JP5475653B2 - ＪＡＮＵＳキナーゼ阻害剤（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルの塩 - Google Patents

ＪＡＮＵＳキナーゼ阻害剤（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルの塩 Download PDF

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Description

本発明の分野
本発明は、Janus キナーゼの活性の調節およびJanus キナーゼの活性に関連する疾患、例えば、免疫関連疾患、皮膚障害、骨髄増殖性疾患、癌、およびその他の疾患の処置に有用な(R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリルの塩形態を提供する。
タンパク質キナーゼ(PK)は、多様で重要な生物学的過程、例えば特に細胞増殖、生存および分化、器官形成および形態形成、血管新生、組織修復および再生を制御する酵素の一群である。タンパク質キナーゼは、タンパク質(即ち基質)のリン酸化を触媒することによりその生理機能を発揮し、それによって様々な生物学的状況において基質の細胞活性を調節する。正常な組織/器官における機能に加えて、多くのタンパク質キナーゼは、癌を含むヒト疾患の宿主においてより特化した役割も果たしている。タンパク質キナーゼのサブセット(発癌性タンパク質キナーゼとも称される)は、制御を失うと、腫瘍形成および増殖を引き起こし得、さらに腫瘍維持および進行に寄与する(Blume-Jensen P et al、Nature 2001、411(6835):355-365)。これまで、発癌性タンパク質キナーゼは、癌介入および創薬のためのもっとも大きく、もっとも魅力的なタンパク質標的の群を表している。
Janus キナーゼ(JAK)ファミリーは増殖および免疫応答に関与する細胞の機能のサイトカイン-依存的制御において役割を果たしている。現在、４つの既知の哺乳類 JAK ファミリーメンバーが存在する：JAKl (Janus キナーゼ- 1としても知られる)、JAK2 (Janus キナーゼ-2としても知られる)、JAK3 (Janus キナーゼ、白血球; JAKL; L-JAKおよびJanus キナーゼ-3としても知られる)およびTYK2 (タンパク質-チロシンキナーゼ 2としても知られる)。JAK タンパク質はサイズが120〜140 kDaの範囲であり、７つの保存されたJAK ホモロジー (JH) ドメインを含む；それらの１つは機能的触媒キナーゼドメインであり、もう１つは制御機能を果たす可能性がある、および/またはSTATのためのドッキング部位として作用する可能性がある偽キナーゼドメインである(Scott、Godshall et al. 2002、前掲)。
JAKキナーゼのレベルでシグナル伝達を遮断することは、ヒトの癌ついての処置を開発するために有望である。また、JAK キナーゼの阻害は、皮膚免疫疾患、例えば、乾癬、および皮膚感作に罹患する患者における治療効果を有することが想定される。従って、Janus キナーゼまたは関連キナーゼの阻害剤が広く探索されており、いくつかの刊行物では、有効な化合物のクラスが報告されている。例えば、下記に示した(R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリルに関する特定のJAK阻害剤が、2006年12月12日提出の米国出願番号11/637,545に報告されている。
Figure 0005475653
即ち、既存のJanusキナーゼ阻害剤の新規または改善された形態は、癌および他の疾患の処置のために、新規の、改良された、より有効な医薬製剤を開発することが要求され続けている。本明細書に記載する塩形態および方法は、これらの必要性および他の目的に関する。
（本発明の要約）
本発明は、とりわけ下記の群から選択された塩を提供する：
(R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリルマレイン酸塩;
(R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリル硫酸塩;および
(R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリルリン酸塩。
本発明は、(R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリルを、マレイン酸、硫酸またはリン酸と組合せることを含む、本発明の塩の製造方法をさらに提供する。
本発明はさらに、本発明の塩形態および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
本発明はさらに、JAKと本発明の塩とを接触させることを含む、JAKの活性を調節する方法を提供する。
本発明はさらに、治療上有効量の本発明の塩を患者に投与することを含む、患者におけるJAK活性と関連する疾患の処置方法を提供する。
本発明はさらに、治療上有効量の本発明の塩を、癌、皮膚障害または炎症患者に投与することを含む、患者における癌、皮膚障害、または炎症の処置方法を提供する。
本発明はさらに、治療によりヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための本発明の塩を提供する。
本発明はさらに、癌、皮膚障害または炎症を処置する際に使用するための本発明の塩を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載した疾患または障害のいずれかの処置における使用のための医薬の調製のための本発明の塩の使用を提供する。
（発明の詳細な説明）
本発明は、とりわけ、JAK 阻害剤(R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリルのマレイン酸塩、硫酸塩およびリン酸塩から選択される塩を提供する。これらの塩は、１以上のJAKの活性を調節し、例えば、JAK発現または活性との関連のある疾患の処置に有用である。
本発明の塩は、遊離塩基形態および他の塩形態をこえる非常に有利な特性を有する。特に、これらの塩は、医薬製剤の製造を促進し、活性成分の一般的な取扱い、操作および貯蔵を改善する高結晶性であった。本発明の塩は、遊離塩基形態と比較して、優れた溶解性、崩壊速度、化学安定性(長期保存性を有する)、賦形剤との相溶性および再現性を有する。
ある実施態様において、本発明の塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離」とは、該塩が少なくとも部分的または実質的にそれが形成または検出された環境から分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、本発明の塩に富む組成物が含まれうる。実質的分離は少なくとも約 50重量%、少なくとも 約 60重量%、少なくとも 約 70重量%、少なくとも 約 80重量%、少なくとも 約 90重量%、少なくとも 約 95重量%、少なくとも 約 97重量%、または少なくとも 約 99重量%の本発明の塩を含む組成物を含みうる。
本発明の塩には、該塩において生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
本発明の塩は、既知の技術を使用して製造される。常套的に、塩形態は、溶液中で遊離塩基化合物と所望の塩形態のアニオンを含有する酸とを組合せて、その後固体塩生成物を反応溶液(例えば、結晶化、沈殿、蒸発などにより)から単離することにより製造される。他の塩形成技術も用いることができる。
使用の方法
本発明の化合物は、１以上の Janus キナーゼ(JAK)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、JAK ファミリーのキナーゼの１以上のメンバーの活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物はJAKと本明細書に記載する１以上の化合物または組成物とを接触させることによりJAKを調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は１以上の JAKの阻害剤として作用しうる。ある態様において、本発明の化合物は１以上の JAKの活性を刺激するよう作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、調節する量の本発明の塩を投与することにより受容体の調節を必要とする個体においてJAKの活性を調節するのに用いることが出来る。
本発明の塩が結合および/または調節するJAKにはJAK ファミリーのあらゆるメンバーが含まれる。ある態様において、JAKは、JAKl、JAK2、JAK3またはTYK2である。ある態様において、JAKはJAKlまたはJAK2である。ある態様において、JAKはJAK2である。ある態様において、JAK はJAK3である。
本発明の塩は選択的であり得る。「選択的」とは、少なくとも１つのその他のJAKと比較してそれぞれより強い親和性または強度でJAKに結合または阻害する化合物を意味する。ある態様において、本発明の化合物は、JAK3および/またはTYK2よりもJAKlまたはJAK2に選択的な阻害剤である。ある態様において、本発明の塩はJAK2に選択的な阻害剤である(例えば、JAKl、JAK3 およびTYK2と比べて)。理論に拘束される意図はないが、JAK3の阻害剤は免疫抑制効果を導きうるため、JAK32よりもJAK2に選択的であって癌(例えば、多発性骨髄腫)の処置に有用な化合物は免疫抑制性副作用がより少ないというさらなる利点を与えうる。選択性は、少なくとも約 5-倍、10-倍、少なくとも約 20-倍、少なくとも約 50-倍、少なくとも約 100- 倍、少なくとも約 200-倍、少なくとも約 500-倍または少なくとも約1000-倍であり得る。選択性は当該技術分野において常套の方法によって測定することができる。ある態様において、選択性は各酵素のKmにて試験することが出来る。ある態様において、JAK3に比べてJAK2への本発明の塩の選択性は、細胞内ATP濃度によって判定することが出来る。
本発明の別の側面は、治療上有効量または有効用量の本発明の塩またはその医薬組成物をかかる処置を必要とする個体に投与することによる個体 (例えば、患者)におけるJAK- 関連疾患または障害の処置方法に関する。JAK- 関連疾患はJAKの発現または活性、例えば過剰発現および/または異常活性レベルに直接的または間接的に関連しているあらゆる疾患、障害または症状を含みうる。JAK-関連疾患は、またJAK 活性を調節することにより予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含みうる。
JAK-関連疾患の例としては、免疫系に関する疾患、例えば、臓器移植拒絶(例えば同種移植片拒絶および移植片対宿主病) が挙げられる。
JAK-関連疾患のさらなる例としては、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、自己免疫甲状腺障害等が挙げられる。ある態様において、自己免疫疾患は、自己免疫水疱性皮膚障害、例えば、尋常性天疱瘡 (PV)または水疱性類天疱瘡(BP)である。
JAK-関連疾患のさらなる例としては、アレルギー症状、例えば、喘息、食品アレルギー、アトピー性皮膚炎および鼻炎が挙げられる。JAK-関連疾患のさらなる例としては、ウイルス性疾患、例えば、エプスタイン・バーウイルス (EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV I、水痘帯状疱疹ウイルス (VZV)およびヒト パピローマウイルス (HPV)による疾患が挙げられる。
JAK-関連疾患または症状のさらなる例としては、皮膚障害、例えば乾癬(例えば、尋常性乾癬)、アトピー性皮膚炎、皮膚発疹、皮膚刺激、皮膚感作(例えば、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触性皮膚炎)が挙げられる。例えば、医薬を含む特定の物質は、局所投与されると、皮膚感作を引き起こしうる。ある態様において、少なくとも１つの本発明のJAK 阻害剤と、望ましくない感作を引き起こす薬剤との共投与または逐次投与は、かかる望ましくない感作または皮膚炎の処置に有用であり得る。ある態様において、皮膚障害は、少なくとも１つの本発明のJAK 阻害剤の局所投与により処置される。
さらなる態様において、JAK-関連疾患は、固形腫瘍を特徴とするもの(例えば、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、神経膠芽腫、カポジ肉腫、キャッスルマン病、黒色腫等)、血液癌(例えば、リンパ腫、白血病、例えば 急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、または多発性骨髄腫)、ならびに皮膚癌、例えば、皮膚T-細胞 リンパ腫 (CTCL)および皮膚 B-細胞リンパ腫を含む癌である。皮膚 T-細胞リンパ腫の例としては、セザリー症候群および菌状息肉腫が含まれる。
JAK-関連疾患にはさらに、突然変異体 JAK2、例えば、偽-キナーゼドメインに少なくとも１つの突然変異を有するもの(例えば、JAK2V617F)の発現を特徴とするものも含まれる。
JAK-関連疾患はさらに、骨髄増殖性疾患(MPD)、例えば、真性多血症(PV)、本態性血小板血症 (ET)、骨髄線維症を伴う骨髄化生(myeloid metaplasia with myelofibrosis)(MMM)、慢性骨髄性白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病 (CMML)、好酸球増加症候群(HES)、全身性マスト細胞疾患 (SMCD)等を含みうる。
さらにJAK-関連疾患は炎症および炎症性疾患を含む。炎症性疾患の例としては、眼の炎症性疾患(例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連疾患)、呼吸器の炎症性疾患[例えば、鼻および副鼻腔を含む上気道（例えば、鼻炎または副鼻腔炎）あるいは下気道（例えば、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患など）]、炎症性筋疾患、例えば心筋炎、およびその他の炎症性疾患が挙げられる。本発明の化合物により処置できる他の炎症性疾患には、全身性炎症性応答症候群(SIRS)および敗血症ショックが挙げられる。
本明細書に記載するJAK 阻害剤はさらに、虚血再灌流障害または炎症性虚血事象に関連する疾患または症状、例えば脳卒中または心停止の処置にも用いることが出来る。本明細書に記載するJAK 阻害剤はさらに、食欲不振、悪液質または疲労、例えば、癌に起因または関連するものの処置にも用いることが出来る。本明細書に記載するJAK 阻害剤はさらに再狭窄、強皮症、または線維症の処置にも用いることが出来る。本明細書に記載するJAK 阻害剤はさらに再狭窄、強皮症、または線維症の処置にも用いることが出来る。本明細書に記載するJAK 阻害剤はさらに低酸素症または星膠症に関連する症状、例えば、糖尿病性網膜症、癌、または神経変性の処置にも有用であり得る。例えば、Dudley、A.C.et、al. Biochem. J. 2005、390(Pt 2):427-36およびSriram、K、et.,al. J. Biol. Chem.2004、279(19):19936-47. Epub2004 Mar 2を参照。
本明細書に記載したJAK 阻害剤は、痛風、および例えば良性前立腺肥大症または良性前立腺過形成を理由とする前立腺のサイズの増加の処置にさらに使用され得る。
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、JAKと本発明の塩とを「接触させる」ことには、本発明の塩を個体または患者、例えば、JAKを有するヒトに投与すること、ならびに例えば、本発明の塩を、JAKを含む細胞または精製調製物を含むサンプルに導入することが含まれる。
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘起する有効な塩または医薬品の量をいう。
本明細書において用いる場合、「処置する」または「処置」という語は以下の１以上をいう：(1)疾患の予防；例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状をまだ経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防; (2) 疾患の阻害；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害;および(3) 疾患の寛解；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復) 例えば、疾患の重篤度の低下。
併用療法
１以上のさらなる医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤ならびに Bcr-Abl、Flt-3、RAFおよびFAK キナーゼ 阻害剤、例えば、WO 2006/056399に記載のもの、またはその他の薬剤を、JAK-関連疾患、障害または症状の処置のために本発明の塩と組み合わせて用いることが出来る。１以上のさらなる医薬品は患者に同時に投与しても逐次的に投与してもよい。
化学療法薬の例としては、プロテオソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、サリドマイド、レナリミド、およびDNA-傷害薬、例えば メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。
ステロイドの例としては、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンまたはプレドニゾンが挙げられる。
Bcr-Abl 阻害剤の例としては、米国特許第5,521,184号、WO 04/005281、EP2005/009967、EP2005/010408、および米国特許出願60/578,491に開示の属や種の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
好適な Flt-3 阻害剤の例としては、WO 03/037347、WO 03/099771、およびWO 04/046120に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
好適なRAF 阻害剤の例としては、WO 00/09495およびWO 05/028444に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
好適な FAK 阻害剤の例としては、WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595、および WO 01/014402に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
ある実施態様において、本発明の塩形態は、他のキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブとの併用において、特にイマチニブまたは他のキナーゼに耐性の患者を処置のために、使用され得る。
ある態様において、１以上の本発明の塩形態は、癌、例えば多発性骨髄腫の処置において化学療法薬と組み合わせて用いることができ、その毒性作用を悪化させることなく化学療法薬単独に対する応答と比較して処置応答を改善することが出来る。多発性骨髄腫の処置に用いられるさらなる医薬の例としては、例えば、これらに限定されないが、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン [MP]、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイド (ボルテゾミブ) が挙げられる。多発性骨髄腫の処置に用いられるさらなる薬剤としては、Bcr-Abl、Flt-3、RAFおよびFAK キナーゼ 阻害剤が挙げられる。相加または相乗効果が本発明のJAK 阻害剤とさらなる医薬の組合せの望ましい結果である。さらに、多発性骨髄腫細胞の医薬、例えば、デキサメタゾンに対する耐性は本発明のJAK 阻害剤による処置により逆転しうる。医薬は本発明の化合物と単一または連続用量形態にて組み合わせることが出来、あるいは医薬は別々の用量形態で同時または逐次に投与することが出来る。
ある態様において、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンは少なくとも１つの JAK 阻害剤と組み合わせて患者に投与され、ここでデキサメタゾンは連続的ではなく間欠的に投与される。
さらなる態様において、１以上の本発明のJAK阻害剤とその他の治療薬の組合せは、骨髄移植または幹細胞移植の前、最中および/または後に患者に投与することが出来る。
医薬製剤および剤形
医薬として用いる場合、本発明の塩を医薬組成物の形態で投与すればよい。これらの組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの処置が望ましいか、そして処置されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経皮、上皮、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内または鼻腔内)、経口または非経口であってよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。被覆されたコンドーム、グローブなども有用であり得る。
本発明は、１以上の医薬上許容される担体(賦形剤)と組み合わせて１以上の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は 典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それを粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
本発明の化合物は、湿式粉砕などの当業者には既知の粉砕方法を用いて粉砕し、錠剤形成および他の剤形型にとって好適な粒子サイズを得ることができる。微細に分割された(ナノ粒子)本発明の化合物の調製物は、当業者には既知の方法、例えば国際特許出願WO 2002/000196により製造できる。
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。該製剤はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約5〜約1000 mg(1 g)、より通常には約100〜約500 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば処置すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を、均等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方物は次いで、例えば、約0.1〜約1000 mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に該製剤を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
患者に投与する塩または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は処置すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。これら組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、該凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
本発明の塩の治療用量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の塩の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の塩は非経口投与のための化合物を約0.1〜約10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約1μg/kg〜約1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約0.01 mg/kg体重/日〜約100 mg/kg体重/日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の処方、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
本発明の組成物はさらに１以上のさらなる医薬品、例えば化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤を含んでいてもよく、その例は上記の通りである。
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は標識(放射標識、蛍光標識等)された本発明の塩に関し、それはイメージング技術のみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおけるJAKの局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるJAKリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むJAKアッセイも包含する。
本発明はさらに、同位体標識された本発明の塩を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の塩である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、 2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロメタロプロテアーゼ標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
「放射標識」または「標識化合物」は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ塩であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
本発明はさらに本発明の化合物に放射性同位体を導入する合成方法も含みうる。放射性同位体を有機化合物に組込むための合成方法は、当該技術分野において周知であり、当業者であれば本発明の化合物に適用できる方法を容易に認識するであろう。
本発明の標識塩は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイにおいて利用することが出来る。例えば、標識された新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、そのJAKと接触した際の濃度の変動を、標識の追跡によりモニターすることによってJAKへのその結合能力について評価することが出来る。例えば、(標識)被験化合物は、JAKに結合することが知られている別の化合物(即ち、標準化合物)の結合を低下させるその能力について評価することが出来る。したがって、JAKに対する結合について標準化合物と競合する被験化合物の能力は直接その結合親和性と相関する。逆に、別のスクリーニングアッセイにおいて、標準化合物を標識し、被験化合物は標識しない。したがって、標識標準化合物の濃度が標準化合物と被験化合物との間の競合の評価のためにモニターされ、被験化合物の相対結合親和性がそのようにして確認される。
キット
本発明はまた、例えば、JAK -関連疾患または障害、例えば癌、炎症または皮膚障害の処置または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本明細書の塩を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に提供する１以上の生物学的アッセイによると、JAK阻害剤であることが判明した。
実施例
実施例1：(R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリルマレイン酸塩の製造
試験管に、(R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリル(153.7 mg, 0.5 mmol)およびマレイン酸 (61.7 mg)に続いてイソプロピルアルコール(IPA)(4 mL)を添加した。得られる混合物を加熱して、透明にし、室温に冷却し、次いでさらに2.5 時間攪拌した。沈殿物を、濾過により回収し、該ケーキを、冷IPA（0.8 mL）で洗浄した。該ケーキを、真空下で一定重量まで乾燥させ、最終塩生成物(173 mg)を提供した。
マレイン酸塩が、H1 NMRにより1:1の塩であることが判り、結晶化度を粉末X線回折(XRPD)により確認した。示差走査熱量測定(DSC)により、約175.96℃(175.67℃で開始)で明白な溶融ピークを得た。該生成物に、熱重量分析(TGA)により150℃までに非常に僅かな重量損失が認められた。
実施例2：(R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリルリン酸塩の製造
試験管に、(R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリル(153.5 mg)およびリン酸(56.6 mg)の後にイソプロピルアルコール(IPA)(5.75 mL)を添加した。得られる混合物を、加熱して、透明にし、室温に冷却し、次いでさらに2 時間攪拌した。該沈殿物を濾過により回収し、該ケーキを、冷IPA(0.6 mL)で洗浄した。該ケーキを真空下で一定重量まで乾燥させ、最終塩生成物(171.7 mg)を提供した。
リン酸塩が、1H NMR により1:1の塩であることが判り、結晶化度を、粉末X線回折(XRPD)により確認した。示差走査熱量測定(DSC)により、約198.66℃で明白な溶融ピークを得た。該生成物に、TGAにより200℃までに僅かな重量損失が認められた。
実施例3：(R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリル硫酸塩の製造
試験管に、(R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリル(153.0 mg)および硫酸(56.1 mg)の後にアセトニトリル(7.0 mL)を添加した。得られる混合物を、加熱し、透明にし、室温に冷却し、次いでさらに2時間攪拌した。該沈殿物を、濾過により回収し、該ケーキを、冷アセトニトリル(0.8 mL)で洗浄した。該ケーキを、真空下で一定重量まで回収し、最終塩生成物(180 mg)を提供した。
硫酸塩が、1H NMR により1:1の塩であることが判り、結晶化度を粉末X線回折(XRPD)により確認した。示差走査熱量測定(DSC)により、約186.78 ℃で明白な溶融ピークを得た。該生成物に、TGAにより175℃までに僅かな重量損失が認められた。
実施例 A
インビトロ JAK キナーゼアッセイ
Park etal.、AnalyticalBiochemistry 1999、269、94-104に記載の以下のインビトロアッセイにしたがって、JAK標的の阻害活性を試験できる。N-末端Hisタグを備えたヒトJAK1 (a.a. 837-1142)、Jak2 (a.a. 828-1132)およびJak3 (a.a. 781-1124) の触媒ドメインを昆虫細胞中でバキュロウイルスを用いて発現させて精製した。JAKl、JAK2またはJAK3の触媒活性をビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによりアッセイした。リン酸化されたペプチドをホモジニアス時間分解蛍光法（homogenous time resolved fluorescence）(HTRF)によって検出した。化合物のIC50を、100 mM NaCl、5 mM DTT、および0.1 mg/ml (0.01%) BSA を含む50 mM トリス (pH 7.8)バッファー中に、酵素、ATPおよび500 nM ペプチドを含む反応中で各キナーゼについて測定した。反応中のATP濃度は、Jaklについては 90 μM、Jak2については30 μM、Jak3については3 μMであった。反応を室温で1時間行い、次いで20 μLのアッセイバッファー (Perkin Elmer、Boston、MA)中の45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20を用いて停止させた。ユーロピウム標識抗体に対する結合は、40分間行い、HTRFシグナルを Fusion プレートリーダー(Perkin Elmer、Boston、MA)で測定した。本発明のリン酸塩、および対応する遊離塩基化合物の両方は、JAK1、JAK2およびJAK3の各々について50nM以下のIC50値であることが判った。

本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内に含まれると意図される。すべての特許、特許出願および非特許文献を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。

Claims (26)

  1. (R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリルマレイン酸塩;
    (R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリル硫酸塩;および
    (R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリルリン酸塩、
    から選択される塩。
  2. (R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリルマレイン酸塩である、請求項1記載の塩。
  3. (R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリル硫酸塩である、請求項1記載の塩。
  4. (R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリルリン酸塩である、請求項1記載の塩。
  5. (R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリルと、マレイン酸、硫酸、またはリン酸とを組み合わせることを含む、請求項1〜4のいずれかに記載の塩の製造方法。
  6. 請求項1〜4のいずれか一項に記載の少なくとも１つの塩および少なくとも１つの医薬上許容し得る担体を含む、医薬組成物。
  7. 経口または局所投与に適切である、請求項6記載の医薬組成物。
  8. JAKの活性を調節するための、請求項1〜4いずれかに記載の塩を含む、医薬組成物。
  9. 該調節が阻害することである、請求項8記載の医薬組成物。
  10. JAK活性と関連がある疾患を処置するための、治療上有効量の請求項1〜4のいずれかに記載の塩を含む、医薬組成物。
  11. 該疾患が同種移植片拒絶反応または移植対宿主疾患である、請求項10記載の医薬組成物。
  12. 該疾患が自己免疫疾患である、請求項10記載の医薬組成物。
  13. 該自己免疫疾患が水疱性皮膚障害である、請求項10記載の医薬組成物。
  14. 該疾患が皮膚障害である、請求項10記載の医薬組成物。
  15. 該疾患がウイルス性疾患である、請求項10記載の医薬組成物。
  16. 該疾患が癌である、請求項10記載の医薬組成物。
  17. 該疾患が突然変異体JAK2を特徴とする、請求項10記載の医薬組成物。
  18. 該疾患が骨髄増殖性疾患である、請求項10記載の医薬組成物。
  19. 該疾患が炎症性疾患である、請求項10記載の医薬組成物。
  20. 該疾患が、虚血再灌流または虚血事象に関するものである、請求項10記載の医薬組成物。
  21. 該疾患が、癌に起因または関連する食欲不振または悪液質である、請求項10記載の医薬組成物。
  22. 該疾患が癌に起因または関連する疲労である、請求項10記載の医薬組成物。
  23. 癌、リウマチ性関節炎または乾癬を処置するための、治療上有効量の請求項1〜4いずれか一項に記載の塩を含む、医薬組成物。
  24. 該癌が、前立腺癌、多発性骨髄腫、菌状息肉腫または血液癌である、請求項23の医薬組成物。
  25. 該血液癌が、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)または慢性骨髄単球性白血病(CMML)である、請求項24の医薬組成物。
  26. 骨髄線維症を伴う骨髄化生(MMM)、真性多血症(PV) または本態性血小板血症(ET)を処置するための、治療上有効量の請求項1〜4いずれか一項に記載の塩を含む、医薬組成物。
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