ES2575797T3 - Sales del inhibidor de cinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo - Google Patents

Sales del inhibidor de cinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo Download PDF

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Abstract

Una sal seleccionada del grupo que consiste en: sal de ácido fosfórico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo ; sal de ácido sulfúrico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo; y sal de ácido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanitrilo; en la que la sal es cristalina.

Description

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Sales del inhibidor de cinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanonitrilo
Descripcion
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion proporciona formas de sal de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanonitrilo que son utiles en la modulacion de la actividad de cinasas Janus y son utiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de cinasas Janus que incluyen, por ejemplo, enfermedades inmunorrelacionadas, trastornos de la piel, trastornos proliferativos mieloides, cancer y otras enfermedades.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las protelnas cinasas (PK) son un grupo de enzimas que regulan diversos procesos biologicos importantes que incluyen crecimiento, supervivencia y diferenciacion celular, formacion de organos y morfogenesis, neovascularizacion, reparation y regeneration de tejido, entre otros. Las protelnas cinasas ejercen sus funciones fisiologicas mediante la catalizacion de la fosforilacion de protelnas (o sustratos) y modulando as! las actividades celulares de los sustratos en diversos contextos biologicos. Ademas de las funciones en tejidos/organos normales, muchas protelnas cinasas tambien desempenan funciones mas especializadas en un receptor de enfermedades humanas que incluyen cancer. Un subconjunto de protelnas cinasas (tambien denominadas protelnas cinasas oncogenicas), cuando se desregulan, pueden producir formacion y crecimiento tumoral, y adicionalmente contribuyen al mantenimiento y progresion tumoral (Blume-Jensen P y col., Nature 2001, 411(6835):355-365). Hasta ahora, las protelnas cinasas oncogenicas representan uno de los mayores grupos y mas atractivos de dianas de protelna para la intervention de cancer y el desarrollo de farmacos.
La familia de las cinasas Janus (JAK) desempena una funcion en la regulation dependiente de citocinas de la proliferation y funcion de celulas que participan en respuesta inmunitaria. Actualmente hay cuatro miembros de la familia JAK de mamlfero conocidos: jAK1 (tambien conocida como cinasa Janus 1), JAK2 (tambien conocida como cinasa Janus 2), JAK3 (tambien conocida como leucocito de la cinasa Janus; JAKL; L-JAK y cinasa Janus 3) y TYK2 (tambien conocida como protelna tirosina cinasa 2). Las protelnas JAK oscilan en tamano de 120 a 140 kDa y comprenden siete dominios de homologla de JAK (JH) conservados; uno de estos es un dominio de cinasa catalltico funcional, y el otro es un dominio pseudo-cinasa que posiblemente sirve de funcion reguladora y/o sirve de sitio de enlace para STAT (Scott, Godshall y col. 2002, arriba).
El bloqueo de la transduction de senales al nivel de las cinasas JAK mantiene la promesa de desarrollar tratamientos para canceres humanos. La inhibition de las cinasas JAK tambien se preve que tenga beneficios terapeuticos en pacientes que padecen trastornos de la piel inmunitarios tales como psoriasis, y sensibilization de la piel. Por consiguiente, se buscan ampliamente inhibidores de cinasas Janus o cinasas relacionadas y varias publicaciones informan de clases eficaces de compuestos. Por ejemplo, ciertos inhibidores de JAK, que incluyen (R)- 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo representado a continuation, se informan en la patente de EE.UU. n° de serie 11/637.545 presentada el 12 de diciembre de 2006.
imagen1
Asl, continuamente se necesitan formas nuevas o mejoradas de inhibidores de cinasas Janus existentes para desarrollar formulaciones farmaceuticas nuevas, mejoradas y mas eficaces para el tratamiento de cancer y otras enfermedades. Las formas de sal y procedimientos descritos en el presente documento estan dirigidos hacia estas necesidades y otros fines.
RESUMEN DE LA INVENCION
La presente invencion proporciona, entre otras cosas, sales seleccionadas de:
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sal de acido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo; sal de acido sulfurico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo; y sal de acido fosforico de (R)-3-(4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo;
en la que la sal es cristalina.
La presente invention proporciona ademas composiciones que comprenden una forma de sal cristalina de la invention y al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion proporciona ademas una forma de dosificacion que comprende una sal cristalina seleccionada del grupo que consiste en:
sal de acido fosforico de (R)-3-(4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo; sal de acido sulfurico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo; y sal de acido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanitrilo.
DESCRIPCION DETALLADA
La presente invencion proporciona, entre otras cosas, sales del inhibidor de JAK (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanonitrilo seleccionadas de la sal de acido maleico, sal de acido sulfurico y sal de acido fosforico. Estas sales modulan la actividad de una o mas JAK y son utiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades asociadas a expresion o actividad de JAK.
Las sales de la invencion tienen numerosas propiedades ventajosas con respecto a la forma de base libre y otras formas de sal. En particular, estas sales eran altamente cristalinas lo que facilitarla la preparation de formulaciones farmaceuticas y mejorarla el transporte, manipulation y almacenamiento generales del principio activo. Las sales de la invencion tambien tienen solubilidad acuosa, velocidad de disolucion, estabilidad qulmica (con una estabilidad en almacen prolongada), compatibilidad con excipientes y reproducibilidad superiores en comparacion con la forma de base libre.
En algunas realizaciones, las sales de la invencion estan sustancialmente aisladas. Por “sustancialmente aisladas” se indica que la sal esta al menos parcialmente o sustancialmente separada del entorno en el que se formo o detecto. La separation parcial puede incluir, por ejemplo, una composition enriquecida en la sal de la invencion. La separation sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97 %, o al menos aproximadamente el 99 % en peso de la sal.
Las sales de la invencion tambien incluyen todos los isotopos de atomos que se producen en las sales. Isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros masicos. Por ejemplo, isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio.
Las sales de la invencion pueden prepararse usando tecnicas conocidas. Convencionalmente, una forma de sal se prepara combinando en disolucion el compuesto de base libre y un acido que contiene el anion de la forma de sal deseada, y luego aislando el producto de sal solido de la disolucion de reaction (por ejemplo, por cristalizacion, precipitation, evaporation, etc.). Pueden emplearse otras tecnicas de formation de sales.
Procedimientos de uso
Las sales de la invencion pueden modular la actividad de una o mas cinasas Janus (JAK). El termino “modular” pretende referirse a una capacidad para aumentar o disminuir la actividad de uno o mas miembros de la familia JAK de cinasas. Por consiguiente, los compuestos de la invencion pueden usarse en procedimientos de modulation de una JAK poniendo en contacto la JAK con uno cualquiera o mas de los compuestos o composiciones descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, las sales de la presente invencion pueden actuar de inhibidores de una o mas JAK. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invencion pueden actuar estimulando la actividad de una o mas JAK. En otras realizaciones, los compuestos de la invencion pueden usarse para modular la actividad de una JAK en un individuo en necesidad de modulacion del receptor administrando una cantidad moduladora de una sal de la invencion.
JAK con las que las presentes sales se unen y/o modulan incluyen cualquier miembro de la familia JAK. En algunas realizaciones, la JAK es JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2. En algunas realizaciones, la JAK es JAK1 o JAK2. En algunas realizaciones, la JAK es JAK2. En algunas realizaciones, la JAK es JAK3.
Las sales de la invencion pueden ser selectivas. Por “selectivo” se indica que el compuesto se une a o inhibe una JAK con mayor afinidad o potencia, respectivamente, en comparacion con al menos otra JAK. En algunas realizaciones, las sales de la invencion son inhibidores selectivos de JAK1 o JAK2 con respecto a JAK3 y/o TYK2.
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En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion son inhibidores selectivos de JAK2 (por ejemplo, con respecto a JAK1, JAK3 y TYK2). Sin desear cenirse a ninguna teorla, debido a que inhibidores de jAK3 pueden conducir a efectos inmunosupresores, un compuesto que es selectivo para JAK2 con respecto a JAK3 y que es util en el tratamiento de cancer (tal como mieloma multiple, por ejemplo) puede ofrecer la ventaja adicional de tener menos efectos secundarios inmunosupresores. La selectividad puede ser al menos aproximadamente 5 veces, 10 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 100 veces, al menos aproximadamente 200 veces, al menos aproximadamente 500 veces o al menos aproximadamente 1000 veces. La selectividad puede medirse mediante procedimientos rutinarios en la materia. En algunas realizaciones, la selectividad puede probarse en la Km de cada enzima. En algunas realizaciones, la selectividad de sales de la invencion por JAK2 con respecto a JAK3 puede determinarse por la concentracion de ATP celular.
Las sales de la invencion pueden usarse en metodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a JAK en un individuo (por ejemplo, paciente) administrando al individuo en necesidad de tal tratamiento una cantidad o dosis de una sal de la presente invencion o una composicion farmaceutica de la misma. Una enfermedad asociada a JAK puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afeccion que este directamente o indirectamente ligada a expresion o actividad de JAK, que incluye expresion en exceso y/o niveles de actividad anormales. Una enfermedad asociada a JAK tambien pueden incluir cualquier enfermedad, trastorno o afeccion que pueda prevenirse, mejorarse o curarse modulando actividad de JAK.
Ejemplos de enfermedades asociadas a JAK incluyen enfermedades que implican el sistema inmunitario que incluyen, por ejemplo, rechazo de trasplante de organo (por ejemplo, rechazo de aloinjerto y enfermedad de injerto contra huesped).
Otros ejemplos de enfermedades asociadas a JAK incluyen enfermedades autoinmunitaria tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatlas por inmunoglobulina, trastornos tiroideos autoinmunitarios, y similares. En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmunitaria es un trastorno de la piel bulloso autoinmunitario tal como penfigo vulgar (PV) o penfigoide bulloso (PB).
Otros ejemplos de enfermedades asociadas a JAK incluyen afecciones alergicas tales como asma, alergias alimentarias, dermatitis atopica y rinitis. Otros ejemplos de enfermedades asociadas a JAK incluyen enfermedades virales tales como virus de Epstein Barr (VEB), hepatitis B, hepatitis C, VIH, HTLV 1, virus de la varicela zoster (VVZ) y virus del papiloma humano (VPH).
Otros ejemplos de enfermedades o afecciones asociadas a JAK incluyen trastornos de la piel tales como psoriasis (por ejemplo, psoriasis vulgar), dermatitis atopica, erupcion cutanea, irritacion de la piel, sensibilizacion de la piel (por ejemplo, dermatitis de contacto o dermatitis alergica de contacto). Por ejemplo, ciertas sustancias que incluyen algunos productos farmaceuticos cuando se aplican topicamente pueden producir sensibilizacion de la piel. En algunas realizaciones, la co-administracion o administracion secuencial de al menos un inhibidor de JAK de la invencion junto con el agente causante de sensibilizacion no deseada puede ser util en el tratamiento de tal sensibilizacion no deseada o dermatitis. En algunas realizaciones, el trastorno de la piel se trata por administracion topica de al menos un inhibidor de JAK de la invencion.
En otras realizaciones, la enfermedad asociada a JAK es cancer que incluye aquellos caracterizados por tumores solidos (por ejemplo, cancer de prostata, cancer renal, cancer hepatico, cancer pancreatico, cancer gastrico, cancer de mama, cancer de pulmon, canceres de la cabeza y el cuello, cancer de tiroides, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman, melanoma etc.), canceres hematologicos (por ejemplo, linfoma, leucemia tal como leucemia linfoblastica aguda, leucemia mielogena aguda (LMA) o mieloma multiple) y cancer de piel tal como linfoma cutaneo de linfocitos T (LCLT) y linfoma cutaneo de linfocitos B. Ejemplos de linfomas cutaneos de linfocitos T incluyen slndrome de Sezary y micosis fungoide.
Las enfermedades asociadas a JAK pueden incluir adicionalmente aquellas caracterizadas por expresion de una JAK2 mutante tal como aquellas que tienen al menos una mutacion en el dominio pseudo-cinasa (por ejemplo, JAK2V617F).
Las enfermedades asociadas a JAK pueden incluir adicionalmente trastornos mieloproliferativos (TMP) tales como policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (TE), metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM), leucemia mielogena cronica (LMC), leucemia mielomonocltica cronica (LMMC), slndrome hipereosinofllico (SHE), enfermedad sistemica de mastocitos (ESM), y similares.
Otras enfermedades asociadas a JAK incluyen inflamacion y enfermedades inflamatorias. Ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen enfermedades inflamatorias del ojo (por ejemplo, iritis, uveitis, escleritis, conjuntivitis, o enfermedad relacionada), enfermedades inflamatorias de las vlas respiratorias (por ejemplo, las vlas respiratorias superiores que incluyen la nariz y los senos tales como rinitis o sinusitis o las vlas respiratorias inferiores que incluyen bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, y similares), miopatia inflamatoria tal como miocarditis, y otras enfermedades inflamatorias. Otras enfermedades inflamatorias tratables por los
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compuestos de la invention incluyen slndrome de respuesta inflamatoria sistemica (SRIS) y choque septico.
Los inhibidores de JAK descritos en el presente documento pueden usarse adicionalmente para tratar lesiones de isquemia-reperfusion o una enfermedad o afeccion relacionada con un evento isquemico inflamatorio tal como accidente cerebrovascular o parada cardlaca. Los inhibidores de JAK descritos en el presente documento pueden usarse adicionalmente para tratar anorexia, caquexia o fatiga tal como aquella resultante de o asociada a cancer. Los inhibidores de JAK descritos en el presente documento pueden usarse adicionalmente para tratar reestenosis, esclerodermitis o fibrosis. Los inhibidores de JAK descritos en el presente documento pueden usarse adicionalmente para tratar afecciones asociadas a hipoxia o astrogliosis tales como, por ejemplo, retinopatla diabetica, cancer o neurodegeneracion. Vease, por ejemplo, Dudley, A.C. y col. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 y Sriram, K. y col. J. Biol. Chem. 2004, 279(19):l9936-47. Publication electronica de 2 de marzo de 2004.
Los inhibidores de JAK descritos en el presente documento pueden usarse adicionalmente para tratar gota y elevado tamano de prostata debido a, por ejemplo, hipertrofia prostatica benigna o hiperplasia prostatica benigna.
Como se usa en el presente documento, el termino “poner en contacto” se refiere a poner juntos los restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, “poner en contacto” una JAK con una sal de la invencion incluye la administration de una sal de la presente invencion con un individuo o paciente, tal como un ser humano, que tiene una JAK, ademas de, por ejemplo, introducir una sal de la invencion en una muestra que contiene una preparation celular o purificada que contiene la JAK.
Como se usa en el presente documento, el termino “individuo” o “paciente,” usados indistintamente, se refiere a cualquier animal, que incluye mamlferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y lo mas preferentemente seres humanos.
Como se usa en el presente documento, el termino “cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de sal activa o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medicinal que esta siendo buscada en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro profesional cllnico.
Como se usa en el presente documento, el termino “tratar” o “tratamiento” se refiere a uno o mas de (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que puede tener predisposition a la enfermedad, afeccion o trastorno, pero que todavla no experimenta o muestra la patologla o sintomatologla de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que esta experimentando o mostrando la patologla o sintomatologla de la enfermedad, afeccion o trastorno; y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que esta experimentando o mostrando la patologla o sintomatologla de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, invertir la patologla y/o sintomatologla) tal como disminuir la gravedad de la enfermedad.
Terapias de combinacion
Uno o mas agentes farmaceuticos adicionales tales como, por ejemplo, quimioterapeuticos, agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores, ademas de inhibidores de cinasas Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK tales como, por ejemplo, aquellos descritos en el documento WO 2006/056399, u otros agentes, pueden usarse en combinacion con las sales de la presente invencion para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociados a JAK. El uno o mas agentes farmaceuticos adicionales pueden administrarse a un paciente simultaneamente o secuencialmente.
Ejemplos de quimioterapeuticos incluyen inhibidores del proteosoma (por ejemplo, bortezomib), talidomida, revlimid y agentes que danan el ADN tales como melfalan, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, etoposido, carmustina y similares.
Ejemplos de esteroides incluyen corticosteroides tales como dexametasona o prednisona.
Ejemplos de inhibidores de Bcr-Abl incluyen los compuestos, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, de los generos y especies desvelados en la patente de EE.UU. n° 5.521.184, documentos WO 04/005281, EP2005/009967, EP2005/010408 y la patente de EE.UU. n° de serie 60/578.491.
Ejemplos de inhibidores de Flt-3 adecuados incluyen compuestos, y sus sales farmaceuticamente aceptables, como se desvela en los documentos WO 03/037347, WO 03/099771 y WO 04/046120.
Ejemplos de inhibidores de RAF adecuados incluyen compuestos, y sus sales farmaceuticamente aceptables, como se desvela en los documentos WO 00/09495 y wO 05/028444.
Ejemplos de inhibidores de FAK adecuados incluyen compuestos, y sus sales farmaceuticamente aceptables, como se desvela en los documentos WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 y
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WO 01/014402.
En algunas realizaciones, las formas de sal de la invencion pueden usarse en combinacion con otros inhibidores de cinasas tales como imatinib, particularmente para el tratamiento de pacientes resistentes a imatinib u otras cinasas.
En algunas realizaciones, uno o mas formas de sal de la invencion pueden usarse en combinacion con un quimioterapeutico en el tratamiento de cancer, tal como mieloma multiple, y pueden mejorar la respuesta de tratamiento con respecto a la respuesta al agente quimioterapeutico solo, sin exacerbacion de sus efectos toxicos. Ejemplos de agentes farmaceuticos adicionales usados en el tratamiento de mieloma multiple, por ejemplo, pueden incluir, sin limitacion, melfalan, melfalan mas prednisona [MP], doxorubicina, dexametasona y Velcade (bortezomib). Otros agentes adicionales usados en el tratamiento de mieloma multiple incluyen inhibidores de cinasas Bcr-Abl, Flt- 3, RAF y FAK. Efectos aditivos o sinergicos son desenlaces deseables de combinar un inhibidor de JAK de la presente invencion con un agente adicional. Ademas, la resistencia de celulas de mieloma multiple a agentes tales como dexametasona puede ser reversible tras el tratamiento con un inhibidor de JAK de la presente invencion. Los agentes pueden combinarse con los presentes compuestos en una forma de dosificacion unica o continua, o los agentes pueden administrarse simultaneamente o secuencialmente como formas de dosificacion separadas.
En algunas realizaciones, un corticosteroide tal como dexametasona se administra a un paciente en combinacion con al menos un inhibidor de JAK cuando la dexametasona se administra intermitentemente a diferencia de continuamente.
En algunas otras realizaciones, las combinaciones de uno o mas inhibidores de JAK de la invencion con otros agentes terapeuticos pueden administrarse a un paciente antes de, durante, y/o despues de un trasplante de medula osea o trasplante de citoblastos.
Formulaciones farmaceuticas y formas de dosificacion
Cuando se emplean como productos farmaceuticos, las sales de la invencion pueden administrarse en forma de composiciones farmaceuticas. Estas composiciones pueden prepararse de un modo muy conocido en la tecnica farmaceutica, y pueden administrarse mediante una variedad de vlas, que dependen de si se desea tratamiento local o sistemico y del area que va a tratarse. La administracion puede ser topica (incluyendo transdermica, epidermica, oftalmica y a membranas mucosas que incluyen administracion intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalacion o insuflacion de polvos o aerosoles, que incluye por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administracion parenteral incluye inyeccion intravenosa, intraarterial, subcutanea, intraperitoneal, intramuscular o infusion; o intracraneal, por ejemplo, administracion intratecal o intraventricular. La administracion parenteral puede estar en forma de una dosis de un unico bolo, o puede ser, por ejemplo, por una bomba de perfusion continua. Las composiciones farmaceuticas y formulaciones para administracion topica pueden incluir parches transdermicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, esprays, llquidos y polvos. Vehlculos farmaceuticos convencionales, bases acuosas, en polvo o aceitosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables. Tambien pueden ser utiles preservativos recubiertos, guantes y similares.
La presente invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que contienen, como principio activo, una o mas de las sales de la invencion anterior en combinacion con uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables (excipientes). En la preparacion de las composiciones de la invencion, el principio activo se mezcla normalmente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de un vehlculo tal en forma de, por ejemplo, una capsula, sobre, papel y otro recipiente. Si el excipiente sirve de diluyente, puede ser un material solido, semi-solido o llquido, que actua de vehlculo, soporte o medio para el principio activo. Asl, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, plldoras, polvos, pastillas para chupar, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como un solido o en un medio llquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10 % en peso del compuesto activo, capsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, disoluciones inyectables esteriles y polvos envasados esteriles.
En la preparacion de una formulacion, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamano de partlcula apropiado antes de combinarse con los otros componentes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse a un tamano de partlcula inferior a 200 de malla. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamano de partlcula puede ajustarse moliendo para proporcionar una distribucion sustancialmente uniforme en la formulacion, por ejemplo, aproximadamente 40 de malla.
Las sales de la invencion pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos tales como molienda en humedo para obtener un tamano de partlcula apropiado para la formacion de comprimidos y para otros tipos de formulacion. Las preparaciones finamente divididas (nanopartlcula) de los compuestos de la invencion pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, vease la solicitud de patente internacional n° WO 2002/000196.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arabiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina,
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polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; emulsionantes y agentes de suspension; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; edulcorantes; y aromatizantes. Las composiciones de la invencion pueden formularse de manera que se proporcione liberacion rapida, sostenida o retardada del principio activo despues de la administracion al paciente empleando procedimientos conocidos en la tecnica.
Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificacion unitaria, conteniendo cada dosificacion de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), mas normalmente aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg, del principio activo. El termino “formas de dosificacion unitaria” se refiere a unidades flsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamlferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con un excipiente farmaceutico adecuado.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificacion y generalmente se administra en una cantidad farmaceuticamente eficaz. Se entendera, sin embargo, que la cantidad del compuesto en realidad administrada se determinara normalmente por un medico, segun las circunstancias relevantes, que incluyen la afeccion que va a tratarse, la via de administracion elegida, el actual compuesto administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los slntomas del paciente y similares.
Para preparar composiciones solidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmaceutico para formar una composicion de preformulacion solida que contiene una mezcla homogenea de un compuesto de la presente invencion. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulacion como homogeneas, el principio activo se dispersa normalmente uniformemente en toda la composicion de manera que la composicion pueda subdividirse facilmente en formas de dosificacion unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, plldoras y capsulas. Esta preformulacion solida se subdivide entonces en formas de dosificacion unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de, por ejemplo, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del principio activo de la presente invencion.
Los comprimidos o plldoras de la presente invencion pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificacion que proporcione la ventaja de accion prolongada. Por ejemplo, el comprimido o plldora puede comprender un componente de dosificacion interna y de dosificacion externa, estando el ultimo en forma de una envoltura sobre el anterior. Los dos componentes pueden separarse por una capa enterica que sirve para resistir a la desintegracion en el estomago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que sea de liberacion retardada. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas entericas o recubrimientos, incluyendo tales materiales varios acidos polimericos y mezclas de acidos polimericos con materiales tales como Shellac, alcohol cetllico y acetato de celulosa.
Las formas llquidas en las que los compuestos y composiciones de la presente invencion pueden incorporarse para administracion por via oral o mediante inyeccion incluyen disoluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas o de aceite, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, ademas de elixires y vehlculos farmaceuticos similares.
Las composiciones para inhalacion o insuflacion incluyen disoluciones y suspensiones en disolventes acuosos u organicos farmaceuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones llquidas o solidas pueden contener excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados como se describe arriba. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por via respiratoria oral o nasal para efecto local o sistemico. Las composiciones pueden nebulizarse usando gases inertes. Las disoluciones nebulizadas pueden respirarse directamente del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede unirse a una tienda facial, o respirador de presion positiva intermitente. Las composiciones en disolucion, suspension o polvo pueden administrarse por via oral o nasalmente de dispositivos que administracion de la formulacion de una manera apropiada.
La cantidad de sal o composicion administrada a un paciente variara dependiendo de lo que este siendo administrado, el fin de la administracion, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, el modo de administracion, y similares. En aplicaciones terapeuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los slntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Dosis eficaces dependeran de la condicion de enfermedad que este tratandose, ademas del criterio del profesional cllnico adjunto dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, peso y condicion general del paciente, y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmaceuticas como se ha descrito anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse por tecnicas de esterilizacion convencionales, o pueden esterilizarse por filtracion. Las disoluciones acuosas pueden envasarse para su uso como tales, o liofilizarse, combinandose la preparacion liofilizada con un vehlculo acuoso esteril antes de la administracion. El pH de las preparaciones del compuesto normalmente estara entre 3 y 11, mas preferentemente de 5 a 9, y lo mas
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preferentemente de 7 a 8. Se entendera que el uso de ciertos de los anteriores excipientes, vehlcuios o estabilizadores producira la formacion de sales farmaceuticas.
La dosificacion terapeutica de las sales de la presente invencion puede variar, por ejemplo, segun el uso particular para el que el tratamiento este hecho, el modo de administracion del compuesto, la salud y condicion del paciente y el criterio del medico prescriptor. La proporcion o concentracion de una sal de la invencion en una composicion farmaceutica puede variar dependiendo de varios factores que incluyen dosificacion, caracterlsticas qulmicas (por ejemplo, hidrofobia) y la via de administracion. Por ejemplo, las sales de la invencion pueden proporcionarse en una disolucion fisiologica acuosa de tampon que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10 % en peso/volumen del compuesto para administracion parenteral. Algunos intervalos de dosis tlpicas son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por dla. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dla. La dosificacion es probable que dependa de variables tales como el tipo y grado de progresion de la enfermedad o trastorno, el estado de salud global del paciente particular, la eficacia biologica relativa del compuesto seleccionado, la formulacion del excipiente y su via de administracion. Dosis eficaces pueden extrapolarse de curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas de ensayo de modelos in vitro o animales.
Las composiciones de la invencion pueden incluir adicionalmente uno o mas agentes farmaceuticos adicionales tales como un quimioterapeutico, esteroide, compuesto antiinflamatorio o inmunosupresor, ejemplos de los cuales se enumeran anteriormente en este documento.
Compuestos marcados y procedimientos de ensayo
Las sales de la invencion pueden marcarse (radiomarcadas, marcadas con fluorescencia, etc.) y pueden ser utiles no solo en tecnicas de obtencion de imagenes, sino tambien en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar JAK en muestras de tejido, que incluye ser humano, y para identificar ligandos de JAK por union de la inhibition de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invencion incluye ensayos de JAK que contienen tales compuestos marcados.
Las sales de la invencion pueden marcarse isotopicamente. Un compuesto “isotopicamente” o “radiomarcado” es una sal de la invencion en la que uno o mas atomos estan reemplazados o sustituidos con un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico normalmente encontrado en la naturaleza (es decir, que se produce naturalmente). Radionuclidos adecuados que pueden incorporarse en compuestos de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, 2H (tambien escrito como D por deuterio), 3H (tambien escrito como T por tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O,17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I,
125I y 131I. El radionuclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependera de la aplicacion especlfica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para el marcado de metaloproteasa in vitro y ensayos de competition, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I, 35S o seran generalmente los mas utiles. Para
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aplicaciones de obtencion de radio-imagenes C F, I, I, I, I, Br, Br o Br seran generalmente los mas utiles.
Se entiende que un “compuesto radiomarcado “ o “marcado” es una sal que ha incorporado al menos un radionuclido. En algunas realizaciones, el radionuclido esta seleccionado del grupo que consiste en 3H,14C, 125I, 35S y 82Br.
Tambien se consideran metodos sinteticos para incorporar radioisotopos en compuestos de la invencion. Los procedimientos sinteticos para incorporar radioisotopos en compuestos organicos son muy conocidos en la tecnica, y un experto habitual en la materia reconocera facilmente los procedimientos aplicables a los compuestos de invencion.
Una sal marcada de la invencion puede usarse en un ensayo de cribado para identificar/evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) que se marca puede evaluarse para su capacidad para unirse a JAK monitorizando su variation de la concentracion cuando se pone en contacto con la JAK, mediante monitorizacion del marcado. Por ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse para su capacidad para reducir la union de otro compuesto que se sabe que se une a una JAK (es decir, compuesto convencional). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto convencional para unirse a la JAK se correlaciona directamente con su afinidad de union. En cambio, en algunos otros ensayos de cribado, el compuesto convencional se marca y los compuestos de prueba no se marcan. Por consiguiente, la concentracion del compuesto convencional marcado se monitoriza con el fin de evaluar la competicion entre el compuesto convencional y el compuesto de prueba, y as! se determina la afinidad de union relativa del compuesto de prueba.
Kits
Las sales cristalinas de la invencion pueden incluirse en kits farmaceuticos utiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevention de enfermedades o trastornos asociados a JAK, tales como cancer, inflamacion o trastornos de la piel,
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que incluyen uno o mas recipientes que contienen una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de la invencion. Tales kits pueden incluir adicionalmente, si se desea, uno o mas de diversos componentes de kits farmaceuticos convencionales tales como, por ejemplo, recipientes con uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como sera rapidamente evidente para aquellos expertos en la materia. Instrucciones, tanto como panfletos como etiquetas, que indican cantidades de los componentes que van a administrarse, pautas para administracion y/o pautas para mezclar los componentes, tambien pueden incluirse en el kit.
La invencion se describira en mayor detalle a modo de ejemplos especlficos. Los siguientes ejemplos se ofrecen para fines ilustrativos y no pretenden limitar la invencion en ningun modo. Aquellos expertos en la materia reconoceran facilmente una variedad de parametros no crlticos que pueden cambiarse o modificarse dando esencialmente los mismos resultados.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparacion de la sal de acido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)- 3-ciclopentilpropanonitrilo
A un tubo de ensayo se anadio (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo (153,7 mg, 0,5 mmoles) y acido maleico (61,7 mg) seguido de alcohol isopropllico (IPA) (4 ml). La mezcla resultante se calento hasta que fue clara, se enfrio a temperatura ambiente y luego se agito durante otras 2,5 horas. El precipitado se recogio por filtracion y la torta se lavo con 0,8 ml de IPA frlo. La torta se seco a vaclo a peso constante para proporcionar el producto de sal final (173 mg).
Se mostro que la sal de acido maleico era una sal 1:1 por RMN 1H y la cristalinidad se confirmo por difraccion de rayos X de polvo (XRPD). La calorimetrla diferencial de barrido (DSC) dio un pico de fusion afilado a aproximadamente 175,96 °C (aparicion a 175,67 °C). El producto solo mostro una ligera perdida de peso hasta 150 °C por analisis termogravimetrico (TGA).
Ejemplo 2: Preparacion de la sal de acido fosforico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)- 3-ciclopentilpropanonitrilo
A un tubo de ensayo se anadio (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanonitrilo (153,5 mg) y acido fosforico (56,6 mg) seguido de alcohol isopropllico (IPA) (5,75 ml). La mezcla resultante se calento hasta que fue clara, se enfrio a temperatura ambiente y luego se agito durante otras 2 horas. El precipitado se recogio por filtracion y la torta se lavo con 0,6 ml de IPA frlo. La torta se seco a vaclo a peso constante para proporcionar el producto de sal final (171,7 mg).
Se mostro que la sal de acido fosforico era una sal 1:1 por RMN 1H y la cristalinidad se confirmo por difraccion de rayos X de polvo (XRPD). La calorimetrla diferencial de barrido (DSC) dio un pico de fusion afilado a aproximadamente 198,66 °C. El producto mostro poca perdida de peso hasta 200 °C por TGA.
Ejemplo 3: Preparacion de la sal de acido sulfurico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)- 3-ciclopentilpropanonitrilo
A un tubo de ensayo se anadio (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanonitrilo (153,0 mg) y acido sulfurico (56,1 mg) seguido de acetonitrilo (7,0 ml). La mezcla resultante se calento hasta que fue clara, se enfrio a temperatura ambiente y luego se agito durante otras 2 horas. El precipitado se recogio por filtracion y la torta se lavo con 0,8 ml de acetonitrilo frlo. La torta se seco a vaclo a peso constante para proporcionar el producto de sal final (180 mg).
Se mostro que la sal de acido sulfurico era una sal 1:1 por RMN 1H y la cristalinidad se confirmo por difraccion de rayos X de polvo (XRPD). La calorimetrla diferencial de barrido (DSC) dio un pico de fusion afilado a aproximadamente 186,78 °C. El producto mostro poca perdida de peso hasta 175 °C por TGA.
Ejemplo A
Ensayo in vitro de cinasas JAK
La actividad inhibitoria de compuestos de prueba sobre dianas de JAK puede probarse segun el siguiente ensayo in vitro descrito en Park y col., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Los dominios catallticos de JAK1 humana (a.a. 837-1142), Jak2 (a.a. 828-1132) y Jak3 (a.a. 781-1124) con una marca de His del extremo N se expresan usando baculovirus en celulas de insecto y se purifican. La actividad catalltica de JAK1, JAK2 o JAK3 se ensaya midiendo la fosforilacion de un peptido biotinilado. El peptido fosforilado se detecto por fluorescencia homogenea resuelta en el tiempo (HTRF). Las CI50 de los compuestos se miden para cada cinasa en las reacciones que contienen la enzima, aTp y peptido 500 nM en tampon Tris 50 mM (pH 7,8) con NaCl 100 mM, DTT 5 mM y 0,1
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mg/ml (0,01%) de BSA. La concentracion de ATP en las reacciones es 90 |jM para Jak1, 30 jM para Jak2 y 3 jM para Jak3. Las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente durante 1 h y luego se detienen con 20 pl de EDTA 45 mM, SA-APC 300 nM, Eu-Py20 6 nM en tampon de ensayo (Perkin Elmer, Boston, MA). La union al anticuerpo marcado con europio tiene lugar durante 40 minutos y la senal de HTRF se mide en un lector de placas Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Se encontro que tanto la sal de acido fosforico de la invencion como el compuesto de base libre correspondiente tenlan valores de CI50 inferiores a 50 nM para cada una de JAK1, JAK2 y JAK3.
Realizaciones de referenda
1. Una sal seleccionada de:
sal de acido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanitrilo; sal de acido sulfurico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo; y sal de acido fosforico de (R)-3-(4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
2. La sal de la realizacion 1 que es la sal de acido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)- 3-ciclopentilpropanitrilo.
3. La sal de la realizacion 1 que es la sal de acido sulfurico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
4. La sal de la realizacion 1 que es la sal de acido fosforico de (R)-3-(4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1- il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
5. La sal de la realizacion 1 que se alsla sustancialmente.
6. Un metodo de preparacion de una sal de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5 que comprende combinar (R)- 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanonitrilo con acido maleico, acido sulfurico o acido fosforico.
7. Una composition que comprende al menos un sal de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5 y al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
8. La composicion de la realizacion 7 que es adecuada para administration por via oral o topica.
9. La composicion de la realizacion 7 que es adecuada para administracion topica.
10. Un metodo de modulation de una actividad de JAK que comprende poner en contacto JAK con una sal de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5.
11. El metodo de la realizacion 10, en el que dicha modulacion es inhibition.
12. Un metodo de tratamiento de una enfermedad en un paciente, en el que dicha enfermedad esta asociada a actividad de JAK, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5.
13. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es rechazo de aloinjerto o enfermedad de injerto contra huesped.
14. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es una enfermedad autoinmunitaria.
15. El metodo de la realizacion 14, en el que dicha enfermedad autoinmunitaria es un trastorno de la piel, esclerosis
multiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatlas por inmunoglobulina, miocarditis o trastorno de tiroides autoinmunitario.
16. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad autoinmunitaria es trastorno de la piel bulloso.
17. El metodo de la realizacion 16, en el que dicho trastorno de la piel bulloso es penfigo vulgar (PV) o penfigoide bulloso (BP).
18. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es un trastorno de la piel.
19. El metodo de la realizacion 18, en el que dicho trastorno de la piel es dermatitis atopica, psoriasis, sensibilization
de la piel, irritation de la piel, eruption cutanea, dermatitis de contacto o sensibilizacion por contacto alergico.
20. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es una enfermedad viral.
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21. El metodo de la realizacion 20, en el que dicha enfermedad viral es virus de Epstein Barr (VEB), hepatitis B, hepatitis C, VIH, HTLV 1, virus de la varicela zoster (VVZ) o virus del papiloma humano (VPH).
22. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es cancer.
23. El metodo de la realizacion 22, en el que dicho cancer es un tumor solido
24. El metodo de la realizacion 22, en el que dicho cancer es cancer de prostata, cancer renal, cancer hepatico, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de tiroides, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman o cancer pancreatico.
25. El metodo de la realizacion 24, en el que dicho cancer es cancer de prostata.
26. El metodo de la realizacion 22, en el que dicho cancer es hematologico.
27. El metodo de la realizacion 26, en el que dicho cancer es linfoma, leucemia o mieloma multiple.
28. El metodo de la realizacion 22, en el que dicho cancer es un cancer de piel.
29. El metodo de la realizacion 28, en el que dicho cancer de piel es linfoma cutaneo de linfocitos T o linfoma cutaneo de linfocitos B.
30. El metodo de la realizacion 22, en el que dicho cancer es mieloma multiple.
31. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad se caracteriza por una JAK2 mutante.
32. El metodo de la realizacion 31, en el que al menos una mutacion de dicha JAK2 mutante reside en el dominio pseudo-cinasa de dicha JAK2.
33. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es un trastorno mieloproliferativo.
34. El metodo de la realizacion 33, en el que dicho trastorno mieloproliferativo (MPD) es policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (TE), metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM), leucemia mielogena cronica (LMC), leucemia mielomonocltica cronica (LMMC), slndrome hipereosinofllico (SHE) o enfermedad sistemica de mastocitos (SMCD).
35. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es una enfermedad inflamatoria.
36. El metodo de la realizacion 35, en el que dicha enfermedad es una enfermedad inflamatoria del ojo.
37. El metodo de la realizacion 36, en el que dicha enfermedad es iritis, uveitis, escleritis o conjuntivitis.
38. El metodo de la realizacion 35, en el que dicha enfermedad es una enfermedad inflamatoria de las vlas respiratorias.
39. El metodo de la realizacion 35, en el que dicha enfermedad inflamatoria se refiere a las vlas respiratorias superiores.
40. El metodo de la realizacion 35, en el que dicha enfermedad inflamatoria se refiere a las vlas respiratorias inferiores.
41. El metodo de la realizacion 35, en el que dicha enfermedad inflamatoria es una miopatia inflamatoria.
42. El metodo de la realizacion 35, en el que dicha enfermedad inflamatoria es miocarditis.
43. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es isquemia-reperfusion o relacionada con un evento isquemico.
44. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es anorexia o caquexia resultante de o asociada a cancer.
45. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es fatiga resultante de o asociada a cancer.
46. Un metodo de tratamiento de cancer en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5.
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47. Un metodo de tratamiento de un trastorno de la piel en un paciente que comprende administrar topicamente a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5.
48. Un metodo de tratamiento de inflamacion en un paciente que comprende administrar topicamente a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5.
49. Un metodo de tratamiento de artritis reumatoide en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una
cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal
farmaceuticamente aceptable del mismo.
50. Un metodo de tratamiento de cancer de prostata en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una
cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal
farmaceuticamente aceptable del mismo.
51. Un metodo de tratamiento de psoriasis en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
52. Un metodo de tratamiento de mieloma multiple en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una
cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal
farmaceuticamente aceptable del mismo.
53. Un metodo de tratamiento de metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM) en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
54. Un metodo de tratamiento de policitemia vera (PV) en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
55. Un metodo de tratamiento de trombocitemia esencial (TE) en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
56. Un metodo de tratamiento de micosis fungoide en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
57. Un metodo de tratamiento de un cancer hematologico en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
58. Un metodo de tratamiento de leucemia mielogena cronica (LMC) en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
59. Un metodo de tratamiento de leucemia linfoblastica aguda (LLA) en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
60. Un metodo de tratamiento de leucemia mielomonocltica cronica (LMMC) en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Claims (12)

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    Reivindicaciones
    1. Una sal seleccionada del grupo que consiste en:
    sal de acido fosforico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo; sal de acido sulfurico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo; y sal de acido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanitrilo;
    en la que la sal es cristalina.
  2. 2. La sal cristalina de la reivindicacion 1 que es la sal de acido fosforico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
  3. 3. La sal cristalina de la reivindicacion 1 que es la sal de acido sulfurico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
  4. 4. La sal cristalina de la reivindicacion 1 que es la sal de acido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanitrilo.
  5. 5. La sal cristalina de la reivindicacion 2, en la que dicha sal cristalina es la sal d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo:acido fosforico.
  6. 6. La sal cristalina de la reivindicacion 3, en el que dicha sal cristalina es la sal d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanonitrilo:acido sulfurico.
  7. 7. La sal cristalina de la reivindicacion 4, en el que dicha sal cristalina es la sal d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanonitrilo:acido maleico.
  8. 8. Una formulacion farmaceutica que comprende la sal cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
  9. 9. Una forma de dosificacion que comprende una sal cristalina seleccionada del grupo que consiste en
    sal de acido fosforico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo, sal de acido sulfurico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo, y sal de acido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanitrilo.
  10. 10. Una forma de dosificacion que comprende la formulacion farmaceutica de la reivindicacion 8.
  11. 11. La forma de dosificacion de la reivindicacion 9 o la reivindicacion 10, en la que la forma de dosificacion es adecuada para administracion por via oral.
  12. 12. La forma de dosificacion de la reivindicacion 11, en el que la forma de dosificacion es un comprimido.
    1:1 de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3- 1:1 de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3- 1:1 de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-
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Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005105814A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
MX362412B (es) 2005-11-01 2019-01-15 Targegen Inc Inhibidores de biaril meta-pirimidina de cinasas.
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
ATE525374T1 (de) 2005-12-13 2011-10-15 Incyte Corp Heteroarylsubstituierte pyrroloä2,3-büpyridine und pyrroloä2,3-büpyrimidine als januskinaseinhibitoren
JP5492565B2 (ja) 2006-12-22 2014-05-14 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
ES2467665T5 (es) 2007-06-13 2022-11-03 Incyte Holdings Corp Sales del inhibidor de cinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo
JP5480813B2 (ja) * 2007-11-16 2014-04-23 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環
SG191660A1 (en) * 2008-03-11 2013-07-31 Incyte Corp Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
CN105601619A (zh) 2009-02-27 2016-05-25 埃姆比特生物科学公司 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法
JP6172939B2 (ja) 2009-05-22 2017-08-02 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害薬としての３−［４−（７ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１ｈ−ピラゾール−１−イル］オクタン−またはヘプタン−ニトリル
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR101805936B1 (ko) * 2009-10-09 2017-12-07 인사이트 홀딩스 코포레이션 3-（4-（7Ｈ-피롤로〔2,3-ｄ〕피리미딘-4-일）-1Ｈ-피라졸-1-일）-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 하이드록실, 케토 및 글루쿠로나이드 유도체
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
BR112012020693B1 (pt) 2010-02-18 2020-05-12 Incyte Holdings Corporation Derivados de ciclobutano e metilciclobutano como inibidores de janus quinase e composição que os compreende
PE20130038A1 (es) 2010-03-10 2013-01-28 Incyte Corp Derivados de piperidin-4-il azetidina como inhibidores de jak1
KR102303885B1 (ko) 2010-05-21 2021-09-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｊａｋ 저해제에 대한 국소 제형
CA2810024A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline compounds and methods of use thereof
HRP20191548T1 (hr) * 2010-11-02 2020-02-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Postupci liječenja poremećaja gubitka kose
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
EA026201B1 (ru) * 2010-11-19 2017-03-31 Инсайт Холдингс Корпорейшн Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak
CN103732226B (zh) * 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
CA2844407A1 (en) * 2011-06-14 2012-12-20 Novartis Ag Combination of panobinostat and ruxolitinib in the treatment of cancer such as a myeloproliferative neoplasm
CA2839767A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
WO2013020372A1 (zh) * 2011-08-09 2013-02-14 中国科学院上海生命科学研究院 防治胰岛素抵抗和糖尿病的方法和试剂
HK1198579A1 (en) * 2011-08-10 2015-04-30 Novartis Pharma Ag Jak p13k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US10821111B2 (en) 2011-11-30 2020-11-03 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US20130310340A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2014013014A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations
EA201590272A1 (ru) 2012-07-27 2015-05-29 Рациофарм Гмбх Пероральные дозированные формы для модифицированного высвобождения, содержащие руксолитиниб
BR112015009942A2 (pt) 2012-11-01 2017-07-11 Incyte Corp derivados de tiofeno fundidos tricíclicos como inibidores de jak
RS62329B1 (sr) 2012-11-15 2021-10-29 Incyte Holdings Corp Dozni oblici ruksolitiniba sa produženim vremenom oslobađanja
US10126301B2 (en) 2013-02-08 2018-11-13 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Diagnostic, prognostic, and monitoring methods for multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, and B-cell non-hodgkin lymphoma
TR201820520T4 (tr) 2013-03-06 2019-01-21 Incyte Holdings Corp Bir jak inhibitörü yapmaya yönelik prosesler ve ara ürünler.
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
PT4275756T (pt) 2013-05-17 2025-10-31 Incyte Holdings Corp Derivados de bipirazole como inibidores da jak
DK3030227T3 (da) 2013-08-07 2020-04-20 Incyte Corp Vedvarende frigivelses-doseringsformer for en jak1-inhibitor
US20160237158A1 (en) * 2013-09-23 2016-08-18 Institut National De La Santé Et Da La Recherche Médicale (Inserm) Methods and Compositions for Targeting Tumor Microenvironment and for preventing Metastasis
MY185686A (en) * 2014-04-08 2021-05-30 Incyte Corp Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and p13k inhibitor
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CN105218548A (zh) * 2014-06-09 2016-01-06 上海海和药物研究开发有限公司 一种新型杂环化合物及其制备方法和作为激酶抑制剂的用途
TW201618773A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、及／或ｃｄｋ４／６抑制劑的治療組合物
SMT202200285T1 (it) 2014-08-11 2022-09-14 Acerta Pharma Bv Combinazioni terapeutiche di un inibitore di btk, un inibitore di pd-1 e/o un inibitore di pd-l1
RS62713B1 (sr) 2014-08-11 2022-01-31 Acerta Pharma Bv Terapeutske kombinacije btk inhibitora i bcl-2 inhibitora
WO2016026975A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Ratiopharm Gmbh Salt of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl)-lh-pyrazol-l-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile with benzenesulfonic acid
ES2874537T3 (es) * 2014-08-21 2021-11-05 Ratiopharm Gmbh Sal oxalato de ruxolitinib
WO2016035014A1 (en) * 2014-09-01 2016-03-10 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of ruxolitinib phosphate
WO2016063294A2 (en) * 2014-10-20 2016-04-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d], pyrimidin-4-yl)-1 h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile phosphate and its polymorphs thereof
CZ2014773A3 (cs) 2014-11-10 2016-05-18 Zentiva, K.S. Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
WO2016077595A1 (en) 2014-11-12 2016-05-19 The General Hospital Corporation Methods for treating neurodegenerative diseases
CZ2015496A3 (cs) 2015-07-14 2017-01-25 Zentiva, K.S. Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava
ES2898329T3 (es) 2016-01-12 2022-03-07 Oncotracker Inc Métodos mejorados para supervisar el estado inmunitario de un sujeto
CZ201629A3 (cs) 2016-01-22 2017-08-02 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
CN105566332B (zh) * 2016-01-29 2018-01-16 上海宣创生物科技有限公司 巴瑞克替尼三氟乙酸盐a晶型和b晶型及其制备方法
CN107641125A (zh) * 2016-02-01 2018-01-30 上海宣创生物科技有限公司 巴瑞克替尼磷酸盐i晶型及其制备方法
WO2017173451A1 (en) * 2016-04-01 2017-10-05 The General Hospital Corporation Targeting innate immune signaling in neuroinflammation and neurodegeneration
CN107759600A (zh) * 2016-06-16 2018-03-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
WO2018041989A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2
RU2644155C1 (ru) * 2016-12-12 2018-02-08 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ
EP3639028B1 (en) 2017-06-13 2025-10-15 Onco Tracker, Inc. Diagnostic, prognostic, and monitoring methods for breast cancer
US10800775B2 (en) 2017-11-03 2020-10-13 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrmidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
CN119119039A (zh) 2017-11-03 2024-12-13 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2019152374A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Incyte Corporation Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
US11103510B2 (en) 2018-02-16 2021-08-31 Incyte Corporation JAK1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
RU2020132460A (ru) 2018-03-08 2022-04-08 Новартис Аг Применение антитела к p-селектину
CA3095487A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
WO2019191679A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
JP7378420B2 (ja) 2018-04-13 2023-11-13 インサイト・コーポレイション 移植片対宿主病のバイオマーカー
CN120053645A (zh) 2018-06-01 2025-05-30 因赛特公司 治疗pi3k相关病症的给药方案
CN117281803A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
SG11202100525SA (en) 2018-08-10 2021-02-25 Aclaris Therapeutics Inc Pyrrolopyrimidine itk inhibitors
WO2020039401A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag Treatment comprising il-1βeta binding antibodies and combinations thereof
ES2955717T3 (es) 2018-09-04 2023-12-05 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Amidas heterocíclicas de 5 a 7 elementos como inhibidores de JAK
JP7431845B2 (ja) 2018-10-31 2024-02-15 インサイト・コーポレイション 血液疾患の治療のための併用療法
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
BR112021011948A2 (pt) 2018-12-20 2021-09-08 Incyte Corporation Compostos de imidazopiridazina e imidazopiridina e usos dos mesmos
MX2021010545A (es) 2019-03-05 2021-11-17 Incyte Corp Inhibidores de la vía de cinasa janus 1 (jak1) para el tratamiento de la disfunción crónica del aloinjerto pulmonar.
JP2022527972A (ja) 2019-04-02 2022-06-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 前悪性病変を有する患者において癌を予測及び予防する方法
WO2020212395A1 (en) 2019-04-16 2020-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
WO2020223728A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyridines as jak inhibitors
MA56215A (fr) 2019-06-10 2022-04-20 Incyte Corp Traitement topique du vitiligo par un inhibiteur de jak
PH12021553254A1 (en) 2019-06-27 2022-09-19 Crispr Therapeutics Ag Use of chimeric antigen receptor t cells and nk cell inhibitors for treating cancer
EP4025219A4 (en) 2019-09-05 2023-08-30 Incyte Corporation RUXOLITINIB FORMULATION TO REDUCE ITCHING IN ATOPIC DERMATITIS
US20220331318A1 (en) 2019-09-16 2022-10-20 Novartis Ag Use of an mdm2 inhibitor for the treatment of myelofibrosis
TW202124443A (zh) 2019-09-16 2021-07-01 瑞士商諾華公司 高親和力的、配位基阻斷性、人源化的抗T細胞免疫球蛋白結構域和黏蛋白結構域3(TIM-3)IgG4抗體用於治療骨髓纖維化之用途
JP2022549506A (ja) 2019-09-27 2022-11-25 ディスク・メディシン・インコーポレイテッド 骨髄線維症および関連状態を処置するための方法
US12360120B2 (en) 2019-10-10 2025-07-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
WO2021072116A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
WO2021076124A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
WO2021102258A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Incyte Corporation Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor
US11324750B2 (en) 2020-04-09 2022-05-10 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection
WO2021206766A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
EP3892280A3 (en) 2020-04-09 2022-01-12 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
EP4149548A4 (en) 2020-05-13 2024-05-08 Disc Medicine, Inc. ANTI-HEMOJUVELIN ANTIBODIES (HJV) FOR THE TREATMENT OF MYELOFIBROSIS
AU2021283271A1 (en) 2020-06-02 2022-12-15 Incyte Corporation Processes of preparing a JAK1 inhibitor
AU2020451061A1 (en) 2020-06-03 2022-12-15 Incyte Corporation Combination of ruxolitinib with INCB057643 for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2021260657A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Crispr Therapeutics Ag Allogeneic cell therapy of b cell malignancies using genetically engineered t cells targeting cd19
MX2023002037A (es) 2020-08-18 2023-06-12 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de las cinasas de janus (jak).
AU2021329301A1 (en) 2020-08-18 2023-04-13 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK1 inhibitor
JP2023542137A (ja) 2020-09-16 2023-10-05 インサイト・コーポレイション 白斑の局所処置
CA3197645A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Topical ruxolitinib for treating lichen planus
EP4225317A1 (en) 2020-10-08 2023-08-16 Novartis AG Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
WO2022074599A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Novartis Ag Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
MX2023006638A (es) 2020-12-04 2023-08-22 Incyte Corp Inhibidor de la cinasa janus (jak) con un análogo de la vitamina d para el tratamiento de enfermedades de la piel.
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
MX2023008141A (es) 2021-01-11 2023-10-20 Incyte Corp Terapia combinada que comprende el inhibidor de la vía de proteínas tirosina cinasas de janus cinasas (jak) y el inhibidor de la proteína cinasa asociada a rho (rock).
JP2024507938A (ja) 2021-02-25 2024-02-21 インパクト バイオメディシンズ インコーポレイテッド 骨髄線維症の治療としてのｂｅｔ阻害剤の使用
FI4333840T3 (fi) 2021-05-03 2025-12-12 Incyte Corp Jak1-reitin estäjiä kyhmykutinan hoitoon
EP4359402A1 (en) 2021-06-25 2024-05-01 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Imidazolo indazole compounds as jak inhibitors
US12071439B2 (en) 2021-07-12 2024-08-27 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
KR20240107151A (ko) 2021-11-17 2024-07-08 알트루바이오 인코퍼레이티드 T-세포 매개 염증 질환 또는 암을 치료하기 위해 jak 억제제와 조합하여 항-psgl-1 항체를 사용하는 방법
WO2023102559A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine ph adjusting agent for treatment of skin diseases
WO2023222565A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation
WO2023245053A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Incyte Corporation Solid forms of a jak inhibitor and process of preparing the same
CA3263118A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Medichem, S.A. STABLE ORAL PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING RUXOLITINIB HELIFUMARATE
WO2024099396A1 (zh) * 2022-11-11 2024-05-16 浙江奥翔药业股份有限公司 芦可替尼晶体及其药物组合物
WO2024187416A1 (en) * 2023-03-15 2024-09-19 Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib
WO2024187415A1 (en) * 2023-03-15 2024-09-19 Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib
WO2024216287A1 (en) * 2023-04-14 2024-10-17 Emory University Uses of jak inhibitors in the management of sepsis and comorbidities
US20240398810A1 (en) 2023-05-21 2024-12-05 Incyte Corporation Topical ruxolitinib foam
EP4491175A1 (en) 2023-07-10 2025-01-15 Genepharm S.A. A solid oral composition of ruxolitinib
US12247034B1 (en) 2024-04-19 2025-03-11 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Crystalline form of deuruxolitinib phosphate

Family Cites Families (286)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3832460A (en) * 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
GB2030584B (en) 1978-10-03 1983-03-23 Lankro Chem Ltd Photopolymerisable solder resist compositions
JPS5553537A (en) 1978-10-13 1980-04-19 Barron Robert Michael Abrasive foam material and its preparation
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
JPH0781138B2 (ja) 1986-12-02 1995-08-30 株式会社資生堂 抗酸化剤
JP2541702B2 (ja) 1989-10-11 1996-10-09 帝人株式会社 二環性ピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする医薬製剤
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
US6638905B2 (en) 1993-06-18 2003-10-28 The Salk Institute For Biological Studies Cloning and recombinant production of CFR receptor(s)
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
DE69618959T2 (de) 1995-07-05 2002-08-29 E.I. Du Pont De Nemours And Co., Wilmington Pyrimidone und ihre verwendug als fungizide
KR100437582B1 (ko) 1995-07-06 2004-12-17 노파르티스 아게 피롤로피리미딘및그들의제조방법
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU727939B2 (en) 1996-04-03 2001-01-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
EP0952842A2 (en) 1996-04-18 1999-11-03 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) * 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
AU724216B2 (en) 1997-04-07 2000-09-14 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
WO1999007379A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-HETEROARYL-DIPYRIDO[2,3-b:3',2'-f]AZEPINES AND THEIR USE IN THE PREVENTION OR TREATMENT OF HIV INFECTION
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CN1332743A (zh) 1998-06-04 2002-01-23 艾博特公司 抑制细胞粘附抗炎化合物
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
WO1999065908A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
JP4516690B2 (ja) 1998-08-11 2010-08-04 ノバルティス アーゲー 血管形成阻害活性を有するイソキノリン誘導体
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
JP5026635B2 (ja) * 1998-09-10 2012-09-12 ニュコメデ ダンマルク アンパーツセルスカブ 医薬物質の迅速放出医薬組成物
JP3869128B2 (ja) 1998-09-11 2007-01-17 株式会社ルネサステクノロジ 半導体集積回路装置の製造方法
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
JP2002538121A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6699880B1 (en) 1999-10-13 2004-03-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
GEP20053479B (en) * 1999-12-10 2005-03-25 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]Pyrimidine Compounds, Pharmaceutical Composition Containing the Same and Use
CN100379734C (zh) * 1999-12-24 2008-04-09 阿文蒂斯药物有限公司 氮杂吲哚类化合物
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
ATE250924T1 (de) 2000-04-07 2003-10-15 Medidom Lab Cyklosporin, hyaluronsäure und polysorbate enthaltenes augenarzneimittel
WO2001081345A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Aromatic amide compounds
US6518277B1 (en) 2000-04-25 2003-02-11 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2001098344A2 (en) 2000-06-16 2001-12-27 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) * 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CA2413313C (en) * 2000-06-23 2011-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
EA006153B1 (ru) 2000-06-26 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
DE60105023T2 (de) 2000-06-28 2005-08-18 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Nassvermahlungsverfahren
ATE407132T1 (de) 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
WO2002060492A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd Methods of inhibiting kinases
EP1404669A2 (en) 2001-05-16 2004-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003011285A1 (en) 2001-08-01 2003-02-13 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO[4,5-f]ISOQUINOLINONE DERIVATIVES
AU2002337142B2 (en) 2001-09-19 2007-10-11 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
DK1441737T3 (da) 2001-10-30 2006-11-13 Novartis Ag Staurosporin-derivater som inhibitorer af FLT3-receptor-tyrosinkinase-aktivitet
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
WO2003048111A1 (fr) 2001-11-30 2003-06-12 Teijin Limited Procede pour produire un compose d'acide 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoique
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
WO2003091246A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
WO2003092595A2 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Merck & Co., Inc Tyrosine kinase inhibitors
AU2003234439A1 (en) 2002-05-07 2003-11-11 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
IL165264A0 (en) 2002-05-23 2005-12-18 Cytopia Pty Ltd Protein kinase inhibitors
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
CN1630668A (zh) 2002-06-26 2005-06-22 出光兴产株式会社 氢化共聚物及其制备方法以及包含氢化共聚物的热熔粘合剂组合物
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
EP1542768A1 (en) 2002-09-20 2005-06-22 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
EP1562938B1 (en) 2002-11-04 2007-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyrimidine derivatives as jak inhibitors
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
AU2003276591A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
UY28126A1 (es) 2002-12-24 2004-06-30 Alcon Inc Uso de glucocorticoides selectivos para la superficie ocular en el tratamiento de la sequedad ocular
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7167750B2 (en) * 2003-02-03 2007-01-23 Enteromedics, Inc. Obesity treatment with electrically induced vagal down regulation
CA2515132C (en) 2003-02-07 2012-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrroles useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2006522124A (ja) 2003-04-03 2006-09-28 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な組成物
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
JP5010917B2 (ja) 2003-08-29 2012-08-29 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｋｉｔ調節因子および使用方法
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
ATE490771T1 (de) 2003-10-24 2010-12-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Therapeutisches mittel für keratokonjunktive erkrankungen
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
MXPA06005882A (es) 2003-11-25 2006-06-27 Pfizer Prod Inc Metodo de tratamiento de la aterosclerosis.
CA2549485A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
PT1696920E (pt) 2003-12-19 2015-01-14 Plexxikon Inc Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret
EP1694659B8 (en) 2003-12-19 2008-10-08 Schering Corporation Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
HRP20100675T1 (hr) 2003-12-23 2011-01-31 Astex Therapeutics Limited Derivati pirazola kao modulatori protein kinaze
WO2005069865A2 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
EP1744751A4 (en) 2004-03-18 2010-03-10 Brigham & Womens Hospital METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
DE602005027825D1 (de) 2004-03-30 2011-06-16 Vertex Pharma Als inhibitoren von jak und anderen proteinkinasen geeignete azaindole
US8076338B2 (en) 2004-04-23 2011-12-13 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2005105814A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
KR20070006889A (ko) 2004-05-03 2007-01-11 노파르티스 아게 Ｓ1ｐ 수용체 작용제 및 ｊａｋ3 키나제 억제제를 포함하는조합물
JP2007537296A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 アボット・ラボラトリーズ 治療薬としてのキナーゼ阻害薬
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
RU2401265C2 (ru) 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
US8039674B2 (en) 2004-06-23 2011-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having S1P receptor binding potency and use thereof
EP1765819B1 (en) 2004-06-30 2014-03-12 Vertex Pharmaceuticals Inc. Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) * 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
CN101006186A (zh) 2004-08-23 2007-07-25 财团法人牧岩生命工学研究所 用于检测sars冠状病毒的引物和探针，包括该引物和/或探针的试剂盒及其检测方法
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
AU2005293818A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Disubstituted pyrazolobenzodiazepines useful as inhibitors for CDK2 and angiogesis, and for the treatment of breast, colon, lung and prostate cancer
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MX337817B (es) 2004-11-04 2011-11-04 Vertex Pharma Pirazolo [1,5-a] pirimidinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasas.
AU2005309019A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
US7981065B2 (en) 2004-12-20 2011-07-19 Cardiac Pacemakers, Inc. Lead electrode incorporating extracellular matrix
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
US20090124635A1 (en) 2005-01-20 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
JP5227032B2 (ja) * 2005-02-03 2013-07-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロピリミジン
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
CN101500574A (zh) 2005-03-15 2009-08-05 Irm责任有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
BRPI0610514A2 (pt) 2005-04-05 2016-11-16 Pharmacopeia Inc composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
US8921376B2 (en) 2005-05-20 2014-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2608367C (en) 2005-06-08 2014-08-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CA2611720A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Targegen, Inc. Methods and compositions for the treatment of ocular disorders
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
PL1893612T3 (pl) 2005-06-22 2012-01-31 Plexxikon Inc Pochodne pirolo-[2,3-b]pirydyny jako inhibitory kinazy białkowej
JP2007010876A (ja) 2005-06-29 2007-01-18 Fujinon Corp レンズ駆動装置
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
WO2007038215A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
KR20080063809A (ko) 2005-09-30 2008-07-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 야누스 키나아제의 억제제로서 유용한 데아자퓨린
WO2007044894A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
AU2006300182B2 (en) 2005-10-14 2012-01-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Hydrazide compound and pesticidal use of the same
TW200800963A (en) 2005-10-28 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MX362412B (es) 2005-11-01 2019-01-15 Targegen Inc Inhibidores de biaril meta-pirimidina de cinasas.
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
ATE525374T1 (de) 2005-12-13 2011-10-15 Incyte Corp Heteroarylsubstituierte pyrroloä2,3-büpyridine und pyrroloä2,3-büpyrimidine als januskinaseinhibitoren
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
WO2007076348A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Azaindole inhibitors of aurora kinases
EP2537849A3 (en) 2006-01-17 2013-04-03 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases
WO2007084667A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
US20090018156A1 (en) * 2006-02-01 2009-01-15 Jun Tang Pyrrolo [2,3,B] Pyridine Derivatives Useful As RAF Kinase Inhibitors
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
WO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
MX2008012738A (es) 2006-04-03 2009-02-06 Astellas Pharma Inc Heterocompuesto.
CA2648250A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
US20090124636A1 (en) 2006-04-12 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
US20080021026A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
US8318723B2 (en) 2006-08-16 2012-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
WO2008028937A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Novartis Ag N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
WO2008043019A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pharmacopeia, Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl) purine derivatives for immunosuppression
TW200831104A (en) 2006-10-04 2008-08-01 Pharmacopeia Inc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
CN101600718B (zh) 2006-11-06 2013-07-03 特雷罗药物股份有限公司 咪唑并[1,2-b]哒嗪和吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
BRPI0719333A2 (pt) 2006-11-22 2014-02-04 Incyte Corp Midazotriazinas e imidazopirimidinas como inbidores de cinase
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
JP2010513283A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 アボット・ラボラトリーズ 新規なオキサジアゾール化合物
US7687522B2 (en) 2006-12-20 2010-03-30 Amgen Inc. Substituted pyridines and pyrimidines and their use in treatment of cancer
CA2672903C (en) 2006-12-20 2012-10-23 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
JP5492565B2 (ja) 2006-12-22 2014-05-14 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環
WO2008077712A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
US8822497B2 (en) 2007-03-01 2014-09-02 Novartis Ag PIM kinase inhibitors and methods of their use
WO2008124323A1 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
ES2467665T5 (es) 2007-06-13 2022-11-03 Incyte Holdings Corp Sales del inhibidor de cinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo
KR20120115413A (ko) 2007-07-11 2012-10-17 화이자 인코포레이티드 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법
EA201000113A1 (ru) 2007-08-01 2010-08-30 Пфайзер Инк. Пиразольные соединения
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
EP2217235A4 (en) 2007-11-15 2011-01-12 Musc Found For Res Dev INHIBITORS OF PIM PROTEIN KINASES, COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP5480813B2 (ja) * 2007-11-16 2014-04-23 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
PT2231689T (pt) 2008-01-18 2016-10-07 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Acad Of Sciences Of The Czech Republic Novos nucleósidos 7-deazapurina citostáticos
UA106037C2 (uk) 2008-02-04 2014-07-25 Мерк'Юрі Терап'Ютікс, Інк. Модулятори ampk (амф-активованої протеїнкінази)
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
SG191660A1 (en) 2008-03-11 2013-07-31 Incyte Corp Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
US8129394B2 (en) 2008-03-21 2012-03-06 Novartis Ag Heteroaryl-substituted imidazole compounds and uses thereof
MX2010013562A (es) 2008-06-26 2011-02-15 Anterios Inc Aplicacion dermica.
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
PT2384326E (pt) 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
EA201100427A1 (ru) 2008-09-02 2011-10-31 Новартис Аг Гетероциклические ингибиторы киназы
BRPI0918268B1 (pt) 2008-09-02 2021-08-03 Novartis Ag Derivados de picolinamida, seu uso, e composição farmacêutica
EP2342190A1 (en) 2008-09-02 2011-07-13 Novartis AG Bicyclic kinase inhibitors
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
JP6172939B2 (ja) 2009-05-22 2017-08-02 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害薬としての３−［４−（７ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１ｈ−ピラゾール−１−イル］オクタン−またはヘプタン−ニトリル
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
JP5567136B2 (ja) 2009-09-08 2014-08-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ４−置換ピリジン−３−イル−カルボキサミド化合物及び使用方法
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
KR101805936B1 (ko) 2009-10-09 2017-12-07 인사이트 홀딩스 코포레이션 3-（4-（7Ｈ-피롤로〔2,3-ｄ〕피리미딘-4-일）-1Ｈ-피라졸-1-일）-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 하이드록실, 케토 및 글루쿠로나이드 유도체
CN102666545B (zh) 2009-10-20 2016-04-06 塞尔卓姆有限公司 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
EP2504030A4 (en) 2009-11-24 2013-06-26 Alderbio Holdings Llc IL-6 ANTAGONISTS FOR INCREASING ALBUMIN AND / OR REDUCING CRP
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
KR20140015162A (ko) 2010-01-12 2014-02-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물, 조성물 및 이의 사용 방법
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
BR112012020693B1 (pt) 2010-02-18 2020-05-12 Incyte Holdings Corporation Derivados de ciclobutano e metilciclobutano como inibidores de janus quinase e composição que os compreende
PE20130038A1 (es) 2010-03-10 2013-01-28 Incyte Corp Derivados de piperidin-4-il azetidina como inhibidores de jak1
PH12012502046A1 (en) 2010-04-14 2017-07-26 Array Biopharma Inc 5,7-substituted~imidazo[1,2-c]pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
KR102303885B1 (ko) 2010-05-21 2021-09-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｊａｋ 저해제에 대한 국소 제형
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
US9351943B2 (en) 2010-07-01 2016-05-31 Matthew T. McLeay Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
WO2012045020A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
CN101974161B (zh) 2010-09-30 2012-10-31 中国科学院西双版纳热带植物园 一种溶解和快速水解木质纤维素生物质的方法及其设备和应用
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
EA026201B1 (ru) 2010-11-19 2017-03-31 Инсайт Холдингс Корпорейшн Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak
WO2012071612A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Treatment of jak2-mediated conditions
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
CA2839767A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
HK1198579A1 (en) 2011-08-10 2015-04-30 Novartis Pharma Ag Jak p13k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
EP2890691B1 (en) 2012-08-31 2018-04-25 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
US9263059B2 (en) 2012-09-28 2016-02-16 International Business Machines Corporation Deep tagging background noises
US20140095210A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 CareRev, Inc. Computer-implemented method and system for facilitating information sharing, communication, and collaboration in a healthcare facility
BR112015009942A2 (pt) 2012-11-01 2017-07-11 Incyte Corp derivados de tiofeno fundidos tricíclicos como inibidores de jak
RS62329B1 (sr) 2012-11-15 2021-10-29 Incyte Holdings Corp Dozni oblici ruksolitiniba sa produženim vremenom oslobađanja
TR201820520T4 (tr) 2013-03-06 2019-01-21 Incyte Holdings Corp Bir jak inhibitörü yapmaya yönelik prosesler ve ara ürünler.
PT4275756T (pt) 2013-05-17 2025-10-31 Incyte Holdings Corp Derivados de bipirazole como inibidores da jak
TWI503855B (zh) 2013-07-05 2015-10-11 Timotion Technology Co Ltd 極限開關及具有該開關之線性致動器
DK3030227T3 (da) 2013-08-07 2020-04-20 Incyte Corp Vedvarende frigivelses-doseringsformer for en jak1-inhibitor
WO2015026818A1 (en) 2013-08-20 2015-02-26 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
HRP20181661T1 (hr) 2014-02-28 2018-12-14 Incyte Corporation Inhibitori jak1 za liječenje mijelodisplastičnih sindroma
MY185686A (en) 2014-04-08 2021-05-30 Incyte Corp Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and p13k inhibitor
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1

Also Published As

Publication number Publication date
ES2903444T3 (es) 2022-04-01
WO2008157208A3 (en) 2009-02-12
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