1 или 2; или карбонил; и

Ζ е карбонил, С(О)О-, C(O)NR- или S(O)_n, където η е 0,1 или 2;

R⁶,R⁷,R⁸,R⁹, R^,ohR¹¹ са всяка независимо избрани от групата, състояща се от водород или (С_гСб)алкил по избор заместени с деутерий, хидрокси, амино, трифлуорометил, (СгСб)ацилокси, (СгСб)ациламино, (СгСб)алкиламино, ((С]-Сб)алкил)₂амино, циано, циано(С]-С₆)алкил, • · · · ·' · • · A · • · A Art « ·· • · · · ЗХ · · ··

A A · A · · ·· • · · A A·· A·· ··· ·

1рифлуорометил(С1-Сб)алкил, нитро, нитро(С1-Сб)алкил или (CjС₆)ацил амино;

R¹² е карбокси, циано, амино, оксо, деутерий, хидрокси, трифлуорометил, (С_гС₆)алкил, трифлуорометил(С1-С₆)алкил, (СгС₆)алкокси, халогено, (С_гС₆)ацил, (СгСб)алкиламино, ((С1-С₆)алкил)₂ амино, амино(С1-Сб)алкил, (С|-Сб)алкокси-СО-№1, (СгСб)алкиламино-СО-, (С₂-С₆)алкенил, (С₂С₆)алкинил, (С1-С₆)алкиламино, хидрокси(С1-С₆)алкил, (СгСб)алкокси(С1Сб)алкил, (С1-Сб)ацилокси(С1-С₆)алкил, нитро, циано(С1-Сб)алкил, халогено(С1-С₆)алкил, нитро(С1-С₆)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил(СгС₆)алкил, (СгС₆)ациламино, (С]-Сб)ациламино(Сг Сб)алкил, (С1-С₆)алкокси(С1-Сб)ациламино, амино(С_гСб)ацил, амино(Сг

Сб)ацил(С1-С₆)алкил, (С1-Сб)алкиламино(С1-С₆)ацил, ((С_гСб)алкил)₂амино(С]-Сб)ацил, R^I5R¹⁶N-CO-O-, R^I5R^I6N-CO-( С1-С6)алкил, R¹⁵C(O)NH, R¹⁵OC(O)NH, R¹⁵NHC(O)NH, (СгС₆)алкил-8(О)_т, (C_rС₆)алкил-8(О)_т-( С1-С₆)алкил, R¹⁵R¹⁶NS(O)m, R¹⁵R¹⁶NS(O)m(C_rC₆)anKRn, R¹⁵S(O)mR¹⁶N, R¹⁵S(O)mR¹⁶N(C_rC₆)anKwi, където m e 0,1 или 2 и R¹⁵ и R¹⁶ са всяка независимо избрани от водород или (С]-Сб)алкил;

така наречения метод, характеризиращ се с това, че включва етапи на:

а) смесване на рацемична смес на енантиомери на съединение, имащо структурата на споменатата формула; в разтворител, с разделящо съединение, имащо определена стереоспецифичност, да образува разтвор и с така нареченото разделящо вещество да бъде способно на свързване с поне един, но не повече от един от така наречените енантиомери, да образува утайка, съдържаща назования поне един от така наречени енантиомери,

Ь) оставяне на сместа да стои достатъчно време, да осигури съществено утаяване на стереоспецифичен енантиомер на рацемичната • · · · « · · · ♦ · смес от разтвора и в което другия от така наречените енантиомери да остане в така наречения разтвор; и

с) в зависимост от това кой стереоспецифичен енантиомер на съединението е желан, събиране на едно от двете: утайката и тя очистването й или събиране на разтвора, със съдържащия се друг от така наречените енантиомери и рекристализиране на енантиомера, съдържащ се в така наречения разтвор.
2. Метод, съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че така нареченото разделящо съединение е подбрано от винена киселина и нейни производни и адено киселина и нейни производни.
3. Метод, съгласно Претенция 2, характеризиращ се с това, че така наречените производни на винена киселина включват толуол и бензоил винени киселини в стереоспецифична конформация.
4. Метод, съгласно Претенция 3, характеризиращ се с това, че производно на винената киселина е ди-р-толуол-Ь-винена киселина.
5. Метод, съгласно Претенция 2, характеризиращ се с това, че адено киселината включва (-)фенцифос.
6. Метод, съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението е

Μ »···
7. Метод, съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението е превърнато във вид на негова кисело добавена сол, преди така наречения етап на разделяне.
8. Метод, съгласно Претенция 7, характеризиращ се с това, че така наречения вид кисело добавена сол е вид хидрохлоридна сол.
9. Метод, съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че температурата при която разделянето и утаяването е ефективно е околна температура и времето е не повече от около четири часа.
10. Метод, съгласно Претенция 7, характеризиращ се с това, че хидрохлоридната сол на съединението е образувана в разтворител, избран от групата, състояща се от метанол, етанол, изопропанол, ацетонитрил, тетрахидрофуран, вода, толуен, етилацетат, дихлорометан, дихлороетан и техни смеси.

¹
11. Метод, съгласно Претенция 9, характеризиращ се с това, че така i наречения разтворител, в който е образувана хидрохлоридната сол включва етанол с малко количество на толуен като съразтворител.

i i
12. Метод, съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителя е подбран от групата, състояща се от етилацетат, толуен, , ацетонитрил, хептан, вода и техни смеси.
13. Метод, съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че зародишните кристали на утаения енантиомер са добавени да улеснят така нареченото утаяване.
14. Метод за получаване на съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол; в който • · · ·· ·· · · · • ^Ф ·* · · Ft 5 ί ·.

• · · · ····

1 ···· · ··· ··· ·· ··

R е група с формула /^r5Rk_N/(CH₂)_yв която у е 0,1 или 2; _Ц*

R⁴ е избрана от групата, състояща се от водород, (СгСб)алкил, (CiС6)алкилсулфонил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, където алкил, алкенил и алкинил групите са по избор заместени с деутерий, хидрокси, амино, трифлуорометил, (С1-С4)алкокси, (СгС6)ацилокси, (СгС6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, циано, нитро, (С2-С6)алкенил, (С2-Сб)алкинил или (СгСб)ациламино; или R⁴ е (С3-Сю)циклоалкил, където циклоалкилната група е по избор заместена с деутерий, хидрокси, амино, трифлуорометил, (СгСб)ацилокси, (СгСб)ациламино, (СгСб)алкиламино, ((С_гС₆)алкил)₂амино, циано, циано(С]-С₆)алкил, трифлуорометил(С]-С₆)алкил, ниторо, нитро(С1-Сб)алкил или (СгСб)ациламино;

R⁵ е (СгС9)хетероциклоалкил, където хетероциклоалкилни групи могат да бъдат заместени с една до пет карбокси, циано, амино, деутерий, хидрокси, (СгСб)алкил, (СгСб)алкокси, халоген, (С1-С6)ацил, (Сг Сб)алкиламино, амино(С1-С6)алкил, (СгСб)алкокси-СО-КН, (Сг С6)алкиламино-СО-, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (СгСб)алкиламино, амино(С1-С6)алкил, хидрокси(СгС6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-Сб)алкил, (С1-Сб)ацилокси(СгСб)алкил, нитро, циано(С]-С6)алкил, халогено(Сг С6)алкил, нитро(С]-Сб)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил(Сг С6)алкил, (С]-Сб)ациламино, (С]-Сб)ациламино(С]-Сб)алкил, (Сг С6)алкокси(С ί -Сб)ациламино, амино(С ι -С6)ацил, амино(С ι -С6)ацил(С ι С6)алкил, (С ι -С6)алкиламино(С ι -С6)ацил, ((С j -Сб)алкил)2амино(С ι -С6)ацил, R¹⁵R¹⁶N-CO-O-, R¹⁵R¹⁶N-CO-( СгС6)алкил, (С_гС₆)алкил-8(О)_т, R¹⁵R¹⁶NS(O)m, ^⁵^8(О)т(С1-С₆)алкил, R¹⁵S(O)mR¹⁶N, R^,5S(O)mR¹⁶N(C_rСб)алкил, където т е 0, 1 или 2 и R¹⁵ и

R¹⁶ са всяка независимо избрани от водород или (СгСб)алкил; или група с формула II в която а е 0, 1, 2, 3 или 4;

b, с, е, f и g са всяка независимо 0 или 1; deO, 1,2илиЗ;

X е S(O)_n, където η е 0, 1 или 2; кислород, карбонил или -C(=N циано)-;

Y е S(O)_n, където η е 0,1 или 2; или карбонил; и

Ζ е карбонил, С(О)О-, C(O)NR- или S(O)_n, където η е 0,1 или 2; R⁶,R⁷,R⁸,R⁹, R^hR¹¹ са всяка независимо избрани от групата, състояща се от водород или (С1-С₆)алкил по избор заместени с деутерий, хидрокси, амино, трифлуорометил, (С1-С₆)ацилокси, (СгСб)ациламино, (СгСб)алкиламино, ((СгСб)алкил)₂амино, циано, циано(С]-Сб)алкил, трифлуорометил(С1-Сб)алкил, нитро, нитро(С1-Сб)алкил или (Сг Сб)ациламино;

R e карбокси, циано, амино, оксо, деутерий, хидрокси, трифлуорометил, (СгСб)алкил, трифлуорометил(С]-Сб)алкил, (С_гСб)алкокси, халогено, (С_гСб)ацил, (С|-Сб)алкиламино, ((С]-С₆)алкил)2 амино, амино(С1-С₆)алкил, (СгСб)алкокси-СО-ТШ, (СгСб)алкиламино-СО-, (С₂-Сб)алкенил, (С₂С₆)алкинил, (СгСб)алкиламино, хидрокси(С1-Сб)алкил, (С]-Сб)алкокси(С_гС₆)алкил, (С1-С₆)ацилокси(С1-С₆)алкил, нитро, циано(С]-С₆)алкил, халогено(С_гС₆)алкил, нитро(С_гСб)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил(С_гС₆)алкил, (С_гС₆)ациламино, (С_]-С₆)ациламино(С₁Сб)алкил, (С1-С₆)алкокси(С1-Сб)ациламино, амино(С_гСб)ацил, амино(Сг ·· ···· ·· ··♦· ···· · ··· .......

Сб)ацил(С1-С₆)алкил, (СрС₆)алкиламино(СрСб)ацил, ((Ср Сб)алкил)2амино(С1-Сб)ацил, R¹⁵R¹⁶N-CO-O-, R¹⁵R¹⁶N-CO-( С1-Сб)алкил, R¹⁵C(O)NH, R¹⁵OC(O)NH, R¹⁵NHC(O)NH, (СгС6)алкил-8(О)т, (Cr С6)алкил-8(О)т-( СгСб)алкил, R¹⁵R¹⁶NS(O)m,

R¹⁵R^l6NS(O)_m(C]-C₆)anKHn, R¹⁵S(O)mR¹⁶N, R¹⁵S(O)mR¹⁶N(C_rC₆)an™, където m e 0, 1 или 2 и R¹⁵ и R¹⁶ са всяка независимо избрани от водород или (С_гСб)алкил;

R и R са всяка независимо избрани от групата, състояща се от водород, деутерий, амино, халоген, хидрокси, нитро, карбокси, (СрСб)алкенил, (С₂С₆)алкинил, трифлуорометил, трифлуорометокси, (СрС₆)алкил, (Ср С₆)алкокси, (С₃-Сю)циклоалкил, където алкил, алкокси или циклоалкил групите са по избор заместени с една до три групи, избрани от халоген, хидрокси, карбокси, амино (СрС₆)алкилтио, (СрС₆)алкиламино, ((Ср С₆)алкил)₂амино, (С₅-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероциклоалкил, (С₃С₉)циклоалкил или (Сб-Сю)арил; или R и R са всяка независимо (С₃Сю)циклоалкил, (С₃-Сю)циклоалкокси, (СрСб)алкил амино, ((Ср С₆)алкил)₂амино, (Сб-Сю)ариламино, (СрСб)алкилтио, (С₆-Сю)арилтио, (Ср С₆)алкилсулфинил, (С₆-Сю)арилсулфинил, (С1-С₆)алкилсулфонил, (С₆С1о)арилсулфонил, (СрСб)ацил, (СрСб)алкокси-СО-Ь1Н-, (Ср С₆)алкиламино-СО-, (С₅-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероциклоалкил или (С₆Сю)арил, където хетероарил, хетероциклоалкил и арил групите са по избор заместени с една до три халогено, (СрСб)алкил, (СрСб)алкил-СО-№Н-, (Ср Сб)алкокси-СО-1ЧН-, (С_гС₆)алкил-СО-МН-( С1-С₆)алкил, (СрС₆)алкоксиCO-NH-( С_гСб)алкил, (СрСб)алкокси-СО-№1-( СрС₆)алкокси, карбокси, карбокси(С ι -Сб)алкил, карбокси(С рС₆)алкокси, бензилоксикарбонил(С ι Сб)алкокси, (С1-Сб)алкоксикарбонил(С1-С₆)алкокси, (Сб-Сю)арил, амино, амино(С_гС₆)алкил, (СгС₆)алкоксикарбониламино, (С₆-Сю)арил(Ср Сб)алкоксикарбониламино, (С1-Сб)алкиламино, ((С1-Сб)алкил)₂амино, (Ср Сб)алкиламино(СрС₆)алкил, ((СрСб)алкил)₂амино(СрС₆)алкил, хидрокси, (СрСб)алкокси, карбокси, карбокси(СрСб)алкил, (СрСб)алкоксикарбонил, • · ···· ···· · ··· ··· ·· ·· (С]-С₆)алкоксикарбонил(С|-Сб)алкил, (СрСб)алкокси-СО-КН-, (CjС₆)алкил-СО-Ь1Н-, циано, (С₅-С₉)хетероциклоалкил, амино-СО-ΝΗ-, (С_гС₆)алкиламино-СО-1ЧН-, ((С]-С₆)алкил)₂амино-СО-]МН-, (СбС1о)ариламино-СО-18ГН-, (С₅-С₉)хетероариламино-СО-8}Н-, (Сг С₆)алкиламино-СО-Ь1Н-( СгСб)алкил, ((С1-С₆)алкил)₂амино-СО-КН-( С_гСб)алкил, (С1-С1о)ариламино-СО-Ь1Н-( СгСб)алкил, (С₅С₉)хетероариламино-СО-МН-( СгСб)алкил, (СгСб)алкилсулфонил, (С ] -С₆)алкилсул фониламино, (С ι -С₆)алкилсулфониламино(С ι -С₆)алкил, (С₆-Сю)арилсулфонил, (С₆-Сю)арилсулфониламино, (С₆С1о)арилсулфониламино(С1-Сб)алкил, (СгСб)алкилсулфониламино, (Сг Сб)алкилсулфониламино(С1-С₆)алкил, (С₅-С₉)хетероарил или (С₂С₉)хетероциклоалкил.

така наречения метод, характеризиращ се с това, че включва етапи на:

а) смесване на рацемична смес на енантиомерни съединения с формула ₄ /^R5r4_n/<ch₂),

Η в която у, R⁴ R⁵ са както са определени по-горе, в разтворител, с разделящо съединение, имащо определена стереоспецифичност, да образува разтвор и с така нареченото разделящо вещество да бъде способно да се свърже с поне един, но не повече от един от така наречените енантиомери да образува утайка, съдържаща назования поне един от така наречените енантиомери,

Ь) оставяне на сместа да стои достатъчно време, да осигури съществено утаяване на стереоспецифичен енантиомер на рацемичната смес от разтвора и в което другия от така наречените енантиомери да остане в така наречения разтвор;

• · · ··· •« ····

c) в зависимост от това кой енантиомер е желан, събиране на едно от двете: утайката и очистването й или събиране на разтвора със съдържащия се друг от така наречените енантиомери и рекристализиране на енантиомера, съдържащ се в така наречения разтвор; и

d) реагиране на така образувания енантиомер със съединение с формула в която R е водород или защитна група и R² и R³ са както са определени по-горе.
15. Съединение с формула където R² и R³ са всяка независимо избрани от групата, състояща се от водород, деутерий, амино, халоген, хидрокси, нитро, карбокси, (С_г

С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, трифлуорометил, трифлуорометокси, (С_г

С₆)алкил, (С_гС₆)алкокси, (Сз-Сю)циклоалкил, където алкил, алкокси или • « ···· ·· · · · · · · · · • · · ♦ ···· ···♦ · ··· ··· ·· ·· циклоалкил групите са по избор заместени с една до три групи, избрани от халоген, хидрокси, карбокси, амино (СгСб)алкилтио, (СгСб)алкиламино, ((СгСб)алкил)₂амино, (С₅-С₉)хетероарил, (С₂-С9)хетероциклоалкил, (СзС₉)циклоалкил или (Сб-Сю)арил; или R и R са всяка независимо (С₃Сю)циклоалкил, (С₃-Сю)циклоалкокси, (С]-С₆)алкиламино, ((С_гСб)алкил)₂амино, (С₆-Сю)ариламино, (С_гС₆)алкилтио, (С₆-Сю)арилтио, (С_гСб)алкилсулфинил, (Сб-Сю)арилсулфинил, (С]-Сб)алкилсулфонил, (С₆Сю)арилсулфонил, (СгС₆)ацил, (С1-С₆)алкокси-СО-ЬШ-, (Сг Сб)алкиламино-СО-, (С₅-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероциклоалкил или (С₆Сю)арил, където хетероарил, хетероциклоалкил и арил групите са по избор заместени с една до три халогено, (СгС₆)алкил, (СгСб)алкил-СО-МН-, (С_гС₆)алкокси-СО^Н-, (С1-С₆)алкил-СО-КН-( С1-С₆)алкил, (СгСб)алкоксиCO-NH-( С1-Сб)алкил, (Ci-C₆)anKOKCH-CO-NH-( С1-С₆)алкокси, карбокси, карбокси(С_гСб)алкил, карбокси(С1-Сб)алкокси, бензилоксикарбонил(Сг Сб)алкокси, (С1-Сб)алкоксикарбонил(С1-Сб)алкокси, (Сб-Сю)арил, амино, амино(С1-С₆)алкил, (СгСб)алкоксикарбониламино, (Сб-Сю)арил(С1Сб)алкоксикарбониламино, (СгС₆)алкиламино, ((СгСб)алкил)₂амино, (С_гС₆)алкиламино(С гС₆)алкил, ((С ι -С₆)алкил)₂амино(С ι -С₆)алкил, хидрокси, (СгСб)алкокси, карбокси, карбокси(С1-Сб)алкил, (СгСб)алкоксикарбонил, (С1-С₆)алкоксикарбонил(С1-Сб)алкил, (С1-Сб)алкокси-СО-Ь1Н-, (Сг С₆)алкил-СО-КН-, циано, (С₅-С₉)хетероциклоалкил, амино-СО-ΝΗ-, (Сг Сб)алкиламино-СО-1МН-, ((СгС₆)алкил)₂амино-СО-1ЧН-, (СбСю)арил амино-СО-ΝΗ-, (С₅-С₉)хетероариламино-СО-МН-, (С_г

Сб)алкиламино-СО-Ь1Н-( С1-С₆)алкил, ((С_гС₆)алкил)₂амино-СО-МН-( С_г

С₆)алкил, (С1-С1о)ариламино-СО-МН-( С1-С₆)алкил, (С₅С₉)хетероариламино-СО-КН-( СгС₆)алкил, (СгС₆)алкилсулфонил, (С ι -Сб)алкилсулфониламино, (С ι -Сб)алкилсулфониламино(С ι -Сб)алкил, (Сб-Сю)арилсулфонил, (С₆-Сю)арилсулфониламино, (С₆Сю)арилсулфониламино(С1-Сб)алкил, (С]-С₆)алкилсулфониламино, (Сг • 99 • « ····

С₆)алкилсулфониламино(СгСб)алкил, (С5-С9)хетероарил или (С₂С₉)хетероциклоалкил.
16. Съединение, съгласно Претенция 15, в която R² и R³ са водород.
17. Съединение, избрано от групата, състояща се от:

Метил-[(3R,4R)-4-MeTHn-1 -(пропан-1 -сулфонил)-пиперидин-3-ил]-(7Нпироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амин;

Метилов естер на (ЗЕ,4К)-4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3<1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонова киселина;

3,3,3-Трифлуоро-1-{(ЗК,4К)-4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил} -пропан-1 -он;

Диметиламид на (3^4Е)-4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3<1]пиримидин-

4-ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонова киселина;

Етилов естер на {(ЗЯ,4И)-4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3(Цпиримидин-

4-ил)-амино]-пиперидин-1-карбонил}-амино)-оцетна киселина;

3 - {(3R,4R)-4-MeT№i-3 -[метил-(7Н-пироло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино] -пипери дин-1 -и л} -3 -оксо-пропионитрил;

3,3,3 -Трифлуоро-1 - {(3R,4R)-4-MeTHn-3 -[метил-(5 -метил-7Нпироло[2,3-

d]nHpHMHflHH-4-Hn)-aMHHo]-nHnepHflHH-1 -ил} -пропан-1 -он;

1 - { (3 R,4R)-4-MeTM-3 - [метил-(7Н-пироло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -ил} -бут-3 -ин-1 -он;

1-{(ЗЕ^)-3-[(5-Хлоро-7Н-пироло[2,3^]пиримидин-4-ил)-метиламино]-4-метил-пиперидин-1 -ил }-пропан-1 -он;

1 - {(ЗЕ,4Е)-3-[(5-Флуоро-7Н-пироло[2,3^]пиримидин-4-ил)-метиламино]-4-метил-пиперидин-1 -ил} -пропан-1 -он;

(ЗЕ,4К)-Л-циано-4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3^]пиримидин-4ил)-амино] -N*-пропил-пиперидин-1 -карбоксамидин; и ·· · · ·♦· • · · · ·Α9· · · * _β · · · · · · ···· · ·*· ··· ·· ·· (ЗК,4К)-№циано-4,№,К’-Триметил-3-[метил-(7Н-пироло[2,30]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -карбоксамидин.
18. Фармацевтичен състав за (а) лечение или предпазване от болест или състояние, подбрани от отхвърляне на трансплантиран орган, ксенотрансплантация, кожна туберкулоза, множествена склероза, ревматоиден артрит, псриазис, диабет Тип I и усложнения от диабет, рак, астма, алергичен дерматит, автоимунни тиреоидни заболявания, язвен колит, болест на Crohn, болест на Alzheimer, левкемия и други автоимунни заболявания или (Ь) инхибиране на протеин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в млекопитаещо, включително човек, характеризиращ се с това, че съдържа количество на съединение, съгласно Претенция 16 или негова фармацевтично приемлива сол, ефективна при такива болести или състояния и фармацевтично приемлив носител.
19. Фармацевтичен състав за (а) лечение или предпазване от болест или състояние, подбрани от отхвърляне на трансплантиран орган, ксенотрансплантация, кожна туберкулоза, множествена склероза, ревматоиден артрт, псориазис, диабет Тип I и усложнения от диабет, рак, астма, алергичен дерматит, автоимунни тиреоидни заболявания, язвен колит, болест на Crohn, болест на Alzheimer, левкемия и други автоимунни заболявания или (Ь) инхибиране на протеин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в млекопитаещо, включително човек, характеризиращ се с това, че съдържа количество на съединение, съгласно Претенция 16 или негова фармацевтично приемлива сол, само или в комбинация с едно или повече допълнителни вещества, които модулират имунната система на млекопитаещото или с антивъзпалителни вещества, ефективни при такива болести или състояния и фармацевтично приемлив носител.
20. Използване на съединение, съгласно Претенция 16 или негова фармацевтично приемлива сол за получаване на лекарствено средство за инхибиране на протеин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в млекопитаещо, включително човек, състоящо се в даване на така нареченото

99 9· ······ · ·е • · · ·· ·· · ·· • · · · 9 9· • · · · A'y · · ·· • · ·<>□···· •··· · ······ · · ·· млекопитаещо ефективно количество на съединение, съгласно Претенция 16 или негова фармацевтично приемлива сол.
21. Използване на съединение, съгласно Претенция 16 или негова фармацевтично приемлива сол за получаване на лекарствено средство за лечение или предпазване от болест или състояние, подбрано от отхвърляне на трансплантиран орган, ксенотрансплантация, кожна туберкулоза, множествена склероза, ревматоиден артрит, псориазис, диабет Тип I и усложнения от диабет, рак, астма, алергичен дерматит, автоимунни тиреоидни заболявания, язвен колит, болест на Crohn, болест на Alzheimer, левкемия и други автоимунни заболявания в млекопитаещо, включително човек, състоящо се в даване на така нареченото млекопитаещо количество на съединение, съгласно Претенция 16 или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно в лечението на това състояние.
22. Използване на съединение, съгласно Претенция 16 или негова фармацевтично приемлива сол, само или в комбинация с едно или повече допълнителни вещества, които модулират имунната система на млекопитаещото или с антивъзпалителни вещества, за получаване на лекарствено средство за инхибиране на протеин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в млекопитаещо, включително човек, състоящо се в даване на така нареченото млекопитаещо, ефективно количество на съединение, съгласно Претенция 16 или негова фармацевтично приемлива сол.
23. Използване на съединение, съгласно Претенция 16 или негова фармацевтично приемлива сол, само или в комбинация с едно или повече допълнителни вещества, които модулират имунната система на млекопитаещото или антивъзпалителни вещества, ефективни в лечението на това състояние, за получаване на лекарствено средство за лечение или предпазване от болест или състояние, подбрани от отхвърляне на трансплантиран орган, ксенотрансплантация, кожна туберкулоза, множествена склероза, ревматоиден артрит, псориазис, диабет Тип I, усложнения от диабет, рак, астма, алергичен дерматит, автоимунни ·· ···· « · е • · • · · • · ···· · ·· $4 .

··· ·»»· • ·· • 9· • ·· • · ·· ·* ·· тиреоидни заболявания, язвен колит, болест на Crohn, болест на Alzheimer, левкемия и други автоимунни заболявания в млекопитаещо, включително човек, състоящо се в даване на така нареченото млекопитаещо количество на съединение, съгласно Претенция 16 или негова фармацевтично приемлива сол.
24. Съединение с формула

2HCI
25. Съединение с формула