PL228155B1 - 3-{(3R, 4R)-4 -metylo -3-[metylo-(7H -pirolo[2, 3 -d]pirymidyn -4- ylo)-amino]-piperydyn -1-ylo}-3 -okso -propionitryl - Google Patents
3-{(3R, 4R)-4 -metylo -3-[metylo-(7H -pirolo[2, 3 -d]pirymidyn -4- ylo)-amino]-piperydyn -1-ylo}-3 -okso -propionitrylInfo
- Publication number
- PL228155B1 PL228155B1 PL409305A PL40930502A PL228155B1 PL 228155 B1 PL228155 B1 PL 228155B1 PL 409305 A PL409305 A PL 409305A PL 40930502 A PL40930502 A PL 40930502A PL 228155 B1 PL228155 B1 PL 228155B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- pyrrolo
- salts
- grams
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek będący pochodną pirolo[2,3-d]pirymidyny, a mianowicie 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl, do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu wybranych zaburzeń lub stanów i/lub inhibitowaniu kinaz proteinowych.
Związki pirolo[2,3-d]pirymidyny są inhibitorami kinaz proteinowych, takich jak enzym Kinaza Janusowa 3 (JAK3) i są dlatego stosowane w terapii jako środki immunosupresyjne dla transplantacji narządów, ksenotransplantacji, tocznia, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, cukrzyc Typu I i komplikacji związanych z cukrzycami, raka, astmy, atopowego zapalenia skóry, zaburzeń auto-immunotarczycowych, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, choroby Alzheimera, leukemii i innych wskazaniach gdzie immunosupresja mogłaby być wskazana. Związki pirolo[2,3-d]pirymidyny, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i sposoby ich zastosowania są opisane w będącym w toku zgłoszeniu patentowym nr 09/732669, zgłoszonym 8 grudnia, 2000 r. i przypisanym do beneficjenta obecnego wynalazku. Początkowo są otrzymywane racemiczne mieszaniny związków pirolo[2,3-d]pirymidyny, natomiast korzystne są indywidualne enancjomery w zasadniczo wyizolowanej czystej formie i często wymagane do zastosowania w leku. Jest możliwe wcześniejsze zaplanowanie stereochemii związków przez zastosowanie stereospecyficznych prekursorów związków w ich syntezie.
Streszczenie wynalazku
Zakres ochrony wynalazku jest określony w zastrzeżeniu patentowym.
W obecnym opisie przedstawiono także wytwarzanie stereospecyficznych farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych kwasu. Kwasami stosowanymi do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych kwasu z wyżej wspomnianymi zasadami związków są te, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne kwasu, to jest sole zawierające farmakologicznie dopuszczalne aniony, takie sole jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofosforan, octan, mleczan, cytrynian, wodorocytrynian, winian, wodorowinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, cukrzan, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i pamoesan [tj., 1,1'-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftoesan)].
W obecnym opisie przedstawiono także stereospecyficzne addycyjne zasadowe sole związku. Chemicznymi zasadami, które mogą być stosowane jako reagenty do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych zasadowych soli tych związków, które są z natury kwasowe, są te które tworzą nietoksyczne zasadowe sole z takimi związkami. Takie nietoksyczne zasadowe sole obejmują, ale nie są do nich ograniczone, sole pochodzące od takich farmakologicznie dopuszczalnych kationów jak kationy metali alkalicznych (np., potasu i sodu) i kationy metali ziem alkalicznych (np., wapnia i magnezu), sole amoniowe lub sole addycyjne rozpuszczalnych w wodzie amin, takich jak N-metyloglukamina(meglumina), i sole niskoalkanoloamoniowe i inne sole zasadowe farmaceutycznie dopuszczalnych amin organicznych.
Przedmiotem obecnego wynalazku jest związek o nazwie 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7Hpirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitryl.
Związek według wynalazku może być stosowany w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom lub stanom wybranym z grupy obejmującej odrzucenie przeszczepu narządu, kseno-transplantację, toczeń, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, cukrzyce Typu I i komplikacje z cukrzycami, raka, astmę, atopowe zapalenie skóry, zaburzenia autoimmunotarczycowe, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, chorobę Alzheimera, leukemię i inne autoimmunologiczne choroby, obejmującym podawanie ssakowi wyżej opisanego związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, skutecznej w leczeniu takich stanów.
Powyższy związek może być składnikiem kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do (a) leczenia lub zapobiegania zaburzeniom lub stanom wybranym z grupy obejmującej odrzucenie przeszczepu narządu, ksenotransplantację, toczeń, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, cukrzyce Typu I i komplikacje z cukrzycami, raka, astmę, atopowe zapalenie skóry, zaburzenia autoimmunotarczycowe, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, chorobę Alzheimera, leukemię i inne autoimmunologiczne choroby lub (b) inhibitowania kinaz proteinowych lub Kinazy Janusowej 3 (JAK3) u ssaka, włącznie z człowiekiem, zawierającej wyżej opisany związek, skuteczny, w takich zaburzeniach lub stanach i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
PL 228 155 B1
Szczegółowy opis wynalazku
Związki które są z natury zasadowe są zdolne do tworzenia wielu odmian różnych soli z różnymi nieorganicznymi i organicznymi kwasami. Chociaż takie sole muszą być farmaceutycznie dopuszczalne do podawania zwierzętom, to jest często wymagane w praktyce do zapoczątkowania wydzielenia związku według obecnego wynalazku z mieszaniny reakcyjnej jako sól farmaceutycznie niedopuszczalna i następnie proste przekształcenie z powrotem związku w wolną zasadę przez traktowanie reagentem alkalicznym i jednoczesnym przekształceniem później wolnej zasady w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Sole addycyjne zasad związków według wynalazku są łatwo wytwarzane przez traktowanie zasady związku z zasadniczo równoważną ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w wodnym medium rozpuszczalnika lub w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, takim jak aceton, metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika, wymagana stała sól jest łatwo otrzymana. Wymagana sól kwasu może również być wytrącona z roztworu wolnej zasady w organicznym rozpuszczalniku przez dodanie do roztworu odpowiedniego kwasu mineralnego lub organicznego.
Te związki, które są z natury kwasowe, są zdolne do tworzenia soli zasadowych z różnymi farmakologicznie dopuszczalnymi kationami. Przykłady takich soli obejmują sole metalu alkalicznego lub sole metali ziem alkalicznych i zwłaszcza, sole wapnia, sodu i potasu. Te wszystkie sole są wytwarzane technikami konwencjonalnymi. Chemiczne zasady, które są stosowane jako reagenty do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli są takimi, które tworzą nietoksyczne sole zasady ze związkami kwasowymi. Takie nietoksyczne sole zasady obejmują te pochodzące od takich farmakologicznie dopuszczalnych kationów jak sodowy, potasowy, wapniowy i magnezowy, i podobne. Te sole mogą być łatwo wytwarzane przez traktowanie odpowiedniego związku kwasowego wodnym roztworem zawierającym żądane farmakologicznie dopuszczalne kationy, i następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod obniżonym ciśnieniem. Alternatywnie, mogą one być również wytwarzane przez zmieszanie roztworów niższych alkanolowych związków kwasowych i żądanego alkanolanu metalu alkalicznego razem, i następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha w taki sam sposób jak poprzednio. W każdym przypadku, stosowane są korzystnie stechiometryczne ilości reagentów w celu zapewnienia kompletnego przebiegu reakcji i maksymalnych wydajności żądanego końcowego produktu.
Kompozycje można wytwarzać w konwencjonalny sposób stosując jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników. Tak więc, aktywy związek według wynalazku może być formowany do podawania doustnego, dopoliczkowego, donosowo, pozajelitowo (np., dożylnie, domięśniowo lub podskórnie) lub doodbytniczego lub w formie odpowiedniej do podawania przez inhalacje lub wdmuchiwanie. Aktywny związek według wynalazku może również być formowany do przedłużonego dostarczania.
Do podawania doustnego, kompozycja farmaceutyczna może mieć, na przykład, postać tabletek lub kapsułek wytwarzanych konwencjonalnymi sposobami z farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, takich jak środki wiążące (np. preżelatynowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); wypełniacze (np. laktoza, mikrokrystaliczna celuloza lub fosforan wapnia); środki poślizgowe (np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka); środki dezintegrujące (np. skrobia ziemniaczana lub glikolan sodowy skrobi); lub środki zwilżające (np. laurylosulfonian sodowy). Tabletki mogą być powlekane sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie. Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą mieć postać, na przykład, roztworów, syropów lub zawiesin, lub mogą być w postaci suchego produktu do przekształcenia z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Takie ciekłe preparaty mogą być wytwarzane konwencjonalnymi sposobami z farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków takich jak środki zawieszające (np., syrop sorbitolu, metyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne); środki emulgujące (np. lecytyna lub akacja); niewodne nośniki (np. olejek migdałowy, estry oleiste lub alkohol etylowy); i środki konserwujące (np. p-hydroksybenzoesany propylu lub metylu lub kwas sorbinowy).
Do podawania dopoliczkowo, kompozycje mogą mieć postać tabletek lub pastylek wytwarzanych w konwencjonalny sposób.
Aktywny związek może być formowany do podawania pozajelitowego przez wstrzyknięcie, włączając w to konwencjonalne techniki cewnikowania lub infuzji. Preparaty do wstrzyknięcia mogą być wytworzone w formie dawki jednostkowej np. w ampułkach lub wielodawkowych pojemnikach, z dodatkiem środka konserwującego. Kompozycja może mieć taką postać jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w oleju lub wodne nośniki, i może zawierać środki preparujące takie jak środki zawieszające,
PL 228 155 B1 środki stabilizujące i/lub środki dyspergujące. Alternatywnie, aktywny składnik może być w formie proszku do odtworzenia jej przed użyciem z odpowiednim nośnikiem, np. sterylną, wolną od pirogenów wodą.
Aktywny związek może również być w formie kompozycji doodbytniczych takich jak czopki lub zatrzymywane wlewy, np. zawierające konwencjonalne bazy czopków takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Do podawania donosowo lub podawania przez inhalację, aktywny związek według wynalazku jest konwencjonalnie dostarczany w formie roztworu lub zawiesiny z pojemnika pompki rozpylacza gdy jest ściskany lub pompowany przez pacjenta lub jako aerozolowy spray z pojemnikiem ciśnieniowym lub nebulizer, z zastosowaniem odpowiedniego propelentu, np., dichlor odifluorometanu, trichlorofluorometanu, dichlorotetrafluoroetanu, dwutlenku węgla lub innego odpowiedniego gazu. W przypadku ciśnieniowego aerozolu, dawka jednostkowa może być określona przez zaopatrujący zawór do dostarczania odmierzonej ilości. Ciśnieniowy pojemnik lub nebulizer mogą zawierać roztwór lub zawiesinę aktywnego związku. Kapsułki i kartoniki (wytworzone, na przykład, z żelatyny) do stosowania w inhalatorze lub insulflatorze mogą być formowane zawierając mieszaninę proszku związku według wynalazku i odpowiedniego bazowego proszku takiego jak laktoza lub skrobia.
Proponowana dawka związku aktywnego do podawania doustnego, pozajelitowego lub dopoliczkowego dla przeciętnego dorosłego człowieka do leczenia stanów przedstawionych powyżej (np. reumatoidalnego zapalenia stawów) jest 0,1 do 1000 mg składnika aktywnego na dawkę jednostkową, która mogłaby być podawana, na przykład, 1 do 4 razy dziennie.
Aerozolowe preparaty do leczenia stanów przedstawionych powyżej (np. astmy) dla przeciętnego dorosłego człowieka są korzystnie ustawione tak, żeby każda wymierzona dawka lub „puff” aerozolu zawierał 20 μg do 1000 μg związku według wynalazku. Całkowita dzienna dawka z aerozolu powinna być w ramach zakresu 0,1 mg do 1000 mg. Podawanie może być kilka razy dziennie, na przykład 2, 3, 4 lub 8 razy, podając na przykład, 1,2 lub 3 dawki za każdym razem.
Związek podawany jest w farmaceutycznie dopuszczalnej formie albo sam lub w kombinacji z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków, które modulują układ immunologiczny ssaka lub ze środkami przeciwzapalnymi, które mogą obejmować ale nie są do nich ograniczone, cyklosporynę A (np., Sandimmune® lub Neoral®), rapamycynę, FK-506 (tacrolimus), leflunomid, deoksyspergualin, mycofenolat (n.p.Cellcept®, azatioprin (np. Imuran®), daclizumab (np. Zenapax®), OKT3 (np. Orthocolone®), AtGam, aspirynę, acctaminofen, ibuprofen, naproxen, piroxicam i steroidy przeciwzapalne (np. prednisolon, dexametazon); i takie środki mogą być podawane jako część tej samej lub oddzielnych form dawkowania, poprzez te same lub różne drogi podawania, i z takim samym lub różnymi schematami podawania zgodnie ze standardami praktyki farmaceutycznej.
FK506 (Tacrolimus) jest podawany doustnie w 0,10-0,15 mg/kg wagi ciała, co 12 godzin, w ciągu pierwszych 48 godzin pooperacyjnych. Jest monitorowany przez najniższy punkt wykresu poziomów surowicy Tacrolimus.
Cyklosporyna A (Sandimmune doustny lub preparat dożylny, lub Neoral®, roztwór doustny lub kapsułki) jest podawana doustnie w 5 mg/kg wagi ciała, co 12 godzin w ciągu 48 godzin pooperacyjnych. Dawka jest monitorowana przez najniższy punkt wykresu poziomów we krwi Cyklosporyny A.
Aktywne środki mogą być formułowane do przedłużonego dostarczania zgodnie z metodami dobrze znanymi specjalistom w tej dziedzinie. Przykłady takich preparatów mogą być znalezione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3538214, 4060598, 4173626, 3119742 i 3492397.
Zdolność związków i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do hamowania Kinazy Janusowej 3 i, w konsekwencji, wykazania ich skuteczności w leczeniu zaburzeń lub stanów charakteryzujących Kinazę Janusową 3 jest pokazana przez następującą analizę testów in vitro.
Biologiczna próba
Test Enzymatyczny JAK3 (JH1:GST)
Test kinazy JAK3 wykorzystuje białko wyrażone w komórkach SF9 zainfekowanych bakulowirusem (fuzja białka GST i katalitycznej domeny ludzkiego JAK3) oczyszczonych przez chromatografię powinowactwa na glutationie-Sepaharose. Substratem do reakcji jest kwas poliglutaminowy-Tyrozyna (PGT (4:1), katalog Sigmy # P0275), powlekany na płytkach Nunc Maxi Sorp przy 100 μg/ml przez całą noc w 37°C. Następnie rano powlekane płytki przemyto trzy razy i dodano JAK3 do dołków zawierających 100 μl buforu kinazy (50 mM HEPES, pH 7.3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCh) + 0,2 μM ATP
PL 228 155 B1 + 1 mM ortowandanu Na). Reakcję prowadzono przez 30 minut w temperaturze pokojowej i płytki przemyto znowu trzy razy. Poziom fosforylowanej tyrozyny w danym dołku oceniano ilościowo przez zastosowanie standardowego testu ELISA stosując przeciwciało antyfosfotyrozynowe (ICN PY20, cat.#69-151-1).
Inhibitowanie Proliferacji Ludzkiej Komórki Biastycznej T Zależnej od IL-2
To badanie mierzy działanie hamujące proliferację związków na komórki blastycznej T zależnej od IL-2 in vitro. Ponieważ sygnalizacja przez receptor IL-2 wymaga JAK-3, inhibitory komórki aktywnej JAK-3 powinny hamować proliferację komórki blastycznej T zależnej od IL-2.
Komórki do tych testów wyizolowano ze świeżej ludzkiej krwi. Po rozdzieleniu komórek jednojądrzastych z użyciem Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma # A7054), pierwotne ludzkie komórki T wyizolowano przez negatywną selekcję z użyciem Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., Cat # LK-50T) . T-komórki wyhodowano przy 1-2 x 106/ml w Medium (RPMI + 10% inaktywowana ciepłem cielęca surowica płodowa (Hyclone Cat # A-1111-L). + 1% Penicyliny/Streptomycyny (Gibco) i wywołano proliferację przez dodanie 10 μg/ml PHA (Murex Diagnostics, Cat # HA 16). Po 3 dniach w temperaturze w 37°C w 5% C O2, komórki przemyto trzykrotnie w Medium, ponownie zawieszono do gęstości 1-2 x 106 komórek/ml w Medium plus 100 jednostek/ml ludzkiego rekombinowanego IL-2 (R&D Systems, Cat # 202-IL). Po 1 tygodniu komórki są zależne od IL-2 i mogą być utrzymywane aż do 3 tygodni przez podawanie dwa razy w tygodniu równymi objętościami Media + 100 jednostek/ml IL-2.
Dla oznaczenia zdolności badanych związków do hamowania proliferacji komórek T zależnych IL-2, komórki T zależne od IL-2 przemyto 3 razy, ponownie zawieszono w medium i następnie posiewano (50,000 komórek/dołek/0,1 ml) w płaskim dnie 96-dołkowej mikrolitrowej płytki (Falcon # 353075). Z 10 mM materiału badanego związku w DMSO, serię składającą się z 2 rozcieńczeń związku dodawano w trzech powtórzeniach do dołków początkowych zaczynając od 10 μM. Po jednej godzinie, 10 jednostek/ml IL-2 dodano do każdego testowego dołka. Płytki następnie inkubowano w 37°C, 5% CO2 przez 72 godziny. Płytki następnie poddano impulsowi z 3H-tymidyny (0.5 uCi/dołek) (NEN Cat # NET-027A), i inkubowano dodatkowo 18 godzin. Posiewy płytek następnie zebrano z 96-dołków płytki i ilość 3H- tymidyny włączonej w proliferacyjne komórki określano przez zliczenie na liczniku scyntylacyjnym Packard Top Count. Dane analizowano przez wykreślenie % hamowania proliferacji w funkcji stężenia testowego związku. Wartość IC50 (uM) jest określana z tego wykresu.
Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie związku według obecnego wynalazku, ale nie jest on ograniczony do tych szczególnych. Temperatury topnienia nie korygowano. Dane NMR przedstawione w częściach na milion (δ) odniesiono do ustalonego sygnału deuteru z próbki rozpuszczalnika (deuterochloroformu jeśli nie zostanie wskazane inaczej).
Handlowe reagenty stosowano bez dalszego oczyszczania. THF oznacza tetrahydrofuran, DMF oznacza N,N-dimetyloformamid. Nisko rozdzielcza spektroskopia masowa (LRMS) była zapisywana albo na Hewlett Packard 5989®, z użyciem chemicznej jonizacji (amon), lub Fisons (lub Micro Mass). Atmosferyczne ciśnienie chemicznej jonizacji (APCI) platformy, która stosuje mieszaninę 50/50 acetonitryl/woda z 0,1% kwasem mrówkowym jako środek jonizujący. Temperatura pokojowa lub otoczenia dotyczy 20-25°C.
P r z y k ł a d 1 (wytwarzanie trwałej soli) (Przykład referencyjny) Bischlorowodorek (1-benzylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)-metyloaminy
Do roztworu 23,4 kg (1-benzylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)-metyloaminy w 10 litrach toluenu i 120 litrach etanolu w temperaturze 3°C dodano 25 litrów 32% HCl w wodzie, utrzymując temperaturę reakcji poniżej 10°C. 100 litrów rozpuszczalnika oddestylowano pod częściową próżnią, i dodano 215 litrów octanu etylu w 30°C. 210 litrów rozpuszczalnika oddestylowano pod częściową próżnią, i dodano drugą porcję 215 litrów octanu etylu i następne 210 litrów rozpuszczalnika oddestylowano pod częściową próżnią. Dodano 111 litrów acetonu w 35°C, zawiesinę oziębiono do 0°C, i następnie produkt, bischlorowodorek (1-benzylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)-metyloaminy, odsączono i przemyto 55 litrami acetonu. Mokry placek 3 razy zawieszano w etanolu (10 równoważników objętości w temperaturze refluksu) do podniesienia diastereomerycznego stosunku cis-trans z 91:9 do więcej niż 97:3. Ogólnie przekształcone było 19,4 kg, 62% wydajności. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7,55 (m, 5H), 4,88 (s, 3H), 4,42 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,40-3,00 (m, 3H), 2,78 (3, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,16 (d, J=7,2 Hz, 3H).
PL228 155 Β1
Przykład 2 (rozdzielanie) (Przykład referencyjny)
Di-p-toluilo-L-winian bis[(1-benzylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)-metyloaminy]
Do roztworu 9,5 kg bischlorowodorku (1-benzylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)-metyloaminy w 16 litrach wody dodano 33 litry 2N wodorotlenku sodu. Stały osad wytrącono z mieszaniny. Zawiesinę rozcieńczono 43 litrami izopropanolu i 11 litrami metanolu do ponownego rozpuszczenia stałego osadu. Dodano kwas di-p-toluilo-L-winowy (6,3 kg), z wytrąceniem się stałego osadu. Zawiesinę ogrzewano do refluksu do ponownego rozpuszczenia osadów, wtedy powoli oziębiono do 72°C. Dodano zaszczepiające kryształy (180 gramów) di-p-toluilo-L-winianu bis[(1-benzylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)metyloaminy] i nieprzezroczysty roztwór powoli oziębiono do 15°C. Stały osad odsączono i przemyto izopropanolem do otrzymania 5,9 kg wydajności di-p-toluilo-L-winianu bis[(1-benzylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)-metyloaminy] z 44% wydajnością. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 8,04 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,30 (m, 7H) , 5,86 (s, 1H), 4,91 (s, 3H), 3,64 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,41 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,09 (s, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,03 (d, J=7,2 Hz, 3H).
Przykład 3 (rozdzielanie fenocyfosem) (Przykład referencyjny)
Do roztworu 6,83 gramów (31,3 mmola) w 250 ml IPA i 10 ml wody dodano 7,57 g (+) fenocyfosu (31,3 mmola), i mieszaninę ogrzewano do refluksu w celu otrzymania przezroczystego roztworu. W temperaturze w przybliżeniu 65°C dodano kryształki zaszczepiające z ee 90%. Krystalizacja rozpoczęła się w ciągu jednej godziny i mieszaninie pozwolono osiągnąć temperaturę pokojową przez całą noc. Wyizolowanie pozwoliło na otrzymanie 6,85 g (47%) z ee 99%. Filtrat zatężono, dodano TBME, wodę i K2CO3 i warstwy rozdzielono. Organiczną warstwę suszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymany olej (3,99 gramów) rozpuszczono w 200 ml IPA i 10 ml wody i dodano 4,4 grama (-) fencyfosu. Mieszaninę ogrzewano do refluksu i pozwolono na oziębienie do temperatury pokojowej przez całą noc. To pozwoliło otrzymać 6 gramów soli (41%) z ee 99,9 + %. Analizy przeprowadzono na wolnej aminie. Wolną aminę otrzymano przez traktowanie soli TBME, wodą i K2CC>3.
Następujące schematyczne ilustracje sposobów z Przykładów 1 do 3 (gdzie Bn jest określony jako benzyl (-ΟΗ2-ΟθΗ5):
HA
HCl, woda, etanol
2HC1
Nlin
NBn
CHjHN''
HjG,
CHiHN’ racenncznv
Ilia racemitznv
CHjHN'' racemiczny
2HC1
CH3
ΓΐΚΧΊυΚ’Λην
PL228 155 Β1
Przykład 4 (Przykład referencyjny)
Rozpuszczono mieszaninę racemiczną związku o wzorze:
Obróbka próbki:
Związek o powyższym wzorze przefiltrowano przez krążek filtru 0,2 μπι nylon 66.
Procedura: (96% etanolu 4% wody jako rozpuszczalnik)
0,8711 grama powyższego związku przesączono, rozpuszczono w 5,0 ml etanol/woda w stosunku 96:4. Dodano 1,544 g kwasu di-p-toluilo-L-winowego i mieszaninę mieszano do otrzymania przejrzystego roztworu. Roztwór pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez w przybliżeniu 4 godziny. Otrzymaną zawiesinę przesączono przez filtr papierowy Whatman #2 i przemyto 4,0 ml etanol/woda w stosunku 96:4. Stalą pozostałość suszono na powietrzu do otrzymania 0,488 gramów soli diastereomerycznej.
0,488 gramów soli diastereomerycznej zawieszono w 50 ml wody następnie dodano 50 ml chlorku metylenu. Nastawiono pH mieszaniny na w przybliżeniu 9 stosując nasycony wodorowęglan sodu następnie 1,0 N wodorotlenek sodu. Po zakończeniu nastawienia pH, warstwy rozdzielono i warstwę chlorku metylenu przesączono przez filtr papierowy Whatman #2. Rozpuszczalniki następnie usunięto przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem do otrzymania jasnopomarańczowego oleju. Wagi nie określano. Ten olej był oceniany przez chromatografię gazową.
Próbka analityczna: 97,3% wymaganego enancjomeru przez normalizowany procentowo obszar.
Przykład 5 (Przykład referencyjny)
Procedura: (100% etanolu jako rozpuszczalnik)
0,8714 grama (1-benzylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)-metyloaminy rozpuszczono w 5,0 ml 200 stopni etanolu. Dodano 1,544 grama kwasu di-p-toluilo-L-winowego i mieszaninę mieszano do otrzymania przejrzystego roztworu. Roztwór pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez w przybliżeniu 4 godziny. Otrzymaną zawiesinę przesączono przez filtr papierowy Whatman #2 i przemyto 4,0 ml etanol/woda w stosunku 96:4. Stałą pozostałość suszono na powietrzu do otrzymania 0,628 gramów soli diastereomeru.
0,628 gramów soli diastereomeru zawieszono w 50 ml wody następnie dodano 50 ml chlorku metylenu. Nastawiono pH mieszaniny na w przybliżeniu 9 stosując nasycony wodorowęglan sodu następnie 0,1 N wodorotlenek sodu. Po zakończeniu nastawienia pH, warstwy rozdzielono i następnie warstwę chlorku metylenu przefiltrowano przez papierowy filtr Whatman #2. Rozpuszczalniki następnie usunięto przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem do otrzymania jasnożółtego oleju. Wagi nie ustalano. Ocena oleju dostarcza danych próbki analitycznej: 90,5% żądanego enancjomeru przez normalizowany procentowo obszar.
Przykład 6
3- {(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl
Sposób A (3R,4R)-(1-benzylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)-metylo-(7H-pirolo-[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amina
4- Chloropirolo[2,3-d]pirymidynę (5,37 grama, 34,9 mmola), wytworzoną metodą Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1960), która jest tutaj włączona przez referencje w całości, produkt a Przykładu 2 (6 gramów, 27,5 mmola) i węglan potasu (11,4 grama, 82,5 mmola) połączono w wodzie (60 ml). Zawiesinę ogrzewano do refluksu przez 90 godzin. Mieszaninę oziębiono do 90°C i dodano toluen (60 ml). Dwufazową mieszaninę przesączono przez pomocniczy filtr i warstwy rozdzielono. Wodną
PL 228 155 B1 warstwę ekstrahowano toluenem. Połączone warstwy toluenu przemyto 1N NaOH, potraktowano aktywowanym węglem drzewnym i przesączono przez filtr pomocniczy. Toluen odparowano pod próżnią i pozostałość krystalizowano z mieszaniny octan izopropylu i heksany 1:1 do uzyskania 5 gramów zbliżonego do białego ciała stałego; 54% wydajności. LRMS: 336,1 (M+1).
Sposób B
Metylo-{(3R,4R)-4-metylopiperydyn-3-ylo)-(7H-pirolo[2,3-d]-pirymidyn-4-ylo)-amina
Produkt ze Sposobu A (0,7 grama, 2,19 mmola) rozpuszczono w 15 ml etanolu, dodano 1,5 ml 2N kwasu chlorowodorowego i mieszaninę reakcyjną odgazowano przez oczyszczenie azotem. Do mieszaniny reakcyjnej następnie dodano 0,5 grama 20% wodorotlenku palladu na węglu (50% wody) (Aldrich) i otrzymaną mieszaninę wytrząsano (Parr-Shaker) w atmosferze wodoru 50 psi w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Przefiltrowaną przez Cellite mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod próżnią i otrzymaną pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej (krzemionka; 5% metanol w dichlorometanie) uzyskując 0,48 grama (90%) tytułowego związku. LRMS: 246,1 (M+1).
Sposób C
3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl
Do mieszanego produktu ze Sposobu B (1,0 g) rozpuszczonego w 30 ml etanolu dodano 0,82 g estru 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowego kwasu cyjanooctowego i otrzymaną mieszaninę mieszano 10 w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez Celite® i zatężono pod próżnią. Pozostałość ponownie rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, suszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha pod próżnią otrzymując 1,1 g (86%) tytułowego związku w postaci żółtej piany. LRMS: 313 (M+1).
Claims (1)
1. Związek stanowiący 3-{{3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitryl.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29477501P | 2001-05-31 | 2001-05-31 | |
US60/294,775 | 2001-05-31 | ||
US34104801P | 2001-12-06 | 2001-12-06 | |
US60/341,048 | 2001-12-06 | ||
PCT/IB2002/001905 WO2002096909A1 (en) | 2001-05-31 | 2002-05-29 | Optical resolution of (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl) -methylamine and the use thereof for the preparation of pyrrolo 2,3-pyrimidine derivatives as protein kinases inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL409305A1 PL409305A1 (pl) | 2014-12-22 |
PL228155B1 true PL228155B1 (pl) | 2018-02-28 |
Family
ID=26968730
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL409305A PL228155B1 (pl) | 2001-05-31 | 2002-05-29 | 3-{(3R, 4R)-4 -metylo -3-[metylo-(7H -pirolo[2, 3 -d]pirymidyn -4- ylo)-amino]-piperydyn -1-ylo}-3 -okso -propionitryl |
PL02367945A PL367945A1 (pl) | 2001-05-31 | 2002-05-29 | Optyczne rozdzielanie (1-benzylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)-metyloaminy i zastosowanie jej do wytwarzania pochodnych pirolo 2,3-pirymidyny jako inhibitorów kinazy proteinowej |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL02367945A PL367945A1 (pl) | 2001-05-31 | 2002-05-29 | Optyczne rozdzielanie (1-benzylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)-metyloaminy i zastosowanie jej do wytwarzania pochodnych pirolo 2,3-pirymidyny jako inhibitorów kinazy proteinowej |
Country Status (52)
Families Citing this family (119)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
AU777911B2 (en) | 1999-12-10 | 2004-11-04 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds |
ES2318605T3 (es) * | 2000-06-26 | 2009-05-01 | Pfizer Products Incorporated | Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como agentes inmunosupresores. |
GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
ES2337782T3 (es) | 2002-07-29 | 2010-04-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Metodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias con compuestos de 2,4-pirimidindiamina. |
CN1678314A (zh) * | 2002-08-27 | 2005-10-05 | 默克专利有限公司 | 作为raf-激酶抑制剂的甘氨酸酰胺衍生物 |
EP1572213A1 (en) | 2002-11-26 | 2005-09-14 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of transplant rejection |
BRPI0413018B8 (pt) | 2003-07-30 | 2021-05-25 | Rigel Pharmaceuticals Inc | composto, e, uso de um composto |
AU2005237254B2 (en) * | 2004-05-03 | 2010-02-04 | Novartis Ag | Combinations comprising a S1P receptor agonist and a JAK3 kinase inhibitor |
US7358250B2 (en) | 2004-06-29 | 2008-04-15 | Amgen Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines that modulate ACK1 activity |
EP1797054A2 (en) | 2004-08-02 | 2007-06-20 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds |
MX2007006204A (es) * | 2004-11-24 | 2007-06-20 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden inhibidores de jak y cuando menos uno de entre inhibidores de bcr-abl, flt-3, fak o raf cinasa. |
AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
CN105348203B (zh) | 2005-06-08 | 2018-09-18 | 里格尔药品股份有限公司 | 抑制jak途径的组合物和方法 |
EP2251341A1 (en) | 2005-07-14 | 2010-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors |
JP5071374B2 (ja) | 2005-07-14 | 2012-11-14 | アステラス製薬株式会社 | ヘテロ環ヤヌスキナーゼ3阻害剤 |
ATE540952T1 (de) | 2005-07-29 | 2012-01-15 | Pfizer Prod Inc | Pyrroloä2,3-düpyrimidinderivate, ihre zwischenprodukte und synthese |
EP2270014A1 (en) | 2005-09-22 | 2011-01-05 | Incyte Corporation | Azepine inhibitors of janus kinases |
PT2348023E (pt) | 2005-12-13 | 2015-09-15 | Incyte Corp | Pirrolo[2,3-b] pirimidinas e pirrolo[2,3-b]piridinas substituídas com heteroarilo como inibidores de janus quinase |
JP2009528295A (ja) | 2006-02-24 | 2009-08-06 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jak経路の阻害のための組成物および方法 |
GB0605691D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Novartis Ag | Organic Compounds |
WO2008079965A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors |
CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
ME00960B (me) | 2007-06-13 | 2012-06-20 | Incyte Corp | Soli inhibitora janus kinaze, (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila |
NZ582188A (en) | 2007-07-11 | 2012-03-30 | Pfizer | Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders |
ES2617622T3 (es) | 2008-02-15 | 2017-06-19 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de pirimidin-2-amina y su uso como inhibidores de JAK cinasas |
EP2288610B8 (en) | 2008-03-11 | 2016-10-12 | Incyte Holdings Corporation | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
NZ589315A (en) | 2008-04-16 | 2012-11-30 | Portola Pharm Inc | 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors |
US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
JP2011518219A (ja) | 2008-04-22 | 2011-06-23 | ポートラ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼの阻害剤 |
EP2324020A2 (en) * | 2008-08-01 | 2011-05-25 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine derivatives as jak3 inhibitors |
PT2384326E (pt) | 2008-08-20 | 2014-06-09 | Zoetis Llc | Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina |
WO2010093808A1 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Reaction Biology Corp. | Selective kinase inhibitors |
ES2552805T3 (es) | 2009-04-20 | 2015-12-02 | Auspex Pharmaceuticals, Llc | Inhibidores piperidínicos de la cinasa Janus 3 |
AR076920A1 (es) | 2009-05-22 | 2011-07-20 | Incyte Corp | 3-(4-(7h-pirrolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)octano-o heptano--nitrilo como inhibidores de jak |
TW201100429A (en) | 2009-05-22 | 2011-01-01 | Incyte Corp | N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
WO2011028685A1 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
JP5658756B2 (ja) * | 2009-09-10 | 2015-01-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Jakの阻害剤 |
ES2435491T3 (es) | 2009-10-09 | 2013-12-19 | Incyte Corporation | Derivados de hidroxilo, ceto y glucurónido de 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo |
AU2010308028A1 (en) | 2009-10-15 | 2012-04-19 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compounds |
ES2461967T3 (es) | 2009-12-18 | 2014-05-21 | Pfizer Inc. | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina |
WO2011086053A1 (en) * | 2010-01-12 | 2011-07-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof |
US20120309776A1 (en) | 2010-02-05 | 2012-12-06 | Pfitzer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine urea compounds as jak inhibitors |
PL2545045T3 (pl) | 2010-03-10 | 2016-08-31 | Incyte Holdings Corp | Pochodne piperydyn-4-yloazetydyny jako inhibitory JAK1 |
US20110288107A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Bhavnish Parikh | Topical formulation for a jak inhibitor |
EP2975027A1 (en) | 2010-11-01 | 2016-01-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as jak kinase modulators |
EP2640725B1 (en) | 2010-11-19 | 2015-01-07 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
KR20140019300A (ko) | 2010-11-19 | 2014-02-14 | 인사이트 코포레이션 | Jak 억제제로서 사이클로부틸 치환된 피롤로피리딘 및 피롤로피리미딘 유도체 |
EP2481397A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-01 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical compositions comprising tasocitinib |
EP2481411A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-01 | Ratiopharm GmbH | Oral dosage forms for modified release comprising the JAK3 inhibitor tasocitinib |
US9993480B2 (en) | 2011-02-18 | 2018-06-12 | Novartis Pharma Ag | mTOR/JAK inhibitor combination therapy |
EP2691395B1 (en) | 2011-03-28 | 2017-08-30 | ratiopharm GmbH | Processes for preparing tofacitinib salts |
US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
KR101593768B1 (ko) | 2011-04-08 | 2016-02-12 | 화이자 인코포레이티드 | 토파시티닙의 결정질 형태 및 비결정질 형태, 및 토파시티닙 및 침투 증진제를 포함하는 제약 조성물 |
ES2414384T3 (es) | 2011-05-11 | 2013-07-19 | Ratiopharm Gmbh | Composición de liberación modificada que comprende ranolazina |
MY165963A (en) | 2011-06-20 | 2018-05-18 | Incyte Holdings Corp | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
JP2014521725A (ja) | 2011-08-10 | 2014-08-28 | ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | JAKPI3K/mTOR併用療法 |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
CA3094793A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazine kinase inhibitors |
US10821111B2 (en) | 2011-11-30 | 2020-11-03 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
BR112014013224B1 (pt) | 2011-11-30 | 2023-03-07 | Emory University | Inibidores de jak antivirais úteis no tratamento ou prevenção de infecções retrovirais e outras infecções virais |
WO2013090490A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Ratiopharm Gmbh | Tofacitinib salts |
US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
CN104837817B (zh) | 2012-07-25 | 2017-03-22 | 力奇制药公司 | 制备3‑氨基‑哌啶化合物的合成路线 |
WO2014058921A2 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors |
PT2919766T (pt) | 2012-11-15 | 2021-07-29 | Incyte Corp | Formas farmacêuticas de ruxolitinib de libertação controlada |
CN104955803B (zh) * | 2012-11-30 | 2017-11-28 | 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 | 通过硝基‑四氢吡啶前体制备3‑氨基‑哌啶化合物 |
WO2014097150A1 (en) | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof |
EP2938616A4 (en) | 2012-12-28 | 2016-06-15 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF TOFACITINIB AND INTERMEDIATES |
SI3290421T1 (sl) | 2013-02-22 | 2019-03-29 | Pfizer Inc. | Kombinacija derivatov pirolo (2,3-D)pirimidina z enim ali več dodatnimi sredstvi za zaviranje z janusom povezane kinaze (JAK) |
US8987443B2 (en) | 2013-03-06 | 2015-03-24 | Incyte Corporation | Processes and intermediates for making a JAK inhibitor |
JP6041823B2 (ja) | 2013-03-16 | 2016-12-14 | ファイザー・インク | トファシチニブの経口持続放出剤形 |
US20140343034A1 (en) | 2013-04-25 | 2014-11-20 | Japan Tobacco Inc. | Skin barrier function improving agent |
WO2014174073A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Sandoz Ag | Sustained release formulations of tofacitinib |
CN116036089A (zh) | 2013-08-07 | 2023-05-02 | 因赛特控股公司 | Jak1抑制剂的持续释放剂型 |
CN104513248B (zh) * | 2013-09-30 | 2019-05-24 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种托法替尼中间体的纯化方法 |
RS56728B1 (sr) | 2013-12-05 | 2018-03-30 | Pfizer | Pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]pirazinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamidi |
HUE042911T2 (hu) | 2013-12-09 | 2019-07-29 | Unichem Lab Ltd | Javított eljárás a (3R,4R)-(1-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metilamin elõállítására |
CA2881262A1 (en) | 2014-02-06 | 2015-08-06 | Prabhudas Bodhuri | Solid forms of tofacitinib salts |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
ES2750655T3 (es) | 2014-08-12 | 2020-03-26 | Pfizer | Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina útiles para inhibir la Janus cinasa |
JP6742323B2 (ja) * | 2015-01-20 | 2020-08-19 | 无▲錫▼福祈制▲薬▼有限公司Wuxi Fortune Pharmaceutical Co.,Ltd | Jak阻害剤 |
US10479763B2 (en) | 2015-02-17 | 2019-11-19 | Amorepacific Corporation | Chiral resolution method of N-[4-(1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide derivatives |
CN104761556B (zh) * | 2015-03-21 | 2017-06-23 | 河北国龙制药有限公司 | 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法,以及托法替布的质量监控方法 |
EP3078665A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-12 | OLON S.p.A. | Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate |
PT3290418T (pt) | 2015-04-29 | 2019-07-16 | Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd | Inibidores de janus quinase (jak) |
WO2016178110A1 (en) | 2015-05-01 | 2016-11-10 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl, pyrrolo[2,3-b]pyridinyl acrylamides and epoxides thereof |
MX2017013797A (es) | 2015-05-29 | 2018-03-21 | Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd | Inhibidor de janus quinasa. |
EP3328360A4 (en) * | 2015-07-27 | 2019-01-02 | Unichem Laboratories Limited | Tofacitinib orally disintegrating tablets |
KR101771219B1 (ko) * | 2015-08-21 | 2017-09-05 | 양지화학 주식회사 | 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도 |
WO2017091681A1 (en) | 2015-11-24 | 2017-06-01 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Selective kinase inhibitors |
CN105348287A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-02-24 | 宁波立华制药有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺 |
KR102565407B1 (ko) * | 2016-01-04 | 2023-08-10 | (주)아모레퍼시픽 | 극성 비양자성 용매를 이용한 n-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법 |
US20190083609A1 (en) | 2016-01-18 | 2019-03-21 | Helmoltz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit And Umwelt (Gmbh) | Tofacitinib as vaccination immune modulator |
AU2017287762C1 (en) | 2016-06-30 | 2020-04-23 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor |
CN106831538B (zh) * | 2017-01-22 | 2019-06-25 | 苏州楚凯药业有限公司 | 托法替尼中间体的制备方法 |
KR102398659B1 (ko) | 2017-03-17 | 2022-05-16 | 주식회사 대웅제약 | 카이네이즈 저해제로서의 피롤로트리아진 유도체 |
CN107602569A (zh) * | 2017-10-23 | 2018-01-19 | 上海博悦生物科技有限公司 | 一种新型吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物及其合成方法和用途 |
KR102078805B1 (ko) | 2017-11-30 | 2020-02-19 | 보령제약 주식회사 | 토파시티닙을 포함하는 약제학적 조성물 |
WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
KR102577241B1 (ko) | 2017-12-28 | 2023-09-11 | 주식회사 대웅제약 | 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체 |
KR102577242B1 (ko) * | 2017-12-28 | 2023-09-11 | 주식회사 대웅제약 | 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체 |
HUE059580T2 (hu) | 2017-12-28 | 2022-11-28 | Daewoong Pharmaceutical Co Ltd | Kináz inhibitor oxi-fluorpiperidin származékok |
LT3746429T (lt) | 2018-01-30 | 2022-05-10 | Incyte Corporation | (1-(3-fluor-2-(trifluormetil)izonikotinil)piperidin-4-ono) gamybos būdai |
JP7324210B2 (ja) * | 2018-01-31 | 2023-08-09 | ティダブリューアイ・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド | トファシチニブを含む局所製剤 |
FI3773593T3 (fi) | 2018-03-30 | 2024-06-18 | Incyte Corp | Hidradenitis suppurativan hoito jak-estäjiä käyttäen |
KR102131107B1 (ko) * | 2019-01-15 | 2020-07-07 | 주식회사 다산제약 | 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법 |
CA3132109A1 (en) | 2019-03-13 | 2020-09-17 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Process for preparation of tofacitinib and pharmaceutically acceptable salt thereof |
WO2020198583A1 (en) | 2019-03-27 | 2020-10-01 | Insilico Medicine Ip Limited | Bicyclic jak inhibitors and uses thereof |
WO2020204647A1 (en) * | 2019-04-05 | 2020-10-08 | Yuhan Corporation | Processes for preparing (3r,4r)-1-benzyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine or a salt thereof and processes for preparing tofacitinib using the same |
KR20220101150A (ko) | 2019-11-14 | 2022-07-19 | 화이자 인코포레이티드 | 1-(((2s,3s,4s)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 조합물 및 경구 투여 형태 |
WO2021107590A1 (ko) | 2019-11-25 | 2021-06-03 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 트리아졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
BR112022020020A2 (pt) | 2020-04-04 | 2022-11-22 | Pfizer | Métodos de tratamento da doença do coronavírus 2019 |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
US20240166651A1 (en) * | 2021-03-15 | 2024-05-23 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Heterocyclic derivatives as janus kinase inhibitors |
EP4180042A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-17 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A film coated tablet comprising micronized tofacitinib |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL8403224A (nl) * | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
US6136595A (en) * | 1993-07-29 | 2000-10-24 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction |
US5389509A (en) * | 1993-10-04 | 1995-02-14 | Eastman Kodak Company | Ultrathin high chloride tabular grain emulsions |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
DE59500788D1 (de) * | 1994-05-03 | 1997-11-20 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung |
JPH07330732A (ja) * | 1994-06-10 | 1995-12-19 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 光学活性な3−アミノ−1−ベンジルピペリジン誘導体 |
US6136596A (en) * | 1995-05-19 | 2000-10-24 | University Of Massachusetts | Cytokine-, stress-, and oncoprotein-activated human protein kinase kinases |
CA2223081C (en) | 1995-06-07 | 2001-03-06 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
CN1105113C (zh) | 1995-07-05 | 2003-04-09 | 纳幕尔杜邦公司 | 杀真菌嘧啶酮 |
CA2224435C (en) | 1995-07-06 | 2008-08-05 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
IL121090A0 (en) | 1995-11-14 | 1997-11-20 | Pharmacia & Upjohn Spa | Aryl and heteroaryl purine compounds |
DE69712745T2 (de) | 1996-01-23 | 2002-10-31 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidinen und verfahren zu deren herstellung |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
AU1794697A (en) | 1996-03-06 | 1997-09-22 | Novartis Ag | 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines |
AU3176297A (en) | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Novartis Ag | Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
PE91098A1 (es) | 1996-07-13 | 1999-01-15 | Glaxo Group Ltd | DERIVADOS DE PIRIDO[3,4-d]PIRIMIDINA |
AU720429B2 (en) * | 1996-08-23 | 2000-06-01 | Novartis Ag | Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
JP2000505109A (ja) | 1996-11-27 | 2000-04-25 | ファイザー・インク | 縮合二環式ピリミジン誘導体 |
CA2271157A1 (en) | 1997-02-05 | 1998-08-06 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
EP0972197A1 (en) * | 1997-03-24 | 2000-01-19 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding |
JP2002510687A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ニューロゲン コーポレイション | アミノアルキル置換ピロロ[2,3−b]ピリジンおよびピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体:crf1レセプタのモジュレータ |
MXPA00011773A (es) | 1998-05-28 | 2002-06-04 | Parker Hughes Inst | Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro. |
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
EP1087970B1 (en) * | 1998-06-19 | 2004-04-28 | Pfizer Products Inc. | PYRROLO 2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
AU4851599A (en) | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
JP2002523403A (ja) | 1998-08-21 | 2002-07-30 | パーカー ヒューズ インスティテュート | キナゾリン誘導体 |
US6080747A (en) * | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
AU777911B2 (en) * | 1999-12-10 | 2004-11-04 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds |
ES2318605T3 (es) | 2000-06-26 | 2009-05-01 | Pfizer Products Incorporated | Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como agentes inmunosupresores. |
GT200200234A (es) * | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
US7358250B2 (en) * | 2004-06-29 | 2008-04-15 | Amgen Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines that modulate ACK1 activity |
-
2002
- 2002-05-23 US US10/154,699 patent/US7301023B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 TW TW092133699A patent/TWI316061B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 MX MXPA03011062A patent/MXPA03011062A/es active IP Right Grant
- 2002-05-29 NZ NZ530380A patent/NZ530380A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 KR KR10-2003-7015681A patent/KR20040003037A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 UA UA20031110841A patent/UA80093C2/uk unknown
- 2002-05-29 RS YU92303A patent/RS52144B/en unknown
- 2002-05-29 EA EA200301193A patent/EA007251B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-05-29 KR KR1020087018519A patent/KR100926875B1/ko active IP Right Grant
- 2002-05-29 WO PCT/IB2002/001905 patent/WO2002096909A1/en active Application Filing
- 2002-05-29 IL IL15858802A patent/IL158588A0/xx active IP Right Grant
- 2002-05-29 AU AU2002304401A patent/AU2002304401C1/en not_active Expired
- 2002-05-29 DK DK05015454.1T patent/DK1666481T3/da active
- 2002-05-29 PT PT50154541T patent/PT1666481E/pt unknown
- 2002-05-29 EP EP05015461A patent/EP1609781B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 GE GE5361A patent/GEP20063784B/en unknown
- 2002-05-29 BR BR0209246-8A patent/BR0209246A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 EP EP05015454.1A patent/EP1666481B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 PL PL409305A patent/PL228155B1/pl unknown
- 2002-05-29 KR KR1020067001821A patent/KR100869409B1/ko active IP Right Grant
- 2002-05-29 HU HU0400152A patent/HU230876B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-05-29 EP EP02733058A patent/EP1392694A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-29 TW TW091111480A patent/TWI310384B/zh active
- 2002-05-29 EE EEP200300594A patent/EE05332B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-05-29 NZ NZ540332A patent/NZ540332A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 AT AT05015461T patent/ATE519741T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 JP JP2003500088A patent/JP4381137B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 SK SK50033-2011A patent/SK288192B6/sk active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-05-29 SK SK1465-2003A patent/SK288199B6/sk unknown
- 2002-05-29 CN CNA028108175A patent/CN1729192A/zh active Pending
- 2002-05-29 EA EA200600575A patent/EA012666B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-05-29 CZ CZ2003-3260A patent/CZ304366B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 CA CA002448281A patent/CA2448281C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 KR KR1020067025590A patent/KR20060133117A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 PE PE2002000452A patent/PE20030561A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 KR KR1020077025832A patent/KR100868814B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-05-29 OA OA1200300308A patent/OA12612A/en unknown
- 2002-05-29 TN TNPCT/IB2002/001905A patent/TNSN03128A1/fr unknown
- 2002-05-29 PL PL02367945A patent/PL367945A1/pl unknown
- 2002-05-29 SI SI200231004T patent/SI1666481T1/sl unknown
- 2002-05-29 ES ES05015461T patent/ES2369226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 ES ES05015454T patent/ES2393385T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-30 MY MYPI20021988A patent/MY129649A/en unknown
- 2002-05-30 GT GT200200100A patent/GT200200100A/es unknown
- 2002-05-30 PA PA20028546301A patent/PA8546301A1/es unknown
- 2002-05-30 AR ARP020102017A patent/AR037321A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-30 UY UY27317A patent/UY27317A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-30 GT GT200200100AK patent/GT200200100AA/es unknown
- 2002-05-31 AP APAP/P/2002/002550A patent/AP1859A/en active
-
2003
- 2003-10-13 IS IS6993A patent/IS3023B/is unknown
- 2003-10-13 CU CU20030229A patent/CU23337B7/es not_active IP Right Cessation
- 2003-10-14 ZA ZA200307982A patent/ZA200307982B/en unknown
- 2003-11-19 HR HR20030943A patent/HRP20030943B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-21 MA MA27410A patent/MA27029A1/fr unknown
- 2003-11-24 NO NO20035201A patent/NO328578B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-26 EC EC2003004865A patent/ECSP034865A/es unknown
- 2003-11-27 BG BG108389A patent/BG66489B1/bg unknown
-
2004
- 2004-05-07 AR ARP040101561A patent/AR045680A2/es unknown
- 2004-06-16 US US10/869,101 patent/US7432370B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-14 CL CL200800762A patent/CL2008000762A1/es unknown
- 2008-07-16 AU AU2008203170A patent/AU2008203170B2/en active Active
- 2008-07-24 CR CR10177A patent/CR10177A/es unknown
-
2009
- 2009-10-13 NO NO20093135A patent/NO20093135L/no not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-11-09 CY CY20121101069T patent/CY1113322T1/el unknown
-
2017
- 2017-08-02 NL NL300887C patent/NL300887I2/nl unknown
- 2017-08-08 LT LTPA2017025C patent/LTC1666481I2/lt unknown
- 2017-08-09 LU LU00031C patent/LUC00031I2/fr unknown
- 2017-08-17 BE BE2017C032C patent/BE2017C032I2/fr unknown
- 2017-09-01 CY CY2017028C patent/CY2017028I2/el unknown
- 2017-09-04 FR FR17C1031C patent/FR17C1031I2/fr active Active
- 2017-09-08 NO NO2017047C patent/NO2017047I1/no unknown
-
2019
- 2019-02-19 HU HUS1900008C patent/HUS1900008I1/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL228155B1 (pl) | 3-{(3R, 4R)-4 -metylo -3-[metylo-(7H -pirolo[2, 3 -d]pirymidyn -4- ylo)-amino]-piperydyn -1-ylo}-3 -okso -propionitryl | |
EP1235830B1 (en) | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS PROTEIN KINASES INHIBITORS | |
EP1451192B1 (en) | Novel crystalline compound |