CZ20021846A3 - Pyrrolo [2,3-d]pyrimidinové sloučeniny - Google Patents

Pyrrolo [2,3-d]pyrimidinové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20021846A3
CZ20021846A3 CZ20021846A CZ20021846A CZ20021846A3 CZ 20021846 A3 CZ20021846 A3 CZ 20021846A3 CZ 20021846 A CZ20021846 A CZ 20021846A CZ 20021846 A CZ20021846 A CZ 20021846A CZ 20021846 A3 CZ20021846 A3 CZ 20021846A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
alkoxy
methyl
amino
Prior art date
Application number
CZ20021846A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303875B6 (cs
Inventor
Todd Andrew Blumenkopf
Mark Edward Flanagan
Michael John Munchhof
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22618882&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20021846(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20021846A3 publication Critical patent/CZ20021846A3/cs
Publication of CZ303875B6 publication Critical patent/CZ303875B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Oblast techniky
Vynález se týká pyrrolo[2,3-d]pyrimidinových sloučenin, které jsou inhibitory protein kinas, jako enzymu Janusovy kinasy 3 (která dále označována také jako JAK3), a jako takové jsou užitečné jako imunosupresivní činidla při transplantaci orgánů, xenotransplantaci, lupus, roztroušené sklerose, rheumatoidní athritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikacích, rakovině, asthmatu, atopické dermatitis, autoimunitnich poruchách štítné žlázy, ulcerosni kolitis, Crohnově chorobě, Alzheimerově chorobě, leukémii a v případě jiných indikací, při nichž může být žádoucí potlačení imunity.
Vynález se dále týká způsobu použití takových sloučenin při výše uvedených indikacích u savců, zejména lidí, a farmaceutických kompozic, které jsou při těchto indikacích užitečné.
Dosavadní stav techniky
JAK3 patří do Janusovy rodiny protein kinas. Ačkoliv ostatní kinasy z této rodiny jsou exprimovaný v podstatě všemi tkáněmi, JAK3 je exprimována pouze hematopoetickými buňkami. To je v souladu s jejich základní rolí při signalizaci prostřednictvím receptorů IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 a IL-15 nekovalentním spojením JAK3 s gamma řetězcem, který je těmto víceřetězcovým receptorům společný. Byly identifikovány XSCID populace pacientů s vážně sníženou hladinou proteinu JAK3 nebo genetickými defekty na společném gamma řetězci, což napovídá, • · že potlačení imunity by mělo být zapříčiněno zablokováním signalizace prostřednictvím dráhy JAK3. Studie na zvířatech svědčí o tom, že JAK3 hraje kritickou roli nejen při maturaci B a T lymfocytů, ale že je konstitutivně potřebný pro zachování funkce T buněk. Modulace imunitní aktivity prostřednictvím tohoto nového mechanismu se může ukázat jako užitečná při léčení chorob, na kterých se podílí proliferace T buněk, jako odmítnutí transplantátu a autoimunitních chorob.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I kde
(I)
R1 představuje skupinu vzorce
R
R\N/(CH2)y kde y představuje číslo 0, 1 nebo 2·;
R4 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, kde alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny jsou popřípadě substituovány deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl) 2aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R4 představuje cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, přičemž tato cykloalkylskupina je popřípadě substituována deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl) 2aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, kyanoskupinou, kyanoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupinou, nitroalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 představuje heterocykloalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, přičemž heterocykloalkylové skupiny musí být substituovány jedním až pěti substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z karboxyskupiny, kyanoskupiny, fe aminoskupiny, deuteria, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, acylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylamino-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy »· ··· · uhlíku, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupiny, kyanoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, halogenalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, trifluormethylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyacylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, aminoacylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoacylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoacylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, (alkyl) 2aminoacylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, skupiny vzorce RibRibN-CO-O-, R15R16N-CO-alkyl az atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-S(O)m s 1 až 6 atomy
15-ηΐε» uhlíku, R15R16NS (0)m, R±bRlbNS (0) m-alkyl s až ,16» atomy uhlíku v alkylové části, R15S (0) mR16N, R15S (0) raRlbN-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2 a R15 a R16 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až skupinu obecného vzorce II atomy uhlíku; nebo (CR6R7)a
c (CR9R10)
(ii:
•· ···· kde a představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;
b, c, e, f a g představuje každý nezávisle číslo 0 nebo 1;
d představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
X představuje skupinu S(0)n, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; kyslík, karbonylskupinu nebo skupinu vzorce -C(=N-kyano)-;
Y představuje skupinu S(O)n, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo karbonylskupinu; a
Z představuje karbonylskupinu, skupinu C(0)0-, C(O)NR- nebo S(O)nz kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R6, R7, R8, R9, R10 a R11 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl) 2aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, kyanoskupinou, kyanoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupinou, nitroalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R12 představuje karboxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, oxoskupinu, deuterium, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluor99 9« ·· · ·· ···· · 9 · · · · 9 · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 999 9 9 9 ···· 9 9 9 ·
9 9 99 9 9 · 9 ·
99 ·· · ·· ·· methylaiky1skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl) 2aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylamino-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupinu, kyanoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyacylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, aminoacylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoacylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoacylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, (alkyl) 2aminoacylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, skupinu vzorce R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, alkyl-S(O)m s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-S (O)m-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, R15R16NS (0) m/ ··
R R NS(O)m-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
00 ·· · » · 0 · · · ·
I · · 0 · 0 · ·
I» · 000 0 0 · ···· • ·· · ·· 00 ,16
RibS (0) mRlbN, R15S (0) mRlbN-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v
Íl5 alkylové části, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2 a R a R16 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 a R3 představuje každý nezávisle vodík, deuterium, aminoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 cykloalkylskupinu se 3 alkylové, popřípadě atomy uhlíku, až 10 atomy uhlíku, přičemž alkoxylové nebo cykloalkylové skupiny jsou substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, aminoskupiny, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl) 2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 9 atomy uhlíku a arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo R2 a R3 každý nezávisle představuje cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl) 2aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulf inylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylskupinu ·♦·« ···· ···· » · 9 • · ··· » · · ···· · · · · ·· · ··· · · · · ·· ·« ·· · ° alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 alkylamino-CO- s 1 až 6 s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž heteroarylové, heterocykloalkylové a arylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO-NHs 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkyl-CO-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkoxy-CO-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxy-CO-NH-alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, karboxyskupiny, karboxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxykarbonylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupiny, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části,1 arylalkoxykarbonylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl) 2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl) 2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupiny, karboxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyové části, alkoxykarbonylskupiny s 1 • · • · · · až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkylskupíny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkyl-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupiny, heterocykloalkylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, skupiny amino-CO-NH-, alkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl) 2amino-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylamino-CO-NH- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylamino-CO-NH- s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylamino-CO-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl) 2amino-CO-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylamino-CO-NH-alkyl se 6 až 10 atomy uhlík v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroary.lamino-CO-NH-alkyl s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupiny s alkylsulfonylaminoalkylskupiny každé z alkylových částí, arylsulfonylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylsulf onylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylsulfonylaminoalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku a heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;
až 6 atomy uhlíku, s 1 až 6 atomy uhlíku v a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bázických sloučenin podle vynálezu se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj . soli obsahující farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, nitrátové, sulfátové, hydrogensulfátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, laktátové, citrátové, hydrogencitrátové, tartrátové, hydrogentartrátové, sukcinátové, maleátové, fumarátové, glukonátové, sacharátové, benzoátové, methansulfonátové, ethansulfonátové, benzensulfonátové, p-toluensulfonátové a pamoátové [tj. 1,1'-methylenbis-(2-hydroxy-3-naftoátové)] soli .
Předmětem vynálezu jsou rovněž adiční soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi. Pro výrobu farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, se používá bází, které se sloučeninami obecného vzorce I tvoří netoxické soli. Jako neomezující příklady takových netoxických solí s bázemi je možno uvést soli odvozené od takových farmakologicky vhodných kationtů, jako jsou kationty alkalických kovů (například draslíku a sodíku) a kationty kovů alkalických zemin (například vápníku a hořčíku), amonné soli nebo vodorozpustné adiční soli s aminy, jako je N-methylglukamin (meglumin) , a nižší alkanolamoniové soli a jiné soli s farmaceuticky vhodnými organickými aminy.
f
Pod pojmem alkyl se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo kombinovaným.
• · ·· ·· ·· ·· · ·· ···· ··· · · · ···· ···· · · · • · ··· · · · ···· « · · · ·· · · ·· · · · ··
Pod pojmem alkoxy se v tomto textu rozumí skupina vzorce
O-alkyl, kde alkyl má výše uvedený význam.
Pod pojmem halogen se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom nebo jod.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat dvojné vazby. V případě, že takové vazby jsou přítomny, se sloučeniny podle vynálezu vyskytují v cis a trans konfiguraci nebo ve formě směsí příslušných isomerů.
Alkylskupiny a alkenylskupiny, jakož i alkylové části jiných skupin (například alkoxyskupiny) mohou mít řetězec lineární nebo rozvětvený a mohou také být cyklické (například cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- nebo cykloheptylskupina) nebo mohou být lineární nebo rozvětvené a obsahovat cyklickou část. Pokud není uvedeno jinak, pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod.
Jako heterocykloalkylskupinu je možno uvést pyrrolidinyl-, tetrahydrofuryl-, dihydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, pyranyl-, thiopyranyl-, aziridinyl-, oxiranyl-, methylendioxyl-, chromenyl-, isoxazolidinyl-, 1,3-oxazolidin-3-yl-, isothiazolidinyl-, 1,3-thiazolidin-3-yl-, 1,2-pyrazolidin-2-yl-, 1,3-pyrazolidin-l-yl-, piperidinyl-, thiomorfolinyl-, 1,2-tetrahydrothiazin-2-yl-, 1,3-tetrahydrothiazin-3-yl-, tetrahydrothiadiazinyl-, morfolinyl-, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl-, 1,3-tetrahydrodiazin-l-yl-, tetrahydroazepinyl-, piperazinyl-, chromanylskupinu atd. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že heterocykloalkylové kruhy se 2 až 9 atomy uhlíku budou vázány prostřednictvím uhlíku nebo sp3 hybridizovaného dusíkového heteroatomu.
• · • 99 9 • · ··· ·· · 9999 » · 9
Pod pojmem heteroaryl se 2 až 9 atomy uhlíku se v tomto textu rozumí furyl-, thienyl-, thiazolyl-, pyrazolyl-, isothiazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, pyrrolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, imidazolyl-, 1,3,5-oxadiazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,2,3-oxadiazolyl-, 1,3,5-thiadiazolyl-, 1,2,3-thiadiazolyl-, 1,2,4-thiadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, 1,2,4-triazinyl-, 1,2,3-triazinyl-, 1,3,5-triazinyl-, pyrazolo[3,4-b]pyridyl-, cinnolinyl-, pteridinyl-, purinyl-, 6,7-dihydro-5H-[1]pyrindinyl-, benzo[b]thiofenyl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl-, benzoxazolyl-, benzothiazolyl-, benzisothiazolyl-, benzisoxazolyl-, benzimidazolyl-, thianaftenyl-, isothianaftenyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, isoindolyl-, indolyl-, indolizinyl-, indazolyl-, isochinolyl-, chinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl-, chinazolinyl-, benzoxazinylskupina atd. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že heterocykloalkylové kruhy budou vázány prostřednictvím uhlíku nebo sp3 hybridizovaného dusíkového heteroatomů.
Pod pojmem aryl se 6 až 10 atomy uhlíku se v tomto textu rozumí fenylskupina nebo naftylskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat ve farmaceuticky vhodné formě samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více přídavnými činidly, které modulují imunitní systém savců, nebo protizánětlivými činidly. Jako neomezující příklady takových činidel je možno uvést cyklosporin A (například Sandimmune(R) nebo Neoral(R)), rapamycin, FK-506 (takrolimus) , leflunomid, deoxysporgualin, mykofenolát (například Cellcept(R)) , azathioprin (například Imuran(R)), daklizumab (například Zenapax(R)), OKT3 (například Orthoclone (R)
AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproxen, piroxíkam a protizánětlivé steroidy (například prednisolon nebo dexamethason).
• · · · ·· · · ©
Tato činidla lze podávat jako součást stejných nebo oddělených dávkovačích forem, stejným nebo odlišným způsobem a podle stejného nebo odlišného schématu podávání, v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Do rozsahu vynálezu spadají všechny konformační isomery (například cis a trans isomery). Sloučeniny podle vynálezu obsahují centra asymetrie, a vyskytují se tedy v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadá použití všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin podle vynálezu a jejich směsí a všechny farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi. Z tohoto hlediska do rozsahu vynálezu spadají jak E, tak Z konfigurace. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou vyskytovat ve formě tautomerů. Do rozsahu vynálezu spadá použití všech takových tautomerů i jejich směsí.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, které obsahují proléčiva sloučenin obecného vzorce I. Dále jsou předmětem vynálezu způsoby léčení nebo prevence chorob, které lze léčit nebo jimž lze předcházet inhibicí protein kinasy, jako je enzym Janusova kinasa 3, jejichž podstata spočívá v podávání proléčiv sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují volné aminoskupiny, amidoskupiny, hydroxyskupiny nebo skupiny karboxylové kyseliny je možno převést na proléčiva. K proléčivům se řadí sloučeniny obecného vzorce I, k jejichž volné aminoskupině, hydroxyskupině nebo skupině karboxylové kyseliny je kovalentně prostřednictvím peptidové vazby připojen zbytek aminokyseliny nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více (například dvou, tří nebo čtyř) zbytků aminokyselin. Jako zbytky aminokyselin je možno uvést zbytky 20 přirozených aminokyselin, které se obvykle označují třípísmennými symboly, a také zbytky
4-hydroxyprolinu, hydroxylysinu, demosinu, isodemosinu, 3-methylhistidinu, norvalinu, beta-alaninu, gamma-aminomáselné kyseliny, citrulinu, homocysteinu, homoserinu, ornithinu a methioninsulfonu. Jako proléčiva je rovněž možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, v nichž jsou k výše uvedeným substituentům prostřednictvím karbonylového uhlíku postranního řetězce proléčiva připojeny karbonátové, karbamátové a alkylesterové skupiny.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje karbonylskupinu; c představuje číslo 0; d představuje číslo 0; e představuje číslo 0; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje karbonylskupinu; -c představuje číslo 0; d představuje číslo 1; e představuje číslo 0; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje karbonylskupinu; c představuje číslo 1; d představuje číslo 0; e představuje číslo 0; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje skupinu -C(=N=kyano)-; c představuje číslo 1; d představuje číslo 0; e představuje číslo 0; f představuje číslo 0,- a g představuje číslo 0.
tt
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 0; c představuje číslo 0; d představuje číslo 0; e představuje číslo 0; f představuje číslo 0; g představuje číslo 1; a Z představuje skupinu -C(0)-0-.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje skupinu S(O)n; n představuje číslo 2; c představuje číslo 0; d představuje číslo 0; e představuje číslo 0; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje skupinu S(O)n; n představuje číslo 2; c představuje číslo 0; d představuje číslo 2; e představuje číslo 0; f představuje číslo 1; g představuje číslo 1; a Z představuje karbonylskupinu.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje skupinu S(O)m; n představuje číslo 2; c představuje číslo 0; d představuje číslo 2; e představuje číslo 0; f představuje číslo 1; a g představuje číslo 0.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje karbonylskupinu; c představuje číslo 1; d představuje číslo 0; e představuje číslo 1; Y představuje skupinu S(O)n; n představuje číslo 2; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0.
• · · φφ «φ φφ · φφ «φ •· ·· φφ φφφφ · • · · · φ
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje skupinu S(O)n; n představuje číslo 2; c představuje číslo 1; d představuje číslo 0; e představuje číslo 0; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde a představuje číslo 1; b představuje číslo 1; X představuje karbonylskupinu; c představuje číslo 1; d představuje číslo 0; e představuje číslo 0; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje skupinu S(O)n; c představuje číslo 0; d představuje číslo 1; e představuje číslo 1; Y představuje skupinu S(O)n; n představuje číslo 2; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje skupinu S(O)n; c představuje číslo 0;.d představuje číslo 1; e představuje číslo 1; Y představuje skupinu S(O)n; n představuje číslo 2; f představuje číslo 1; a g představuje číslo 0.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje kyslík; c představuje číslo 0; d představuje číslo 1; e představuje číslo 1; Y představuje skupinu S(O)n; n představuje číslo 2; f představuje číslo 1; a g představuje číslo 0.
• 9 ·
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje kyslík; c představuje číslo 0; d představuje číslo 1; e představuje číslo 1; Y představuje skupinu S(O)n; n představuje číslo 2; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje karbonylskupinu; c představuje číslo 1; d představuje číslo 1; e představuje číslo 1; Y představuje skupinu S(O)n; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje karbonylskupinu; c představuje číslo 1; d představuje číslo 1; e představuje číslo 1; Y představuje skupinu S(O)n; n představuje číslo 2; f představuje číslo 1; a g představuje číslo 0.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R12 představuje kyanoskupinu, trifluormethyl skupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl) 2aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, kyanoalkyl skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a skupinu alkyl-S(O)m s 1 až 6 atomy uhlíku, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2.
Jako konkrétní přednostní sloučeniny obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z methyl-[4-methyl-l-(propan-l-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminu;
methylesteru 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny;
3,3,3-trifluor-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}propan-1-onu;
dimethylamidu 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny;
ethylesteru ({4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-karbonyl}amino)octové kyseliny;
3-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}- 3-oxopropionitrilu;
3,3,3-trifluor-1-[4-methyl-3 -[methyl-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}propan-1-onu;
1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}but-3-yn-1-onu;
1-{3 -[(5-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methylamino]-4-methylpiperidin-1-yl}propan-1-onu;
1-{3-[(5-fluor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methylamino]-4-methylpiperidin-1-yl}propan-1-onu;
N-kyano-4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-N'-propylpiperidin-1-karboxamidu a ·* ·
N-kyano-4,Ν',N'-trimethyl-3- [methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-karboxamidu.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro (a) léčení nebo prevenci poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztroušené sklerosy, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob nebo (b) inhibici protein kinas nebo Janusovy kinasy 3 (JAK3) u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při léčení takových poruch nebo stavů, a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu způsob inhibice protein kinas tyrosinového typu nebo Janusovy kinasy 3 (JAK3) u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení nebo prevence poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztroušené sklerosy, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky ·
»·· · · ·· 8 8 ·'· vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
V následujících reakčních schématech je ilustrována příprava sloučenin podle vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, mají obecné symboly R2, R3, R4 a R5, kterých se používá v těchto schématech a navazující diskusi, výše uvedený význam.
·< ·
·· ····
Ί?'
9999 • 9
9999 999 9 9 9
9999 9 9 9 · 9 9 9 · 999 9 9 9 9999 9 9 9 ·
9 99 9 9999
99 <9 9 99 99
Schéma 1
44 • · · · 44 4 4
4 • 4 444·
Schéma 2
XX
XXIV
XXIII
XV • 4 ···»
4 44 • · · 4 4 · 4 4 4 · ·<4· 4 4 4 4 44 · • · ··· 4 4 *······ · · • · ···« · ···
44 ·4 < 44 44
Schéma 3
Při reakci 1 preparativního postupu A se 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXI, kde R představuje vodík nebo chránící skupinu, jako benzensulfonylskupinu nebo benzylskupinu, převede na 4-chlor-5-halogenpyrrolo[2,3-d] pyrimidinovouu sloučeninu obecného vzorce XX, kde Y představuje chlor, brom nebo jod, tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI nechá reagovat s N-chlorsukcinimidem, N-bromsukcinimidem nebo N-jodsukcinimidem. Reakční směs se v chloroformu zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny. Alternativně se při reakci 1 preparativního postupu A 4-chlorpyrrolo [2,3-d]pyrimidin obecného vzorce XXI, kde R představuje vodík, převede na odpovídající 4-chlor-5-nitropyrrolo[2,3-d]pyrimidin obecného vzorce XX, kde Y představuje nitroskupinu, tak, že se ·<·;
4« 4494
49 44 4 »-»44 ··« *4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 > 4 • 4 444 44 4 449· 444 · « 4 4 44 4 4 €44
44 44 « 44 4« sloučenina obecného vzorce XXI nechá reagovat s kyselinou dusičnou v kyselině sírové při teplotě od asi -10 do asi 10°C, přednostně při asi 0°C, po dobu asi 5 minut až asi 15 minut, přednostně po dobu 10 minut. Sloučenina obecného vzorce XXI, kde Y představuje nitroskupinu, se převede na odpovídající 4-chlor-5-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin obecného vzorce XX, kde Y představuje aminoskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI nechá reagovat za různých podmínek známých odborníkům v tomto oboru, jako je hydrogenolýza za přítomnosti palladia nebo chlorid cíničitý a kyselina chlorovodíková.
Při reakci 2 preparativního postupu A se 4-chlor-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XX, kde R představuje vodík, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIX, kde R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce XX nechá reagovat s butyllithiem při teplotě asi -78°C a takto vzniklý dianiontový meziprodukt se nechá reagovat s alkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem při teplotě Ϊ od asi -78°C do teploty místnosti, přednostně při teplotě místnosti. Alternativně se takto vzniklý dianion nechá reagovat s molekulárním kyslíkem za vzniku odpovídající
4-chlor-5-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce XIX, kde R2 představuje hydroxyskupinu. Sloučenina obecného vzorce XX, kde Y představuje brom nebo jod a R představuje benzensulfonátovou skupinu, se převede na sloučeninu obecného vzorce XIX, kde R2 představuje arylskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo vinylskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce XX nechá reagovat s n-butyllithiem při teplotě asi -78°C a poté se při teplotě asi -78°C přidá chlorid zinečnatý. Odpovídající získaný organozinečnatý meziprodukt se poté nechá reagovat s aryljodidem nebo vinyljodidem za přítomnosti katalytického množství palladia.
*· ··*£ ·· ·· ·« · • · · · · · · · · · • · · · ···· ·· © © · ··· · · · »··«· © · · · • · · · *» · ···· ·· ·· · ·· ·© hodiny, přednostně asi 1 do asi 80°C, přednostně
Reakční směs se asi 1 hodinu až asi 3 hodinu, míchá při teplotě od asi 50 při asi 70°C.
Při reakci 3 preparativního postupu A se sloučenina obecného vzorce XIX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI tak, že se sloučenina obecného vzorce XIX nechá reagovat s n-butyllithiem, diisopropylamidem lithným nebo ' hydridem sodným při teplotě asi -78°C za přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu. Získaný aniontový meziprodukt se dále nechá reagovat se (a) alkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem při teplotě od asi -78°C do teploty místnosti, přednostně při -78°C, když R3 představuje alkylskupinu nebo benzylskupinu; (b) s aldehydem nebo ketonem při teplotě od asi -78°C do teploty místnosti, přednostně při -78°C, když R3 představuje alkoxyskupinu; a (c) chloridem zinečnatým při teplotě od asi -78°C do teploty místnosti, přednostně při -78°C, a odpovídající vzniklý organozinečnatý meziprodukt se poté nechá reagovat s aryljodidem nebo vinyljodidem za přítomnosti katalytického množství palladia. Výsledná reakční směs se po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny, míchá při teplotě asi 50 až asi 80°C, přednostně při asi 70°C. Alternativně se takto vzniklý anion nechá reagovat s molekulárním kyslíkem za vzniku odpovídající 4-chlor-6-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidinové slouf ceniny obecného vzorce XVI, kde R3 představuje hydroxyskupinu.
%
Při reakci 1 preparativního postupu B se 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXII způsobem popsaným výše pro reakci 3 preparativního postupu A.
···· · · · « · • · • β
Při reakci 2 preparativního postupu B se sloučenina obecného vzorce XXII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI způsobem popsaným výše pro reakce 1 a 2 preparativního postupu A.
Při reakci 1 postupu podle schématu 1 se 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI, kde R představuje benzensulfonylskupinu nebo benzylskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce XVII nechá reagovat s benzensulfonylchloridem, benzylchloridem nebo benzylbromidem za přítomnosti báze, jako hydridu sodného nebo uhličitanu draselného, a polárního rozpouštědla, jako dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu. Reakční směs se asi 1 hodinu až asi 3 hdoiny, přednostně asi 2 hodiny, míchá při teplotě od asi 0 do asi 70°C, přednostně při asi 30°C.
Při reakci 2 postupu podle schématu 1 se 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XVI převede na odpovídající 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XV tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI podrobí kopulační reakci s aminem obecného vzorce HŇR4R5. Reakce se provádí v alkoholickém rozpouštědle, jako terc-butanolu, methanolu nebo ethanolu, nebo jiných vysokovroucích organických rozpouštědlech, jako dimethylformamidu, triethylaminu, 1,4-dioxanu nebo 1,2-dichlorethanu, při teplotě od asi 60 do asi 120°C, přednostně při asi 80°C. Typická reakční doba je asi 2 hodiny až asi 48 hodin, přednostně asi 16 hodin. Když R5 představuje heterocykloalkylskupinu obsahující dusík, každý atom dusíku musí být chráněn chránící skupinou, jako benzylskupinou. Skupina chránící R5 se odstraňuje za podmínek, které jsou vhodné pro konkrétně použitou chránící skupinu a které nemají vliv na skupinu chránící R na pyrrolo[2,3-d]pyrimidino29 • · · ·
vém kruhu. Odstraňování skupiny chránící R5 se v případě benzylskupiny provádí v alkoholickém rozpouštědle, jako ethanolu, za přítomnosti vodíku a katalyzátoru, jako hydroxidu palladnatého na uhlíku. Vzniklá dusíkatá heterocykloalkylskupina R5 se může dále nechat reagovat s různými elektrofily obecného vzorce II. Za účelem vytvoření močoviny se elektrofily obecného vzorce II, jako isokyanáty, karbamáty a karbamoylchloridy, nechají reagovat s dusíkem heteroalkylskupiny R5 v rozpouštědle, jako acetonitrilu nebo dimethylformamidu, za přítomnosti báze, jako uhličitanu sodného nebo draselného, při teplotě od asi 20 do asi 100°C po dobu asi 24 až asi 72 hodin. Za účelem vytvoření amidu nebo sulfonamidu se elektrofily obecného vzorce II, jako acylchloridy a sulfonylchloridy, nechají reagovat s dusíkem heteroalkylskupiny R5 v rozpouštědle, jako methylenchloridu za přítomnosti báze, jako pyridinu, při teplotě okolí po dobu asi 12 až asi 24 hodin. Amid lze také získat tak, že se s heteroalkylskupinou nechá reagovat karboxylová kyselina za přítomnosti karbodiimidu, jako 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, v rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě okolí po dobu 12 až 24 hodin. Za účelem vytvoření alkylu se elektrofily obecného vzorce II, jako a,β-nenasycené amidy, kyseliny, nitrily, estery a α-halogenamidy, nechají reagovat s dusíkem heteroalkylskupiny R5 v rozpouštědle, jako methanolu, při teplotě okolí podobu asi 12 až asi 18 hodin. Alkyl je rovněž možno získat reakcí aldehydu s heteroalkylskupinou za přítomnosti redukčního činidla, jako kyanoborhydridu, v rozpouštědle, jako methanolu, prováděnou při teplotě okolí po dobu asi 12 až asi 18 hodin.
Při reakci 3 postupu podle schématu 1 se odstraní chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce XV, kde R představuje benzensulfonylskupinu, za vzniku odpovídající sloučeniny
• · 9 obecného vzorce I tak, že se sloučenina obecného vzorce XV nechá reagovat s alkalickou bází, jako hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným, v alkoholickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu, nebo směsných rozpouštědlech, jako směsi alkoholu a tetrahydrofuranu nebo směsi alkoholu a vody. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 15 minut až asi 1 hodiny, přednostně po dobu 30 minut. Odstraňování chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XV, kde R představuje benzylskupinu, se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce XV nechá reagovat se sodíkem nebo amoniakem při teplotě asi -78°C po dobu asi 15 minut až asi 1 hodiny.
Při reakci 1 postupu podle schématu 2 se 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XX převede na odpovídající 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XXIV způsobem popsaným výše pro reakci 2 postupu podle schématu 1.
Při reakci 2 postupu podle schématu 2 se 4-amino-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXIV, kde R představuje benzensulfonátovou skupinu a Z představuje brom nebo jod, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIII tak, že se sloučenina obecného vzorce XXIV nechá reagovat se (a) arylboronovou kyselinou, když R2 představuje arylskupinu, v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo dioxanu, za přítomnosti katalytického množství palladia(0) při teplotě od asi 50 do asi 100°C, přednostně při asi 70°C, po dobu asi 2 až asi 48 hodin, přednostně po dobu asi 12 hodin; (b) alkyny, když R2 představuje alkynylskupinu, za přítomnosti katalytického množství jodidu mědného a palladia(0) a polárního rozpouštědla, jako dimethylformamidu, při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 5 hodin, přednostně po dobu asi 3 hodin; a (c) alkeny nebo styreny,
·.» když R2 představuje vinylskupinu nebo styrenylskupinu, za přítomnosti katalytického množství palladia v dimethylformamidu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi 80 do asi 100°C, přednostně při asi 100°C, po dobu asi 2 až asi 48 hodin, přednostně po dobu asi 48 hodin.
Při reakci 3 postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce XXIII převede na odpovídající sloučeninu obecného ¢- vzorce XV způsobem popsaným výše pro reakci 3 preparativní ho postupu A.
Při reakci 1 postupu podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce XVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I způsobem popsaným výše pro reakci 2 postupu podle schématu 1.
Sloučeniny podle vynálezu, které mají bázickou povahu, jsou schopné tvořit řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoliv takové soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi izolovat nejprve ve formě, která není farmaceuticky vhodná, tuto formu jednoduše převést zpět na volnou bázi reakcí s alkalickým činidlem, a volnou bázi převést na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno připravují tak, že se
V* sloučenina ve formě volné báze nechá reagovat s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštšdlovém médiu nebo vhodném organickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu. Pevnou sůl lze poté jednoduše získat opatrným odpařením rozpouštědla. Požadovanou sůl s kyselinou je rovněž možno vysrážet z roztoku
• · volné báze v organickém rozpouštědle přidáním vhodné minerální nebo organické kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit sole s bázemi obsahujícími různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových soli lze uvést soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, a zejména soli sodné a draselné. Všechny tyto soli se připravují obvyklými způsoby. Při jejich přípravě se jako reagentů používá chemických bází, které s kyselými sloučeninami podle vynálezu tvoří netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku atd. Tyto soli lze získat jednoduše tak, že se odpovídající kyselá sloučenina nechá reagovat s vodným roztokem obsahujícím požadovaný farmakologicky vhodný kationt a výsledný roztok se poté odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně je možno je připravovat tak, že se spolu smísí alkoholické roztoky kyselých sloučenin a požadovaného alkoxidu alkalického kovu a výsledný roztok se výše popsaným způsobem odpaří do sucha. V obou případech se používá stechiometrických množství reakčních činidel z důvodů zajištění úplnosti reakce a dosažení maximálních výtěžků požadovaného konečného produktu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno formulovat obvyklými způsoby zapoužití jednoho nebo více farmaceutických nosičů. Účinné sloučeniny podle vynálezu je tedy možno zpracovávat na formy pro perorální, bukální, intranasální, parenterální (například intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní) nebo rektální podávání nebo na formy vhodné pro podávání inhalací nebo insuflací. Také je lze zpracovávvat na formy s prodlouženým uvolňováním.
·'·
Farmaceutické kompozice pro perorální podávání mohou mít například formu tablet nebo tobolek, které se připravují obvyklými způsoby za použití farmaceuticky vhodných excipientů, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); plniva (například laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan vápenatý); lubrikanty (například stearan hořečnatý, mastek nebo silika); rozvolňovadla (například bramborový • škrob nebo sodná sůl škrobového glykolátu); nebo smáčedla ¥' (například natriumlaurylsulfát). Tablety lze obalovat způsoby dobře známými v tomto oboru. Kapalné přípravky pro perorální podávání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo formu suchého produktu určeného pro rekonstituci kapalného přípravku před aplikací za použití vody nebo jiného vhodného vehikula. Kapalné přípravky je možno připravovat obvyklými způsoby za použití farmaceuticky vhodných přídavných látek, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulosa nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgační činidla (například lecithin nebo klovatina; nevodná vehikula (například mandlový olej, olejové estery nebo ethanol) a konzervační činidla (například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).
Kompozice pro bukální podávání mohou mít formu tablet nebo
t.
' pastilek připravovaných obvyklými způsoby.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na kompozice pro parenterální podávání pomocí injekcí, včetně použití obvyklých katétrizačních technik, nebo infusí. Kompozice pro injekční podávání mohou mít podobu jednotkových dávkovačích forem, například v ampulích nebo vícedávkových kontejnerech a mohou obsahovat konzervační činidla. Kompozice mohou být formulovány jako suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných vehikulích a mohou obsahovat formulační činidla, jako suspenzní,· stabilizační nebo disperzní činidla. Účinná složka může alternativně být v suché formě, která slouží pro rekonstituci před aplikací za použiti vhodného vehikula, například sterilní apyrogenni vody.
Účinné sloučeniny podle vynálezu lze také formulovat jako rektální kompozice, jako čípky nebo retenční střevní nálevy, které například obsahují obvyklé základy pro výrobu čípků, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Při intranasálním podávání nebo inhalační podávání se sloučenina podle vynálezu obvykle aplikuje ve formě roztoku nebo suspenze ze sprejové nádobky vybavené pumpičkou, kterou stlačuje pacient, nebo jako aerosolový sprej z tlakovky nebo rozmlžovače za použití obvyklých propelentů, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakovek lze dávkovači jednotku vymezit pomocí ventilu pro dodávku odměřeného množství. Tlakovky nebo rozmlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Lze také připravovat tobolky nebo patrony (například ze želatiny) pro použití v inhalátorech nebo insuflátorech, které obsahují práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodného práškového základu, jako laktosy nebo škrobu.
Navrhovaná dávka účinných sloučenin podle vynálezu pro perorální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku při léčení stavů uvedených výše (například rheumatoidní arthritis) je 0,1 až 1000 mg účinné přísady na jednotkovou dávku, kterou lze podávat například jedenkrát až čtyřikrát za den.
Aerosolové formulace pro léčení výše uvedených stavů (například asthma) u průměrného dospělého člověka jsou přednostně nastaveny tak, aby každá uvolňovaná dávka nebo výstřik aerosolu obsahoval 20 Mg až 1000 /zg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka při podávání ve formě aerosolu leží v rozmezí od 0,1 do 1000 mg. Aerosol lze podávat několikrát za den, například 2, 3, 4 nebo 8x, přičemž se vždy podává 1, 2 nebo 3 dávky.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat ve farmaceuticky vhodné formě buď samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více přídavnými činidly, které modulují imunitní systém savců, nebo protizánětlivými činidly. Jako neomezující příklady takových činidel lze uvést cyklosporin A (například
Sandimmune(R) leflunomid, Cellcept(R)) , nebo Neoral(R)), rapamycin, FK-506 (takrolimus) , deoxyspergualin, mykofenolát (například azathioprin (například Imuran(R1), daklizumab (například Zenapax(R)), OKT3 (například Orthocolone (R)
AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproxen, piroxikam a protizánětlivé steroidy (například prednisolon nebo dexamethason). Tato činidla lze podávat jako součást stejných nebo oddělených dávkovačích forem, stejným nebo odlišným způsobem a podle stejného nebo odlišného schématu podávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
FK506 (takrolimus) se podává perorálně v dávkách 0,10 až 0,15 mg/kg tělesné hmotnosti, každých 12 hodin, během prvních 48 hodin po operaci. Dávka se monitoruje měřením sérových hladin takrolimu v době, kdy jsou hladiny nejnižší.
Cyklosporin A (Sandimmune, perorální nebo intravenosní formulace, nebo Neoral(R) , perorální roztok nebo tobolky) se podává perorálně v dávkách 5 mg/kg tělesné hmotnosti, každých • · · · »· 0
0
0 ·
0 ·0 hodin během 48 hodin po operaci. Dávka se monitoruje měřením sérových hladin cyklosporinu A v době, kdy jsou hladiny nejnižší.
Účinná činidla lze formulovat na prostředky s trvalým uvolňováním za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru. Příklady takových formulací lze nalézt v US patentech č. 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119, 742 a 3 492 397.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat Janusovu kinasu 3, tedy jejich účinnost při léčení poruch nebo stavů charakterizovaných Janusovou kinasou 3 lze doložit následujícími zkouškami in vitro.
Biologické zkoušky
Enzymatické stanovení JAK3 (JH1:GST)
Při JAK3 kinasovém stanovení se používá proteinu exprimovaného v buňkách SF9 infikovaných baculovirem (fúzni protein GST a katalytická doména lidské JAK3) purifikovaného afinitní chromatografií na glutathion-Sepharose. Substrátem pro reakci je poly-glutamová kyselina-tyrosin (PGT, 4 : 1) , Sigma kat. č. P0275. Substrátem, 100 Mg/ml, se přes noc při 37°C nechají potáhnout destičky Nunc Maxi Sorp. Ráno po potažení se destičky třikrát promyjí a do každé jamky obsahující 100 Mg kinasového pufru (50mM HEPES, pH 7,3, 125mM chlorid sodný, 24mM chlorid hořečnatý + 0,2mM ATP + lmM orthovanadičnan sodný) se přidá JAK3. Reakce se provádí 30 minut při teplotě místnosti a destičky se ještě třikrát promyjí. Hladina fosforylovaného tyrosinu v dané jamce se ····
kvantifikuje standardním stanovením ELISA za použití antifosfotyrosinové protilátky (ICN PY20 kat. č. 69-151-1).
Inhibice proliferace blastů T-buněk dependentních na lidském IL-2
Touto zkouškou se měří inhibiční účinek sloučenin na proliferaci IL-2 dependentních blastů T-buněk in vitro. Jelikož signalizace prostřednictvím receptoru IL-2 vyžaduje JAK3, buněčné aktivní inhibitory JAK3 by měly inhibovat proliferaci blastů T-buněk dependentních na IL-2.
Buňky pro tuto zkoušku se izolují z čerstvé lidské krve. Po separaci jednojaderných buněk za použití systému Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma č. A7054) se negativní selekcí za použití systému Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., kat. č. LK-50T) izolují primární lidské T-buňky. T-buňky se pěstují při koncentraci 1 až 2 x 106/ml v Médiu (RPMI + 10% teplotně inaktivované fetální telecí sérum (Hyclone kat. č. A-llll-L) + 1% penicilin/streptomycin (Gibco) ) a přídavkem 10 ng/ml PHA (Murex Diagnostics, kat. č. HA 16) se indukuje jejich proliferace. Po 3 dnech při 37°C v atmosféře 5% oxidu uhličitého se buňky třikrát promyjí v Médiu, resuspendují na densitu 1 až 2 χ 106 buněk/ml v Médiu obsahujícím 100 U/ml lidského rekombinantního IL-2 (R&D Systems, kat. č. 202-IL). Po 1 týdnu jsou buňky IL-2 dependentní a je možno je udržovat po dobu až tří týdnů, přičemž se dvakrát týdne doplňuje stejný objem Média + 100 U/ml IL-2.
Za účelem stanovení schopnost sloučenin inhibovat proliferaci T-buněk dependentních na IL-2 se IL-2 dependentní buňky třikrát promyjí, resuspendují v médiu a navzorkuji (50 000 buněk/jamka/0,1 ml) na mikrotitrační destičky s 96 jamkami s
·♦ plochým dnem (Falcon č. 353075). Zásobní lOmM roztok zkoušené sloučeniny v dimethylsulfoxidu se sériově dvojnásobně ředí a vždy tři vzorky roztoku o stejné koncentraci (začíná se ΙΟμΜ) se přidají do jamek. Po jedné hodině se do každé zkušební jamky přidá 10 U/ml IL-2. Destičky se poté 72 hodin inkubují při 37°C v atmosféře 5% oxidu uhličitého, impulzují 3Hthymidinem (0,5 μθί/jamka) (NEN kat. č. NET-027A) a dalších 18 hodin inkubují. Destičky s kulturami se sklidí za použití sklízeče pro 96-jamkové destičky. Za použití scintilačního čítače Packard Top Count se stanoví množství 3H-thymidinu začleněného do proliferujících buněk. Data se analyzují tak, že se % inhibice vynese do grafu proti koncentraci zkoušené sloučeniny. Z tohoto grafu se stanoví hodnota IC50 (μΜ) .
V následujících příkladech je ilustrována příprava sloučenin podle vynálezu. Příklady mají výhradně ilustrativní charakter s rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Uváděné teploty tání jsou nekorigované. NMR data jsou uvedena v dílech na milion dílů (δ) a jsou vztažena k zaklíčovanému signálu deuteria ze vzorku rozpouštědla (deuteriochloroformu, pokud není uvedeno jinak). Reakčních činidel, která jsou dostupná na trhu, se používá bez dalšího přečištění. THF znamená tetrahydrofuran. DMF znamčná N,N-dimethylformamid . Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (LRMS) byla zaznamenána na zařízení Hewlett Packard 5989lR) (chemická ionizace, amonium) nebo Fisons (nebo Micro Mass) (chemická ionizace za atmoférického tlaku, APCI), který využívá směsi acetonitrilu a vody v poměru 50 : 50 s 0,1 % kyseliny mravenčí jako ionizačního činidla. Pod pojmem teplota místnosti nebo teplota okolí se rozumí teplota 20 až 25°C. Uvedené publikace jsou citovány náhradou za přenesení tohoto textu.
jejich obsahu do
'· · • «'
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}ethanon
Způsob A (1-Benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamin
K míchanému roztoku l-benzyl-4-methylpiperidin-3-onu (2,3 g, 11,5 mmol) připraveného způsobem popsaným v Iorio, M. A. a Damia, G. , Tetrahedron, 26, 5519 (1970) a Grieco et al. ,
Journal of the American Chemical Society, 107, 1768 (1985), (modifikovaného za použití 5% methanolu jako korozpouštědla) rozpuštěného ve 23 ml 2M methylaminu v tetrahydrofuranu se přidá 1,4 ml (23 mmol) kyseliny octové. Výsledná směs se 16 v uzavřené zkumavce 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá triacetoxynatriumborhydrid (4,9 g, 23 mmol). Vzniklá směs se v uzavřené zkumavce 24 hodin míchá při teplotě místnosti a rozloží přídavkem IM hydroxidu sodného (50 ml). Reakční směs se extrahuje 3 x 80 ml etheru. Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem sodným a za vakua zkoncentrují do sucha. Získá se 1,7 g (69 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky LRMS: 219,1 (M+l).
Způsob B (l-Benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin ····
Roztok 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (2,4 g, 15,9 mmol) připraveného způsobem popsaným v Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1960) a produktu získaného způsobem A (1,7 g, 7,95 mmol) ve 2 ekvivalentech triethylaminu se v uzavřené zkumavce 3 dny zahřívá na 100°C. Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 3% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 1,3 g (50 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje. LRMS: 336,1 (M+1).
Způsob C
Methyl-(4-methylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
K produktu získanému způsobem B (0,7 g, 2,19 mmol) rozpuštěnému v 15 ml ethanolu se přidá 1,5 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se odplyní propláchnutím dusíkem a přidá se k ní 0,5 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku (50% voda) (Aldrich). Vzniklá směs se třepe v Parrově třepaném zařízení pod atmosférou vodíku za tlaku 343,5 kPa po dobu 2 dnů, přefiltruje přes celit a za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 0,48 g (90 %) titulní sloučeniny. LRMS: 246,1 (M+1).
Způsob D
1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon ·· '·· ·» « ♦ » · · '* ♦' · • ·· · · · · · • * · · · · * · · · * • « · · ♦ · »· ·'· · · · 9
K míchanému roztoku produktu získanému způsobem C (0,03 g, 0,114 mmol) v 5 ml směsi dichlormethanu a pyridinu v poměru 10:1 se přidá 0,018 g (0,228 mmol) acetylchloridu. Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi dichlormethan a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se znovu promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (PTLC) (silikagel, 4% methanol v dichlormethanu) . Získá se 0,005 mg (15 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. LRMS: 288,1 (M+l).
Sloučeniny z příkladů 2 až 26 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1.
Příklad 2 [1-(2-Aminoethansulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin [1-(2-Aminoethansulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methylamin. LRMS: 353.
Příklad 3 (1-Ethansulfonyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (l-Ethansulfonyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS:
•» ί· ♦ <ύ·
0 ί· <· • · .· *'·· · · • · · ·» ···« .« .« :· •0 · * • · '· ·· >·'
Příklad 4 [1-(Butan-1-sulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin [1-(Butan-1-sulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methylamin. LRMS: 366.
t Příklad 5 ' Isobutylester 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-karboxylové kyseliny
Isobutylester 4-methyl-3-methylaminopiperidin-1-karboxylové kyseliny. LRMS: 346.
Příklad 6
N-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)propionamid
N-[2-(4-Methyl-3-methylaminopiperidin-1-sulfonyl)ethyl]propionamid. LRMS: 409.
Příklad 7 * Methylester (2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)karbamové kyseliny
Methylester [2-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-sulfonyl)ethyl]karbamové kyseliny. LRMS: 411.
« · • '.· '· • ···»
Příklad 8
Ν-(2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)isobutyramid
N-[2-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-1-sulfonyl)ethyl]isobutyramid. LRMS: 423.
Příklad 9 w
ΐ * (l-Methansulfonylpiperidin-3-yl) methyl- (7H-pyrrolo [2,3 - d] pyrimidin-4-yl)amin (l-Methansulfonylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS: 310.
Příklad 10 (l-Ethansulfonylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (1-Ethansulfonylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS: 324.
Příklad 11
Methyl-[1-(propan-l-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrroloF [2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin $
(l-Propylsulfonylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS: 338
Příklad 12 [1-(Butan-l-sulfonyl)piperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
(1-Butylsulfonylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS: 352.
Přiklad 13
2,2-Dimethyl-N- (2- {4-methyl-3 - [methyl - (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)propionamid
2,2-Dimethyl-N-[2-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-1-sulfonyl)ethyl]propionamid. LRMS: 437.
Příklad 14
3-{4-Methyl-3 - [methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}- 3-oxopropionitril
3-(4-Methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropionitril. LRMS: 313.
Příklad 15 terc-Butylester (3-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-3-oxopropyl)karbamové kyseliny terc-Butylester [3-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl) -3-oxopropyl]karbamové kyseliny. LRMS: 417.
Příklad 16
Methyl-[4-methyl-l-(propan-l-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin ··
Methyl-[4-methyl-l-(propan-l-sulfonyl)piperidin-l-yl]amin. LRMS: 352.
Příklad 17
3-Amino-1-{4-methyl-3 -[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4 -yl)amino]piperidin-l-yl}propan-l-on
3-amino-l-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)propanv
-l-on. LRMS: 317.
Příklad 18
2-Methoxy-l-(4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon
2-Methoxy-l-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-1-yl)ethanon. LRMS: 318.
Příklad 19
2-Dimethylamino-1-(4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}ethanon
2-Dimethylamino-l-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)r ethanon. LRMS: 331.
Příklad 20 terc-Butylester (3-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-3-oxopropyl)karbamové kyseliny
terc-Butylester [3-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl) -3-oxopropyl]karbamové kyseliny. LRMS: 417.
Přiklad 21
3,3,3-Trifluor-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}propan-1-on
3,3,3- Trif luor-1- (4-methyl-3-methylaminopiperidin-1-yl) propan-1-on.
Příklad 22
N-(2-{4-Methyl-3 - [methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-2-oxoethyl[acetamid
N-[2-(4-Methyl-3-methylaminopiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]acetamid. LRMS: 345.
Příklad 23
3-Ethoxy-1-(4-methyl-3 -[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}propan-l-on
-Ethoxy-1-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-1-yl)propan* -1-on. LRMS: 346.
Příklad 24
Methylamid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-karboxylové kyseliny
ΦΦ φφ • φ φ φ φ < φ * φ · φ φ φ 'φ
Methylamid ,4-methyl-3-methylaminopiperidin-1-karboxylové kyseliny. LRMS: 303.
Přiklad 25
Diethylamid 4-methyl-3 -[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-karboxylové kyseliny
Diethylamid 4-methyl-3-methylaminopiperidin-1-karboxylové kyseliny. LRMS 345.
Příklad 26
Methyl-[4-methyl-l-(2-methylaminoethansulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
Methyl-[4-methyl-l-(2-methylaminoethansulfonyl)piperidin-3-yl]amin. LRMS: 367.

Claims (25)

PATENTOVÉ NÁROKY
1-{3 -[(5-fluor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methylamino]-4-methylpiperidin-1-yl}propan-1-onu;
N-kyano-4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-Ν'-propylpiperidin-1-karboxamidu a
N-kyano-4,N',N'-trimethyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amino]piperidin-1-karboxamidu.
1-{3 -[(5-chTor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methylamino]-4-methylpiperidin-1-yl}propan-1-onu;
1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}but-3-yn-1-onu;
1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylamino-CO-NH- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylamino-CO-NH- s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylamino-CO-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2amino-CO-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylamino-CO-NH-alkyl se 6 až 10 atomy uhlík v V arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylamino-CO-NH-alkyl s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsuifonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsuifonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsuifonylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylsulfonylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylsulfonylaminoalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsuifonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsuifonylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku a heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;
’ at jejich farmaceuticky vhodné soli.
< !
1. Sloučeniny obecného vzorce I kde
R
R1 představuje skupinu vzorce
R
R4\N/(CH2)y kde y představuje číslo 0, 1 nebo
! 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje karbonylskupinu; c představuje číslo 0; d představuje číslo 0; e představuje číslo 0; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
• ·
2;
R4 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, kde alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny jsou popřípadě substituovány deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R4 představuje cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, přičemž tato cykloalkylskupina je popřípadě substituována ·« ·· © · · ·
3,3,3 -trifluor-1-[4-methyl-3-[methyl-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}propan-1-onu;
3-{4-methyl-3- [methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidin-l-yl}-3-oxopropionitrilu;
3,3,3-trifluor-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}propan-l-onu;
dimethylamidu 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-karboxylové kyseliny;
ethylesteru ({4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-karbonyl}amino)octové kyseliny;
3 nebo 4; e představuje číslo 1; Y představuje skupinu S(O)n; n představuje Číslo 2; f představuje číslo 1; a g představuje číslo 0; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje karbonylskupinu; c představuje číslo 0; d představuje číslo 1; e představuje číslo 0; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4; e představuje číslo 1; Y představuje skupinu S(O)n; n představuje číslo 2; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4; e představuje číslo 1; Y představuje skupinu S(O)n; n představuje číslo 2; f představuje číslo 1; a g představuje číslo 0; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje karbonylskupinu; c představuje číslo 1; d představuje číslo 0; e představuje číslo 0; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4 · · • · • 4
··· • 4 «· · • 4 · • · · ® • · ···» • 4 · ·· · • 4 • 4
5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje skupinu' -C(=N=kyano)-; c představuje číslo 1; d představuje číslo 0; e představuje číslo 0; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 0; c představuje číslo 0; d představuje číslo 0; e představuje číslo 0; f představuje číslo 0; g představuje číslo 1; a Z představuje skupinu -C(O)-O-; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části', alkoxyacylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, aminoacylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoacylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoacylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, (alkyl) 2aminoacylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, skupiny vzorce R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-S(O)m s 1 až 6 atomy uhlíku, R15R16NS (O) m, R15R16NS (O) m-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, RlsS (O) mR16N, RlsS (O) mR16N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2 a R15 a R16 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce II kde představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;
b, c, e, f a g představuje každý nezávisle číslo 0 nebo 1;
• · • · · d představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
X představuje skupinu S(O)n, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; kyslík, karbonylskupinu nebo skupinu vzorce -C(=N-kyano)-;
Y představuje skupinu S(O)n, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo karbonylskupinu; a
Z představuje karbonylskupinu, skupinu C(O)O-, C(O)NR- nebo S(O)n, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R6, R7, R8, R9, R10 a R11 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl) 2aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, kyanoskupinou, kyanoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; trifluormethylalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupinou, nitroalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R12 představuje karboxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, oxoskupinu, deuterium, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl) 2aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylamino-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyl skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nítroskupinu, kyanoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy-uhlíku, acylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyacylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, aminoacylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoacylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoacylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, (alkyl)2aminoacylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, skupinu vzorce R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, R15C(O)NH, R1SOC(O)NH, R15NHC(O)NH, alkyl-S(O)m s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-S(0)m-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, R15R16NS (0) m, R15R16NS (O) m-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, R15S (0) mR16N, R15S (0) mR16N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2 a R15 a R16 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až δ atomy uhlíku;
R2 a R3 představuje každý nezávisle vodík, deuterium, aminoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, přičemž alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, aminoskupiny, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, cykloalkyl skupiny se 3 až 9 atomy uhlíku a arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo R2 a R3 každý nezávisle představuje cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 10 alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulf inylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylamino-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heterocykloalkyl skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž heteroarylové, heterocykloalkylové a arylové skupiny jsou atomy uhlíku, (alkyl)2amino54 • · popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO-NHs 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkyl-CO-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkoxy-CO-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxy-CO-NH-alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, karboxyskupiny, karboxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxykarbonylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupiny, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxykarbonylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl) 2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl) 2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupiny, karboxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyové části, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkyl-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupiny, heterocykloalkylskupiny s 5 až 9 • · · · atomy uhlíku, skupiny amino-CO-NH-, alkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl) 2amino-CO-NH- s
6 atomy uhlíku, nitroalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, trifluormethylalkylskupiny s 1 až ·· • · * • · · • · • · ·· ·· e
7. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje skupinu S(O)n; n představuje číslo 2; c představuje číslo 0; d představuje číslo 0; e představuje číslo 0; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce Iz kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje • · • · skupinu S(0)n; n představuje číslo 2; c představuje číslo 0; d představuje číslo 2; e představuje číslo 0; f představuje číslo 1; g představuje číslo 1; a Z představuje karbonylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
9. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje skupinu S(0)m; n představuje číslo 2; c představuje číslo 0; d představuje číslo 2; e představuje číslo 0; f představuje číslo 1; a g představuje číslo 0; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
9 · « · • · ♦♦· ·© · > 9 · « ·«·· · · ···· deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl) 2aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, kyanoskupinou, kyanoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupinou, nitroalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 představuje heterocykloalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, přičemž heterocykloalkylová skupiny musí být substituovány jedním až pěti substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z karboxyskupiny, kyanoskupiny,, aminoskupiny, deuteria, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, acylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylamino-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupiny, kyanoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, halogenalkylskupiny s 1 až
10. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje karbony!skupinu; c představuje číslo 1; d představuje čTslo 0; e představuje číslo 1; Y představuje skupinu S(0)n; n představuje číslo 2; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
11. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje skupinu S(O)n; n představuje číslo 2; c představuje číslo 1; d představuje číslo 0; e představuje číslo 0; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
12. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde a představuje číslo 1; b představuje číslo 1; X představuje karbonylskupinu; c představuje číslo 1; d představuje číslo 0; e představuje číslo 0; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
• · • · ·«
13. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje skupinu S(O)n; c představuje číslo 0; d představuje číslo 1; e představuje číslo 1; Y představuje skupinu S(O)n; n představuje číslo 2; f představuje číslo 0; a g představuje číslo 0; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
14. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje skupinu S(O)n; c představuje číslo 0; d představuje číslo 2, 3 nebo 4; e představuje číslo 1; Y představuje skupinu S(O)n; n představuje číslo 2; f představuje číslo 1; a g představuje číslo 0; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
15. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje kyslík; c představuje číslo 0; d představuje číslo 2, 3 nebo
16. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje kyslík; c představuje číslo 0; d představuje číslo 2, 3 nebo
17. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje karbonylskupinu; c představuje číslo 1; d představuje číslo 2, 3 nebo 4; e představuje číslo 1; Y představuje skupinu S(O)n; f • · · · « β • · představuje číslo 0; a g představuje číslo 0; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
18. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde a představuje číslo 0; b představuje číslo 1; X představuje karbonylskupinu; c představuje číslo 1; d představuje číslo 2,
19. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R12 představuje kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, kyanoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a skupinu alkyl-S(O)m s 1 až 6 atomy uhlíku, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
20. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z methyl-[4-methyl-l-(propan-1-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-
-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminu methylesteru 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-karboxylové kyseliny;
21. Farmaceutická kompozice pro (a) léčení nebo prevenci poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z odmítnuti transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztroušené sklerosy, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthmá, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ·· • · · · • · · · * ······ · · • · · · · • · · · · ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob nebo (b) inhibici protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK3, u savců, včetně člověka, sloučeninu vyznačující se tím, podle nároku 1 obecného vzorce že obsahuje I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při léčení takových poruch nebo stavů, a farmaceuticky vhodný nosíc.
22. Farmaceutická kompozice pro (a) léčení nebo prevenci <* ? poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztroušené sklerosy, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob nebo (b) inhibici protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK3, u savců, včetně člověka, vyznačující se tím,že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl samotnou nebo v kombinaci s jedním nebo více přídavnými činidly, které modulují imunitní systém savců, nebo protizánětlivými činidly, v množství, které je účinné při léčení takových poruch nebo stavů, a farmaceuticky vhodný nosič.
Λ
23. Způsob inhibice protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK3, u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
• · • · • · « • ·
24. Způsob léčeni nebo prevence poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztroušené sklerosy, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném při léčení takového stavu.
25. Způsob inhibice protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK3, u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky
vhodné soli samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více činidly modulujícími imunitní systém savců nebo protizánět- livými činidly. 26. Způsob léčení nebo prevence poruchy nebo stavu
zvoleného ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztroušené sklerosy, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikaci, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více činidly modulujícími imunitní systém savců nebo protizánětlivými činidly, takového stavu.
které
CZ20021846A 1999-12-10 2000-11-23 Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem CZ303875B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17017999P 1999-12-10 1999-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021846A3 true CZ20021846A3 (cs) 2003-06-18
CZ303875B6 CZ303875B6 (cs) 2013-06-05

Family

ID=22618882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021846A CZ303875B6 (cs) 1999-12-10 2000-11-23 Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem

Country Status (54)

Country Link
US (7) US6627754B2 (cs)
EP (2) EP1235830B1 (cs)
JP (1) JP4078074B2 (cs)
KR (1) KR100477818B1 (cs)
CN (1) CN1195755C (cs)
AP (1) AP1905A (cs)
AR (1) AR026534A1 (cs)
AT (2) ATE257157T1 (cs)
AU (1) AU777911B2 (cs)
BG (1) BG65821B1 (cs)
BR (1) BRPI0016263B8 (cs)
CA (1) CA2393640C (cs)
CO (1) CO5271665A1 (cs)
CR (1) CR6655A (cs)
CU (1) CU23220A3 (cs)
CY (1) CY1108850T1 (cs)
CZ (1) CZ303875B6 (cs)
DE (2) DE60037345T2 (cs)
DK (2) DK1235830T3 (cs)
DZ (1) DZ3248A1 (cs)
EA (1) EA006227B1 (cs)
EC (1) ECSP003819A (cs)
EE (1) EE05351B1 (cs)
EG (1) EG24399A (cs)
ES (2) ES2295495T3 (cs)
GE (1) GEP20053479B (cs)
GT (1) GT200000208A (cs)
HK (1) HK1051195A1 (cs)
HN (1) HN2000000265A (cs)
HR (1) HRP20020509B1 (cs)
HU (1) HU229671B1 (cs)
IL (2) IL149616A0 (cs)
IS (1) IS2173B (cs)
MA (1) MA26851A1 (cs)
MX (1) MXPA02005675A (cs)
MY (1) MY130760A (cs)
NO (1) NO323378B1 (cs)
NZ (2) NZ528905A (cs)
OA (1) OA12118A (cs)
PA (1) PA8507301A1 (cs)
PE (1) PE20011096A1 (cs)
PL (1) PL218519B1 (cs)
PT (2) PT1382339E (cs)
RS (1) RS51574B (cs)
SI (1) SI1235830T1 (cs)
SK (1) SK287188B6 (cs)
SV (1) SV2002000236A (cs)
TN (1) TNSN00239A1 (cs)
TR (2) TR200201498T2 (cs)
TW (2) TWI248935B (cs)
UA (1) UA72290C2 (cs)
UY (1) UY26477A1 (cs)
WO (1) WO2001042246A2 (cs)
ZA (1) ZA200204535B (cs)

Families Citing this family (253)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID26698A (id) * 1998-06-19 2001-02-01 Pfizer Prod Inc SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
DK1235830T3 (da) 1999-12-10 2004-03-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer
ITMI992711A1 (it) * 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
EE200200711A (et) * 2000-06-26 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115393D0 (en) * 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
MXPA03011998A (es) 2001-06-23 2005-07-01 Aventis Pharma Inc Pirrolopirimidinas como inhibidores de protein cinasa.
GB0121033D0 (en) * 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
GT200200234A (es) * 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
KR100742012B1 (ko) * 2002-11-21 2007-07-23 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
EP1572213A1 (en) 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
AP2501A (en) 2003-05-30 2012-10-22 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
BRPI0416909A (pt) * 2003-11-25 2007-01-16 Pfizer Prod Inc método de tratamento de aterosclerose
US20050137679A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-23 Pfizer Inc Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
WO2005063251A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
CA2549485A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US20050165029A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
HUP0400891A2 (en) * 2004-04-29 2006-04-28 Janos Szolcsanyi 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for the production of the compounds
JP2007536310A (ja) * 2004-05-03 2007-12-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｓ１ｐ受容体アゴニストおよびｊａｋ３キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤
MXPA06015237A (es) * 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
AU2005309019A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
KR20070104641A (ko) * 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
WO2006091450A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 Lexicon Genetics Incorporated 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
EP1891066B1 (en) 2005-05-13 2010-12-22 Irm, Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
EP1913000B1 (en) 2005-07-29 2012-01-11 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis
EP1926735A1 (en) 2005-09-22 2008-06-04 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2642229C (en) 2006-02-24 2015-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
MX2008012860A (es) * 2006-04-05 2009-01-07 Vertex Pharma Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas.
WO2008029237A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Pfizer Products Inc. Combination therapies for rheumatoid arthritis
US20080161320A1 (en) * 2006-09-11 2008-07-03 Xiong Cai Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
KR20090077914A (ko) * 2006-09-11 2009-07-16 쿠리스 인코퍼레이션 항증식제로서의 다작용성 소분자
EP1900729A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
MX2009007426A (es) 2007-01-12 2009-07-17 Astellas Pharma Inc Compuesto de piridina condensado.
EP3495369B1 (en) 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR20120115413A (ko) 2007-07-11 2012-10-17 화이자 인코포레이티드 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법
WO2009055674A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine alkynyl compounds and methods of making and using same
CA2704599C (en) 2007-11-16 2015-05-12 Incyte Corporation 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
CA2714177A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Novartis Ag Pyrrolo [2,3-d] pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
NZ587589A (en) 2008-02-15 2012-10-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
SI2288610T1 (sl) 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
EP2271631B1 (en) 2008-04-22 2018-07-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2722326A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
KR20110050654A (ko) * 2008-08-01 2011-05-16 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 Ｊａｋ3 억제제로서의 피페리딘 유도체
JP4884570B2 (ja) 2008-08-20 2012-02-29 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
AU2009308675A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
DE102008063597A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Schaeffler Technologies Gmbh & Co. Kg Dichtungsanordnung mit Dichtlippenschutz
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2010093808A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
EP2419423A1 (en) 2009-04-14 2012-02-22 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
CA2759026C (en) 2009-04-20 2019-01-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Piperidine inhibitors of janus kinase 3
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
CA2767079A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2771675A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
PT2486041E (pt) 2009-10-09 2013-11-14 Incyte Corp Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo
IN2012DN02577A (cs) 2009-10-15 2015-08-28 Pfizer
MX2012004020A (es) 2009-10-20 2012-05-08 Cellzome Ltd Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak.
JP5739446B2 (ja) 2009-12-18 2015-06-24 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
CN102712640A (zh) * 2010-01-12 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环杂环化合物、其组合物和应用方法
JP2013518882A (ja) 2010-02-05 2013-05-23 ファイザー・インク ＪＡＫ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン尿素化合物
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
SG184989A1 (en) 2010-04-30 2012-11-29 Cellzome Ltd Pyrazole compounds as jak inhibitors
SG10201910912TA (en) 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
WO2011149827A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CN101851241B (zh) * 2010-07-02 2012-05-23 西安交通大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和其用途
WO2012022681A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
EP2635557A2 (en) 2010-11-01 2013-09-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
CN103298817A (zh) * 2011-01-07 2013-09-11 利奥制药有限公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
AU2012232658B2 (en) 2011-03-22 2016-06-09 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
EP2691395B1 (en) 2011-03-28 2017-08-30 ratiopharm GmbH Processes for preparing tofacitinib salts
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
CA2830463A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Pfizer Inc. Pharmaceutical composition comprising tofacitinib and a penetration enhancer
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
KR20140047092A (ko) 2011-07-28 2014-04-21 셀좀 리미티드 Jak 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
RU2632870C2 (ru) 2011-08-12 2017-10-11 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Трициклические гетероциклические соединения и ингибиторы jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
GB2494173A (en) * 2011-09-01 2013-03-06 Vectair Systems Ltd Dispensing apparatus
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013041605A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors
IN2014CN04065A (cs) 2011-11-23 2015-09-04 Portola Pharm Inc
US9089574B2 (en) 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US8993756B2 (en) * 2011-12-06 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
EP3170827A1 (en) 2011-12-15 2017-05-24 ratiopharm GmbH Tofacitinib mono-oxalate salt
PL2796460T3 (pl) 2011-12-21 2018-12-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. Sześcioczłonowa pirolowa heteroarylowa pochodna pierścieniowa, sposób jej otrzymywania i zastosowania medyczne
AU2012357038B2 (en) 2011-12-23 2016-05-12 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
US20130310340A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
CN102936251A (zh) * 2012-11-05 2013-02-20 上海毕得医药科技有限公司 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EP2935216B1 (en) 2012-12-17 2018-06-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
CN103896826B (zh) * 2012-12-26 2016-08-03 上海朴颐化学科技有限公司 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法
EP2955181B1 (en) 2013-02-08 2019-10-30 Nissan Chemical Corporation Tricyclic pyrrolopyridine compound, and jak inhibitor
EP2958921B1 (en) 2013-02-22 2017-09-20 Pfizer Inc Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus kinases (jak)
EA030705B1 (ru) 2013-03-06 2018-09-28 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
JP6041823B2 (ja) 2013-03-16 2016-12-14 ファイザー・インク トファシチニブの経口持続放出剤形
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
WO2014195978A2 (en) * 2013-06-05 2014-12-11 Msn Laboratories Limited PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
CN103819474A (zh) * 2013-11-04 2014-05-28 湖南华腾制药有限公司 一种托法替尼的制备方法
WO2015078417A1 (zh) * 2013-11-29 2015-06-04 四川好医生药业集团有限公司 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途
SI3318565T1 (sl) 2013-12-05 2021-07-30 Pfizer Inc. Pirolo(2,3-D)pirimidinil, pirolo(2,3-B)pirazinil in pirolo(2,3-D)piridinil akrilamidi
PT3539965T (pt) 2013-12-09 2021-04-07 Unichem Lab Ltd Processo melhorado para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamina
CA2881262A1 (en) 2014-02-06 2015-08-06 Prabhudas Bodhuri Solid forms of tofacitinib salts
CA2940666C (en) 2014-02-28 2022-08-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US9890165B2 (en) 2014-05-14 2018-02-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compound and JAK inhibitor
WO2015177326A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US11311512B2 (en) 2014-08-12 2022-04-26 Monash University Lymph directing prodrugs
WO2016024185A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
KR101710127B1 (ko) 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
CN104761556B (zh) * 2015-03-21 2017-06-23 河北国龙制药有限公司 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法，以及托法替布的质量监控方法
EP3078665A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 OLON S.p.A. Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate
EP3288943B1 (en) 2015-05-01 2022-09-28 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase
DK3305788T3 (da) * 2015-05-29 2020-09-28 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Janus-kinase-hæmmer
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
KR101771219B1 (ko) 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
US10023571B2 (en) 2015-09-02 2018-07-17 Nimbus Lakshimi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
AU2016318229A1 (en) 2015-09-08 2018-03-29 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
JP6800968B2 (ja) 2015-10-23 2020-12-16 ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド セストリン−ｇａｔｏｒ２相互作用のモジュレーターおよびその使用
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
LT3380486T (lt) 2015-11-24 2020-05-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Jak inhibitoriaus junginio provaistai, skirti virškinimo trakto uždegiminės ligos gydymui
CN106831779B (zh) * 2015-11-28 2019-07-19 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
CN105348287A (zh) * 2015-11-30 2016-02-24 宁波立华制药有限公司 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺
US20190083609A1 (en) 2016-01-18 2019-03-21 Helmoltz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit And Umwelt (Gmbh) Tofacitinib as vaccination immune modulator
PT3426243T (pt) 2016-03-09 2021-08-19 Raze Therapeutics Inc Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos
US11014882B2 (en) 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CN107513067A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
US10759796B2 (en) 2016-06-21 2020-09-01 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
EP3526222B1 (en) 2016-10-14 2022-08-17 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
KR102136958B1 (ko) * 2016-11-23 2020-08-26 우시 포춘 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 결정형, 염형 및 그 제조방법
EP3543241B8 (en) * 2016-11-23 2022-10-12 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation method for and intermediate of pyrrolo six-membered heteroaromatic ring derivative
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
JP2020502238A (ja) 2016-12-23 2020-01-23 バイスクルアールディー・リミテッド 新規連結構造を有するペプチド誘導体
EP3565638B8 (en) 2017-01-06 2024-04-10 BicycleRD Limited Bicycle conjugate for treating cancer
TWI783978B (zh) 2017-03-08 2022-11-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2抑制劑、其用途及生產方法
US10472366B2 (en) 2017-03-08 2019-11-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of tofacitinib
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
CN110650959B (zh) 2017-05-22 2023-04-18 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗化合物和组合物及其使用方法
WO2018217699A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Thiocarbamate prodrugs of tofacitinib
CA3063963A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors
WO2019002842A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS WITH DETECTABLE FRACTIONS AND USES THEREOF
JP7216705B2 (ja) 2017-07-28 2023-02-02 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP4306524A2 (en) 2017-08-29 2024-01-17 PureTech LYT, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
IL307995A (en) 2017-09-22 2023-12-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
CN107793418B (zh) * 2017-10-24 2020-08-04 扬子江药业集团有限公司 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
MX2020006812A (es) 2017-12-26 2020-11-06 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3746075A4 (en) 2018-01-29 2021-09-08 Merck Patent GmbH GCN2 INHIBITORS AND THEIR USES
KR20200115620A (ko) 2018-01-29 2020-10-07 메르크 파텐트 게엠베하 Gcn2 억제제 및 이의 용도
PL3746429T3 (pl) 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corporation Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu)
WO2019169001A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
ES2919572T3 (es) 2018-04-24 2022-07-27 Merck Patent Gmbh Compuestos antiproliferación y usos de los mismos
US20220016250A1 (en) 2018-05-03 2022-01-20 Joel Schneider Peptide hydrogels for delivery of immunosuppressive drugs and uses thereof
EP3810096A1 (en) 2018-05-24 2021-04-28 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
JP7382353B2 (ja) 2018-06-15 2023-11-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ラパマイシン類似体およびその使用
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
CN108822112B (zh) * 2018-08-13 2019-12-20 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种托法替尼化合物的制备方法
WO2020081508A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN112955459A (zh) 2018-10-23 2021-06-11 拜斯科技术开发有限公司 双环肽配体和其用途
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
AU2019389025A1 (en) 2018-11-30 2021-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
KR102131107B1 (ko) 2019-01-15 2020-07-07 주식회사 다산제약 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법
CN113348021A (zh) 2019-01-23 2021-09-03 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
US20220153743A1 (en) 2019-03-13 2022-05-19 Intas Pharmaceuticals Ltd. Process for preparation of tofacitinib and pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3946606A1 (en) 2019-03-27 2022-02-09 Insilico Medicine IP Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
JP2022528887A (ja) 2019-04-02 2022-06-16 バイスクルテクス・リミテッド バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用
KR20220006139A (ko) 2019-04-05 2022-01-14 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Stat 분해제 및 이의 용도
KR102503349B1 (ko) 2019-05-14 2023-02-23 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
JP2022534425A (ja) 2019-05-31 2022-07-29 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用
CN113939514B (zh) * 2019-06-05 2022-12-27 广州嘉越医药科技有限公司 吡咯并嘧啶类化合物及其应用
WO2021038014A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
AU2020345962A1 (en) 2019-09-11 2022-03-31 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
JP2022547719A (ja) 2019-09-13 2022-11-15 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用
IL292925A (en) 2019-11-14 2022-07-01 Pfizer 1-(((4s,3s,2s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
KR20220107213A (ko) * 2019-11-22 2022-08-02 인사이트 코포레이션 Alk2 억제제 및 jak2 억제제를 포함하는 병용 요법
CN115209897A (zh) 2019-12-05 2022-10-18 安纳库利亚治疗公司 雷帕霉素类似物及其用途
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
IL293917A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Iraq joints and their uses
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
EP4121043A1 (en) 2020-03-19 2023-01-25 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
CA3177852A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
US11766438B2 (en) 2020-04-24 2023-09-26 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
WO2022092523A1 (ko) 2020-10-30 2022-05-05 주식회사 디네이쳐 중대가리풀 유래의 추출물을 포함하는 항염, 자가면역 질환 및 비알코올성 지방간 질환 예방 및 치료용 조성물
EP4255895A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US20230113202A1 (en) 2021-02-02 2023-04-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
TW202245789A (zh) 2021-02-15 2022-12-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak4降解劑及其用途
EP4301756A1 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
AU2022258968A1 (en) 2021-04-16 2023-10-19 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
EP4347028A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions
WO2023028235A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
US20230134932A1 (en) 2021-08-25 2023-05-04 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
EP4180042A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising micronized tofacitinib
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2024042218A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions without functional coating

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) * 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
GB915303A (en) 1958-03-13 1963-01-09 Wellcome Found Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the manufacture thereof
BE640616A (cs) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
JPS59112984A (ja) 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US4725599A (en) 1986-09-08 1988-02-16 Pfizer Inc. Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents
FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
NO169490C (no) 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
JP2983254B2 (ja) 1989-06-14 1999-11-29 武田薬品工業株式会社 ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5461156A (en) 1993-03-31 1995-10-24 Eli Lilly And Company Stereocontrolled synthesis of cis-bicyclic compounds
JPH0710877A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
EP0682027B1 (de) 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
JPH07330732A (ja) 1994-06-10 1995-12-19 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体
US5559128A (en) 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
CN1105113C (zh) 1995-07-05 2003-04-09 纳幕尔杜邦公司 杀真菌嘧啶酮
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
ES2159760T3 (es) 1995-11-14 2001-10-16 Pharmacia & Upjohn Spa Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina.
AU1441497A (en) 1996-01-23 1997-08-20 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
TR199900048T2 (xx) 1996-07-13 1999-04-21 Glaxo Group Limited Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler
JP4242928B2 (ja) 1996-08-23 2009-03-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 置換ピロロピリミジンおよびその製造方法
BR9713552A (pt) 1996-11-27 2000-01-25 Pfizer Derivados de pirimidina bicìclicos condensados
JP2001507678A (ja) 1996-12-02 2001-06-12 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 運動障害の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
EP0964864B1 (en) 1997-02-05 2008-04-09 Warner-Lambert Company LLC Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
AU6568398A (en) 1997-03-24 1998-10-20 Pharmacia & Upjohn Company Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding
JP2002506459A (ja) 1997-06-27 2002-02-26 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 置換された３−（ベンジルアミノ）ピペリジン誘導体およびその治療薬としての使用
JP2002510687A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
AU4317399A (en) 1998-05-28 1999-12-13 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
ID26698A (id) 1998-06-19 2001-02-01 Pfizer Prod Inc SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA
AU4851599A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
WO2000010981A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
EP1114053A1 (en) 1998-09-18 2001-07-11 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DK1235830T3 (da) * 1999-12-10 2004-03-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer
AU2001250849A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
MY137020A (en) 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
EE200200711A (et) 2000-06-26 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid
US6992082B2 (en) 2001-01-19 2006-01-31 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
DE10143568C2 (de) * 2001-09-05 2003-07-03 Degussa Verfahren zur Behandlung von Aminosilanverfärbungen
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
KR20040006555A (ko) * 2002-07-12 2004-01-24 삼성전자주식회사 액정 표시 장치
JP2006503826A (ja) 2002-09-06 2006-02-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルおよびプリン−６−イル尿素化合物
KR100742012B1 (ko) 2002-11-21 2007-07-23 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
EP1572213A1 (en) 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
CA2549485A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
MXPA06015237A (es) 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
TWM358618U (en) 2008-12-26 2009-06-11 Rock Tone Entpr Co Ltd Combination structure of mop holder and cleaning body

Also Published As

Publication number Publication date
ATE257157T1 (de) 2004-01-15
AR026534A1 (es) 2003-02-12
CN1195755C (zh) 2005-04-06
PA8507301A1 (es) 2002-02-21
DK1382339T3 (da) 2008-01-28
NZ518884A (en) 2004-02-27
NZ528905A (en) 2005-03-24
CN1409712A (zh) 2003-04-09
UA72290C2 (uk) 2005-02-15
CY1108850T1 (el) 2014-07-02
ES2295495T3 (es) 2008-04-16
BR0016263A (pt) 2002-08-13
GT200000208A (es) 2002-06-01
OA12118A (en) 2006-05-04
US20040053947A1 (en) 2004-03-18
EA006227B1 (ru) 2005-10-27
EE05351B1 (et) 2010-10-15
TR200400105T4 (tr) 2004-02-23
SK7562002A3 (en) 2003-08-05
EA200200506A1 (ru) 2002-12-26
DE60007552T2 (de) 2004-09-23
WO2001042246A2 (en) 2001-06-14
US20050288313A1 (en) 2005-12-29
ES2208433T3 (es) 2004-06-16
HK1051195A1 (en) 2003-07-25
AP2002002543A0 (en) 2002-06-30
PT1235830E (pt) 2004-04-30
EP1235830B1 (en) 2004-01-02
EP1382339A1 (en) 2004-01-21
US20070292430A1 (en) 2007-12-20
PE20011096A1 (es) 2001-10-25
TR200201498T2 (tr) 2003-01-21
US20060241131A1 (en) 2006-10-26
JP4078074B2 (ja) 2008-04-23
US7842699B2 (en) 2010-11-30
IL149616A (en) 2010-02-17
MXPA02005675A (es) 2002-09-02
PL218519B1 (pl) 2014-12-31
KR20020061637A (ko) 2002-07-24
DK1235830T3 (da) 2004-03-29
HUP0203503A2 (hu) 2003-02-28
AU1295001A (en) 2001-06-18
BRPI0016263B1 (pt) 2016-07-26
TNSN00239A1 (fr) 2005-11-10
US6956041B2 (en) 2005-10-18
EG24399A (en) 2009-04-29
DZ3248A1 (fr) 2001-06-14
AP1905A (en) 2008-10-20
NO323378B1 (no) 2007-04-16
EP1235830A2 (en) 2002-09-04
TW200427453A (en) 2004-12-16
US7265221B2 (en) 2007-09-04
BG106855A (bg) 2002-12-29
US20010053782A1 (en) 2001-12-20
TWI248935B (en) 2006-02-11
MY130760A (en) 2007-07-31
KR100477818B1 (ko) 2005-03-22
HUP0203503A3 (en) 2004-12-28
HU229671B1 (en) 2014-04-28
HRP20020509A2 (en) 2004-08-31
IS2173B (is) 2006-11-15
US7601727B2 (en) 2009-10-13
US7091208B2 (en) 2006-08-15
GEP20053479B (en) 2005-03-25
PT1382339E (pt) 2008-02-06
PL355907A1 (en) 2004-05-31
YU41302A (sh) 2005-03-15
TWI264305B (en) 2006-10-21
ECSP003819A (es) 2001-06-11
RS51574B (sr) 2011-08-31
IS6383A (is) 2002-05-14
CU23220A3 (es) 2007-07-20
DE60007552D1 (de) 2004-02-05
BRPI0016263B8 (pt) 2021-05-25
HRP20020509B1 (en) 2005-06-30
USRE41783E1 (en) 2010-09-28
JP2003516405A (ja) 2003-05-13
ATE380031T1 (de) 2007-12-15
DE60037345T2 (de) 2008-11-13
SK287188B6 (sk) 2010-02-08
CO5271665A1 (es) 2003-04-30
SV2002000236A (es) 2002-06-07
US20100035903A1 (en) 2010-02-11
ZA200204535B (en) 2003-09-29
CA2393640A1 (en) 2001-06-14
NO20022738D0 (no) 2002-06-07
EE200200304A (et) 2003-06-16
CA2393640C (en) 2006-09-05
HN2000000265A (es) 2001-04-11
NO20022738L (no) 2002-06-07
MA26851A1 (fr) 2004-12-20
UY26477A1 (es) 2001-06-29
BG65821B1 (bg) 2010-01-29
SI1235830T1 (en) 2004-06-30
DE60037345D1 (de) 2008-01-17
CR6655A (es) 2003-11-07
AU777911B2 (en) 2004-11-04
US6627754B2 (en) 2003-09-30
CZ303875B6 (cs) 2013-06-05
IL149616A0 (en) 2002-11-10
WO2001042246A3 (en) 2001-11-22
EP1382339B1 (en) 2007-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021846A3 (cs) Pyrrolo [2,3-d]pyrimidinové sloučeniny
KR100516419B1 (ko) 면역억제제로서 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
SK14652003A3 (sk) Spôsob optického rozlíšenia (1-benzyl-4-metylpiperidín-3-yl)- metylamínu a jeho použitie a prípravu derivátov pyrol[2,3-d]pyrimidínu, a ich použitie ako inhibítorov proteínkináz
AU2003276591A1 (en) Method of treatment of transplant rejection
KR20060096153A (ko) 이식 거부 치료용 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
WO2005051393A1 (en) Method of treatment of atherosclerosis

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20201123