ME00960B - Soli inhibitora janus kinaze, (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila - Google Patents
Soli inhibitora janus kinaze, (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilaInfo
- Publication number
- ME00960B ME00960B MEP-2009-345A MEP34509A ME00960B ME 00960 B ME00960 B ME 00960B ME P34509 A MEP34509 A ME P34509A ME 00960 B ME00960 B ME 00960B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- disease
- patient
- compound
- cancer
- salt
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 89
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 16
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 80
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 65
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 22
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 43
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 claims description 15
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 claims description 9
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 claims description 9
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 9
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims description 4
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 4
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 4
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010070835 Skin sensitisation Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000370 skin sensitisation Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 claims description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 claims description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 claims 3
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims 3
- 208000019748 bullous skin disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims 1
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 abstract description 56
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 abstract description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 15
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- -1 for example Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102100037813 Focal adhesion kinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N (z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;2-[(4-methoxyphenyl)methyl-pyridin-2-ylamino]ethyl-dimethylazanium Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124783 FAK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010091824 Focal Adhesion Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 101150009057 JAK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150069380 JAK3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 1
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 1
- 108010000837 Janus Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010019437 Janus Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010019421 Janus Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 229940123241 Janus kinase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007341 astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 208000026764 autoimmune bullous skin disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 102000049918 human JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
Abstract
Predmetni pronalazak obe zbeđuje soli (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila koje su korisne u modulaciji aktivnosti Janus kinaza i koje su korisne u lečenju bolesti koje se dovode u vezu sa aktivnošću Janus kinaza, uključujući, na primer, bolesti koje se dovode u vezu sa imunim sistemom, kožne bolesti i stanja, mijeloidne proliferativne poremećaje, kancer i druge bolesti.
Description
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak obezbeđuje soli (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila koje su korisne u modulaciji aktivnosti Janus kinaza i koje su korisne u lečenju bolesti koje se dovode u vezu sa aktivnošću Janus kinaza, uključujući, na primer, bolesti koje se dovode u vezu sa imunim sistemom, kožne bolesti i stanja, mijeloidne proliferativne poremećaje, kancer i druge bolesti.
Pozadina pronalaska
Protein kinaze (PK) predstavljaju grupu enzima koja reguliše različite važne biološke procese uključujući rast, opstanak i diferencijaciju ćelija, formiranje i morfogenezu organa, neovaskularizaciju, oporavak i regenerisanje tkiva, između ostalog. Protein kinaze svoje fiziološke funkcije obavljaju na taj način što katalizuju fosforilaciju proteina (ili supstrata) i time modulišu ćelijsku aktivnost supstrata u različitim biološkim kontekstima. Uz funkcije u normalnim tkivima/organima, mnoge protein kinaze igraju i uže specijalizovane uloge u velikom spektru bolesti kod ljudi, uključujući kancer. Podgrupa protein kinaza (koje se nazivaju onkogenske protein kinaze), kada nije pravilno regulisana, može da dovede do nastanka i rasta tumora, kao i da doprinese daljem održavanju i napredovanju tumora (Blume-Jensen P et al., Nature 2001, 411 (6835): 355-365). Onkogene protein kinaze predstavljaju, za sada, jednu od najvećih i najprivlačnijih grupa proteina koji su ciljna grupa za lečenje raka i razvoj lekova.
Porodica Janus kinaza (JAK) igra ulogu u regulaciji proliferacije i funkcija ćelija koje učestvuju u imunom odgovoru, a koja zavisi od citokina. Trenutno postoje četiri poznata člana JAK porodice kod sisara: JAK1 (takođe poznata i kao Janus kinaza-1), JAK2 (takođe poznata i kao Janus kinaza-2), JAK3 (takođe poznata i kao Janus kinaza, leukocitna; JAKL; L-JAK i Janus kinaza-3) i TYK2 (poznata još i kao protein tirozin kinaza 2). Veličina JAK proteina kreće se od 120 do 140 kDa i oni sadrže sedam očuvanih domena JAK homologije (JH); jedan od ovih domena je funkcionalni katalitički kinazni domen, dok je drugi pseudokinazni domen koji bi mogao da ima regulatornu funkciju i/ili služi kao mesto za pričvršćivanje STAT (Scott, Godshall et al., 2002, suppra).
Čini se da blokiranje signalne transdukcije na nivou JAK kinaza obećava, kada je reč o razvoju postupaka lečenja kancera kod ljudi. Smatra se, takođe, da inhibicija JAK kinaza ima određene terapeutske dobrobiti kod pacijenata koji pate od poremećaja imunog sistema koji se manifestuju na koži, kao što su psorijaza i preosetljivost kože. Shodno tome, inhibitori Janus kinaza ili srodnih kinaza su veoma traženi, a u nekoliko publikacija objavljene su delotvorne klase jedinejnja. Na primer, određeni inhibitori JAK, kao što je (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril koji je prikazan na slici koja sledi, objavljeni su u Publikaciji S.A.D. ser. br. 11/637,545, koja je podnesena 12. 12. 2006.
Stoga, stalno su potrebni novi i sve bolji oblici postojećih inhibitora Janus kinaza za razvoj novih, poboljšanih i delotvornijih farmaceutskih preparata za lečenje kancera i drugih bolesti. Soli i postupci koji su ovde opisani usmereni su ka ovim potrebama, kao i ka drugim ciljevima.
Kratak opis pronalaska
Predmetni pronalazak obezbeđuje, između ostalih, soli izabrane iz grupe koja se sastoji od:
soli maleinske kiseline (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila;
soli sumporne kiseline (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila; i
soli fosforne kiseline (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupke pripreme soli prema predmetnom pronalasku koji podrazumevaju kombinovanje (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila sa maleinskom kiselinom, sumpornom kiselinom ili fosfornom kiselinom.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje preparate koji sadrže so prema predmetnom pronalasku i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosilac.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak prilagođavanja (modulisanja) neke aktivnosti JAK koji podrazumeva dovođenje u dodir JAK sa nekom solju prema predmetnom pronalasku.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak lečenja bolesti kod pacijenta, gde je ta bolest u vezi sa aktivnoću JAK, a koji podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, terapeutski delotvorne količine soli prema predmetnom pronalasku.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupke za lečenje kancera, kožnih bolesti ili zapaljenja kod pacijenta, koji podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, terapeutski delotvorne soli prema predmetnom pronalasku.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje soli prema predmetnom pronalasku za upotrebu u postupcima lečenja ljudskog ili životinjskog organizma terapijom.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje soli prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju kancera, kožnih bolesti ili zapaljenja.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu soli prema predmetnom pronalasku za pripremu leka za upotrebu u lečenju bilo koje od bolesti ili poremećaja koji su ovde navedeni.
Detaljan opis pronalaska
Predmetni pronalazak obezbeđuje, između ostalog, soli inhibitora JAK, (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila, izabrane iz grupe koja se sastoji od soli maleinske kiseline, soli sumporne kiseline i soli fosforne kiseline. Ove soli modulišu aktivnost jedne, ili većeg broja JAK i korisne su, na primer, u lečenju bolesti koje se dovode u vezu sa ekspresijom ili aktivnošću JAK.
Soli prema predmetnom pronalasku imaju mnoga svojstva koja im daju prednost u odnosu na slobodne baze i na druge oblike soli. Preciznije, ove soli lako kristališu, što olakšava proces pripreme farmaceutskih preparata i olakšava sveukupno rukovanje i čuvanje aktivnog sastojka. Soli prema predmetnom pronalasku takođe su bolje rastvorljive u vodi, brže se rastvaraju, hemijski su stabilnije (imaju duži rok trajanja), kompatibilnije su sa ekscipijentima i daju rezultate koje je moguće lakše ponoviti u poređenju sa slobodnim bazama.
U nekim rešenjima, soli prema predmetnom pronalasku su u značajnoj meri izolovane. Pod izrazom "u značajnoj meri izolovane" podrazumeva se da je so bar delimično, ili u značajnoj meri, razdvojena od sredine u kojoj je nastala ili pronađena. Delimično razdvajanje može da obuhvata, na primer, preparat koji je obogaćen solju prema predmetnom pronalasku. Razdvajanje u značajnoj meri može da obuhvata preparate koji sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili najmanje oko 99% soli, u odnosu na masu.
Soli prema predmetnom pronalasku mogu da se pripreme primenom poznatih tehnika. Uobičajeno je da se so dobija kombinovanjem, u rastvoru, jedinjenja koje je slobodna baza i kiseline koja sadrži željeni anjon, a potom izolovanje čvrstog proizvoda - soli iz reakcione smeše (kristalizacijom, taloženjem, uparavanjem itd). Mogu da se koriste i druge tehnike za dobijanje soli.
Postupci upotrebe
Soli prema predmetnom pronalasku mogu da modulišu aktivnost jedne, ili većeg broja, Janus kinaza (JAK). Izraz "modulišu" namenjen je da označi sposobnost da se aktivnost jednog ili većeg broja članova JAK porodice kinaza poveća ili smanji. Shodno tome, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste u postupcima za modulisanje aktivnosti neke JAK, na taj način što se ta JAK dovede u dodir sa jednim, ili većim brojem jedinjenja ili preparata koji su ovde opisani. U nekim rešenjima, soli prema predmetnom pronalasku mogu da se ponašaju kao inhibitori jedne, ili većeg broja JAK. U nekim rešenjima, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da deluju tako da stimulišu aktivnost jedne ili većeg broja JAK. U daljim rešenjima, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se upotrebe da modulišu aktivnost neke JAK kod osobe kojoj je potrebna modulacija aktivnosti receptora, primenom modulišuće količine soli prema predmetnom pronalasku.
JAK za koje se soli prema predmetnom pronalasku vezuju i/ili koje ove soli modulišu mogu da obuhvate bilo kog člana iz porodice JAK. U nekim rešenjima, JAK je JAK1, JAK2, JAK3 ili TYK2. U nekim rešenjima, ta JAK je JAK1, ili JAK2. U nekim rešenjima, ta JAK je JAK2. U nekim rešenjima, JAK je JAK3.
Soli prema predmetnom pronalasku mogu da budu selektivne. Pod izrazom "selektivne" podrazumeva se da se ta jedinjenja vezuju za ili inhibiraju neku JAK sa većim afinitetom ili snagom, u poređenju sa najmanje jednom drugom JAK. U nekim rešenjima, jedinjenja prema predmetnom pronalasku su selektivni inhibitori JAK1 ili JAK2, u odnosu na JAK3 i/ili TYK2. U nekim rešenjima, soli prema predmetnom pronalasku su selektivni inhibitori JAK2 (npr. u odnosu na JAK1, JAK3 i TYK2). Bez želje da budemo ograničeni teorijom, obzirom da inhibitori JAK3 mogu da dovedu do imunosupresivnih dejstava, jedinjenje koje je selektivno za JAK2 u odnosu na JAK3 i koje je korisno u lečenju kancera (kao što je, na primer, multipli mijelom) može da ponudi dodatnu prednost u tom smislu što ima manji broj imunosupresivnih neželjenih dejstava. Selektivnost može da bude najmanje 5-struka, 10-struka, ili najmanje oko 20-struka, najmanje oko 50-struka, najmanje oko 100-struka, najmanje oko 200-struka, najmanje oko 500-struka ili najmanje oko 1000-struka. Selektivnost može da se meri postupcima koji su u struci rutinski. U nekim rešenjima, selektivnost može da se ispita pri Km svakog enzima. U nekim rešenjima, selektivnost soli prema predmetnom pronalasku, prema JAK2 u odnosu na JAK3 može da se odredi preko ćelijske koncentracije ATP.
Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku odnosi se na postupke tretiranja bolesti ili poremećaja koji se dovodi u vezu sa JAK kod neke osobe (npr. pacijenta) primenom, kod tog pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, terapeutski delotvorne količine ili doze soli prema predmetnom pronalasku ili farmaceutskog preparata takve soli. Bolest koja se dovodi u vezu sa JAK može da obuhvata bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje je u neposrednoj ili posrednoj vezi sa ekspresijom ili aktivnošću JAK, uključujući preteranu ekspresiju i/ili abnormalnu aktivnost. Bolest koja se dovodi u vezu sa JAK može da obuhvati bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje može da se spreči, poboljša ili izleči modulisanjem aktivnosti JAK.
Primeri bolesti koje se dovode u vezu sa JAK obuhvataju bolesti u koje je uključen imuni sistem, uključujući, na primer, odbacivanje presađenih organa (npr. odbacivanje alografta i bolest graft protiv domaćina).
Primeri bolesti koje se dovode u vezu sa JAK obuhvataju autoimune bolesti kao što su multipla skleroza, reumatoidni artritis, juvenilni artritis, dijabetes tipa I, lupus, psorijaza, zapaljenska bolest creva, ulcerativni kolitis, Kronova bolest, mijastenija gravis, imunoglobulinske neuropatije, autoimune poremećaje funkcije štitne žlezde i slične. U nekim rešenjima, autoimuna bolest je autoimuna bulozna kožna bolest kao što je pemphigus vulgaris (PV) ili bulozni pemfigoid.
Dalji primeri bolesti koje se dovode u vezu sa JAK obuhvataju alergijska stanja kao što su astma, alergije na hranu, atopijski dermatitis i rinitis. Dalji primeri bolesti koje se dovode u vezu sa JAK obuhvataju virusne bolesti kao što su Epštin-Barov virus (EBV), hepatitis B, hepatitis C, HIV, HTLV 1, Varicella zoster virus (VZV) i humani papiloma virus (HPV).
Dalji primeri bolesti ili stanja koja se dovode u vezu sa JAK obuhvataju kožne bolesti kao što su psorijaza (na primer, psoriasis vulgaris), atopijski dermatitis, osipe, iritacije kože, senzitaciju kože (npr. kontantni dermatitis ili alergijski kontaktni dermatits). Na primer, određene supstance, uključujući neka farmaceutska sredstva, kada se primene topijski mogu da dovedu do senzitizacije kože. U nekim rešenjima, istovremena primena JAK inhibitora ili primena JAK inhibitora nakon primene datog sredstva koje dovodi do neželjene senzitizacije može da bude od pomoći kod lečenja takvih nepoželjnih senzitizacija ili dermatitisa. U nekim rešenjima, kožna bolest se leči topijskom primenom najmanje jednog inhibitora JAK prema predmetnom pronalasku.
U daljim rešenjima, bolest koja se dovodi u vezu sa JAK je kancer, uključujući one vrste kancera koji se odlikuju čvrstim tumorima (npr. kancer prostate, kancer bubrega, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer dojke, kancer pluća kancere glave i vrata, kancere tiroidne žlezde, glioblastom, Karpošijev sarkom, Kaslemanova bolest, melanom itd), hematološke kancere (npr. limfom, leukemija, kao što je akutna limfoblastična leukemija, akutna mijelogenska leukemija (AML) ili višestruki mijelom), kao i kancer kože kao što je limfom kožnih T-ćelija (CTCL) i limfom kožnih B-ćelija. Primeri kožnog limfoma T-ćelija obuhvataju Sezarijev sindrom i mycosis fungoides.
Bolesti koje se dovode u vezu sa JAK mogu, dalje, da obuhvataju one koje se odlikuju ekspresijom mutirane JAK 2, kao što su one kod kojih postoji bar jedna mutacija u pseudo-kinaznom domenu (npr. JAK2V617F).
Bolesti koje se dovode u vezu sa JAK mogu, dalje, da obuhvataju mijeloproliferativne poremećaje (MPD) kao što je polycytemia vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET), mijeloidna metaplazija sa mijelofibrozom (MMM), hronična mijelogenska leukemija (CML), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES), sistemska bolest mastocita (SMCD) i slične.
Dalje bolesti koje se dovode u vezu sa JAK obuhvataju zapaljenja i zapaljenske bolesti. Primeri zapaljenskih bolesti obuhvataju zapaljenske bolesti oka (npr. iritis, uveitis, skleritis, konjuktivitis i srodne bolesti), zapaljenske bolesti respiratornog sistema (npr. u gornjim disajnim putevima, uključujući nos i sinuse, kao što su rinitis ili sinusitis, ili u donjim respiratornim putevima, uključujući bronhitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća i slične), zapaljensku miopatiju kao što je miokarditis i druge zapaljenske bolesti. Druge zapaljenske bolesti koje mogu da se leče jedinjenjima prema predmetnom pronalasku obuhvataju sindrom sistemskog zapaljenskog odgovora (SIRS) i sepsu.
Inhibitori JAK koji su opisani u predmetnoj prijavi mogu dalje da se koriste za lečenje ishemijskih reperfuzionih povreda ili bolesti ili stanja koja se dovode u vezu sa zapaljenskim ishemijskim događajem kao što je šlog ili srčani udar. Inihbitori JAK koji su ovde opisani mogu dalje da se koriste za lečenje anoreksije, kaheksije ili zamora, kao što je oni koji potiču od ili se dovode u vezu sa kancerom. Inihbitori JAK koji su ovde opisani dalje mogu da se koriste za lečenje restenoze, sklerodermitisa ili fibroze. Inihbitori JAK koji su ovde opisani mogu dalje da se koriste za lečenje stanja koja se dovode u vezu sa hipoksijom ili astrogliozom, kao što su, na primer, dijabetska retinopatija, kancer ili neurodegeneracija. Videti, npr. Dudley, A.C. et al., Biochem. J. 2005, 390(Pt 2): 427-36 i Sriram, K. et al., J. Biol. Chem. 2004, 279(19): 19936-47. Epub 2004 Mar 2.
Inhibitori JAK koji su ovde opisani dalje mogu da se koriste za lečenje gihta i uvećanja prostate usled, npr. benigne hipertrofije prostate ili benigne hiperplazije prostate.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "dovesti u dodir" se odnosi na spajanje naznačenih ostataka u nekom in vitro ili nekom in vivo sistemu. Na primer, "dovođenje u dodir" JAK sa solju predmetnog pronalaska podrazumeva davanje soli prema predmetnom pronalasku nekom pojedincu ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima JAK, kao i, na primer, dodavanje soli prema predmetnom pronalasku u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži JAK.
Kada se koriste u predmetnom pronalasku, izrazi "pojedinac/osoba" ili "pacijent", koji se koriste kao sinonimi, odnose se na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno je da to budu miševi, pacovi, drugi glodari, zečevi, psi, mačke, svinje, stoka, ovce, konji ili primati, a najpoželjnije je da to budu ljudi.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "terapeutski delotvorna količina" odnosi se na onu količinu aktivne soli ili farmaceutskog sredstva koja dovodi do traženog biološkog ili medicinskog odgovora u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku, od strane istraživača, veterinara, lekara ili nekog drugog medicinskog lica.
Kada se koriste u predmetnoj prijavi, izrazi "lečenje" ili "tretman" odnose se na jedan ili veći broj sledećih postupaka: (1) sprečavanje nastanka bolesti; na primer, sprečavanje bolesti, stanja ili poremećaja, kod nekog pojedinca koji bi mogao da ima predispozicije za datu bolest, stanje ili poremećaj ali koji još uvek ne oseća niti pokazuje patologiju ili simptome te bolesti; (2) zaustavljanje bolesti; na primer, zaustavljanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji oseća ili pokazuje patologiju ili simptome date bolesti, stanja ili poremećaja; i (3) poboljšanje bolesti; na primer, poboljšanje bolesti, stanja ili poremećaja kod nekog pojedinca koji oseća ili pokazuje patologiju ili simptome bolesti, stanja ili poremećaja (t.j. promena smera napredovanja patologije i/ili simptoma), kao što je smanjenje ozbiljnosti bolesti.
Kombinovane terapije
Jedno, ili veći broj, dodatnih farmaceutskih sredstava kao što su, na primer, hemoterapeutska sredstva, antiinflamatorna sredstva, steroidi, imunosupresivi, kao i inhibitori Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK kinaza kao što su, na primer, oni koji su opisani u WO 2006/056399, ili druga sredstva mogu da se koriste u kombinaciji sa solima prema predmetnom pronalasku za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja koji se dovode u vezu sa JAK. To jedno, ili veći broj dodatnih farmaceutskih sredstava mogu da se daju pacijentu istovremeno, ili jedno za drugim.
Primeri hemoterapeutika obuhvataju inhibitore proteozoma (npr. bortezomib), talidomid, revlimid i sredstva koja oštećuju DNK, kao što su melfalan, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, etopozid, karmustin i slična.
Primeri steroida obuhvataju kortikosteroide kao što su deksametazon ili prednizon.
Primeri inhibitora Bcr-Abl obuhvataju jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, koje pripadaju porodicama i vrstama opisanim u patentima S.A.D. br. 5,521,184, WO 04/005281, EP2005/009967, EP2005/010408 i S.A.D. ser. br. 60/578,491.
Primeri odgovarajućih inhibitora Flt-3 obuhvataju jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opisanih u WO 03/037347, WO 03/099771 i WO 04/046120.
Primeri odgovarajućih inhibitora RAF obuhvataju jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opisanih u WO 00/09495 i WO 05/028444.
Primeri odgovarajućih inhibitora FAK obuhvataju jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opisanih u WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 i WO 01/014402.
U nekim rešenjima, soli prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste u kombinaciji sa drugim inhibitorima kinaza kao što su imatinib, posebno za lečenje pacijenata koji su otporni na imatinib ili druge kinaze.
U nekim rešenjima, jedna ili veći broj soli prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima u lečenju kancera, kao što je višestruki mijelom i mogu da poboljšaju učinak lečenja, u poređenju sa učinkom hemoterapeutskog sredstva koje je primenjeno samo, bez da pojačaju njegova toksična dejstava. Primeri dodatnih farmaceutskih sredstava koja se koriste u lečenju višestrukog mijeloma, na primer, mogu da obuhvataju, bez ograničenja, melfalan, melfalan i prednizon (MP), doksorubicin, deksametazon i Velkad (bortezomib). Dalja dodatna sredstva koja se koriste u lečenju višestrukog mijeloma obuhvataju inhibitore Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK kinaza. Kod kombinovanja inhibitora JAK prema predmetnom pronalasku i nekog dodatnog sredstva, poželjno je aditivno ili sinergijsko dejstvo. Štaviše, otpornost ćelija višestrukog mijeloma na sredstva kao što je deksametazon može da nestane nakon primene inhibitora JAK prema predmetnom pronalasku. Ova sredstva mogu da se kombinuju sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku u jedinstvenom, kontinualnom doznom obliku, ili mogu da se primene istovremeno ili jedan nakon drugog, u odvojenim doznim oblicima.
U nekim rešenjima, pacijentu se daje kortikosteroid kao što je deksametazon u kombinaciji sa najmanje jednim inhibitorom JAK, gde se taj deksametazon daje povremeno, umesto kontinualno.
U nekim daljim rešenjima, kombinacije jednog ili većeg broja inhibitora JAK prema predmetnom pronalasku i drugih terapeutskih sredstava mogu da se daju pacijentu pre, u toku i/ili nakon transplantacije koštane srži ili matičnih ćelija.
Farmaceutski preparati i dozni oblici
Kada se koriste kao farmaceutska sredstva, soli prema predmetnom pronalasku mogu da se primenjuju u obliku farmaceutskih preparata. Ovi preparati mogu da se pripreme na način koji je u farmaciji dobro poznat i mogu da se primenjuju različitim putevima primene, u zavisnosti od toga da li je potreban lokalan ili sistemski tretman i u zavisnosti od dela tela koji se leči. Primena može da bude topijska (uključujući transdermalnu, epidermalnu, oftalmičku, kao i primenu na sluzokožu, kao što su intranazalna, vaginalna i rektalna primena), pulmonarna (npr. inhalacijom ili inuflacijom prahova ili aerosola, uključujući i pomoću nebulizatora; intratrahealno ili intranazalno), oralna ili parenteralna. Parenteralna primena obuhvata intravenske, intraarterijske, potkožne, intraperitonealne, intramuskularne injekcije ili infuzije; ili intrakranijalnu, npr. intratekalnu ili intraventrikularnu primenu. Parenteralna primena može da podrazumeva pojedinačnu bolus dozu ili može da bude, na primer, primena pomoću kontinualne perfuzione pumpe. Farmaceutski preparati i formulacije za topijsku primenu mogu da obuhvataju transdermalne flastere, meleme, losione, kreme, gelove, kapljice, supozitorije, sprejeve, tečnosti i prahove. Uobičajeni farmaceutski nosioci, vodene, praškaste ili uljane baze, sredstva za zgušnjavanje, takođe mogu da budu neophodna ili poželjna. Obloženi kondomi, rukavice ili sl. takođe mogu da budu korisni.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutske preparate koji sadrže, kao aktivni sastojak, jedno ili veći broj jedinjenja prema predmetnom pronalasku u kombinaciji sa jednim ili većim brojem farmaceutski prihvatljivih nosilaca (ekscipijenata). U pripremi preparata prema predmetnom pronalasku, aktivni sastojak se obično meša sa ekscipijentom, razblažuje ekscipijentom ili se zatvara u takav nosilac u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira ili druge posude. Kada se ekscipijenti koriste za razblaživanje, oni mogu da budu čvrste, polučvrste supstance ili tečnosti, koje igraju ulogu vehikuluma, nosioca ili podloge za aktivni sastojak. Stoga, preparati mogu da budu u obliku tableta, pilula, praškova, lozengi, kesica, kaseta, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrste supstance ili u tečnoj podlozi) ili melema, koji sadrže, na primer, do 10% (u odnosu na masu) aktivnog sastojka, kapsula od mekog i čvrstog želatina, supozitorija, sterilnih rastvora za injekcije i sterilno pakovanih praškova.
Prilikom pripreme preparata, aktivni sastojak može da se samelje kako bi se dobila odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ukoliko je aktivno jedinjenje u značajnoj meri nerastvorno, može da se samelje do veličine čestica koje ne prevazilaze sito br. 200. Ukoliko je aktivno jedinjenje u značajnoj meri rastvorno u vodi, veličina čestica može da se prilagodi usitnjavanjem, kako bi se dobila relativno ravnomerna raspoređenost u preparatu, npr. na veličinu sita od oko 40.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste primenom poznatih procedura za usitnjavanje, kao što je vlažno mlevenje, kako bi se dobile veličine čestica prikladne za pripremu tableta i drugih vrsta formulacija. Preparati jedinjenja prema predmetnom pronalasku sa fino usitnjenim česticama (nano-čestični) mogu da se dobiju u procesima koji su poznati u struci, na primer, videti Međunarodnu patentnu prijavu br. WO 2002/000196.
Neki primeri odgovarajućih ekscipijenata obuhvataju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, različite vrste skroba, akacija gumu, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup i metil celulozu. Preparati mogu, dodatno, da obuhvataju i: lubrikante, kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; emulzifikatore i sredstva za suspendovanje; konzervanse kao što su metil i propilhidroksibenzoati; zaslađivače i arome. Preparati prema predmetnom pronalasku mogu da se formulišu tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo otpuštanje aktivnog sastojka nakon primene kod pacijenta, primenom procedura koje su poznate u struci.
Preparati mogu da se formulišu u pojedinačnim dozama, u kojima svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1000 mg (1 g), uobičajenije je da to bude oko 100 do oko 500 mg aktivnog sastojka. Izraz "pojedinačna doza" označava fizički razdvojene jedinice prikladne za primenu kao jedinične doze za humane pacijente kao i kod drugih sisara, gde svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, izračunatu tako da dovede do željenog terapeutskog dejstva, zajedno sa odgovarajućim farmaceutskim ekscipijentom.
Aktivno jedinjenje može da bude delotvorno u širokom opsegu doza i, uopšteno gledano, primenjuje se u farmaceutski delotvornoj dozi. Treba da se podrazumeva, međutim, da količinu jedinjenja koja se zapravo primenjuje obično određuje lekar, prema odovarajućim okolnostima, uključujući stanje koje se leči, odabrani put primene, samo jedinjenje koje se koristi, starost, telesnu masu i reakciju datog pacijenta na lečenje, ozbiljnost simptoma kod pacijenta i slične.
Za pripremu čvrstih preparata, kao što su tablete, glavni aktivni sastojak meša se sa farmaceutskim ekscipijentom kako bi se dobila osnova za preparat u čvrstom stanju, koja sadrži homogenu smešu jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Kada se ove osnove za preparat nazivaju homogenim, obično je aktivni sastojak ravnomerno raspoređen kroz čitavu smešu, tako da ta smeša može jednostavno da se podeli dalje na jednako delotvorne pojedinačne doze, kao što su tablete, pilule i kapsule. Čvrsta osnova za preparat se potom deli u pojedinačne doze, za dozne oblike koji su prethodno opisani koji mogu da sadrže od, na primer, 0,1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka prema predmetnom pronalasku.
Tablete ili pilule prema predmetnom pronalasku mogu da budu obložene, ili na neki drugi način pripremljene, kako bi se dobila dodatna prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula mogu da sadrže komponentu unutrašnje doze i komponentu spoljašnje doze, gde ova druga okružuje ovu prvu u vidu omotača. Ove dve komponente mogu da budu razdvojene enteričkim slojem koji služi da se odupre razlaganju u želucu, kako bi omogućio unutrašnjoj komponenti da neoštećena prođe u dvanaestopalačno crevo, ili kako bi omogućio odloženo otpuštanje leka. Različite supstance mogu da se koriste za takve enterične slojeve ili omotače, gde takve supstance obuhvataju veći broj polimernih kiselina i smeša plomernih kiselina sa supstancama kao što je šelak, cetil alkohol ili celuloza acetat.
Tečni oblici u kojima mogu da se pripreme jedinjenja i preparati prema predmetnom pronalasku, za oralnu primenu ili primenu putem injekcija, mogu da obuhvataju vodene rastvore, sirupe sa odgovarajućom aromom, vodene ili uljane suspenzije kao i emulzije sa dodatim aromama sa jestivim uljima, kao što je ulje semena pamuka, ulje susama, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosioce.
Preparati za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima ili njihovim smesama, kao i praškove. Tečni ili čvrsti preparati mogu da sadrže odgovarajuće farmaceutski prihvatljive ekscipijente koji su prethodno opisani. U nekim rešenjima, preparat se primenjuje oralnim ili nazalnim disajnim putevima, za postizanje lokalnog ili sistemskog dejstva. Preparati mogu da budu nebulizovani pomoću inertnih gasova. Nebulizovani rastvori mogu da se udišu direktno iz nebulizatora, ili nebulizator može da se poveže na masku ili respirator sa periodičnim pozitivnim pritiskom. Preparati u obliku rastvora, suspenzije ili praškova mogu da se primenjuju oralno ili nazalno, iz uređaja koji dopremaju preparat na odgovarajući način.
Količina soli ili preparata koja se daje pacijentu zavisiće od toga koji preparat se primenjuje, svrhe njegove primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina primene i sličnih. Kod primene u terapiji, preparati mogu da se daju pacijentu koji već pati od neke bolesti, u količini koja je dovoljna za lečenje ili makar delimično zaustavljanje simptoma ili komplikacija te bolesti. Delotvorne doze će zavisiti od stanja ili bolesti koja se leči, kao i od procene nadležnog lekara, u zavisnosti od faktora kao što su ozbiljnost bolesti, starost, telesna masa i opšte stanje pacijenta i sl.
Preparati koji se daju pacijentu mogu da budu u obliku farmaceutskih preparata koji su prethodno opisani. Ovi preparati mogu da se sterilišu uobičajenim tehnikama sterilizacije ili mogu da se procede u sterilnoj sredini. Vodeni rastvori mogu da se spakuju tako da su spremni za primenu, ili da se liofilizuju, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosiocem pre primene. pH vrednost preparata ovih jedinjenja će obično biti između 3 i 11, poželjnije je da to bude od 5 do 9, a najpoželjnije da to bude od 7 do 8. Podrazumeva se da će primena nekih od prethodno navedenih ekscipijenata, nosilaca ili stabilizatora dovesti do nastanka farmaceutskih soli.
Terapeutske doze soli prema predmetnom pronalasku mogu da se menjaju u skladu sa, na primer, konkretnom primenom za koju se određuje data terapija, načinom primene jedinjenja, zdravljem i stanjem pacijenta, procenom lekara koji prepisuje terapiju. Udeo ili koncentracija soli prema predmetnom pronalasku u farmaceutskom preparatu može da se menja u zavisnosti od većeg broja faktora, uključujući dozu, hemijske odlike (npr. hidrofobnost) i put primene. Na primer, soli prema predmetnom pronalasku mogu da se pripreme u rastvoru u vodenom fiziološkom puferu, koji sadrži od oko 0,1 do oko 10% w/v (masa u odnosu na zapreminu) jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki uobičajeni rasponi doza su od oko 1 �g/kg do oko 1 g/kg telesne mase dnevno. U nekim rešenjima, opseg je od 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne mase dnevno. Doza će verovatno zavisiti od promenljivih kao što su vrsta i stadijum bolesti ili poremećaja, opšteg zdravlja konkretnog pacijenta, relativne biološke efikasnosti odabranog jedinjenja, formulacije ekscipijenta i njegovog puta primene. Delotvorne doze mogu da se ekstrapoliraju iz krivih zavisnosti odgovora od doze, a koje se dobijaju iz sistema za ispitivanje in vitro ili na životinjskim modelima.
Preparati prema predmetnom pronalasku mogu dalje da obuhvataju jedan, ili veći broj farmaceutskih sredstava kao što su hemoterapeutici, steroidi, anti-inflamatorna jedinjenja ili imunosupresivi, čiji su primeri navedeni u prethodnom tekstu.
Obeležena jedinjenja i postupci ispitivanja
Još jedno rešenje predmetnog pronalaska odnosi se na obeležene soli prema predmetnom pronalasku (radioaktivno obeležene, fluorescentno obeležene itd.) koje bi bile korisne ne samo za tehnike snimanja već i u testovima, kako in vitro tako i in vivo, za određivanje položaja i količine JAK u uzorcima tkiva, uključujući humana tkiva, kao i za identifikaciju liganada JAK inhibitornim vezivanjem obeleženog jedinjenja. Shodno tome, predmetni pronalazak obuhvata i testove za JAK koji sadrže tako obeležena jedinjenja.
Predmetni pronalazak dalje obuhvata soli prema predmetnom pronalasku obeležene izotopima. Jedinjenje koje je "obeleženo izotopima" ili "radioaktivno obeleženo" je so prema predmetnom pronalasku u kojoj je jedan ili veći broj atoma zamenjen, odnosno supstituisan atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično sreće u prirodi (npr. koji se javlja u prirodi). Pogodni radionuklidi koji mogu da se ugrade u jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničeni na 2H (koji se označava još i kao D, za deuterijum), 3H (označava se još i kao T, tricijum), 11C, 13C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I i 131I. Radionuklidi koji se ugrađuju u konkretna radioaktivno obeležena jedinjenja zavisiće od date primene tog radioaktivno obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro obeležavanje metaloproteaze i testove kompetitivnog vezivanja, obično će najprikladnija biti jedinjenja u koja je ugrađen 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S. Za primene za radiološka snimanja, obično su najkorisnija jedinjenja sa 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ili 77Br.
Podrazumeva se da je "radioaktivno obeleženo jedinjenje" ili "obeleženo jedinjenje" so u koju je ugrađen najmanje jedan radionuklid. U nekim rešenjima, taj radionuklid je odabran iz grupe koja se sastoji od 3H, 14C, 125I, 35S i 82Br.
Predmetni pronalazak može, dalje, da obuhvata postupke sinteze za ugradnju radioaktivnih izotopa u jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Sintetski postupci ugradnje radioizotopa u organska jedinjenja dobro su poznati u struci, te osoba sa uobičajenim znanjem u struci može lako da prepozna koji postupci mogu da se primene na jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Obeležena so prema predmetnom pronalasku može da se koristi u testu za brzi pregled za identifikaciju/procenu jedinjenja, Na primer, može da se oceni sposobnost vezivanja za JAK upravo sintetisanog ili identifikovanog jedinjenja (t.j. jedinjenja koje se ispituje), a koje je obeleženo, posmatranjem promene koncentracije tog jedinjenja kada se dovede u dodir sa JAK, praćenjem radioaktivnog obeleživača. Na primer, može da se ocenjuje sposobnost (obeleženog) jedinjenja koje se testira za smanjenje vezivanja nekog drugog jedinjenja, za koje se zna da se vezuje za JAK (t.j. standardnog jedinjenja). Shodno tome, sposobnost jedinjenja koje se ispituje za kompeticiju sa standardnim jedinjenjem za vezivanje za JAK u neposrednoj je vezi sa afinitetom za vezivanje. Suprotno tome, u nekim drugim testovima brzog pregleda, standardno jedinjenje se obeležava, dok se jedinjenje koje se ispituje ne obeležava. Shodno tome, prati se koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja kako bi se ocenila kompeticija između standardnog jedinjenja i jedinjenja koje se testira, na osnovu čega se određuje relativni afinitet za vezivanje jedinjenja koje se testira.
Kompleti
Predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutske komplete koji su korisni, na primer, u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja koji se dovode u vezu sa JAK, kao što su kancer, zapaljenje ili kožne bolesti, a koji obuhvataju jednu ili veći broj posuda koje sadrže farmaceutske preparate koji sadrže terapeutski delotvorne količine soli prema predmetnom pronalasku. Takvi kompleti mogu da obuhvataju, ukoliko je poželjno, jedan ili veći broj različitih komponenata farmaceutskih kompleta, kao što su, na primer, posude sa jednim ili većim brojem farmaceutski prihvatljivih nosilaca, dodatne posude itd, kao što će biti očigledno stručnjacima u ovoj oblasti. Uputstva, bilo štampana na posebnim listovima koji se ubacuju u pakovanje, bilo na nalepnicama, koja ukazuju na količine pojedinih komponenata koje treba primeniti, smernice za primenu i/ili smernice za mešanje komponenti, takođe mogu da budu deo takvog kompleta.
Predmetni pronalazak će dalje biti detaljnije opisan konkretnim primerima. Primeri koji slede dati su kao ilustracije, bez namere da na bilo koji način ograniče opseg zaštite predmetnog pronalaska. Stručnjaci u ovoj oblasti će lako prepoznati spektar različitih nekritičnih parametara koji mogu da se menjaju ili prilagode, dovodeći do suštinski istih rezultata.
Primeri
Primer 1: Dobijanje soli maleinske kiseline (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila)
U epruvetu su dodati (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril (153,7 mg, 0,5 mmol) i maleinska kiselina (61,7 mg), nakon čega je dodat izopropil alkohol (IPA) (4 ml). Dobijena smeša je zagrevana dok se nije razbistrila, ohlađena na sobnu temperaturu a potom mešana još 2,5 časa. Talog je sakupljen ceđenjem, nakon čega je ispran sa 0,8 ml hladnog IPA. Ovaj talog je osušen pod vakuumom do konstantne mase, kako bi se dobio konačni proizvod - so (173 mg).
Primenom H1 NMR pokazano je da je so maleinske kiseline 1:1 so, dok je kristalna rešetka potvrđena difrakcijom X zraka na prahu (XRPD). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je pokazala oštar skok za topljenje pri oko 175,96oC (počinje pri 175,67oC). Proizvod pokazuje samo neznatan gubitak težine do oko 150 oC, što je određeno termogravimetrijskom analizom (TGA).
Primer 2: Dobijanje soli fosforne kiseline (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila)
U epruvetu su dodati (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril (153,5 mg,) i fosforna kiselina (56,6 mg), nakon čega je dodat izopropil alkohol (IPA) (5,75 ml). Dobijena smeša je zagrevana dok se nije razbistrila, ohlađena na sobnu temperaturu a potom mešana još 2 časa. Talog je sakupljen ceđenjem, nakon čega je ispran sa 0,6 ml hladnog IPA. Ovaj talog je osušen pod vakuumom do konstantne mase, kako bi se dobio konačni proizvod - so (171,7 mg).
Primenom H1 NMR pokazano je da je so fosforne kiseline 1:1 so, dok je kristalna rešetka potvrđena difrakcijom X zraka na prahu (XRPD). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je pokazala oštar skok za topljenje pri oko 198,66oC. Proizvod pokazuje samo neznatan gubitak težine do oko 200 oC, što je određeno pomoću TGA.
Primer 3: Dobijanje soli sumporne kiseline (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila)
U epruvetu su dodati (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril (153,0 mg,) i sumporna kiselina (56,1 mg), nakon čega je dodat izopropil alkohol (IPA) (7,0 ml). Dobijena smeša je zagrevana dok se nije razbistrila, ohlađena na sobnu temperaturu a potom mešana još 2 časa. Talog je sakupljen ceđenjem, nakon čega je ispran sa 0,8 ml hladnog acetonitrila. Ovaj talog je osušen pod vakuumom do konstantne mase, kako bi se dobio konačni proizvod - so (180 mg).
Primenom H1 NMR pokazano je da je so sumporne kiseline 1:1 so, dok je kristalna rešetka potvrđena difrakcijom X zraka na prahu (XRPD). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je pokazala oštar skok za topljenje pri oko 186,78 oC. Proizvod pokazuje samo neznatan gubitak težine do oko 175 oC, što je određeno pomoću TGA.
Primer A
In vitro test JAK kinaze
Inhibitorna aktivnost jedinjenja koja se ispituju prema njihovim JAK ciljnim molekulima može da se ispita prema proceduri sledećeg in vitro testa, opisanog u Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Katalitički domen humane JAK1 (a.k. 837-1142), Jak2 (a.k. 828-1132) i Jak3 (a.k. 781-1124) sa N-terminalnim histinskim obeleživačem eksprimira se pomoću bakulovirusa u ćelijama insekata, nakon čega se prečišćavaju. Katalitička aktivnost JAK1, JAK2 ili JAK3 ispituje se merenjem fosforilacije biotinilovanog peptida. Fosforilovani peptid je otkriven homogenom vremenski razloženom fluorescencijom (Homogenous Time Resolved Fluorescence, eng. prim. prev., HTRF). IC50 jedinjenja merena je za svaku kinazu u reakcionoj smeši koja sadrži posmatrani enzim, ATP i 500 nM peptida u 50 mM Tris puferu (pH 7,8) sa 100 mM NaCl, 5 mM DTT i 0,1 mg/ml (0,01% BSA). Koncentracija ATP u reakcionim smešama je 90 �M za JAK1, 30 �M za JAK2 i 3 �M za JAK3. Reakcije se izvode na sobnoj temperaturi, u toku 1 časa, a potom zaustavljaju pomoću 20 �l 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20 u test puferu (Perkin Elmer, Boston, MA). Vezivanje za antitelo obeleženo evropijumom odvija se u toku 40 munuta, nakon čega se HTRF signal meri na Fusion čitaču za ploče (Perkin Elmer, Boston, MA). Pronađeno je da i so fosforne kiseline prema predmetnom pronalasku i odgovarajuća slobodna baza imaju IC50 vrednosti manje od 50 nM za svaku od JAK1, JAK2 i JAK3.
Stručnjaci u ovoj oblasti lako će uočiti različite modifikacije predmetnog pronalaska, uz one koje su ovde opisane, na osnovu opisa koji je upravo iznet. Namera je da i ovakve modifikacije budu obuhvaćene obimom zaštite predmetnog pronalaska predstavljenog u patentnim zahtevima. Svaka referenca koja je navedena u ovoj prijavi inkorporirana je u potpunosti po referenci.
Claims (60)
1. So izabrana iz grupe koja se sastoji od: soli maleinske kiseline (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila; soli sumporne kiseline (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila; i soli fosforne kiseline (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila.
2. So prema zahtevu 1, naznačena time što je to so maleinske kiseline (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila.
3. So prema zahtevu 1, naznačena time što je to so sumporne kiseline (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila.
4. So prema zahtevu 1, naznačena time što je to so fosforne kiseline (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila.
5. So prema zahtevu 1, naznačena time što je u značajnoj meri izolovana.
6. Postupak za dobijanje soli iz bilo kog od zahteva 1 do 5, naznačen time što podrazumeva kombinovanje (R)-3-(4-(7H-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila sa maleinskom kiselinom, sumpornom kiselinom ili fosfornom kiselinom.
7. Preparat naznačen time što sadrži najmanje jednu so iz bilo kojeg od zahteva 1 do 5 i najmanje jedan farmaceutski prihvaljiv nosilac.
8. Preparat prema zahtevu 7 naznačen time što je prikladan za oralnu ili topijsku primenu.
9. Preparat prema zahtevu 7, naznačen time što je prikladan za topijsku primenu.
10. Postupak modulisanja aktivnosti JAK naznačen time što podrazumeva dovođenje JAK u dodir sa solju iz bilo kog od zahteva 1 do 5.
11. Postupak prema zahtevu 10, naznačen time što je navedeno modulisanje inhibicija.
12. Postupak lečenja bolesti kod pacijenta, gde se data bolest dovodi u vezu sa aktivnošću JAK, naznačen time što podrazumeva primenu, kod navedenog pacijenta, terapeutski delotvorne količine soli iz bilo kog od zahteva 1 do 5.
13. Postupak prema zahtevu 12 naznačen time što je navedena bolest odbacivanje alografta ili bolest "graft protiv domaćina".
14. Postupak prema zahtevu 12 naznačen time što je navedena bolest autoimuna bolest.
15. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time što je navedena autoimuna bolest kožna bolest, multipla skleroza, reumatoidni artritis, juvenilni artritis, dijabetes tipa I, lupus, zapaljenska bolest creva, Kronova bolest, mijastenija gravis, imunoglobulinske nefropatije, miokarditis ili autoimuni poremećaj tiroidee.
16. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time što je navedena autoimuna bolest bulozna kožna bolest.
17. Postupak prema zahtevu 16, naznačen time što je navedena bulozna kožna bolest pemphigus vulgaris (PV) ili bulozni pemfigoid (BP).
18. Postupak prema zahtevu 12 naznačen time što je navedena bolest kožna bolest.
19. Postupak prema zahtevu 18, naznačen time što je navedena kožna bolest atopijski dermatitis, psorijaza, senzitizacija kože, iritacija kože, osip, kontaktni dermatitis ili alergijska kontaktna senzitizacija.
20. Postupak prema zahtevu 12 naznačen time što je navedena bolest virusna bolest.
21. Postupak prema zahtevu 20, naznačen time što je navedena virusna bolest Epštajn-Barov virus (EBV), hepatitis B, hepatitis C, HIV, HTLV 1, virus varičela-zoster (VZV) ili humani papiloma virus (HPV).
22. Postupak prema zahtevu 12 naznačen time što je navedena bolest kancer.
23. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time što je navedeni kancer čvrsti tumor.
24. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time što je navedeni kancer kancer prostate, kancer bubrega, kancer jetre, kancer dojke, kancer pluća, kancer štitne žlezde, Karpošijev arkom, Kaslmanova bolest ili kancer pankreasa.
25. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time što je navedeni kancer kancer prostate.
26. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time što je navedeni kancer hematološki.
27. Postupak prema zahtevu 26, naznačen time što je navedeni kancer limfom, leukemija ili višestruki mijelom.
28. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time što je navedeni kancer kancer kože.
29. Postupak prema zahtevu 28, naznačen time što je navedeni kancer kože limfom kožnih T ćelija ili limfom kožnih B ćelija.
30. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time što je navedeni kancer višestruki mijelom.
31. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time što se navedena bolest odlikuje mutiranom JAK2.
32. Postupak prema zahtevu 31, naznačen time što se najmanje jedna mutacija u navedenoj mutiranoj JAK2 nalazi u pseudokinaznom domenu navedene JAK2.
33. Postupak prema zahtevu 12 naznačen time što je navedena bolest mijeloproliferativni poremećaj.
34. Postupak prema zahtevu 33, naznačen time što je navedeni mijeloproliferativni poremećaj (MPD) polycythemia vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET), mijeloidna metaplazija sa mijelofibrozom (MMM), hronična mijelogenozna leukemija (CML), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES) ili sistemska bolest mastocita (SMCD).
35. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time što je navedena bolest zapaljenska bolest.
36. Postupak prema zahtevu 35, naznačen time što je navedena bolest zapaljenska bolest oka.
37. Postupak prema zahtevu 36, naznačen time što je navedena bolest iritis, uveitis, skleritis ili konjuktivitis.
38. Postupak prema zahtevu 35, naznačen time što je navedena bolest zapaljenska bolest respiratornog trakta.
39. Postupak prema zahtevu 35, naznačen time što se navedena zapaljenska bolest odnosi na gornji respiratorni trakt.
40. Postupak prema zahtevu 35, nazančen time što se navedena zapaljenska bolest odnosi na donji respiratorni trakt.
41. Postupak prema zahtevu 35, naznačen time što je navedena zapaljenska bolest zapaljenska miopatija.
42. Postupak prema zahtevu 35, naznačen time što je navedena zapaljenska bolest miokarditis.
43. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time što je navedena bolest ishemijska reperfuzija ili se dovodi u vezu sa nekim ishemijskim događajem.
44. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time što je navedena bolest anoreksija ili kaheksija koja je posledica ili se dovodi u vezu sa kancerom.
45. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time što je navedena bolest zamor koji je posledica ili se dovodi u vezu sa kancerom.
46. Postupak lečenja kancera kod pacijenta, naznačen time što podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, terapeutski delotvorne količine soli iz bilo kog od zahteva 1 do 5.
47. Postupak lečenja kožne bolesti kod pacijenta, naznačen time što podrazumeva topijsku primenu, kod tog pacijenta, terapeutski delotvorne količine soli iz bilo kog od zahteva 1 do 5.
48. Postupak lečenja zapaljenja kod pacijenta, naznačen time što podrazumeva topijsku primenu, kod tog pacijenta, terapeutski delotvorne količine soli iz bilo kog od zahteva 1 do 5.
49. Postupak lečenja reumatoidnog artritisa kod pacijenta, naznačen time što podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja.
50. Postupak lečenja kancera prostate kod pacijenta, naznačen time što podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja.
51. Postupak lečenja psorijaze kod pacijenta, naznačen time što podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja.
52. Postupak lečenja višestrukog mijeloma kod pacijenta, naznačen time što podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja.
53. Postupak lečenja mijeloidne metaplazije sa mijelofibrozom (MMM) kod pacijenta, naznačen time što podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja.
54. Postupak lečenja polycythemia vera (PC) kod pacijenta, naznačen time što podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja.
55. Postupak lečenja esencijalne trombocitemije (ET) kod pacijenta, naznačen time što podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja.
56. Postupak lečenja mycosis fungoides kod pacijenta, naznačen time što podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja.
57. Postupak lečenja hematološkog kancera kod pacijenta, naznačen time što podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja.
58. Postupak lečenja hronične mijelogenske leukemije (CML) kod pacijenta, naznačen time što podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja.
59. Postupak lečenja akutne limfoblastične leukemije (ALL) kod pacijenta, naznačen time što podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja.
60. Postupak lečenja hronične mijelomonocitne leukemije (CMML) kod pacijenta, naznačen time što podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94370507P | 2007-06-13 | 2007-06-13 | |
| PCT/US2008/066662 WO2008157208A2 (en) | 2007-06-13 | 2008-06-12 | Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME00960B true ME00960B (me) | 2012-06-20 |
Family
ID=40029273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2009-345A ME00960B (me) | 2007-06-13 | 2008-06-12 | Soli inhibitora janus kinaze, (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila |
Country Status (41)
Families Citing this family (137)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005105814A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Incyte Corporation | Tetracyclic inhibitors of janus kinases |
| NZ567851A (en) | 2005-11-01 | 2011-09-30 | Targegen Inc | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| US8133900B2 (en) | 2005-11-01 | 2012-03-13 | Targegen, Inc. | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| TWI630207B (zh) | 2005-12-13 | 2018-07-21 | 英塞特控股公司 | 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶 |
| EP2121692B1 (en) | 2006-12-22 | 2013-04-10 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors |
| CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| EP3070090B1 (en) | 2007-06-13 | 2018-12-12 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
| ES2569528T3 (es) * | 2007-11-16 | 2016-05-11 | Incyte Holdings Corporation | 4-pirazolil-N-arilpirimidin-2-aminas y 4-pirazolil-N-heteroarilpirimidin-2-aminas como inhibidores de quinasas Janus |
| PL2288610T3 (pl) | 2008-03-11 | 2017-12-29 | Incyte Holdings Corporation | Azetydynowe i cyklobutanowe pochodne jako inhibitory jak |
| TWI665200B (zh) * | 2009-01-15 | 2019-07-11 | 英塞特公司 | 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物 |
| PL2401267T3 (pl) | 2009-02-27 | 2014-06-30 | Ambit Biosciences Corp | Pochodne chinazoliny modulujące kinazę JAK i ich zastosowanie w metodach |
| EP3643312A1 (en) | 2009-05-22 | 2020-04-29 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
| AR076794A1 (es) | 2009-05-22 | 2011-07-06 | Incyte Corp | Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| AR078012A1 (es) | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
| CN105541847B (zh) * | 2009-10-09 | 2019-08-16 | 因西特控股公司 | 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物 |
| SA111320200B1 (ar) | 2010-02-17 | 2014-02-16 | ديبيوفارم اس ايه | مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة |
| CN102844317B (zh) * | 2010-02-18 | 2015-06-03 | 因西特公司 | 作为Janus激酶抑制剂的环丁烷和甲基环丁烷衍生物 |
| EP3050882B1 (en) | 2010-03-10 | 2018-01-31 | Incyte Holdings Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
| SG10201503983QA (en) * | 2010-05-21 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Topical Formulation for a JAK Inhibitor |
| CN103298805A (zh) | 2010-09-01 | 2013-09-11 | 埃姆比特生物科学公司 | 喹唑啉化合物及其使用方法 |
| PL2635299T3 (pl) * | 2010-11-02 | 2020-03-31 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Sposoby leczenia zaburzeń utraty włosów |
| WO2012060847A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
| US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
| CN103415515B (zh) | 2010-11-19 | 2015-08-26 | 因塞特公司 | 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物 |
| ES2547916T3 (es) * | 2011-02-18 | 2015-10-09 | Novartis Pharma Ag | Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK |
| US20140113919A1 (en) * | 2011-06-14 | 2014-04-24 | Novartis Ag | Combination of panobinostat and ruxolitinib in the treatment of cancer such as a myeloproliferative neoplasm |
| PE20140832A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-07-14 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
| CN102921007B (zh) * | 2011-08-09 | 2014-12-10 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 防治胰岛素抵抗和糖尿病的方法和试剂 |
| HK1198579A1 (en) * | 2011-08-10 | 2015-04-30 | Novartis Pharma Ag | Jak p13k/mtor combination therapy |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| US10821111B2 (en) | 2011-11-30 | 2020-11-03 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
| CN104185420B (zh) * | 2011-11-30 | 2017-06-09 | 埃默里大学 | 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂 |
| US20130310340A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating muscular degradation |
| TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
| ES2867048T3 (es) * | 2012-06-15 | 2021-10-20 | Concert Pharmaceuticals Inc | Derivados deuterados de ruxolitinib |
| WO2014013014A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) | Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations |
| CA2879603A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Ratiopharm Gmbh | Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib |
| AU2013337824B2 (en) | 2012-11-01 | 2018-03-08 | Incyte Holdings Corporation | Tricyclic fused thiophene derivatives as JAK inhibitors |
| PL2919766T3 (pl) | 2012-11-15 | 2021-10-04 | Incyte Holdings Corporation | Postacie dawkowania ruksolitynibu o przedłużonym uwalnianiu |
| WO2014124280A1 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Institute For Myeloma & Bone Cancer Research | Improved diagnostic, prognostic, and monitoring methods for multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, and b-cell non-hodgkin lymphoma |
| CN105189509B (zh) | 2013-03-06 | 2017-12-19 | 因赛特公司 | 用于制备jak抑制剂的方法及中间体 |
| US20140343034A1 (en) * | 2013-04-25 | 2014-11-20 | Japan Tobacco Inc. | Skin barrier function improving agent |
| SMT202100040T1 (it) | 2013-05-17 | 2021-03-15 | Incyte Corp | Derivati di bipirazolo come inibitori di jak |
| SG10201912203XA (en) | 2013-08-07 | 2020-02-27 | Incyte Corp | Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor |
| US20160237158A1 (en) * | 2013-09-23 | 2016-08-18 | Institut National De La Santé Et Da La Recherche Médicale (Inserm) | Methods and Compositions for Targeting Tumor Microenvironment and for preventing Metastasis |
| KR20240153401A (ko) | 2014-04-08 | 2024-10-22 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Ｊａｋ 및 ｐｉ3ｋ 억제제 조합에 의한 ｂ-세포 악성종양의 치료 |
| JP2017514832A (ja) | 2014-04-30 | 2017-06-08 | インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｊａｋ１抑制剤を調製する方法及びその新しい形態 |
| WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
| CN105218548A (zh) * | 2014-06-09 | 2016-01-06 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 一种新型杂环化合物及其制备方法和作为激酶抑制剂的用途 |
| SI3179992T1 (sl) | 2014-08-11 | 2022-09-30 | Acerta Pharma B.V. | Terapevtske kombinacije zaviralca BTK, zaviralca PD-1 in/ali zaviralca PD-L1 |
| EP3179991B1 (en) | 2014-08-11 | 2021-10-06 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a bcl-2 inhibitor |
| AR101504A1 (es) | 2014-08-11 | 2016-12-21 | Acerta Pharma Bv | Combinaciones terapéuticas de un inhibidor de la btk, un inhibidor de la pi3k, un inhibidor de la jak-2, y/o un inhibidor de la cdk4/6 |
| EP3183252B1 (en) * | 2014-08-21 | 2021-05-12 | ratiopharm GmbH | Oxalate salt of ruxolitinib |
| WO2016026975A1 (en) * | 2014-08-21 | 2016-02-25 | Ratiopharm Gmbh | Salt of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl)-lh-pyrazol-l-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile with benzenesulfonic acid |
| WO2016035014A1 (en) * | 2014-09-01 | 2016-03-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Processes for the preparation of ruxolitinib phosphate |
| WO2016063294A2 (en) * | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d], pyrimidin-4-yl)-1 h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile phosphate and its polymorphs thereof |
| CZ2014773A3 (cs) | 2014-11-10 | 2016-05-18 | Zentiva, K.S. | Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu |
| US20170335324A1 (en) | 2014-11-12 | 2017-11-23 | The General Hospital Corporation | Methods for treating neurodegenerative diseases |
| CZ2015496A3 (cs) | 2015-07-14 | 2017-01-25 | Zentiva, K.S. | Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava |
| JP7011600B2 (ja) | 2016-01-12 | 2022-01-26 | ジェイムズ リチャード ベレンソン， | 被験体の免疫状態をモニタリングするための改善された方法 |
| CZ201629A3 (cs) | 2016-01-22 | 2017-08-02 | Zentiva, K.S. | Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy |
| CN107573348B (zh) * | 2016-01-29 | 2019-09-03 | 上海宣创生物科技有限公司 | 巴瑞克替尼三氟乙酸盐b晶型及其制备方法 |
| CN105601635B (zh) * | 2016-02-01 | 2017-12-12 | 上海宣创生物科技有限公司 | 巴瑞克替尼磷酸盐的a晶型、h晶型和i晶型及其制备方法 |
| WO2017173451A1 (en) * | 2016-04-01 | 2017-10-05 | The General Hospital Corporation | Targeting innate immune signaling in neuroinflammation and neurodegeneration |
| CN107759600A (zh) * | 2016-06-16 | 2018-03-06 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶 |
| WO2018041989A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2 |
| RU2644155C1 (ru) * | 2016-12-12 | 2018-02-08 | Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") | 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ |
| WO2018231944A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | Berenson James R | Diagnostic, prognostic, and monitoring methods for solid tumor cancers |
| US10800775B2 (en) | 2017-11-03 | 2020-10-13 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrmidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same |
| BR112020008850A2 (pt) | 2017-11-03 | 2020-10-20 | Aclaris Therapeutics, Inc. | composto, composição farmacêutica e método para tratar uma doença mediada por jak1 e jak3 |
| WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| EP3746429B1 (en) | 2018-01-30 | 2022-03-09 | Incyte Corporation | Processes for preparing (1-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one) |
| KR102830476B1 (ko) | 2018-02-16 | 2025-07-08 | 인사이트 코포레이션 | 사이토카인-관련 장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제 |
| KR20210003086A (ko) | 2018-03-08 | 2021-01-11 | 노파르티스 아게 | 항-p-셀렉틴 항체의 용도 |
| PT3773593T (pt) | 2018-03-30 | 2024-06-25 | Incyte Corp | Tratamento da hidradenite supurativa com inibidores de jak |
| EP3775284A1 (en) | 2018-03-30 | 2021-02-17 | Incyte Corporation | Biomarkers for inflammatory skin disease |
| SG11202010092XA (en) | 2018-04-13 | 2020-11-27 | Incyte Corp | Biomarkers for graft-versus-host disease |
| CN119258070A (zh) | 2018-06-01 | 2025-01-07 | 因赛特公司 | 治疗pi3k相关病症的给药方案 |
| JP7286755B2 (ja) | 2018-07-31 | 2023-06-05 | ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド | （ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの噴霧乾燥分散体および製剤 |
| CN112823005B (zh) | 2018-08-10 | 2024-08-20 | 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 | 吡咯并嘧啶itk抑制剂 |
| WO2020039401A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | Treatment comprising il-1βeta binding antibodies and combinations thereof |
| US10836763B2 (en) | 2018-09-04 | 2020-11-17 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | 5 to 7 membered heterocyclic amides as JAK inhibitors |
| IL282643B2 (en) | 2018-10-31 | 2025-08-01 | Incyte Corp | A selective jak1 inhibitor for use in a method of treating hematological disease |
| CN113474337A (zh) | 2018-12-19 | 2021-10-01 | 奥瑞生物药品公司 | 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物 |
| JP2022515198A (ja) | 2018-12-19 | 2022-02-17 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物 |
| KR20210116488A (ko) | 2018-12-20 | 2021-09-27 | 인사이트 코포레이션 | 액티빈 수용체-유사 키나제-2의 억제제로서의 이미다조피리다진 및 이미다조피리딘 화합물 |
| IL285999B2 (en) | 2019-03-05 | 2026-01-01 | Incyte Corp | JAK1 inhibitor pathway for the treatment of chronic lung allograft dysfunction |
| WO2020201362A2 (en) | 2019-04-02 | 2020-10-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
| WO2020212395A1 (en) | 2019-04-16 | 2020-10-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels |
| KR20220004726A (ko) | 2019-05-02 | 2022-01-11 | 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | Jak 억제제로서의 치환된 피롤로피리딘 |
| WO2020252012A1 (en) | 2019-06-10 | 2020-12-17 | Incyte Corporation | Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor |
| BR112021026382A2 (pt) | 2019-06-27 | 2022-02-08 | Crispr Therapeutics Ag | Uso de células t de receptor de antígenos quimérico e inibidores de células nk para tratamento de câncer |
| JP7528196B2 (ja) | 2019-09-05 | 2024-08-05 | インサイト・コーポレイション | アトピー性皮膚炎のかゆみを軽減するためのルキソリチニブ製剤 |
| EP4031139A1 (en) | 2019-09-16 | 2022-07-27 | Novartis AG | Use of an mdm2 inhibitor for the treatment of myelofibrosis |
| US20220306737A1 (en) | 2019-09-16 | 2022-09-29 | Novartis Ag | Use of high-affinity, ligand-blocking, humanized anti-t-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3 (tim-3) igg4 antibody for the treatment of myelofibrosis |
| US20220372135A1 (en) | 2019-09-27 | 2022-11-24 | Disc Medicine, Inc. | Methods for treating myelofibrosis and related conditions |
| JP2022551649A (ja) | 2019-10-10 | 2022-12-12 | インサイト・コーポレイション | 移植片対宿主病のバイオマーカー |
| US12360120B2 (en) | 2019-10-10 | 2025-07-15 | Incyte Corporation | Biomarkers for graft-versus-host disease |
| US11992490B2 (en) | 2019-10-16 | 2024-05-28 | Incyte Corporation | Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP) |
| JP7518900B2 (ja) | 2019-10-16 | 2024-07-18 | インサイト・コーポレイション | 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用 |
| JP7717065B2 (ja) | 2019-11-22 | 2025-08-01 | インサイト コーポレーション | Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法 |
| US11324750B2 (en) | 2020-04-09 | 2022-05-10 | Children's Hospital Medical Center | Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection |
| WO2021206766A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Children's Hospital Medical Center | Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof |
| EP3892280A3 (en) | 2020-04-09 | 2022-01-12 | Children's Hospital Medical Center | Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof |
| CA3177830A1 (en) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | Maria BECONI | Anti-hemojuvelin (hjv) antibodies for treating myelofibrosis |
| CN115836065B (zh) | 2020-06-02 | 2025-07-01 | 因赛特公司 | 制备jak1抑制剂的方法 |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| FI4161528T3 (fi) | 2020-06-03 | 2025-12-12 | Incyte Corp | Ruksolitinibin ja incb057643:n yhdistelmä käytettäväksi myeloproliferatiivisten kasvainten hoidossa |
| WO2021260657A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Crispr Therapeutics Ag | Allogeneic cell therapy of b cell malignancies using genetically engineered t cells targeting cd19 |
| US11897889B2 (en) | 2020-08-18 | 2024-02-13 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing a JAK1 inhibitor |
| WO2022040180A1 (en) | 2020-08-18 | 2022-02-24 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing a jak inhibitor |
| WO2022061351A1 (en) | 2020-09-16 | 2022-03-24 | Incyte Corporation | Topical treatment of vitiligo |
| EP4221711A1 (en) | 2020-10-02 | 2023-08-09 | Incyte Corporation | Topical ruxolitinib for treating lichen planus |
| WO2022074599A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Novartis Ag | Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis |
| EP4225317A1 (en) | 2020-10-08 | 2023-08-16 | Novartis AG | Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis |
| TW202237125A (zh) | 2020-12-04 | 2022-10-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療皮膚疾病之jak抑制劑與維生素d類似物 |
| AU2021396231A1 (en) | 2020-12-08 | 2023-06-22 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo |
| MX2023008141A (es) | 2021-01-11 | 2023-10-20 | Incyte Corp | Terapia combinada que comprende el inhibidor de la vía de proteínas tirosina cinasas de janus cinasas (jak) y el inhibidor de la proteína cinasa asociada a rho (rock). |
| KR20230148208A (ko) | 2021-02-25 | 2023-10-24 | 임팩트 바이오메디신스, 인코포레이티드 | 골수섬유증과 같은 혈액 악성종양을 치료하기 위한 bet 억제제 단독 또는 페드라티닙 또는 룩솔리티닙과의 조합물의 용도 |
| SI4333840T1 (sl) | 2021-05-03 | 2026-01-30 | Incyte Corporation | Zaviralci poti jak1 za zdravljenje pruriga nodularisa |
| TW202317550A (zh) | 2021-06-25 | 2023-05-01 | 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 | 作為jak抑制劑之咪唑吲唑化合物 |
| US12071439B2 (en) | 2021-07-12 | 2024-08-27 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor |
| US12290565B2 (en) | 2021-11-17 | 2025-05-06 | Altrubio Inc. | Methods of using anti-PSGL-1 antibodies in combination with JAK inhibitors to treat T-cell mediated inflammatory diseases or cancers |
| WO2023102559A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Incyte Corporation | Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine ph adjusting agent for treatment of skin diseases |
| US20250283174A1 (en) | 2022-05-16 | 2025-09-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stem cells induced by chronic inflammation |
| EP4540252A1 (en) | 2022-06-14 | 2025-04-23 | Incyte Corporation | Solid forms of a jak inhibitor and process of preparing the same |
| WO2024028193A1 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Medichem, S.A. | Stable oral pharmaceutical formulation containing ruxolitinib hemifumarate |
| WO2024099396A1 (zh) * | 2022-11-11 | 2024-05-16 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 芦可替尼晶体及其药物组合物 |
| WO2024187415A1 (en) * | 2023-03-15 | 2024-09-19 | Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib |
| WO2024187416A1 (en) * | 2023-03-15 | 2024-09-19 | Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib |
| WO2024216287A1 (en) * | 2023-04-14 | 2024-10-17 | Emory University | Uses of jak inhibitors in the management of sepsis and comorbidities |
| US20240398810A1 (en) | 2023-05-21 | 2024-12-05 | Incyte Corporation | Topical ruxolitinib foam |
| EP4491175A1 (en) | 2023-07-10 | 2025-01-15 | Genepharm S.A. | A solid oral composition of ruxolitinib |
| US12247034B1 (en) | 2024-04-19 | 2025-03-11 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Crystalline form of deuruxolitinib phosphate |
| KR20260035991A (ko) | 2024-08-26 | 2026-03-13 | 인사이트 코포레이션 | 룩소리티닙의 약학적으로 허용 가능한 염의 국소 피부 제형 |
Family Cites Families (286)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985589A (en) | 1957-05-22 | 1961-05-23 | Universal Oil Prod Co | Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets |
| US3832460A (en) * | 1971-03-19 | 1974-08-27 | C Kosti | Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue |
| US4140755A (en) | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
| GB2030584B (en) | 1978-10-03 | 1983-03-23 | Lankro Chem Ltd | Photopolymerisable solder resist compositions |
| JPS5553537A (en) | 1978-10-13 | 1980-04-19 | Barron Robert Michael | Abrasive foam material and its preparation |
| DE3036390A1 (de) | 1980-09-26 | 1982-05-13 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen |
| DE3220113A1 (de) | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester |
| US4402832A (en) | 1982-08-12 | 1983-09-06 | Uop Inc. | High efficiency continuous separation process |
| US4548990A (en) | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
| US4498991A (en) | 1984-06-18 | 1985-02-12 | Uop Inc. | Serial flow continuous separation process |
| NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
| CA1306260C (en) | 1985-10-18 | 1992-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Condensed imidazopyridine derivatives |
| JPH0781138B2 (ja) | 1986-12-02 | 1995-08-30 | 株式会社資生堂 | 抗酸化剤 |
| ATE139232T1 (de) | 1989-10-11 | 1996-06-15 | Teijin Ltd | Bizyklische pyrimidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
| IT1258781B (it) | 1992-01-16 | 1996-02-29 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol |
| US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| AU671491B2 (en) | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| US6638905B2 (en) | 1993-06-18 | 2003-10-28 | The Salk Institute For Biological Studies | Cloning and recombinant production of CFR receptor(s) |
| JPH0710876A (ja) | 1993-06-24 | 1995-01-13 | Teijin Ltd | ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン |
| EP0727217A3 (en) | 1995-02-10 | 1997-01-15 | Suntory Ltd | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient |
| IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
| US5856326A (en) | 1995-03-29 | 1999-01-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| EP0836602B1 (en) | 1995-07-05 | 2002-01-30 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal pyrimidinones |
| ATE212993T1 (de) | 1995-07-06 | 2002-02-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5630943A (en) | 1995-11-30 | 1997-05-20 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus |
| GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
| CA2250232A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Allen I. Oliff | A method of treating cancer |
| JP2000513711A (ja) | 1996-04-18 | 2000-10-17 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 癌の治療法 |
| US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| WO1997045412A1 (en) | 1996-05-30 | 1997-12-04 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
| US6624138B1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-09-23 | Gp Medical | Drug-loaded biological material chemically treated with genipin |
| CA2286239A1 (en) | 1997-04-07 | 1998-10-15 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
| US6060038A (en) | 1997-05-15 | 2000-05-09 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors |
| US6063284A (en) | 1997-05-15 | 2000-05-16 | Em Industries, Inc. | Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection |
| US5919779A (en) | 1997-08-11 | 1999-07-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,6-Heteroaryl-dipyrido(2,3-B:3', 2'-F) azepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
| US6075056A (en) | 1997-10-03 | 2000-06-13 | Penederm, Inc. | Antifungal/steroid topical compositions |
| US6025366A (en) | 1998-04-02 | 2000-02-15 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| IL139811A0 (en) | 1998-06-04 | 2002-02-10 | Abbott Lab | Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds |
| US6232320B1 (en) * | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| TW505646B (en) | 1998-06-19 | 2002-10-11 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds |
| PA8474101A1 (es) * | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| WO2000009495A1 (en) | 1998-08-11 | 2000-02-24 | Novartis Ag | Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity |
| JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １ｈ―イミダゾピリジン誘導体 |
| WO2000015195A1 (en) * | 1998-09-10 | 2000-03-23 | Nycomed Danmark A/S | Quick release pharmaceutical compositions of drug substances |
| JP3869128B2 (ja) | 1998-09-11 | 2007-01-17 | 株式会社ルネサステクノロジ | 半導体集積回路装置の製造方法 |
| US6375839B1 (en) | 1998-10-29 | 2002-04-23 | Institut Francais Du Petrole | Process and device for separation with variable-length chromatographic zones |
| US6413419B1 (en) | 1998-10-29 | 2002-07-02 | Institut Francais Du Petrole | Process and device for separation with variable-length chromatographic |
| FR2785196B1 (fr) | 1998-10-29 | 2000-12-15 | Inst Francais Du Petrole | Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable |
| US6133031A (en) | 1999-08-19 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression |
| JP2002538121A (ja) | 1999-03-03 | 2002-11-12 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 |
| GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6217895B1 (en) | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| AU3565999A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
| US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
| WO2001027104A1 (en) | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted imidazolidinone derivatives |
| PT1382339E (pt) * | 1999-12-10 | 2008-02-06 | Pfizer Prod Inc | Composições que contêm derivados de pirrolo[2,3-d]- pirimidina |
| WO2001047922A2 (en) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Aventis Pharma Limited | Azaindoles |
| GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| US7235551B2 (en) | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
| ATE250924T1 (de) | 2000-04-07 | 2003-10-15 | Medidom Lab | Cyklosporin, hyaluronsäure und polysorbate enthaltenes augenarzneimittel |
| WO2001081345A1 (en) | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Mitsubishi Pharma Corporation | Aromatic amide compounds |
| MXPA02010618A (es) | 2000-04-25 | 2004-05-05 | Icos Corp | Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa delta. |
| US7498304B2 (en) | 2000-06-16 | 2009-03-03 | Curis, Inc. | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
| IL153115A0 (en) | 2000-06-16 | 2003-06-24 | Curis Inc | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
| US6335342B1 (en) * | 2000-06-19 | 2002-01-01 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
| ATE465756T1 (de) * | 2000-06-23 | 2010-05-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Antitumoreffekt-verstärker |
| PL359563A1 (pl) | 2000-06-26 | 2004-08-23 | Pfizer Products Inc. | Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe jako środki immunosupresyjne |
| DE60105023T2 (de) | 2000-06-28 | 2005-08-18 | Smithkline Beecham P.L.C., Brentford | Nassvermahlungsverfahren |
| ATE407132T1 (de) | 2000-12-05 | 2008-09-15 | Vertex Pharma | Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen |
| GB0100622D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds V111 |
| US20040077654A1 (en) | 2001-01-15 | 2004-04-22 | Bouillot Anne Marie Jeanne | Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression |
| JP2004528295A (ja) | 2001-01-30 | 2004-09-16 | サイトピア ピーティワイ リミテッド | キナーゼ阻害方法 |
| JP4316893B2 (ja) * | 2001-05-16 | 2009-08-19 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター |
| US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
| GB0115393D0 (en) | 2001-06-23 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
| CA2455181C (en) | 2001-08-01 | 2010-04-06 | Merck & Co., Inc. | Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives |
| MXPA04002243A (es) | 2001-09-19 | 2004-06-29 | Aventis Pharma Sa | Compuestos quimicos. |
| US6429231B1 (en) | 2001-09-24 | 2002-08-06 | Bradley Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use |
| CN101703509A (zh) | 2001-10-30 | 2010-05-12 | 诺瓦提斯公司 | 作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物 |
| JP2003155285A (ja) | 2001-11-19 | 2003-05-27 | Toray Ind Inc | 環状含窒素誘導体 |
| US6949668B2 (en) | 2001-11-30 | 2005-09-27 | Teijin Limited | Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound |
| PY0228255A (es) | 2001-12-06 | 2004-06-01 | Pfizer Prod Inc | Compuestos cristalinos novedosos |
| US6995144B2 (en) | 2002-03-14 | 2006-02-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same |
| TW200403058A (en) * | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
| US7304061B2 (en) * | 2002-04-26 | 2007-12-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof |
| DE60318198T2 (de) | 2002-05-02 | 2008-12-04 | Merck & Co., Inc. | Tyrosinkinase-hemmer |
| MXPA04011004A (es) | 2002-05-07 | 2005-01-25 | Control Delivery Sys Inc | Procesos para formar un dispositivo de administracion de farmaco. |
| NZ537155A (en) | 2002-05-23 | 2006-09-29 | Cytopia Pty Ltd | Protein kinase inhibitors |
| AR037647A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina |
| EP1535934A4 (en) | 2002-06-26 | 2005-11-02 | Idemitsu Kosan Co | HYDROGENATED COPOLYMER, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THIS CONTAINING HOTMELT ADHESIVE COMPOSITION |
| GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0215844D0 (en) | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1541563A4 (en) | 2002-07-10 | 2007-11-07 | Ono Pharmaceutical Co | ANTAGONIST OF CCR4 AND CORRESPONDING MEDICINAL USE |
| JP2006502183A (ja) | 2002-09-20 | 2006-01-19 | アルコン，インコーポレイテッド | ドライアイ障害の処置のためのサイトカイン合成インヒビターの使用 |
| US20040204404A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-10-14 | Robert Zelle | Human N-type calcium channel blockers |
| WO2004041814A1 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors |
| TWI335913B (en) | 2002-11-15 | 2011-01-11 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases |
| WO2004047843A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of transplant rejection |
| UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| UY28126A1 (es) | 2002-12-24 | 2004-06-30 | Alcon Inc | Uso de glucocorticoides selectivos para la superficie ocular en el tratamiento de la sequedad ocular |
| TW200418806A (en) | 2003-01-13 | 2004-10-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | HDAC inhibitor |
| US7444183B2 (en) * | 2003-02-03 | 2008-10-28 | Enteromedics, Inc. | Intraluminal electrode apparatus and method |
| CA2515132C (en) | 2003-02-07 | 2012-01-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl substituted pyrroles useful as inhibitors of protein kinases |
| GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7547794B2 (en) | 2003-04-03 | 2009-06-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
| SE0301373D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0301372D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| FR2857454B1 (fr) | 2003-07-08 | 2006-08-11 | Aventis Pasteur | Dosage des acides techoiques des bacteries gram+ |
| US20050043346A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-24 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors |
| CA2536954C (en) | 2003-08-29 | 2012-11-27 | Exelixis, Inc. | C-kit modulators and methods of use |
| EP1678147B1 (en) | 2003-09-15 | 2012-08-08 | Lead Discovery Center GmbH | Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases |
| AR045944A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-11-16 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas |
| DE602004030470D1 (de) | 2003-10-24 | 2011-01-20 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Therapeutisches mittel für keratokonjunktive erkrankungen |
| MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
| CA2545192A1 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of atherosclerosis |
| CA2549485A1 (en) | 2003-12-17 | 2005-07-07 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection |
| CN1925855B (zh) | 2003-12-19 | 2010-06-16 | 普莱希科公司 | 开发Ret调节剂的化合物和方法 |
| JP4939229B2 (ja) | 2003-12-19 | 2012-05-23 | シェーリング コーポレイション | Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾール |
| PL1706385T3 (pl) | 2003-12-23 | 2011-03-31 | Astex Therapeutics Ltd | Pochodne pirazolu jako modulatory kinazy białkowej |
| US20050239806A1 (en) | 2004-01-13 | 2005-10-27 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
| US20050277629A1 (en) | 2004-03-18 | 2005-12-15 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury) |
| NZ584499A (en) | 2004-03-30 | 2011-08-26 | Vertex Pharma | Azaindoles Useful as Inhibitors of Jak and Other Protein Kinases |
| JP5213229B2 (ja) | 2004-04-23 | 2013-06-19 | エグゼリクシス， インコーポレイテッド | キナーゼ調節因子および使用方法 |
| US7558717B2 (en) | 2004-04-28 | 2009-07-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof |
| WO2005105814A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Incyte Corporation | Tetracyclic inhibitors of janus kinases |
| KR20070006889A (ko) | 2004-05-03 | 2007-01-11 | 노파르티스 아게 | Ｓ1ｐ 수용체 작용제 및 ｊａｋ3 키나제 억제제를 포함하는조합물 |
| WO2005110410A2 (en) | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Abbott Laboratories | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
| PE20060426A1 (es) | 2004-06-02 | 2006-06-28 | Schering Corp | DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa |
| CN1960988B (zh) | 2004-06-10 | 2012-01-25 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
| EP1760071A4 (en) | 2004-06-23 | 2008-03-05 | Ono Pharmaceutical Co | COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF |
| EP1765819B1 (en) | 2004-06-30 | 2014-03-12 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases |
| US7138423B2 (en) * | 2004-07-20 | 2006-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists |
| FR2873691B1 (fr) | 2004-07-29 | 2006-10-06 | Sanofi Synthelabo | Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2006013114A1 (en) | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Develogen Aktiengesellschaft | Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome |
| WO2006022459A1 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Mogam Biotechnology Institute | Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof |
| US20070054916A1 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
| RU2394826C2 (ru) | 2004-10-13 | 2010-07-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы |
| UY29177A1 (es) | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
| MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
| EP1812440B1 (en) | 2004-11-04 | 2010-09-22 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
| BRPI0517887A (pt) | 2004-11-24 | 2008-10-21 | Novartis Ag | combinações de inibidores de jaks |
| US7517870B2 (en) | 2004-12-03 | 2009-04-14 | Fondazione Telethon | Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization |
| US20060128803A1 (en) | 2004-12-14 | 2006-06-15 | Alcon, Inc. | Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs |
| US7981065B2 (en) | 2004-12-20 | 2011-07-19 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Lead electrode incorporating extracellular matrix |
| TW200635899A (en) | 2004-12-22 | 2006-10-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
| EP1844037A1 (en) | 2005-01-20 | 2007-10-17 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
| RU2434871C2 (ru) * | 2005-02-03 | 2011-11-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Пирролопиримидины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназы |
| WO2007044050A2 (en) | 2005-02-04 | 2007-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
| MX2007011316A (es) | 2005-03-15 | 2007-11-12 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina. |
| KR20080013886A (ko) | 2005-04-05 | 2008-02-13 | 파마코페이아, 인코포레이티드 | 면역억제용 퓨린 및 이미다조피리딘 유도체 |
| GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| NZ564065A (en) | 2005-05-20 | 2011-03-31 | Vertex Pharma | Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase |
| JP2008543775A (ja) | 2005-06-08 | 2008-12-04 | ターゲジェン インコーポレーティッド | 眼の障害を治療するための方法および組成物 |
| AU2006254840B2 (en) | 2005-06-08 | 2012-08-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway |
| WO2006136823A1 (en) | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Astex Therapeutics Limited | Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors |
| PL2395004T3 (pl) | 2005-06-22 | 2016-08-31 | Plexxikon Inc | Pochodne pirolo[2,3-b]pirydyny jako inhibitory kinazy białkowej |
| JP2007010876A (ja) | 2005-06-29 | 2007-01-18 | Fujinon Corp | レンズ駆動装置 |
| CN102127078A (zh) | 2005-07-14 | 2011-07-20 | 安斯泰来制药株式会社 | Janus激酶3的杂环类抑制剂 |
| FR2889662B1 (fr) | 2005-08-11 | 2011-01-14 | Galderma Res & Dev | Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie |
| WO2007025090A2 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase |
| JP5119154B2 (ja) * | 2005-09-22 | 2013-01-16 | インサイト・コーポレイション | Ｊａｎｕｓキナーゼの四環系阻害剤 |
| EP2532667A1 (en) | 2005-09-30 | 2012-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
| US20070128633A1 (en) | 2005-10-11 | 2007-06-07 | Chembridge Research Laboratories, Inc. | Cell-free protein expression systems and methods of use thereof |
| DK1937664T3 (da) | 2005-10-14 | 2011-07-18 | Sumitomo Chemical Co | Hydrazidforbindelse og pesticid anvendelse af den samme |
| DK1945631T3 (da) | 2005-10-28 | 2012-10-22 | Astrazeneca Ab | 4- (3-aminopyrazole) pyrimidinderivater til anvendelse som tyrosinkinaseinhibitorer til behandling af cancer |
| NZ567851A (en) | 2005-11-01 | 2011-09-30 | Targegen Inc | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| WO2007062459A1 (en) | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Cytopia Research Pty Ltd | Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold |
| US20130137681A1 (en) | 2005-12-13 | 2013-05-30 | Incyte Corporation | HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
| TWI630207B (zh) | 2005-12-13 | 2018-07-21 | 英塞特控股公司 | 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶 |
| EP1968568A4 (en) | 2005-12-22 | 2011-04-13 | Glaxosmithkline Llc | HEMMER OF NUTS ACTIVITY |
| MX2008008320A (es) | 2005-12-23 | 2008-09-03 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de azaindol de aurora cinasas. |
| AR060316A1 (es) | 2006-01-17 | 2008-06-11 | Vertex Pharma | Azaindoles de utilidad como inhibidores de janus quinasas |
| US20070208053A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-09-06 | Arnold Lee D | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
| JP2009525350A (ja) | 2006-02-01 | 2009-07-09 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体 |
| US7745477B2 (en) | 2006-02-07 | 2010-06-29 | Hoffman-La Roche Inc. | Heteroaryl and benzyl amide compounds |
| JPWO2007105637A1 (ja) | 2006-03-10 | 2009-07-30 | 小野薬品工業株式会社 | 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 |
| TWI382984B (zh) | 2006-04-03 | 2013-01-21 | Astellas Pharma Inc | 雜環化合物 |
| CN101460499A (zh) * | 2006-04-05 | 2009-06-17 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作janus激酶抑制剂的去氮杂嘌呤 |
| WO2007116313A2 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Pfizer Limited | Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors |
| WO2007129195A2 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc. | 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds |
| US7691811B2 (en) | 2006-05-25 | 2010-04-06 | Bodor Nicholas S | Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye |
| JO3235B1 (ar) | 2006-05-26 | 2018-03-08 | Astex Therapeutics Ltd | مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها |
| WO2008011557A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Borchardt Allen J | Heteroaryl inhibitors of rho kinase |
| WO2008013622A2 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
| US8492378B2 (en) | 2006-08-03 | 2013-07-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | GSK-3β inhibitor |
| ATE517868T1 (de) | 2006-08-16 | 2011-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Pyrazinverbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren |
| AU2007293653B2 (en) | 2006-09-08 | 2011-02-17 | Novartis Ag | N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions |
| WO2008035376A2 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Council Of Scientific & Industrial Research | A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof |
| TW200831104A (en) | 2006-10-04 | 2008-08-01 | Pharmacopeia Inc | 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression |
| AR063141A1 (es) | 2006-10-04 | 2008-12-30 | Pharmacopeia Inc | Derivados de 2- ( benzimidazolil ) purina 8- sustituida para inmunosupresion |
| US20120225057A1 (en) | 2006-10-11 | 2012-09-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases |
| WO2008058126A2 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Supergen, Inc. | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
| US20080119496A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression |
| KR101532256B1 (ko) | 2006-11-22 | 2015-06-29 | 인사이트 코포레이션 | 키나제 억제제로서의 이미다조트리아진 및 이미다조피리미딘 |
| WO2008067119A2 (en) | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
| CN101562977A (zh) | 2006-12-15 | 2009-10-21 | 艾博特公司 | 新的二唑化合物 |
| US8338455B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-12-25 | Amgen Inc. | Compounds and methods of use |
| EP2125781A2 (en) | 2006-12-20 | 2009-12-02 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
| EP2121692B1 (en) | 2006-12-22 | 2013-04-10 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors |
| US8389014B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-03-05 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs |
| WO2008082839A2 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
| WO2008082840A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
| KR20080062876A (ko) | 2006-12-29 | 2008-07-03 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 항진균성 트리아졸 유도체 |
| ES2431163T3 (es) | 2007-03-01 | 2013-11-25 | Novartis Ag | Inhibidores de PIM quinasa y métodos para su uso |
| WO2008124323A1 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Array Biopharma Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors |
| GB0709031D0 (en) | 2007-05-10 | 2007-06-20 | Sareum Ltd | Pharmaceutical compounds |
| CA2687931C (en) | 2007-05-31 | 2016-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
| GB0710528D0 (en) | 2007-06-01 | 2007-07-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| EP3070090B1 (en) | 2007-06-13 | 2018-12-12 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
| WO2009007839A1 (en) | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders |
| CN101815712A (zh) | 2007-08-01 | 2010-08-25 | 辉瑞有限公司 | 吡唑化合物及其作为raf抑制剂的用途 |
| WO2009049028A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Targegen Inc. | Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators |
| EP2217235A4 (en) | 2007-11-15 | 2011-01-12 | Musc Found For Res Dev | INHIBITORS OF PIM PROTEIN KINASES, COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| ES2569528T3 (es) * | 2007-11-16 | 2016-05-11 | Incyte Holdings Corporation | 4-pirazolil-N-arilpirimidin-2-aminas y 4-pirazolil-N-heteroarilpirimidin-2-aminas como inhibidores de quinasas Janus |
| GB0723815D0 (en) | 2007-12-05 | 2008-01-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| PL3133080T3 (pl) | 2008-01-18 | 2018-12-31 | Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Nowe cytostatyczne nukleozydy 7-deazapurynowe |
| CN101959404B (zh) | 2008-02-04 | 2015-12-02 | 墨丘瑞医疗有限公司 | 单磷酸腺苷活化蛋白激酶调节剂 |
| UY31679A1 (es) | 2008-03-03 | 2009-09-30 | Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso | |
| PL2288610T3 (pl) | 2008-03-11 | 2017-12-29 | Incyte Holdings Corporation | Azetydynowe i cyklobutanowe pochodne jako inhibitory jak |
| EA201001456A1 (ru) | 2008-03-21 | 2011-06-30 | Новартис Аг | Новые гетероциклические соединения и их применение |
| US20110212157A1 (en) | 2008-06-26 | 2011-09-01 | Anterios, Inc. | Dermal delivery |
| UY31952A (es) | 2008-07-02 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim |
| FR2933409B1 (fr) | 2008-07-03 | 2010-08-27 | Centre Nat Rech Scient | NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM |
| US8557809B2 (en) | 2008-08-19 | 2013-10-15 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors |
| TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物 |
| EP2384326B1 (en) | 2008-08-20 | 2014-04-23 | Zoetis LLC | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
| CA2735782A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Novartis Ag | Heterocyclic pim-kinase inhibitors |
| BRPI0918496A2 (pt) | 2008-09-02 | 2019-09-24 | Novartis Ag | composto inibidor bicíclico de quinase, uso do mesmo, composição farmacêutica e método para inibir a atividade da quinase pim em uma célula |
| CN104311480A (zh) | 2008-09-02 | 2015-01-28 | 诺华股份有限公司 | 作为激酶抑制剂的吡啶甲酰胺衍生物 |
| CL2009001884A1 (es) | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
| TWI665200B (zh) | 2009-01-15 | 2019-07-11 | 英塞特公司 | 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物 |
| EP2210890A1 (en) | 2009-01-19 | 2010-07-28 | Almirall, S.A. | Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists |
| US8263601B2 (en) | 2009-02-27 | 2012-09-11 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium substituted xanthine derivatives |
| AR076794A1 (es) | 2009-05-22 | 2011-07-06 | Incyte Corp | Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| EP3643312A1 (en) | 2009-05-22 | 2020-04-29 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
| UA110324C2 (en) | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
| EP2470534A4 (en) | 2009-08-24 | 2013-02-27 | Merck Sharp & Dohme | JAK INHIBITION FOR BLOCKING TOXICITY ASSOCIATED WITH RNA INTERFERENCE |
| TW201111385A (en) | 2009-08-27 | 2011-04-01 | Biocryst Pharm Inc | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
| AR078012A1 (es) | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
| SG10201405568UA (en) | 2009-09-08 | 2014-11-27 | Hoffmann La Roche | 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use |
| EP2305660A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-04-06 | Almirall, S.A. | New thiadiazole derivatives |
| CN105541847B (zh) | 2009-10-09 | 2019-08-16 | 因西特控股公司 | 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物 |
| AU2010309882B2 (en) | 2009-10-20 | 2016-01-28 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors |
| EP2332917B1 (en) | 2009-11-11 | 2012-08-01 | Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG | Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy |
| CN102740888B (zh) | 2009-11-24 | 2016-10-12 | 奥尔德生物制药公司 | Il-6抗体及其用途 |
| EP2506852A4 (en) | 2009-12-04 | 2013-06-19 | Univ Texas | INTERFERONTHERAPIES IN COMBINATION WITH BLOCKING OF STAT3 ACTIVATION |
| US8461328B2 (en) | 2010-01-12 | 2013-06-11 | Genentech, Inc. | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof |
| SA111320200B1 (ar) | 2010-02-17 | 2014-02-16 | ديبيوفارم اس ايه | مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة |
| CN102844317B (zh) | 2010-02-18 | 2015-06-03 | 因西特公司 | 作为Janus激酶抑制剂的环丁烷和甲基环丁烷衍生物 |
| EP3050882B1 (en) | 2010-03-10 | 2018-01-31 | Incyte Holdings Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
| PH12012502046A1 (en) | 2010-04-14 | 2017-07-26 | Array Biopharma Inc | 5,7-substituted~imidazo[1,2-c]pyrimidines as inhibitors of jak kinases |
| EP2390252A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives |
| SG10201503983QA (en) | 2010-05-21 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Topical Formulation for a JAK Inhibitor |
| US8637529B2 (en) | 2010-06-11 | 2014-01-28 | AbbYie Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds |
| US9351943B2 (en) | 2010-07-01 | 2016-05-31 | Matthew T. McLeay | Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies |
| CN101974161B (zh) | 2010-09-30 | 2012-10-31 | 中国科学院西双版纳热带植物园 | 一种溶解和快速水解木质纤维素生物质的方法及其设备和应用 |
| WO2012045020A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine |
| CN103415515B (zh) | 2010-11-19 | 2015-08-26 | 因塞特公司 | 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物 |
| US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
| CA2819560A1 (en) | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Treatment of jak2-mediated conditions |
| ES2547916T3 (es) | 2011-02-18 | 2015-10-09 | Novartis Pharma Ag | Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK |
| PE20140832A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-07-14 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
| HK1198579A1 (en) | 2011-08-10 | 2015-04-30 | Novartis Pharma Ag | Jak p13k/mtor combination therapy |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
| US10155987B2 (en) | 2012-06-12 | 2018-12-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy |
| US9573958B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-02-21 | Principia Biopharma, Inc. | Benzimidazole derivatives as ITK inhibitors |
| US9263059B2 (en) | 2012-09-28 | 2016-02-16 | International Business Machines Corporation | Deep tagging background noises |
| US20140095210A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-03 | CareRev, Inc. | Computer-implemented method and system for facilitating information sharing, communication, and collaboration in a healthcare facility |
| AU2013337824B2 (en) | 2012-11-01 | 2018-03-08 | Incyte Holdings Corporation | Tricyclic fused thiophene derivatives as JAK inhibitors |
| PL2919766T3 (pl) | 2012-11-15 | 2021-10-04 | Incyte Holdings Corporation | Postacie dawkowania ruksolitynibu o przedłużonym uwalnianiu |
| CN105189509B (zh) | 2013-03-06 | 2017-12-19 | 因赛特公司 | 用于制备jak抑制剂的方法及中间体 |
| SMT202100040T1 (it) | 2013-05-17 | 2021-03-15 | Incyte Corp | Derivati di bipirazolo come inibitori di jak |
| TWI503855B (zh) | 2013-07-05 | 2015-10-11 | Timotion Technology Co Ltd | 極限開關及具有該開關之線性致動器 |
| SG10201912203XA (en) | 2013-08-07 | 2020-02-27 | Incyte Corp | Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor |
| EP3035966A1 (en) | 2013-08-20 | 2016-06-29 | Incyte Corporation | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels |
| CA2940659C (en) | 2014-02-28 | 2023-01-03 | Incyte Corporation | Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes |
| KR20240153401A (ko) | 2014-04-08 | 2024-10-22 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Ｊａｋ 및 ｐｉ3ｋ 억제제 조합에 의한 ｂ-세포 악성종양의 치료 |
| JP2017514832A (ja) | 2014-04-30 | 2017-06-08 | インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｊａｋ１抑制剤を調製する方法及びその新しい形態 |
| WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
-
2008
- 2008-06-12 EP EP16152794.0A patent/EP3070090B1/en not_active Revoked
- 2008-06-12 ES ES13198120.1T patent/ES2575797T3/es active Active
- 2008-06-12 MX MX2013005828A patent/MX342814B/es unknown
- 2008-06-12 HU HUE16152794A patent/HUE043732T2/hu unknown
- 2008-06-12 MY MYPI20095311A patent/MY154969A/en unknown
- 2008-06-12 ME MEP-2009-345A patent/ME00960B/me unknown
- 2008-06-12 AU AU2008266183A patent/AU2008266183B2/en active Active
- 2008-06-12 SI SI200831217T patent/SI2173752T2/sl unknown
- 2008-06-12 NZ NZ581803A patent/NZ581803A/en unknown
- 2008-06-12 JP JP2010512343A patent/JP5475653B2/ja active Active
- 2008-06-12 DK DK08770794.9T patent/DK2173752T4/da active
- 2008-06-12 GE GEAP200811637A patent/GEP20125533B/en unknown
- 2008-06-12 EP EP21200662.1A patent/EP4011883B1/en active Active
- 2008-06-12 PL PL13198120.1T patent/PL2740731T3/pl unknown
- 2008-06-12 EP EP18203965.1A patent/EP3495369B1/en active Active
- 2008-06-12 ES ES18203965T patent/ES2903444T3/es active Active
- 2008-06-12 DK DK13198120.1T patent/DK2740731T3/en active
- 2008-06-12 CN CN201310367212.9A patent/CN103524509B/zh active Active
- 2008-06-12 ES ES08770794T patent/ES2467665T5/es active Active
- 2008-06-12 SG SG10201509887UA patent/SG10201509887UA/en unknown
- 2008-06-12 LT LTEP16152794.0T patent/LT3070090T/lt unknown
- 2008-06-12 EA EA201070013A patent/EA019784B1/ru unknown
- 2008-06-12 KR KR1020157002074A patent/KR20150036210A/ko not_active Ceased
- 2008-06-12 PT PT87707949T patent/PT2173752E/pt unknown
- 2008-06-12 EP EP13198120.1A patent/EP2740731B1/en active Active
- 2008-06-12 RS RS20140152A patent/RS53245B2/sr unknown
- 2008-06-12 PL PL08770794.9T patent/PL2173752T5/pl unknown
- 2008-06-12 PT PT16152794T patent/PT3070090T/pt unknown
- 2008-06-12 HU HUE13198120A patent/HUE029236T2/en unknown
- 2008-06-12 SG SG2012043428A patent/SG182198A1/en unknown
- 2008-06-12 SI SI200832042T patent/SI3070090T1/sl unknown
- 2008-06-12 ES ES16152794T patent/ES2714092T3/es active Active
- 2008-06-12 PL PL16152794T patent/PL3070090T3/pl unknown
- 2008-06-12 EP EP08770794.9A patent/EP2173752B2/en active Active
- 2008-06-12 MX MX2009013402A patent/MX2009013402A/es active IP Right Grant
- 2008-06-12 SI SI200831621A patent/SI2740731T1/sl unknown
- 2008-06-12 RS RS20160375A patent/RS54878B1/sr unknown
- 2008-06-12 US US12/137,892 patent/US20080312259A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-12 UA UAA201000232A patent/UA99467C2/ru unknown
- 2008-06-12 SG SG10201912675VA patent/SG10201912675VA/en unknown
- 2008-06-12 CN CN2008801029033A patent/CN101932582B/zh active Active
- 2008-06-12 DK DK16152794.0T patent/DK3070090T3/en active
- 2008-06-12 KR KR1020107000805A patent/KR101549876B1/ko active Active
- 2008-06-12 CU CU20120155A patent/CU24179B1/es active IP Right Grant
- 2008-06-12 TR TR2019/03488T patent/TR201903488T4/tr unknown
- 2008-06-12 BR BRPI0814254A patent/BRPI0814254B8/pt active IP Right Grant
- 2008-06-12 EP EP25166280.5A patent/EP4606378A3/en active Pending
- 2008-06-12 HR HRP20140541TT patent/HRP20140541T4/hr unknown
- 2008-06-12 CA CA2689663A patent/CA2689663C/en active Active
- 2008-06-12 RS RS20190251A patent/RS58449B1/sr unknown
- 2008-06-12 WO PCT/US2008/066662 patent/WO2008157208A2/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-12-06 IL IL202524A patent/IL202524A/en active IP Right Grant
- 2009-12-09 CR CR11151A patent/CR11151A/es unknown
- 2009-12-10 GT GT200900314A patent/GT200900314A/es unknown
- 2009-12-10 TN TNP2009000514A patent/TN2009000514A1/fr unknown
- 2009-12-10 DO DO2009000280A patent/DOP2009000280A/es unknown
- 2009-12-10 ZA ZA2009/08826A patent/ZA200908826B/en unknown
- 2009-12-11 CU CU2009000213A patent/CU23933B1/es active IP Right Grant
- 2009-12-11 NI NI200900216A patent/NI200900216A/es unknown
- 2009-12-14 EC EC2009009802A patent/ECSP099802A/es unknown
- 2009-12-16 CO CO09144142A patent/CO6251256A2/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-01-08 SM SM201000002T patent/SMP201000002B/it unknown
- 2010-01-12 MA MA32505A patent/MA31517B1/fr unknown
-
2013
- 2013-12-05 US US14/097,588 patent/US8722693B2/en active Active
- 2013-12-05 US US14/097,598 patent/US20140094477A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-04-18 US US14/256,383 patent/US8822481B1/en active Active
- 2014-04-18 US US14/256,311 patent/US8829013B1/en active Active
- 2014-05-01 IL IL232410A patent/IL232410A0/en active IP Right Grant
- 2014-05-06 US US14/270,915 patent/US9376439B2/en active Active
- 2014-05-07 CY CY20141100323T patent/CY1115145T1/el unknown
-
2016
- 2016-05-25 US US15/164,518 patent/US10016429B2/en active Active
- 2016-06-13 CY CY20161100513T patent/CY1117693T1/el unknown
- 2016-06-21 HR HRP20160717TT patent/HRP20160717T1/hr unknown
-
2018
- 2018-06-08 US US16/003,210 patent/US10610530B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-16 IL IL264276A patent/IL264276B/en active IP Right Grant
- 2019-02-28 HR HRP20190385TT patent/HRP20190385T1/hr unknown
- 2019-03-07 CY CY20191100273T patent/CY1121338T1/el unknown
- 2019-06-11 NO NO2019025C patent/NO2019025I1/no unknown
-
2020
- 2020-03-02 US US16/806,244 patent/US11213528B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-26 IL IL280401A patent/IL280401B/en unknown
- 2021-10-31 IL IL287708A patent/IL287708B1/en unknown
- 2021-11-29 US US17/536,925 patent/US20220288078A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00960B (me) | Soli inhibitora janus kinaze, (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila | |
| HK40076114B (en) | Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile | |
| HK40076114A (en) | Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile | |
| HK1230166A1 (en) | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile | |
| HK1230166B (en) | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile | |
| HK40008263A (en) | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile | |
| HK40008263B (en) | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile | |
| HK1143161B (en) | Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile | |
| HK1198652B (en) | Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile |