JP2016507066A - 多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、およびb細胞非ホジキンリンパ腫の改善された診断方法、予後予測方法、およびモニタリング方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年2月8日に出願された米国仮特許出願第61/762,753号における米国特許法§119(e)の下で優先権の利益を請求する。上記出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
BCMAはB細胞悪性腫瘍における腫瘍細胞上で発現しているが、血清中では見出されなかった。本発明者らは、BCMAが、様々なB細胞悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、およびB細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する患者の血清において存在し、治療に対する患者の応答および全生存期間と相関することを示した。さらに、検出可能なBAFFのレベルは、病気ではない対象におけるBAFFレベルと比較して、MM、CLL、およびNHL患者の血清中で低いことを本発明者らは驚いたことに発見した。当業者は血清中により高いBAFFレベルを検出したことを報告している。
他に定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様または同等な任意の方法および材料は、本発明の実施または試験において使用することができるが、組成物、方法および材料の好ましい実施形態を本明細書に記載する。本発明の目的のために、下記の用語を下記で定義する。
B細胞成熟抗原(BCMA)のレベルは、これらのがんを有さない正常で健康な対象と比較して、MM、CLL、およびNHL患者の血清中で増加することを本発明者らは発見した。したがって、本発明の特定の実施形態は、例えば、患者の血流、血清、骨髄、または組織を含めた患者から得た生体試料中で観察されるBCMAのレベルに基づいた、多発性骨髄腫の診断、MM、CLL、またはNHLと診断された患者における生存の予後予測、および処置に対する疾患の応答をモニターするための方法および組成物を提供する。BCMAレベルを決定する種々の方法は公知であり、当技術分野で利用可能である。ある種の実施形態では、これらは、BCMA結合剤、例えば、BCMA特異抗体の使用が関与する。本明細書において他の場所で論じるように、当業者に公知であり、かつ試料中のポリペプチドマーカーを検出する結合剤を使用するのに適した種々のアッセイフォーマットが存在する。例えば、ELISAアッセイ、ラテラルフローアッセイなど。また、HarlowおよびLane、Antibodies:A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory、1988年を参照されたい。
様々な実施形態では、本発明は、MM、CLL、またはNHLのための検出システムおよびキットを提供する。本発明の検出システムまたはキットは、生体試料、例えば、対象の血清中での、MM、CLL、またはNHL患者の診断、予後予測、またはモニタリングのために使用し得る。診断キットは、材料に加えて、抗原−抗体反応の検出のための方法を含むことができる。検出方法は好ましくは、フローサイトメトリー、免疫組織化学、および酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、放射免疫アッセイ(RIA)、酵素免疫アッセイ(EIA)、蛍光免疫アッセイ(FIA)、発光免疫アッセイ(LIA)、ラテラルフローアッセイおよびストリップアッセイからなる群から選択される。抗原認識材料の反応性は、酵素反応、蛍光、発光、または放射を検出する装置を使用して確認することができる。一実施形態では、MM、CLL、またはNHLの診断、予後予測、またはモニタリングは、抗BCMA抗体またはその抗原結合断片を含む、フローサイトメトリーキット、免疫組織化学キット、ELISAキットまたはラテラルフローまたはストリップキットで行うことができる。
MM患者からのBMMCはBCMA発現を示し、これらの細胞からの培養培地は、高いBCMA濃度を示した
多発性骨髄腫(MM)患者および健康な対象からの骨髄単核細胞(BMMC)(1×104個の細胞)上の膜結合B細胞成熟抗原(BCMA)の発現を、フローサイトメトリー分析を使用して測定した。BCMAタンパク質は、健康な対象からのBMMCの非常に少ない割合で検出し、一方では、MM患者からの大部分のBMMCは強いBCMA染色を示した(図1)。BCMA発現はまた、形質細胞白血病を有する患者からの末梢血単核細胞(PBMC)において強かった(図1)。MM患者からの、CD138を発現し、かつ軽鎖に制限されるBMMCにおけるBCMAの存在(データは示さず)をまた確認した。
上清BCMAレベルは、MM形質細胞の百分率と相関する
培養培地中のBCMAの濃度は、BMMC中のMM形質細胞の百分率と相関する。H&Eならびにλおよびκ軽鎖染色を行い、悪性の形質細胞を同定した。有核細胞および形質細胞の総数を計数し、悪性細胞の割合を計算した。軽鎖染色を示す細胞の割合によって決定した高い百分率の悪性細胞(MM腫瘍細胞の>70%)を有する患者は、これらの培養培地において高濃度のBCMAを示し、一方では、僅かな軽鎖染色細胞を有する患者は、これらの培養培地において低いBCMAレベルを有した(図2B)。
血清BCMAレベルは、MM患者において上昇した
新規に診断されたMMを有する患者(n=50)、MGUS個体(n=23)、ならびに年齢および性別を一致させた健康な対照対象(n=40)からの血清中のBCMAレベルを測定した。MM患者は、IgGκ(n=24)、IgGλ(n=9)、IgAκ(n=6)、IgAλ(n=3)、IgMκ(n=1)、κ軽鎖のみ(n=4)、およびλ軽鎖のみ(n=3)の疾患を有するものを含んだ。国際病期分類システム(Greippら、2005年)を使用した。30人、12人および7人の患者は、それぞれ、病期1、2、および3であり、1人は不明であった。健康な対照(P<0.0001)およびMGUS個体(P=0.0157;図3A)と比較したとき、MM患者におけるBCMAの血清レベルは上昇した。特に、MM、MGUSおよび対照における中央値血清BCMA濃度は、それぞれ、13.87ng/mL、5.30ng/mL、および2.57ng/mLであった。
MM患者における血清BCMAレベルは、培養したMM BMMCからの上清、疾患状況および全生存期間と相関した
MM患者(n=14試料)の培養したBMMCの血清および上清からのBCMAレベルは、強い相関を示した(r=0.82;図4)。血清BCMAレベルの変化は、抗MM処置に応答した個々の患者の臨床状況の変化と相関することが見出された。
ポリクローナル抗BCMA Abは、標準物質およびMM患者からの血清中でBCMAの検出を遮断した
MM患者からの血清を、ポリクローナル抗BCMA Ab(カタログ番号AF193;R&D Systems)と共に4℃にて一晩インキュベートし、ELISAを行った。抗BCMA Ab(400ng/mL)は、標準物質中でBCMAの検出を遮断し、一方では、同じ高濃度でのアイソタイプを一致させたポリクローナルヤギ対照Abは、BCMAの検出に対して何らの影響も有さなかった(図7A、左パネル)。10分の1の濃度の遮断ポリクローナル抗BCMA Ab(40ng/mL)を使用したとき、BCMAは検出可能となったが、高濃度の標準物質が存在したときのみであった(図7A、右パネル)。
モノクローナル抗BCMA Abは、ポリクローナルAbをベースとするELISAで検出するのと同様の血清BCMAレベルを検出した
プレートを、捕獲Abとしてモノクローナル抗BCMA Ab(Sigma−Aldrich)でコーティングした。R&D SystemsキットからのBCMA標準抗原、または患者の血清を、モノクローナルAb(mAb)をコーティングしたプレートと共にインキュベートし、次いで、R&D Systemsキットに記載されている標準的プロトコルを使用した。BCMAはmAbで検出可能であり、BCMA標準物質(図7C)ならびにMMおよびMGUS患者からの血清試料(図7D)を評価するとき、レベルのパターンは、ポリクローナルAbで得た結果と一致した。
ヒトMM異種移植片を含有するSCIDマウスはこれらの血清中でヒトBCMAを含有し、BCMAレベルは、腫瘍容積および抗MM治療に対する応答と相関した
SCIDマウスにおいて成長したヒトMM異種移植片を使用し、ヒトMM血清、および培養したMM BMMCからの上清中に検出されたBCMAが、実際は、悪性細胞に由来したかどうかを決定した。ヒトMMを有するSCIDマウスにおいて成長している唯一のヒト細胞タイプは、腫瘍細胞であった。MM腫瘍(LAGκ−2、LAGλ−1およびLAGκ−1A)を、免疫組織化学(IHC)を使用してヒトBCMA発現について分析した。BCMAタンパク質を、3つの異種移植片において、マウスBCMAに結合しない抗BCMA Abで検出した(図8)。他のマウスの組織染色は観察されなかった(データは示さず)。
材料および方法
血清収集物ならびにPBおよびBMMC培養物
PBおよびBM吸引液は、MM、MGUSを有する患者、ならびに年齢および性別を一致させた健康な対照対象から得た。研究は治験審査委員会(Western IRB BIO 001)によって承認され、インフォームドコンセントはヘルシンキ宣言に従って得た。
血清および上清試料を、R&D Systems、Minneapolis、MN、USAから得たBCMA酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)(カタログ番号DY193E)によって分析した。血清試料を1:50に希釈し、製造業者のプロトコルによってBCMA ELISAアッセイを行った。ELISAプレートを、KC Juniorソフトウェアを伴う、450nmに設定したμQuant(Biotek Industries、Winooski、VT、USA)プレートリーダーを使用して分析した。値は、各標本上の三連試料の平均を表す。このBCMA ELISAキットは、組換えヒトAPRILまたはBAFF、組換えヒトTACI/Fcまたは組換えマウスBCMA/FcまたはマウスBCMAと交差反応しない。
B細胞成熟抗原標準物質を、別のポリクローナルヤギ抗ヒトBCMA Ab(カタログ番号AF193;R&D Systems)または対照Abと共に、高濃度(400ng/ml)または低濃度(40ng/ml)で4℃にて一晩インキュベートした。ポリクローナルヤギIgG Abを、アイソタイプ対照として使用した(カタログ番号AB−108−C;R&D Systems)。本発明者らはまた、一晩のインキュベーションに続くMM患者1056の血清からのBCMAの検出をブロックするこのポリクローナル抗BCMA Abの能力を試験し、上記のBCMA ELISAプロトコルを使用してBCMAレベルを評価した。
MM患者からのB細胞成熟抗原標準物質または血清(1:50に希釈)を、BCMA ELISAにおいて使用されるポリクローナル「捕獲Ab」の代わりに、マウスのモノクローナル抗ヒトBCMA Ab(カタログ番号WH0000608M1;Sigma−Aldrich)を使用してインキュベートした。次いで、BCMA ELISAプロトコルによって試料をアッセイした。
6週齢のCB17 SCIDマウスは、Charles River Laboratories(Wilmington、MA、USA)から得た。動物実験委員会によって承認されたプロトコルによって動物試験を行った。CD38およびCD138を発現しているLAGκ−2腫瘍を確立するために、IgGκパラプロテインを示すMM患者からのBM生検を、SCIDマウスの後肢に埋め込んだ(CampbellおよびBerenson、2008年)。異種移植片を含有するマウスからの血清は、ヒトIgGまたは遊離κ軽鎖を示さなかった。したがって、この異種移植片は、非分泌性と特徴付けた。しかし、免疫組織化学的(IHC)染色を使用して、κ鎖が腫瘍細胞のサイトゾル中に観察された。LAGκ−1A腫瘍は、レナリドミドに対して耐性であるIgGκ生成MMを有する患者から発生した(CampbellおよびBerenson、2008年)。LAGλ−1腫瘍は、IgGλパラプロテインを示したMM患者から発生した(CampbellおよびBerenson、2008年)。異種移植片を切除し、20〜40mm3の小片に切開し、筋肉中に埋め込んだ。腫瘍埋込みの7日後、マウスを処置群に無作為化した。腫瘍が直径2.5cmに達したとき、動物を安楽死させた。
B細胞成熟抗原タンパク質発現を、MMおよび正常なBMMCにおいて、ならびに本発明者らのヒトMM異種移植片において決定した。異種移植片について、4%パラホルムアルデヒドに固定した後、5μmの切片を切り取った。BMMCについて、細胞を1%パラホルムアルデヒドで固定し、1×105個の細胞/スライドをサイトスピンにかけた。スライドを、0.05%Tween−20PBS(PBST)および3%ウシ血清アルブミン(BSA)で室温にて(RT)1時間ブロッキングした。試料を、抗ヒトBCMA Ab(5μg/mL)に4℃にて一晩曝露した。スライドをTBSTで3回洗浄し、TBST中で1:500に希釈した抗マウス、抗ウサギまたは抗ヤギ抗体(KPL、Gaithersburg、MD、USA)とコンジュゲートした西洋ワサビペルオキシダーゼでRTにて2時間処置した。スライドを、TBST中で3回洗浄し、3−アミノ−9−エチルカルバゾール(AEC)緩衝液中に5分間入れ、AECキット(Vector Laboratories、Burlingame、CA、USA)を使用して色を検出した。軽鎖染色のために、BMMCを、100μLのPBSに再懸濁させ、スライド上でサイトスピンにかけた。試料を3%BSAでブロッキングし、その後、Abを加えて、非特異的結合を防止した。ヤギ抗ヒトλ軽鎖Ab(Sigma−Aldrich)、抗ヒトκ軽鎖Ab(Sigma−Aldrich)またはアイソタイプ対照Ab(R&D System)を、対応する試料に加えた。これらの抗体を、一晩4℃にてインキュベートした。翌日、抗体を0.05mol/LのTBST緩衝液で洗浄した。次いで、試料を、二次Abの前に、10%H2O2メタノールで処置した。次いで、試料をペルオキシダーゼ標識したウサギ抗ヤギAb(KPL)と共に2時間RTにてインキュベートし、次いで、洗浄した。ペルオキシダーゼ基質(Vector Laboratories)を、30分間試料に加えた。細胞を、ヘマトキシリンで1分間染色し、試料をマウントした。BCMAならびにλおよびκ軽鎖発現は、光学顕微鏡(Olympus BX51;Olympus、San Diego、CA、USA)を使用して決定した。ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色を、標準的な染色手順を使用してBMMC上で行った。
上清、血清および異種移植片の研究において観察される差異の統計的有意性は、スチューデントt検定を使用して決定した。最小有意水準は、P<0.05であった。統計解析は、Windows(登録商標)のためのGRAPHPAD PRISMバージョン4.03(GraphPadソフトウェア、San Diego、CA、USA)を使用して決定した。
Claims (97)
- 多発性骨髄腫(MM)を診断する方法であって、
(a)対象から得た生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の量を検出するステップと、
(b)ステップ(a)において検出した前記BCMAポリペプチドまたはその断片の量と、所定のカットオフ値または対照血清試料中で検出した量とを比較するステップであって、前記所定のカットオフ値または(b)の前記対照血清試料中の量と比較した(a)の前記生体試料中のBCMAポリペプチドまたは断片の増加した量が、MMの存在を示す、ステップと
を含み、前記生体試料が、血清試料、または前記対象の骨髄単核細胞もしくは末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、方法。 - 慢性リンパ球性白血病(CLL)を診断する方法であって、
(a)対象から得た生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の量を検出するステップと、
(b)ステップ(a)において検出した前記BCMAポリペプチドまたはその断片の量と、所定のカットオフ値または対照血清試料中で検出した量とを比較するステップであって、前記所定のカットオフ値または(b)の前記対照血清試料中の量と比較した(a)の前記生体試料中のBCMAポリペプチドまたは断片の増加した量が、CLLの存在を示す、ステップと
を含み、前記生体試料が、血清試料、または前記対象の骨髄単核細胞もしくは末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、方法。 - B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)を診断する方法であって、
(a)対象から得た生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の量を検出するステップと、
(b)ステップ(a)において検出した前記BCMAポリペプチドまたはその断片の量と、所定のカットオフ値または対照血清試料中で検出した量とを比較するステップであって、前記所定のカットオフ値または(b)の前記対照血清試料中の量と比較した(a)の前記生体試料中のBCMAポリペプチドまたは断片の増加した量が、NHLの存在を示す、ステップと
を含み、前記生体試料が、血清試料、または前記対象の骨髄単核細胞もしくは末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、方法。 - 前記生体試料が、血清試料である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記対象の骨髄単核細胞の培養物から得た上清である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記対象の末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BCMA断片が、切断されたBCMAポリペプチドである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BCMAポリペプチドまたはその断片が、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、放射免疫アッセイ(RIA)、酵素免疫アッセイ(EIA)、蛍光免疫アッセイ(FIA)、発光免疫アッセイ(LIA)、ラテラルフローアッセイ、またはストリップアッセイからなる群から選択される検出システムを使用して検出される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出システムが、ELISAアッセイである、請求項8に記載の方法。
- 前記検出システムが、ラテラルフローアッセイである、請求項8に記載の方法。
- 前記検出を、BCMAポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体を使用して行う、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BCMAポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体が、モノクローナル抗体である、請求項11に記載の方法。
- 前記BCMAポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体が、ポリクローナル抗体である、請求項11に記載の方法。
- 多発性骨髄腫(MM)を有する、または有することが疑われる対象の生存についての予後予測の方法であって、
(a)対象から得た生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の量を検出するステップと、
(b)ステップ(a)において検出した前記BCMAポリペプチドまたはその断片の量と、MMについて処置されている対象の集団におけるBCMAポリペプチドまたはその断片のレベルの中央値とを比較するステップであって、(b)の前記処置された集団におけるBCMAポリペプチドまたはその断片の中央値または対応する量と比較した(a)の前記生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の増加した量が、MMを有する対象についての生存の可能性の低減を示す、ステップと
を含み、前記生体試料が、血清試料、または前記対象の骨髄単核細胞もしくは末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、方法。 - 慢性リンパ球性白血病(CLL)を有する、または有することが疑われる対象の生存についての予後予測の方法であって、
(a)対象から得た生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の量を検出するステップと、
(b)ステップ(a)において検出した前記BCMAポリペプチドまたはその断片の量と、CLLについて処置されている対象の集団におけるBCMAポリペプチドまたはその断片のレベルの中央値とを比較するステップであって、(b)の前記処置された集団におけるBCMAポリペプチドまたはその断片の中央値または対応する量と比較した(a)の前記生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の増加した量が、CLLを有する対象についての生存の可能性の低減を示す、ステップと
を含み、前記生体試料が、血清試料、または前記対象の骨髄単核細胞もしくは末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、方法。 - B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する、または有することが疑われる対象の生存についての予後予測の方法であって、
(a)対象から得た生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の量を検出するステップと、
(b)ステップ(a)において検出したBCMAポリペプチドまたはその断片の前記量と、NHLについて処置されている対象の集団におけるBCMAポリペプチドまたはその断片のレベルの中央値とを比較するステップであって、(b)の前記処置された集団におけるBCMAポリペプチドまたはその断片の前記中央値または対応する量と比較した(a)の前記生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の増加した量が、NHLを有する前記対象についての生存の可能性の低減を示すステップと
を含み、前記生体試料が、血清試料、または前記対象の骨髄単核細胞もしくは末梢血単核細胞の培養物から得た上清である方法。 - 前記対象が、MMと診断されている、請求項14に記載の方法。
- 前記対象が、MMについての処置を受けている、請求項14に記載の方法。
- 前記対象が、CLLと診断されている、請求項15に記載の方法。
- 前記対象が、CLLについての処置を受けている、請求項15に記載の方法。
- 前記対象が、NHLと診断されている、請求項16に記載の方法。
- 前記対象が、NHLについての処置を受けている、請求項16に記載の方法。
- 前記対象が、中央レベルのBCMAポリペプチドを有する対象の生存と比較して、生存の可能性が10%低減する、請求項14から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、中央レベルのBCMAポリペプチドを有する対象の生存と比較して、生存の可能性が30%低減する、請求項14から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、中央レベルのBCMAポリペプチドを有する対象の生存と比較して、生存の可能性が50%低減する、請求項14から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、中央レベルのBCMAポリペプチドを有する対象の生存と比較して、生存の可能性が70%低減する、請求項14から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、血清試料である、請求項14から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記対象の骨髄単核細胞の培養物から得た上清である、請求項14から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記対象の末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、請求項14から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BCMA断片が、切断されたBCMAポリペプチドである、請求項14から26のいずれか一項に記載の方法。
- BCMAポリペプチドまたはその断片が、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、放射免疫アッセイ(RIA)、酵素免疫アッセイ(EIA)、蛍光免疫アッセイ(FIA)、発光免疫アッセイ(LIA)、ラテラルフローアッセイ、またはストリップアッセイからなる群から選択される検出システムを使用して検出される、請求項14から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出システムが、ELISAアッセイである、請求項31に記載の方法。
- 前記検出システムが、ラテラルフローアッセイである、請求項31に記載の方法。
- 前記検出を、BCMAポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体を使用して行う、請求項14から33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BCMAポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体が、モノクローナル抗体である、請求項34に記載の方法。
- 前記BCMAポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体が、ポリクローナル抗体である、請求項34に記載の方法。
- 多発性骨髄腫(MM)の進行または処置に対する応答をモニターする方法であって、
(a)第1の時点における、MMと診断された患者から得た生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の量を検出するステップと、
(b)第2の時点または処置の後における、前記患者から得た生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の量を検出するステップと、
(c)ステップ(a)において検出した量と、ステップ(b)において検出した前記量とを比較するステップであって、(b)の前記生体試料中の前記BCMAポリペプチドまたはその断片の量と比較した(b)の前記生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の増加した量が、前記多発性骨髄腫が進行していることを示し、(a)の前記生体試料中の量と比較した(b)の前記生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の減少した量が、前記MMが、寛解に入っており、または処置に対して応答していることを示す、ステップと
を含み、前記生体試料が、血清試料、または前記対象の骨髄単核細胞もしくは末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、方法。 - 慢性リンパ球性白血病(CLL)の進行または処置に対する応答をモニターする方法であって、
(a)第1の時点における、CLLと診断された患者から得た生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の量を検出するステップと、
(b)第2の時点または処置の後における、前記患者から得た生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の量を検出するステップと、
(c)ステップ(a)において検出した量と、ステップ(b)において検出した前記量とを比較するステップであって、(b)の前記生体試料中の前記BCMAポリペプチドまたはその断片の量と比較した(b)の前記生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の増加した量が、前記CLLが進行していることを示し、(a)の前記生体試料中の量と比較した(b)の前記生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の減少した量が、前記CLLが、寛解に入っており、または処置に対して応答していることを示す、ステップと
を含み、前記生体試料が、血清試料、または前記対象の骨髄単核細胞もしくは末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、方法。 - B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)の進行または処置に対する応答をモニターする方法であって、
(a)第1の時点における、NHLと診断された患者から得た生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の量を検出するステップと、
(b)第2の時点または処置の後における、前記患者から得た生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の量を検出するステップと、
(c)ステップ(a)において検出した前記量と、ステップ(b)において検出した前記量とを比較するステップであって、(b)の前記生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の前記量と比較した(b)の前記生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の増加した量が、前記NHLが進行していることを示し、(a)の前記生体試料中の前記量と比較した(b)の前記生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片の減少した量が、前記NHLが、寛解に入っており、または処置に対して応答していることを示すステップと
を含み、前記生体試料が、血清試料、または対象の骨髄単核細胞もしくは末梢血単核細胞の培養物から得た上清である方法。 - 前記生体試料が、血清試料である、請求項37から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記対象の骨髄単核細胞の培養物から得た上清である、請求項37から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記対象の末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、請求項37から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BCMA断片が、切断されたBCMAポリペプチドである、請求項37から42のいずれか一項に記載の方法。
- BCMAポリペプチドまたはその断片が、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、放射免疫アッセイ(RIA)、酵素免疫アッセイ(EIA)、蛍光免疫アッセイ(FIA)、発光免疫アッセイ(LIA)、ラテラルフローアッセイ、またはストリップアッセイからなる群から選択される検出システムを使用して検出される、請求項37から43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出システムが、ELISAアッセイである、請求項44に記載の方法。
- 前記検出システムが、ラテラルフローアッセイである、請求項44に記載の方法。
- 前記検出を、BCMAポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体を使用して行う、請求項37から46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BCMAポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体が、モノクローナル抗体である、請求項47に記載の方法。
- 前記BCMAポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体が、ポリクローナル抗体である、請求項47に記載の方法。
- 患者において多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、またはB細胞非ホジキンリンパ腫を検出し、診断し、生存を予測し、病期分類し、またはモニターするためのキットであって、患者から得た生体試料中のBCMAポリペプチドまたはその断片のレベルを決定するのに適した試薬を含み、前記生体試料が、血清試料、または前記対象の骨髄単核細胞もしくは末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、キット。
- BCMAに特異的な抗体を含む、請求項50に記載のキット。
- BCMAポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体が、モノクローナル抗体である、請求項51に記載のキット。
- BCMAポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体が、ポリクローナル抗体である、請求項51に記載のキット。
- ELISAアッセイを含む、請求項50に記載のキット。
- ラテラルフローアッセイを含む、請求項50に記載のキット。
- 多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、またはB細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)を診断する方法であって、
(a)対象から得た生体試料中のBAFFポリペプチドまたはその断片の量を検出するステップと、
(b)ステップ(a)において検出した前記BAFFポリペプチドまたはその断片の量と、所定のカットオフ値または対照血清試料中で検出した量とを比較するステップであって、前記所定のカットオフ値または(b)の前記対照血清試料中の量と比較した(a)の前記生体試料中のBAFFポリペプチドまたは断片の増加した量が、MM、CLL、またはNHLの存在を示す、ステップと
を含み、前記生体試料が、血清試料、または前記対象の骨髄単核細胞もしくは末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、方法。 - 前記生体試料が、血清試料である、請求項56に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記対象の骨髄単核細胞の培養物から得た上清である、請求項56に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記対象の末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、請求項56に記載の方法。
- BAFFポリペプチドまたはその断片が、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、放射免疫アッセイ(RIA)、酵素免疫アッセイ(EIA)、蛍光免疫アッセイ(FIA)、発光免疫アッセイ(LIA)、ラテラルフローアッセイ、またはストリップアッセイからなる群から選択される検出システムを使用して検出される、請求項56から59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出システムが、ELISAアッセイである、請求項60に記載の方法。
- 前記検出システムが、ラテラルフローアッセイである、請求項60に記載の方法。
- 前記検出を、BAFFポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体を使用して行う、請求項56から62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BAFFポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体が、モノクローナル抗体である、請求項63に記載の方法。
- 前記BAFFポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体が、ポリクローナル抗体である、請求項63に記載の方法。
- 多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、またはB細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する、または有することが疑われる対象の生存についての予後予測の方法であって、
(a)対象から得た生体試料中のBAFFポリペプチドまたはその断片の量を検出するステップと、
(b)ステップ(a)において検出した前記BAFFポリペプチドまたはその断片の量と、MM、CLL、またはNHLについて処置されている対象の集団におけるBAFFポリペプチドまたはその断片のレベルの中央値とを比較するステップであって、(b)の前記処置された集団におけるBAFFポリペプチドまたはその断片の中央値または対応する量と比較した(a)の前記生体試料中のBAFFポリペプチドまたはその断片の増加した量が、MM、CLL、またはNHLを有する対象についての生存の可能性の低減を示す、ステップと
を含み、前記生体試料が、血清試料、または前記対象の骨髄単核細胞もしくは末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、方法。 - 前記対象が、MM、CLL、またはNHLと診断されている、請求項66に記載の方法。
- 前記対象が、MM、CLL、またはNHLについての処置を受けている、請求項66に記載の方法。
- 前記対象が、中央レベルのBAFFポリペプチドを有する対象の生存と比較して、生存の可能性が10%低減する、請求項66に記載の方法。
- 前記対象が、中央レベルのBAFFポリペプチドを有する対象の生存と比較して、生存の可能性が30%低減する、請求項66に記載の方法。
- 前記対象が、中央レベルのBAFFポリペプチドを有する対象の生存と比較して、生存の可能性が50%低減する、請求項66に記載の方法。
- 前記対象が、中央レベルのBAFFポリペプチドを有する対象の生存と比較して、生存の可能性が70%低減する、請求項66に記載の方法。
- 前記生体試料が、血清試料である、請求項66から72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記対象の骨髄単核細胞の培養物から得た上清である、請求項66から72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記対象の末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、請求項66から72のいずれか一項に記載の方法。
- BAFFポリペプチドまたはその断片が、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、放射免疫アッセイ(RIA)、酵素免疫アッセイ(EIA)、蛍光免疫アッセイ(FIA)、発光免疫アッセイ(LIA)、ラテラルフローアッセイ、またはストリップアッセイからなる群から選択される検出システムを使用して検出される、請求項66から75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出システムが、ELISAアッセイである、請求項76に記載の方法。
- 前記検出システムが、ラテラルフローアッセイである、請求項76に記載の方法。
- 前記検出を、BAFFポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体を使用して行う、請求項66から78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BAFFポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体が、モノクローナル抗体である、請求項79に記載の方法。
- 前記BAFFポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体が、ポリクローナル抗体である、請求項79に記載の方法。
- 多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、またはB細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)の進行または処置に対する応答をモニターする方法であって、
(a)第1の時点における、MM、CLL、またはNHLと診断された患者から得た生体試料中のBAFFポリペプチドまたはその断片の量を検出するステップと、
(b)第2の時点または処置の後における、前記患者から得た生体試料中のBAFFポリペプチドまたはその断片の量を検出するステップと、
(c)ステップ(a)において検出した量と、ステップ(b)において検出した量とを比較するステップであって、(a)の前記生体試料中の前記BAFFポリペプチドまたはその断片の量と比較した(b)の前記生体試料中のBAFFポリペプチドまたはその断片の増加した量が、前記多発性骨髄腫が進行していることを示し、(a)の前記生体試料中の量と比較した(b)の前記生体試料中のBAFFポリペプチドまたはその断片の減少した量が、前記MM、CLL、またはNHLが、寛解に入っており、または処置に対して応答していることを示す、ステップと、
を含み、前記生体試料が、血清試料、または前記対象の骨髄単核細胞もしくは末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、方法。 - 前記生体試料が、血清試料である、請求項82に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記対象の骨髄単核細胞の培養物から得た上清である、請求項82に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記対象の末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、請求項82に記載の方法。
- BAFFポリペプチドまたはその断片が、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、放射免疫アッセイ(RIA)、酵素免疫アッセイ(EIA)、蛍光免疫アッセイ(FIA)、発光免疫アッセイ(LIA)、ラテラルフローアッセイ、またはストリップアッセイからなる群から選択される検出システムを使用して検出される、請求項82から85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出システムが、ELISAアッセイである、請求項86に記載の方法。
- 前記検出システムが、ラテラルフローアッセイである、請求項86に記載の方法。
- 前記検出を、BAFFポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体を使用して行う、請求項82から88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BAFFポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体が、モノクローナル抗体である、請求項89に記載の方法。
- 前記BAFFポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体が、ポリクローナル抗体である、請求項89に記載の方法。
- 患者において多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、またはB細胞非ホジキンリンパ腫を検出し、診断し、生存を予測し、病期分類し、またはモニターするためのキットであって、患者から得た生体試料中のBAFFポリペプチドまたはその断片のレベルを決定するのに適した試薬を含み、前記生体試料が、血清試料、または前記対象の骨髄単核細胞もしくは末梢血単核細胞の培養物から得た上清である、キット。
- BAFFに特異的な抗体を含む、請求項99に記載のキット。
- BAFFポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体が、モノクローナル抗体である、請求項100に記載のキット。
- BAFFポリペプチドまたはその断片に特異的な抗体が、ポリクローナル抗体である、請求項100に記載のキット。
- ELISAアッセイを含む、請求項99に記載のキット。
- ラテラルフローアッセイを含む、請求項99に記載のキット。
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