ES2208433T3 - Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como inhibidores de proteina quinasas. - Google Patents
Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como inhibidores de proteina quinasas.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en la que R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C6), R3 es hidrógeno y R4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquil(C1-C6)-sulfonilo, alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6), en el que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4), acil (C1-C6)-oxilo, alquil (C1-C6)-amino, [alquil (C1-C6)]2- -amino, ciano, nitro, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), o acil (C1-C6)- amino; o R4 es cicloalquilo (C3-C10) en que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C1-C6)-oxilo, alquil (C1-C6)-amino, [alquil (C1-C6)]2-amino, ciano, ciano- alquilo (C1-C6), trifluorometil-alquilo (C1-C6), nitro, nitro-alquilo (C1-C6), o acil (C1-C6)-amino.
Description
Compuestos de
pirrolo[2,3-d]pirimidina como
inhibidores de proteína quinasas.
El presente invento se refiere a compuestos de
pirrolo[2,3-d]pirimidina que son
inhibidores de proteína quinasas, tales como la enzima Janus Quinasa
3 [en lo sucesivo también denominada JAK3 (del inglés, Janus Kinase
3)], y que, como tales, son agentes terapéuticos útiles como agentes
inmunosupresores para trasplantes de órganos, xenotrasplante,
lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes
de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma,
dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis
ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y
otras indicaciones en que sea deseable una inmunosupresión.
Este invento se refiere también a un método para
utilizar dichos compuestos en el tratamiento de las indicaciones
anteriores en mamíferos, especialmente en seres humanos, y a las
composiciones farmacéuticas útiles para el mismo.
JAK3 es un miembro de la familia Janus de
proteína quinasas. Aunque los demás miembros de esta familia son
expresados por esencialmente todos los tejidos, la expresión de JAK3
está restringida a las células hematopoyéticas. Esto es consistente
con su esencial función de generación de señales a través de los
receptores para la interleuquina 2 (IL-2),
IL-4, IL-7, IL-9 e
IL-15, mediante la asociación no covalente de JAK3
con la cadena gamma común a estos receptores multicatenarios. Se han
identificado poblaciones de pacientes con inmunodeficiencia
combinada grave ligada al cromosoma X que tienen niveles gravemente
reducidos de la proteína JAK3 o defectos genéticos relativos a la
cadena gamma común, lo que sugiere que la inmunosupresión sería el
resultado del bloqueo de la generación de señales a través de la vía
de JAK3. Estudios con animales han sugerido que JAK3 no sólo
desempeña una función crítica en la maduración de los linfocitos B y
T, sino que es constitutivamente necesaria para que se mantenga la
función de las células T. Se puede demostrar que la modulación de la
actividad inmune a través de este nuevo mecanismo es útil en el
tratamiento de trastornos proliferativos de células T, tales como el
rechazo de trasplantes y enfermedades autoinmunes.
El presente invento se refiere a un compuesto de
fórmula
o a la sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
fórmula en la
que
R^{1} es un grupo de fórmula
en la
que
y es 0, 1 ó 2;
R^{4} es seleccionado del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alquinilo
(C_{2}-C_{6}), en el que los grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio,
hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
ciano, nitro, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), o acil
(C_{1}-C_{6})-amino; o R^{4}
es cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) en que el grupo
cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo,
amino, trifluorometilo, acil
(C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
ciano, ciano-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), nitro,
nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), o
acil (C_{1}-C_{6})-amino;
R^{5} es piperidinilo sustituido con de uno a
cinco sustituyentes seleccionados entre carboxilo, ciano, amino,
deuterio, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxilo (C_{1}-C_{6}), halo, acilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-,
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), nitro,
ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}),
halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),
nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}),
trifluorometilo, trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino, acil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
amino-acilo (C_{1}-C_{6}),
amino-acil
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-acilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-acilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{15}R^{16}N-CO-O-,
R^{15}R^{16}N-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-S(O)_{m},
R^{15}R^{16}NS(O)_{m},
R^{15}R^{16}NS(O)_{m}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{15}S(O)_{m}R^{16}N y
R^{15}S(O)_{m}R^{16}N-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en los que m es 0, 1 ó 2,
y cada uno de R^{15} y R^{16} es independientemente seleccionado
entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}); o un
grupo de fórmula
en la
que
a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada uno de b, c, e, f y
g es independientemente 0 ó 1;
d es 0, 1, 2 ó 3;
X es S(O)_{n} en que n es
0, 1 ó 2; oxígeno, carbonilo, o -C(=N-ciano)-;
Y es S(O)_{n} en que n es
0, 1 ó 2; o carbonilo;
Z es carbonilo, C(O)O-,
C(O)NR-, o S(O)_{n} en que n es
0, 1 ó 2;
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10} y R^{11} es independientemente seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino,
trifluorometilo, acil
(C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
ciano, ciano-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), nitro,
nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
acil (C_{1}-C_{6})-amino; y
R^{12} es carboxilo, ciano, amino, oxo,
deuterio, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), halo, acilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-,
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
nitro, ciano-alquilo
(C_{1}-C_{6}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), nitro-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino, acil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
amino-acilo (C_{1}-C_{6}),
amino-acil
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-acilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-acilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{15}R^{16}-N-CO-O-,
R^{15}R^{16}N-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), R^{15}C(O)NH,
R^{15}OC(O)NH, R^{15}NHC(O)NH,
alquil
(C_{1}-C_{6})-S(O)_{m},
alquil
(C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{15}R^{16}NS(O)_{m},
R^{15}R^{16}NS(O)_{m}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{15}S(O)_{m}R^{16}N o
R^{15}S(O)_{m}R^{16}N-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en los que m es 0, 1 ó 2,
y cada uno de R^{15} y R^{16} es independientemente seleccionado
entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}); y
R^{3} es hidrógeno.
El presente invento se refiere también a las
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I
por adición de ácido. Los ácidos que se usan para preparar las sales
farmacéuticamente aceptables de los susodichos compuestos básicos de
este invento por adición de ácido son aquellos que forman sales
atóxicas por adición de ácido, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como las sales de hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato,
fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato,
bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
El invento se refiere también a sales de fórmula
I por adición de base. Las bases químicas que pueden ser utilizadas
como reactivos para preparar sales farmacéuticamente aceptables, por
adición de base, de los compuestos de fórmula I que son de
naturaleza ácida son aquellas que forman sales atóxicas con dichos
compuestos por adición de base. Dichas sales atóxicas por adición de
base incluyen, pero no se limitan a, las procedentes de cationes
farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales
alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales
alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales
solubles en agua por adición de amina, tales como
N-metilglucamina (meglumina), y las sales de
alcanolamonio inferior y otras sales de aminas orgánicas
farmacéuticamente aceptables por adición de base.
Como se usa aquí, el término "alquilo"
incluye, a menos que se indique otra cosa, radicales hidrocarbonados
monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados o
combinaciones de los mismos.
Como se usa aquí, el término "alcoxilo"
incluye grupos O-alquilo en que "alquilo" es
como se definió anteriormente.
Como se usa aquí, el término "halo" incluye,
a menos que se indique otra cosa, fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de este invento pueden contener
dobles enlaces. Cuando están presentes dichos enlaces, los
compuestos del invento existen como configuraciones cis y trans y
como mezclas de las mismas.
A menos que se indique otra cosa, los grupos
alquilo y alquenilo aquí referidos, así como los restos alquílicos
de otros grupos aquí referidos (por ejemplo, alcoxilo), pueden ser
lineales o ramificados, y además pueden ser cíclicos (por ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo)
o ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos. A menos que
se indique otra cosa, "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y
yodo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse en una forma farmacéuticamente aceptable, solos o en
combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema
inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios. Estos agentes
pueden incluir, pero no se limitan a, ciclosporina A (por ejemplo,
Sandimmune® o Neoral®), rapamicina, FK-506
(tacrolimus), leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato (por
ejemplo, Cellcept®), azatioprina (por ejemplo, Imuran®), daclizumab
(por ejemplo, Zenapax®), OKT3 (por ejemplo, Orthoclone®), AtGam,
aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y
esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, prednisolona y
dexametasona). Estos agentes pueden administrarse como parte de las
mismas formas de dosificación o de formas de dosificación separadas,
a través de las mismas vías de administración o de vías de
administración diferentes, y con los mismos programas de
administración o con programas de administración diferentes, de
acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
Los compuestos de este invento incluyen todos los
isómeros conformacionales (por ejemplo, los isómeros cis y trans).
Los compuestos del presente invento tienen centros asimétricos y,
por lo tanto, existen en diferentes formas enantiómeras y
diastereoisómeras. Este invento se refiere al uso de todos los
isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos del presente
invento, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones
farmacéuticas y métodos de tratamiento que pueden emplearlos o
contenerlos. A este respecto, el invento incluye tanto las
configuraciones E como las Z. Los compuestos de fórmula I pueden
existir también en forma de tautómeros. Este invento se refiere al
uso de todos los citados tautómeros y mezclas de los mismos.
Este invento abarca también composiciones
farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula I.
Este invento abarca también métodos para tratar o prevenir
trastornos que pueden ser tratados o prevenidos mediante la
inhibición de proteína quinasas, tales como la enzima Janus Quinasa
3, que comprenden administrar profármacos de compuestos de fórmula
I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido,
hidroxilo o carboxilo libres pueden ser convertidos en profármacos.
Los profármacos incluyen compuestos en que un resto de aminoácido, o
una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o
cuatro) restos de aminoácido, está covalentemente unido a grupos
amino, hidroxilo o ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula
I a través de enlaces peptídicos. Los restos de aminoácido incluyen
los 20 aminoácidos presentes en la naturaleza, comúnmente designados
por símbolos de tres letras, e incluyen además
4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina,
isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina,
beta-alanina, ácido
gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína,
homoserina, ornitina y metionina-sulfona. Los
profármacos también incluyen compuestos en que carbonatos,
carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están covalentemente
enlazados a los anteriores sustituyentes de fórmula I a través del
carbono carbonílico de la cadena lateral del profármaco.
Los compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo,
c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, y
g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo,
c es 0, d es 1, e es 0, f es 0, y
g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo,
c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y
g es 0.
\newpage
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es
-C(=N-ciano)-, c es 1, d es 0,
e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 0, c es 0,
d es 0, e es 0, f es 0, g es 1, y
Z es -C(O)-O-.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es
S(O)_{n}, n es 2, c es 0, d es
0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es
S(O)_{n}, n es 2, c es 0, d es
2, e es 0, f es 1, g es 1, y Z es
carbonilo.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es
S(O)_{n}, n es 2, c es 0, d es
2, e es 0, f es 1, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo,
c es 1, d es 0, e es 1, Y es
S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g
es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es
S(O)_{n}, n es 2, c es 1, d es
0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 1, b es 1, X es carbonilo,
c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y
g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es
S(O)_{n}, c es 0, d es 1, e es
1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es
0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es
S(O)_{n}, c es 0, d es 1, e es
1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es
1, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es oxígeno,
c es 0, d es 1, e es 1, Y es
S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g
es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es oxígeno,
c es 0, d es 1, e es 1, Y es
S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g
es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo,
c es 1, d es 1, e es 1, Y es
S(O)_{n}, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo,
c es 1, d es 1, e es 1, Y es
S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g
es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que R^{12} es ciano, trifluorometilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquinilo (C_{2}-C_{6}),
ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
alquil
(C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}
en que m es 0, 1 ó 2.
Los compuestos de fórmula I específicos
preferidos incluyen aquellos en que dicho compuesto es seleccionado
del grupo que consiste en:
metil-[4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
éster metílico del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
dimetilamida del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido
({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-acético;
3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-pro-pionitrilo;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-
ona;
ona;
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-but-3-in-1-ona;
1-{3-[(5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
1-{3-[(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
N-ciano-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-N'-propil-piperidina-1-carboxamidina;
y
N-ciano-4,N',N'-trimetil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxamidina.
El presente invento se refiere también a una
composición farmacéutica para (a) el tratamiento o la prevención de
un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos
trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis
reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a
la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos
autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de
Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes, o (b) la
inhibición de proteína quinasas o Janus Quinasa 3 (JAK3) en un
mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un
compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, que es eficaz para dichos trastornos o estados, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
El presente invento se refiere también a un
método para la inhibición de proteína tirosina quinasas o Janus
Quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido un ser humano, que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
El presente invento se refiere también a un
método para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado
entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus,
esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo
I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis
atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras
enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluido un ser humano, que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto
de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que
es eficaz en el tratamiento de dicho estado.
Los esquemas de reacción siguientes ilustran la
preparación de los compuestos del presente invento. A menos que se
indique otra cosa, en los esquemas de reacción y la discusión
subsiguiente, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se
definieron anteriormente.
Preparación
A
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
Esquema
3
En la reacción 1 de la Preparación A, el
compuesto de
4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XXI en la que R es hidrógeno o un grupo protector tal
como bencenosulfonilo o bencilo, es convertido en el compuesto de
4-cloro-5-halopirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XX, en la que Y es cloro, bromo o yodo, al hacer
reaccionar XXI con N-clorosuccinimida,
N-bromosuccinimida o
N-yodosuccinimida. La mezcla de reacción es
calentada a reflujo en cloroformo durante un periodo de tiempo de
entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas,
preferiblemente durante aproximadamente 1 hora.
En la reacción 2 de la Preparación A, el
compuesto de
4-cloro-5-halopirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XX en la que R es hidrógeno es convertido en el
correspondiente compuesto de fórmula XIX en la que R^{2} es
alquilo (C_{1}-C_{6}), al tratar XX con
N-butil-litio a una temperatura de
aproximadamente -78ºC, y hacer reaccionar el así formado compuesto
dianiónico intermedio con un haluro de alquilo a una temperatura de
entre aproximadamente -78ºC y la temperatura ambiental,
preferiblemente a la temperatura ambiental.
En la reacción 1 del Esquema 1, el compuesto de
4-cloropirrolo[2,3-d]-pirimidina
de fórmula XVII es convertido en el correspondiente compuesto de
fórmula XVI en la que R es bencenosulfonilo o bencilo, al tratar
XVII con cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de bencilo o bromuro
de bencilo en presencia de una base, tal como hidruro sódico o
carbonato potásico, y un disolvente aprótico polar, tal como
dimetilformamida o tetrahidrofurano. La mezcla de reacción es
agitada a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 70ºC, preferiblemente a aproximadamente 30ºC,
durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y
aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 2
horas.
En la reacción 2 del Esquema 1, el compuesto de
4-cloropirrolo[2,3-d]-pirimidina
de fórmula XVI es convertido en el correspondiente compuesto de
4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XV al hacer copular XVI con una amina de fórmula
HNR^{4}R^{5}. La reacción es llevada a cabo en un disolvente
alcohólico, tal como terc-butanol, metanol o etanol,
u otros disolventes orgánicos de alto punto de ebullición, tales
como dimetilformamida, trietilamina, 1,4-dioxano y
1,2-dicloroetano, a una temperatura de entre
aproximadamente 60ºC y aproximadamente 120ºC, preferiblemente a
aproximadamente 80ºC. Los tiempos de reacción típicos son entre
aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente
aproximadamente 16 horas. Cuando R^{5} es un grupo
heterocicloalquílico que contiene nitrógeno, cada nitrógeno debe ser
protegido con un grupo protector, tal como bencilo. La eliminación
del grupo protector de R^{5} es llevada a cabo bajo unas
condiciones, apropiadas para ese particular grupo protector en uso,
que no afectan al grupo protector R del anillo de
pirrolo[2,3-d]pirimidina. Cuando el
grupo protector de R^{5} es bencilo, su eliminación es llevada a
cabo en un disolvente alcohólico, tal como etanol, en presencia de
hidrógeno y un catalizador, tal como hidróxido de paladio sobre
carbono. El así formado grupo heterocicloalquílico R^{5} que
contiene nitrógeno puede ser además hecho reaccionar con una
diversidad de diferentes agentes electrófilos de fórmula II. Para la
formación de ureas, se hacen reaccionar agentes electrófilos de
fórmula II, tales como isocianatos, carbamatos y cloruros de
carbamoilo, con el nitrógeno del grupo heteroalquílico R^{5} en un
disolvente, tal como acetonitrilo o dimetilformamida, en presencia
de una base, tal como carbonato sódico o potásico, a una temperatura
de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 100ºC, durante un
periodo de tiempo de entre aproximadamente 24 horas y
aproximadamente 72 horas. Para la formación de amidas y
sulfonamidas, se hacen reaccionar agentes electrófilos de fórmula
II, tales como cloruros de acilo y cloruros de sulfonilo, con el
nitrógeno del grupo heteroalquílico R^{5} en un disolvente, tal
como cloruro de metileno, en presencia de una base, tal como
piridina, a temperaturas ambientales durante un periodo de tiempo de
entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 24 horas. La
formación de amidas puede ser también llevada a cabo al hacer
reaccionar un ácido carboxílico con el grupo heteroalquílico en
presencia de una carbodiimida, tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
en un disolvente, tal como cloruro de metileno, a temperaturas
ambientales durante 12-24 horas. Para la formación
de alquilos, se hacen reaccionar agentes electrófilos de fórmula II,
tales como \alpha-haloamidas, ésteres, nitrilos,
ácidos y amidas \alpha,\beta-insaturadas, con el
nitrógeno del grupo heteroalquílico R^{5} en un disolvente, tal
como metanol, a temperaturas ambientales durante un periodo de
tiempo de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 18 horas.
La formación de alquilos puede ser también llevada a cabo al hacer
reaccionar aldehídos con el grupo heteroalquílico en presencia de un
agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico, en un disolvente,
tal como metanol, a temperatura ambiental durante un periodo de
tiempo de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 18
horas.
En la reacción 3 del Esquema 1, la eliminación
del grupo protector del compuesto de fórmula XV en la que R es
bencenosulfonilo, para obtener el correspondiente compuesto de
fórmula I, se lleva a cabo al tratar XV con una base alcalina, tal
como hidróxido sódico o hidróxido potásico, en un disolvente
alcohólico, tal como metanol o etanol, o un disolvente mixto, tal
como alcohol/tetrahidrofurano o alcohol/agua. La reacción es llevada
a cabo a temperatura ambiental durante un periodo de tiempo de entre
aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora, preferiblemente
de 30 minutos. La eliminación del grupo protector del compuesto de
fórmula XV en la que R es bencilo es llevada a cabo al tratar XV con
sodio en amoniaco a una temperatura de aproximadamente -78ºC,
durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y
aproximadamente 1 hora.
En la reacción 1 del Esquema 2, el compuesto de
4-cloropirrolo[2,3-d]-pirimidina
de fórmula XX es convertido en el correspondiente compuesto de
4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XXIV de acuerdo con el procedimiento anteriormente
descrito en la reacción 2 del Esquema 1.
En la reacción 1 del Esquema 3, el compuesto de
fórmula XVII es convertido en el correspondiente compuesto de
fórmula I de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito en
la reacción 2 del Esquema 1.
Los compuestos del presente invento que son de
naturaleza básica son capaces de formar una gran variedad de sales
diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque
dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su
administración a animales, en la práctica es a menudo deseable
aislar inicialmente, de la mezcla de reacción, el compuesto del
presente invento en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable,
volver luego a convertir simplemente ésta en el compuesto básico
libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y
posteriormente convertir ésta última base libre en una sal
farmacéuticamente aceptable por adición de ácido. Las sales de los
compuestos básicos de este invento por adición de ácido son
fácilmente preparadas al tratar el compuesto básico con una cantidad
sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en
un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal
como metanol o etanol. Tras una cuidadosa evaporación del
disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal por
adición de ácido deseada puede además ser precipitada de una
disolución de la base libre en un disolvente orgánico mediante la
adición de un ácido mineral u orgánico apropiado a la
disolución.
Los compuestos del presente invento que son de
naturaleza ácida son capaces de formar sales por adición de base con
diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de
dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos y de metales
alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y de potasio.
Todas estas sales son preparadas mediante técnicas convencionales.
Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las
sales por adición de base farmacéuticamente aceptables de este
invento son aquéllas que forman sales por adición de base atóxicas
con los compuestos ácidos del presente invento. Dichas sales por
adición de base atóxicas incluyen las procedentes de cationes
farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio,
magnesio, etc. Estas sales pueden ser fácilmente preparadas al
tratar los correspondientes compuestos ácidos con una disolución
acuosa que contenga los deseados cationes farmacológicamente
aceptables y evaporar luego la disolución resultante hasta sequedad,
preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, pueden ser
también preparadas al mezclar entre sí disoluciones de los
compuestos ácidos y del alcóxido de metal alcalino deseado en
alcanoles inferiores y evaporar luego la disolución resultante hasta
sequedad de la misma forma que antes. En cualquier caso, se emplean
preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos con objeto
de asegurar la compleción de la reacción y la máxima producción del
producto final deseado.
Las composiciones del presente invento pueden ser
formuladas de un modo convencional utilizando uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos activos
del invento pueden ser formulados para administración oral, bucal,
intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o
subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para administración por
inhalación o insuflación. Los compuestos activos del invento pueden
ser también formulados para distribución continua.
Para administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o
cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona e
hidroxipropilmetilcelulosa), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa
microcristalina y fosfato cálcico), lubricantes (por ejemplo,
estearato magnésico, talco y sílice), agentes disgregativos (por
ejemplo, almidón de patata y almidón-glicolato
sódico) y agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico).
Las tabletas pueden ser revestidas mediante métodos bien conocidos
en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral
pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o
suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su
constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso.
Dichas preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios
convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como
agentes suspendedores (por ejemplo, jarabe de sorbitol,
metilcelulosa y grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsivos
(por ejemplo, lecitina y goma arábiga), vehículos no acuosos (por
ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos y alcohol etílico), y
conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de
metilo y de propilo, y ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede
tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de modo
convencional.
Los compuestos activos del invento pueden ser
formulados para administración parenteral por inyección, incluyendo
el uso de infusión y técnicas de cateterismo convencionales. Las
formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de
dosificación unitaria, tal como, por ejemplo, en ampollas o en
recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes suspendedores,
estabilizadores y/o dispersivos. Alternativamente, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un
vehículo adecuado, tal como, por ejemplo, agua estéril exenta de
agentes piretógenos, antes de su uso.
Los compuestos activos del invento pueden ser
también formulados en composiciones rectales, tales como, por
ejemplo, enemas para la retención y supositorios, que contienen
bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao
y otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración
por inhalación, los compuestos activos del invento son
convenientemente distribuidos en forma de una disolución o
suspensión procedente de un recipiente para pulverización por bomba
que es apretado o accionado por el paciente, o como una presentación
para pulverización de aerosoles a partir de un recipiente
presurizado o de un nebulizador, con el uso de un agente propulsor
adecuado, tal como, por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u
otro gas adecuado. En el caso de un aerosol bajo presión, la unidad
de dosificación puede ser determinada al proporcionar una válvula
que distribuya una cantidad calibrada. El recipiente presurizado o
el nebulizador puede contener una disolución o suspensión del
compuesto activo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos,
por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, que
contengan una mezcla pulverulenta de un compuesto del invento y una
base adecuada para polvos, tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos del
invento para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano
adulto medio para el tratamiento de los estados anteriormente
referidos (por ejemplo, artritis reumatoide) es de 0,1 a 1.000 mg
del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse,
por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento
de los estados anteriormente referidos (por ejemplo, asma) en un ser
humano adulto medio son dispuestas preferiblemente de modo que cada
dosis o "chorro" calibrado de aerosol contenga de 20 \mug a
1.000 \mug del compuesto del invento. La dosis diaria global con
un aerosol estará en el intervalo de 0,1 mg a 1.000 mg. Pueden
realizarse varias administraciones al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8,
proporcionándose, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Un compuesto de fórmula (I) puede administrarse
en una forma farmacéuticamente aceptable, solo o en combinación con
uno o más agentes adicionales que modulen el sistema inmune de un
mamífero o con agentes antiinflamatorios, agentes que pueden
incluir, pero no se limitan a, ciclosporina A (por ejemplo,
Sandimmune® o Neoral®), rapamicina, FK-506
(tacrolimus), leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato (por
ejemplo, Cellcept®), azatioprina (por ejemplo, Imuran®), daclizumab
(por ejemplo, Zenapax®), OKT3 (por ejemplo, Orthocolone®), AtGam,
aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y
esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, prednisolona y
dexametasona); y dichos agentes pueden administrarse como parte de
las mismas formas de dosificación o de formas de dosificación
separadas, a través de las mismas vías de administración o de vías
de administración diferentes, y con los mismos programas de
administración o con programas de administración diferentes, de
acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
El FK506 (Tacrolimus) es administrado oralmente
en una dosis de 0,10--0,15 mg/kg de peso corporal cada 12 horas,
dentro de las primeras 48 horas postoperatorias; la dosis se
controla a través de los niveles de depresión de Tacrolimus en
suero.
La ciclosporina A (formulación oral o intravenosa
de Sandimmune®, o disolución oral o cápsulas de Neoral®) se
administra oralmente en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal cada
12 horas, dentro de las 48 horas postoperatorias; la dosis se
controla a través de los niveles de depresión de ciclosporina A en
sangre.
Los agentes activos pueden ser formulados para
distribución continua de acuerdo con métodos bien conocidos por
quienes tienen una experiencia media en la técnica. En las Patentes
de EE.UU. n^{os} 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y
3.492.397 pueden hallarse ejemplos de dichas formulaciones.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o de
sus sales farmacéuticamente aceptables para inhibir la Janus Quinasa
3 y, en consecuencia, demostrar su eficacia para tratar trastornos o
estados caracterizados por la Janus Quinasa 3 es mostrada mediante
los siguientes ensayos in vitro.
En el ensayo de la quinasa JAK3 se utiliza una
proteína que se expresa en células SF9 infectadas por baculovirus
[una proteína de fusión de
glutatión-S-transferasa (GST) y el
dominio catalítico de la JAK3 humana], purificada mediante
cromatografía de afinidad sobre glutatión-Sepharose.
El sustrato para la reacción es poli-ácido
glutámico-tirosina [PGT (4:1), referencia P0275 del
catálogo de Sigma], dejado que se deposite como revestimiento
durante la noche a 37ºC, en una concentración de 100 \mug/ml,
sobre placas Nunc Maxi Sorp. La mañana después del revestimiento, se
lavan tres veces las placas y se añade JAK3 a los pocillos, que
contienen 100 \mul de tampón para quinasa (HEPES 50 mM, pH de 7,3,
NaCl 125 mM, MgCl_{2} 24 mM, + ATP 0,2 \muM + ortovanadato
sódico 1 mM). Se deja que la reacción se desarrolle durante 30
minutos a temperatura ambiental y se lavan las placas tres veces
más. Se cuantifica el nivel de tirosina fosforilada en un pocillo
dado mediante un ensayo estándar de inmunosorción con enzimas
ligadas (ELISA; del inglés, enzyme-linked
immunosorption assay) en que se usa un anticuerpo
anti-fosfotirosina (ICN PY20, referencia
69-151-1 del catálogo).
En esta exploración se mide el efector inhibidor
de los compuestos sobre la proliferación in vitro de
linfoblastos T dependiente de IL-2. Puesto que la
generación de señales a través del receptor de IL-2
requiere JAK3, los inhibidores celulares activos de
JAK-3 deberían inhibir la proliferación de
linfoblastos T dependiente de IL-2.
Las células para este ensayo son aisladas de
sangre humana fresca. Después de la separación de las células
mononucleares usando Accuspin
System-Histopaque-1077 (referencia
A7054 de Sigma), se aislan células T humanas primarias por selección
negativa usando Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc.,
referencia LK-50T del catálogo). Se cultivan las
células T en una concentración de 1-2 x 10^{6}
células/ml en medio de cultivo [RPMI + suero de ternera fetal
térmicamente inactivado al 10% (Hyclone, referencia
A-1111-L del catálogo) +
penicilina/estreptomicina al 1% (Gibco)], y se provoca su
proliferación mediante la adición de fitohemaglutinina A (10
\mug/ml; Murex Diagnostics, referencia HA 16 del catálogo).
Después de 3 días a 37ºC en CO_{2} al 5%, las células son lavadas
tres veces en medio de cultivo y son resuspendidas hasta una
densidad de 1-2 x 10^{6} células/ml en medio de
cultivo más 100 Unidades de IL-2 recombinante humana
(R&D Systems, referencia 202-IL del
catálogo)/ml. Después de 1 semana, las células son dependientes de
IL-2 y pueden mantenerse durante hasta 3 semanas
alimentándolas dos veces a la semana con volúmenes iguales de medio
de cultivo + 100 Unidades de IL-2/ml.
Para analizar la capacidad de los compuestos de
ensayo para inhibir la proliferación de células T dependiente de
IL-2, las células dependientes de
IL-2 son lavadas tres veces, resuspendidas en medio
de cultivo y luego sembradas (50.000 células/pocillo/0,1 ml) en una
placa de 96 pocillos de fondo plano para microtitulación (Falcon nº
353075). A partir de una disolución concentrada 10 mM del compuesto
de ensayo en DMSO, se añaden diluciones al doble sucesivas del
compuesto a pocillos triples, partiendo de 10 \muM. Después de una
hora, se añaden 10 Unidades de IL-2/ml a cada
pocillo de ensayo. Luego se incuban las placas a 37ºC en CO_{2} al
5% durante 72 horas. Las placas son luego estimuladas con
^{3}H-timidina (18.500 Bq/pocillo; NEN, referencia
NET-027A del catálogo) y son incubadas 18 horas más.
Luego se recolectan las placas de cultivo con un aparato recolector
de placas de 96 pocillos y, mediante cuenta con un contador de
centelleo Packard Top Count, se determina la cantidad de
^{3}H-timidina que han incorporado las células en
proliferación. Se analizan los datos trazando gráficamente el % de
inhibición de la proliferación frente a la concentración del
compuesto de ensayo. A partir de este gráfico se determina un valor
de concentración inhibitoria (\muM) correspondiente al 50%
(IC_{50}; del inglés, inhibitory concentration).
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación
de los compuestos del presente invento, pero éste no se limita a los
detalles de aquéllos. Los puntos de fusión están sin corregir. Los
datos de resonancia magnética nuclear (NMR; del inglés, nuclear
magnetic resonance) se presentan en partes por millón (\delta) y
están referidos a la señal de seguimiento del deuterio que procede
del disolvente de las muestras (deuteriocloroformo, a menos que se
especifique otra cosa). Los reactivos comerciales se utilizaron sin
más purificación. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere
a N,N-dimetilformamida. Los espectros de masas de
baja resolución (LRMS; del inglés, low resolution mass spectra) se
registraron en un equipo Hewlett Packard 5989® utilizando ionización
química (amonio), o en una plataforma de ionización química a
presión atmosférica (APCI; del inglés, atmospheric pressure chemical
ionization) de Fisons (o Micro Mass) en que se usa una mezcla 50/50
de acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1% como agente
ionizante. "Temperatura ambiental" se refiere a
20-25ºC.
Método
A
Se añadieron 1,4 ml (23 milimoles) de ácido
acético a una disolución agitada de
1-bencil-4-metil-piperidin-3-ona
(2,3 gramos, 11,5 milimoles) [preparada mediante los métodos de M.
A. Iorio y G. Damia, Tetrahedron 26, 5.519 (1.970), y Grieco
et al., Journal of the American Chemical Society, 107, 1.768
(1.985), modificados al usarse metanol al 5% como un codisolvente,
incorporándose ambas referencias en su totalidad por referencia]
disuelta en 23 ml de metilamina 2 M en tetrahidrofurano y se agitó
la mezcla resultante durante 16 horas a temperatura ambiental en un
tubo herméticamente cerrado. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico
(4,9 gramos, 23 milimoles) y se agitó la nueva mezcla a temperatura
ambiental en un tubo herméticamente cerrado durante 24 horas, tras
las cuales se sofocó la reacción mediante la adición de hidróxido
sódico 1 N (50 ml). La mezcla de reacción fue luego sometida a
extracción con éter dietílico (3 x 80 ml), y las capas etéreas
combinadas fueron secadas sobre sulfato sódico (Na_{2}SO_{4}) y
fueron concentradas hasta sequedad in vacuo para obtener 1,7
gramos (69%) del compuesto del título en forma de sólido blanco.
LRMS: 219,1 (M+1).
Método
B
Se calentó a 100ºC en un tubo herméticamente
cerrado, durante 3 días, una disolución de
4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina
(2,4 gramos, 15,9 milimoles) [preparada mediante el método de
Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1.960), que se incorpora
por referencia en su totalidad] y el producto del Método A (1,7
gramos, 7,95 milimoles) disueltos en 2 equivalentes de trietilamina.
Después de enfriamiento a la temperatura ambiental y concentración
bajo presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía de
resolución rápida (sílice; metanol al 3% en diclorometano) para
obtener 1,3 gramos (50%) del compuesto del título en forma de aceite
incoloro. LRMS: 336,1 (M+1).
Método
C
Se añadieron 1,5 ml de ácido clorhídrico 2 N al
producto del Método B (0,7 gramos, 2,19 milimoles) disuelto en 15 ml
de etanol y se desgasificó la mezcla de reacción mediante purga con
nitrógeno. Luego se añadieron 0,5 gramos de hidróxido de paladio al
20% sobre carbono (50% de agua; Aldrich) a la mezcla de reacción y
se sacudió la mezcla resultante (Parr-Shaker) bajo
una atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa) a temperatura ambiental
durante 2 días. La mezcla de reacción filtrada a través de Celite
fue concentrada hasta sequedad in vacuo, y el residuo fue
purificado mediante cromatografía de resolución rápida (sílice;
metanol al 5% en diclorometano) para obtener 0,48 gramos (90%) del
compuesto del título. LRMS: 246,1 (M+1).
Método
D
Se añadieron 0,018 gramos (0,228 milimoles) de
cloruro de acetilo a una disolución agitada del producto del Método
C (0,03 gramos, 0,114 milimoles) disuelto en 5 ml de
diclorometano/piridina (10/1) y se agitó la mezcla resultante a
temperatura ambiental durante 18 horas. La mezcla de reacción fue
luego sometida a reparto entre diclorometano y una disolución
saturada de bicarbonato sódico (NaHCO_{3}). La capa orgánica fue
lavada de nuevo con disolución saturada de NaHCO_{3}, secada sobre
sulfato sódico y concentrada hasta sequedad in vacuo. El
residuo fue purificado mediante cromatografía preparativa en capa
fina (PTLC; del inglés, preparative thin layer chromatography)
(sílice; metanol al 4% en diclorometano) para obtener 0,005 gramos
(15%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. LRMS:
288,1 (M+1).
Los compuestos de los títulos de los Ejemplos
2-26 fueron preparados mediante un método análogo al
descrito en el Ejemplo 1.
[1-(2-amino-etanosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-amina.
LRMS: 353.
(1-etanosulfonil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-amina.
LRMS: 338.
[1-(butano-1-sulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-amina.
LRMS: 366.
Éster isobutílico del ácido
4-metil-3-metilamino-piperidina-1-carboxílico.
LRMS: 346.
N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-etil]-propionamida.
LRMS: 409.
Éster metílico del ácido
[2-(4-metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-etil]-carbámico.
LRMS: 411.
N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-etil]-isobutiramida.
LRMS: 423.
(1-metanosulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina.
LRMS: 310.
(1-etanosulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina.
LRMS: 324.
(1-propilsulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina.
LRMS: 338.
(1-butilsulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina.
LRMS: 352.
2,2-dimetil-N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-etil]-propionamida.
LRMS: 437.
3-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-3-oxo-propionitrilo.
LRMS: 313.
Éster terc-butílico del ácido
[3-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico.
LRMS: 417.
Metil-[4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-amina.
LRMS: 352.
3-amino-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-propan-1-ona.
LRMS: 317.
2-metoxi-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-etanona.
LRMS: 318.
2-dimetilamino-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-etanona.
LRMS: 331.
Éster terc-butílico del ácido
[3-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico.
LRMS: 417.
3,3,3-trifluoro-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-propan-1-ona.
N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-acetamida.
LRMS: 345.
3-etoxi-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-propan-1-ona.
LRMS: 346.
Metilamida del ácido
4-metil-3-metilamino-piperidina-1-carboxílico.
LRMS: 303.
Dietilamida del ácido
4-metil-3-metilamino-piperidina-1-carboxílico.
LRMS: 345.
Metil-[4-metil-1-(2-metilamino-etanosulfonil)-piperidin-3-il]-amina.
LRMS: 367.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula
o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
fórmula en la
que
R^{1} es un grupo de fórmula
en la
que
y es 0, 1 ó 2;
R^{4} es seleccionado del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alquinilo
(C_{2}-C_{6}), en el que los grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio,
hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
ciano, nitro, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), o acil
(C_{1}-C_{6})-amino; o R^{4}
es cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) en que el grupo
cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo,
amino, trifluorometilo, acil
(C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
ciano, ciano-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), nitro,
nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), o
acil (C_{1}-C_{6})-amino;
R^{5} es un piperidinilo sustituido con de uno
a cinco sustituyentes seleccionados entre carboxilo, ciano, amino,
deuterio, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxilo (C_{1}-C_{6}), halo, acilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-,
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), nitro,
ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}),
halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),
nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}),
trifluorometilo, trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino, acil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
amino-acilo (C_{1}-C_{6}),
amino-acil
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-acilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-acilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{15}R^{16}N-CO-O-,
R^{15}R^{16}N-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-S(O)_{m},
R^{15}R^{16}NS(O)_{m},
R^{15}R^{16}NS(O)_{m}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{15}S(O)_{m}R^{16}N y
R^{15}S(O)_{m}R^{16}N-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en los que m es 0, 1 ó 2,
y cada uno de R^{15} y R^{16} es independientemente seleccionado
entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}); o un
grupo de fórmula
en la
que
a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada uno de b, c, e, f y
g es independientemente 0 ó 1;
d es 0, 1, 2 ó 3;
X es S(O)_{n} en que n es
0, 1 ó 2; oxígeno, carbonilo, o -C(=N-ciano)-;
Y es S(O)_{n} en que n es
0, 1 ó 2; o carbonilo;
Z es carbonilo, C(O)O-,
C(O)NR-, o S(O)_{n} en que n es
0, 1 ó 2;
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10} y R^{11} es independientemente seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino,
trifluorometilo, acil
(C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
ciano, ciano-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), nitro,
nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
acil (C_{1}-C_{6})-amino; y
R^{12} es carboxilo, ciano, amino, oxo,
deuterio, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), halo, acilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-,
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
nitro, ciano-alquilo
(C_{1}-C_{6}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), nitro-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino, acil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
amino-acilo (C_{1}-C_{6}),
amino-acil
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-acilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-acilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{15}R^{16}-N-CO-O-,
R^{15}R^{16}N-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), R^{15}C(O)NH,
R^{15}OC(O)NH, R^{15}NHC(O)NH,
alquil
(C_{1}-C_{6})-S(O)_{m},
alquil
(C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{15}R^{16}NS(O)_{m},
R^{15}R^{16}NS(O)_{m}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{15}S(O)_{m}R^{16}N o
R^{15}S(O)_{m}R^{16}N-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en los que m es 0, 1 ó 2,
y cada uno de R^{15} y R^{16} es independientemente seleccionado
entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}); y
R^{3} es hidrógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que y es 0.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el que R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{6}),
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que a es 0,
b es 1, X es carbonilo, c es 0, d es 1,
e es 0, f es 0, y g es 0.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que R^{12} es ciano,
trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquinilo (C_{2}-C_{6}),
ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), o
alquil
(C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}
en que m es 0, 1 ó 2.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado del grupo que consiste en:
metil-[4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
éster metílico del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
dimetilamida del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-but-3-in-1-ona;
1-{3-[(5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
y
1-{3-[(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que dicho compuesto es
3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y,
opcionalmente, uno o más agentes adicionales que modulan el sistema
inmune de un mamífero o agentes antiinflamatorios.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1-7 o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación
con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de
un mamífero o con agentes antiinflamatorios, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con la
inhibición de proteína quinasas o Janus Quinasa (JAK3).
11. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1-7 o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación
con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de
un mamífero o con agentes antiinflamatorios, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico
de un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos
trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis
reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a
la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos
autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de
Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero,
incluyendo un ser humano.
12. Una combinación que comprende un compuesto de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes
adicionales que modulan el sistema inmune de un mamífero o agentes
antiinflamatorios.
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