NO310619B1 - Acetamidderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse - Google Patents

Acetamidderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO310619B1
NO310619B1 NO19974685A NO974685A NO310619B1 NO 310619 B1 NO310619 B1 NO 310619B1 NO 19974685 A NO19974685 A NO 19974685A NO 974685 A NO974685 A NO 974685A NO 310619 B1 NO310619 B1 NO 310619B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
phenyl
dimethyl
hydrogen atom
methyl
Prior art date
Application number
NO19974685A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974685L (no
NO974685D0 (no
Inventor
Teruya Murata
Katsuhiko Hino
Makoto Oka
Mari Itoh
Kiyoshi Furukawa
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co
Publication of NO974685D0 publication Critical patent/NO974685D0/no
Publication of NO974685L publication Critical patent/NO974685L/no
Publication of NO310619B1 publication Critical patent/NO310619B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår et nytt acetamidderivat som virker selektivt på benzodiazepinreseptorer av perifer "typ©/ nærmere bestemt et acetamidderivat med en 2-fenyl-4-pyrimidinylaminogruppe eller en 2-fenyl-4-pyrimidinyloksy-gruppe, en fremgangsmåte for fremstilling av disse, og et far-masøytisk preparat inneholdende disse.
K- jent teknikk
I sentralnervesystemet hos pattedyr, innbefattende mennesker, er det tre typer av benzodiazepin- (heretter leilighetsvis angitt som BZ) gjenkjennelsesseter, og hvert er angitt som benzodiazepinreseptorer av sentral type (( olt æ2) og en benzodiazepinreseptor av perifer type (co3) (heretter leilighetsvis angitt som BZcOj-reseptor, BZco2-reseptor og BZco3-resep-tor). Blant disse er BZ-reseptoren av perifer type ujevnt fordelt i det perifere vev eller organer slik som nyre, lever, hjerte, etc, men den er spesielt fordelt med høy densitet i cellene av endokriniumorganer slik som binyrer, testikler etc, eller i celler som dypt deltar i inflammasjons-immunsys-temet i hele kroppen, slik som mastceller, lymfocytter, mak-rofager, blodplater etc, slik at den fysiologiske rolle til BZ-reseptoren av perifer type nylig har tiltrukket seg stor oppmerksomhet. På den annen side er BZ-reseptoren av perifer type ganske mye til stede i den mitokondriale membran av glialceller i hjernen og deltar i kolesterolinngangen i den mitokondriale membran og er således antatt å virke på biosyn-tesegangen av kolesterol over i neurosteroider slik som allopregnanolon, allotetrahydrodeoksykortikosteron (THDOC) etc,
via pregnenolon. Det er således antatt at stimulering av BZ-reseptoren av perifer type akselererer syntesen av neurosteroider i hjernen som påvirker kloridionkanalåpningsproses-sen ved binding til det neurosteroidspesifikke gjenkjennelses-sete på y-aminosmørsyre-A-reseptoren (heretter leilighetsvis angitt Som GABAA-reseptor) [jf Romeo, E. et al., J. Pharmacdl. Exp. Ther., 262, 971-978 (1992)].
En forbindelse som har en ikke-BZ-kjerne og som selektivt utviser en affinitet for BZ-reseptoren av perifer type, er blitt beskrevet i japansk første patentpublikasjon (Kokai) nr. 201756/1983 (EP-A-94271), og senere er forskjellige forbindelser beskrevet i mye litteratur innbefattende patentsøknader. Det finnes imidlertid ingen forbindelse som virkelig er blitt anvendt som et medikament.
Som en forbindelse med en ikke-BZ-kjerne og som selektivt utviser en affinitet for BZ-reseptorer av perifer type, i tillegg til den ovenfor angitte, er det kjent forbindelser beskrevet i japansk første patentpublikasjon (Kokai) nr. 5946/1987 og 32058/1990.
Japansk patentpublikasjon (Kokai) nr. 5946/1987 (EP-A-205375, US patentskrift 4788199) beskriver amidforbindelser av følgende formel som bindes til BZ-reseptoren av perifer type, og som er anvendbare som anxiolytiske midler, antikon-vulsive midler og antiangina-midler, og for behandling av immunsvekkelsessyndrom.
hvori A er et nitrogenatom eller =CH-; B er et nitrogenatom eller =CH-; V og W er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe eller en alkoksygruppe som begge har 1 til 3 karbona tomer etc; Z er bundet i orto- eller para-stilling med hensyn til B, og er en fenylgruppe, en tienylgruppe, en pyridylgruppe eller en fenylgruppe substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra et halogenatom, en alkylgruppe eller en alkoksygruppe som begge har 1 til 4 karbonatomer, trifluormetylgruppe og en nitrogruppe; en kjede av -X-(CH2)n-(CHR)ni-CONR1R2 bundet i orto- eller para-stilling méd hensyn til B; R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer; Rx og R2 er like eller forskjellige, og hver er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en sykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en fenylgruppe, en fenylalkylgruppe eller en sykloalkylalkyl-gruppe hvori alkylgruppen har 1 til 3 karbonatomer og sykloalkylgruppen har 3 til 6 karbonatomer, eller en alkenylgruppe med 3 til 6 karbonatomer hvori dobbeltbindingen ikke er lokalisert ved 1,2-stillingen med hensyn til nitrogenatornet, og Rx og R2 kan kombineres sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, for å danne pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-eller tiomorfolinring; X er -CHR3-, -NR4-, -SO-, -S02-, et oksygenatom eller et svovelatom; R3 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer; R4 er en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer; m er 0 eller 1; og n er 0, 1 eller 2,
forutsatt at når X er -SO-, -S02- eller -NR4-, skal
det totale antall av m + n være minst 1, og at når både A og B er et nitrogenatom og Z er ved para-stilling med hensyn til B, skal X ikke være -CHR3-, og at når A er =CH-, B er et nitrogenatom, Z er i orto-stilling med hensyn til B, X er et oksygenatom og R er et hydrogenatom, er det totale antall av m + n forskjellig fra 1, og utelukkende 2-fenyl-4-kinolyl-N,N-di-metylkarbamat.
Japansk patentpublikasjon (Kokai) nr. 32058/1990 (EP-A-346208, US patentskrift 5026711) beskriver at 4-amino-3-kar-boksykinolinforbindelser med den etterfølgende formel utviser en affinitet for BZ-reseptoren av perifer type både in vivo og in vitro, og kan anvendes ved profylakse eller behandling av humane, kardiovaskulære sykdommer, eller som et antiallergisk middel, eller ved profylakse eller behandling av infeksiøse sykdommer, eller ved behandling av angst.
hvori Rx og R2 hver er et hydrogenatom, en C1-C6-alkylgruppe eller en C2-C6-alkenylgruppe, en fenylgruppe eller en benzylgruppe, eller Rx og R2 kan kombineres sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, for å danne en mettet C4-C8-hetero-syklisk gruppe; R3 er et hydrogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe, en fenylgruppe eller en C7-C9-fenylalkylgruppe; R4 er et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe; R5 og R6 er hver et hydrogenatom, et halogenatom, en C1-C3-alkyl- eller alkoksygruppe, en nitrogruppe, en trifluormetylgruppe, eller kombineres sammen for å danne en metylendioksygruppe; Z er 0R7 (R7 er et hydrogenatom eller en Cj-Cg-alkylgruppe), NR8R9 (R8 og R9 er hver et hydrogenatom, en (^-(^-alkylgruppe, en fenylgruppe eller en benzylgruppe), en C^-C^-alkylgruppe, en benzylgruppe, en C4-C6-arylgruppe som eventuelt kan ha et heteroatom; R10 er et hydrogenatom, en C^-C^-alkylgruppe eller en fenylgruppe (forutsatt at når Z ikke er en benzylgruppe eller en arylgruppe, er R3 ikke et hydrogenatom, og en fenylgruppe og en benzylgruppe eventuelt kan være substituert med et halogenatom, en C1-C3-alkoksy-, alkyl- eller tioalkylgruppe, en nitrogruppe, en trifluormetylgruppe eller en hydroksygruppe, og disse alkyl- og alkoksygrupper er rettkjedede, forgrenede eller sykliske); n er 0, 1 eller 2; p er 0 eller 1; én av A, B, C og D er N, og de andre er hver CH, eller alle A, B, C og D er hver CH.
På den annen side er det kjent enkelte acetamidderivater med en 2-fenyl-4-pyrimidinylaminogruppe. Eksempelvis beskriver US patentskrift 3631036 enkelte forbindelser representert ved 2-(5-cyan-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)acetamid som et syntesemellomprodukt for 5-amino-2,6-disubstituerte-7H-pyr-rolo[2,3-d]pyrimidiner. US patentskrift 3631045 beskriver enkelte forbindelser representert ved 2-(5-cyan-6-metylamino-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)acetamid som et syntesemellomprodukt for 4,5-diamino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiner. De farmakologiske aktiviteter av disse forbindelser er imidlertid ennå ikke blitt beskrevet.
Enn videre beskriver Pharmazie, 43, 537-538 (1988)-enkelte forbindelser representert ved 2-(5-acetyl-6-metyl-2-fenyl-4-pyrimidinyltio)-N-(4-klorfenyl)acetamid og 2-(5-ace-tyl-6-metyl-2-feny1-4-pyrimidiny1tio)-N-(4-metylfenyl)acetamid som et syntesemellomprodukt for tieno[2,3-d]pyrimidinderi-vater. Enn videre er det også beskrevet i angitte litteratur at 2-(5-acetyl-6-metyl-2-fenyl-4-pyrimidinyltio)-N-(4-klorfenyl)acetamid utviser antibakteriell aktivitet overfor Bacillus subtilis.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnere har utført grundige studier for å fremstille en forbindelse som virker selektivt og kraftig på BZo)3-reseptoren, og har funnet acetamidderivatene av etterfølgende formel (I), og har sluttelig fullført foreliggende oppfinnelse.
Et mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et nytt acetamidderivat som virker selektivt og kraftig på BZO)3-reseptoren, nærmere bestemt å tilveiebringe et acetamidderivat som har en 2-fenyl-4-pyrimidinylaminogruppe eller en 2-fenyl-4-pyrimidinyloksygruppe. Spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en anvendbar forbindelse med en anxiolytisk aktivitet og som er anvendbar ved behandling av immunsykdommer. Et ytterligere mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat inneholdende angitte forbindelse. Disse mål og fordelaktige trekk ved foreliggende oppfinnelse vil klart fremgå for fagmannen ut fra den etterfølgende beskrivelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et acetamidderivat som er kjennetegnet ved formel (I):
hvori X er -0- eller -NR4-,
Rx er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en sykloalkyl-lavere alkylgruppe,
R2 er en lavere alkylgruppe, en sykloalkylgruppe, en med halogen eller lavere alkoksy substituert eller usubstituert fenylgruppe, eller en usubstituert fenyl-lavere alkylgruppe, eller Rx og R2 kan eventuelt kombineres sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, for å danne en gruppe av formelen:
hvori A er -CH2-, -0- eller -NH-, Ra og Rb er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, eller når A er en enkeltbind-ing og Ra og Rb er lokalisert ved 2-stillingen og 3-stillingen, kan karbonatomene i 2-stillingen og 3-stillingen og Ra og Rb eventuelt kombineres for å danne en fenylring,
R3 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en hydroksy-lavere alkylgruppe,
R4 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, eller R3 og R4 kan eventuelt kombineres sammen med karbonatomet og nitrogenatomet til hvilke de er bundet, for å danne pyrrolidin-, piperidin- eller 2,3-dihydro-lH-indolring,
R5 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en hydroksy-lavere alkylgruppe, et halogenatom, en aminogruppe, en acylaminogruppe, en nitrogruppe, eller en lavere alkoksykarbonylgruppe,
R6 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en trifluormetylgruppe eller en usubstituert fenylgruppe, eller R5 og R6 kan eventuelt kombineres for å danne -(CH2)n- (n er 3, 4, 5 eller 6),
R7 er et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkoksygruppe, en trifluormetylgruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe,
R8 er et hydrogenatom eller et halogenatom,
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Det farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt av forbindelsen av formel (I) innbefatter et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av forbindelsen av formel (I) som utviser basisitet tilstrekkelig til å danne et syreaddisjonssalt derav, f.eks. et salt med en uorganisk syre slik som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat etc, eller et salt med en organisk syre slik som maleat, fumarat, oksalat, sitrat, tartrat, laktat, benzoat, metansulfonat etc Forbindelsen av formel (I) og et syreaddisjonssalt derav kan eksistere i form av et hydrat og/eller et solvat, og foreliggende oppfinnelse innbefatter også disse hydrater og solvater.
Forbindelsen av formel (I) kan ha ett eller flere asymmetriske karbonatomer og ved hvilke stereoisomerer derav er mulig, og forbindelsene av formel (I) kan eksistere i en blanding av to eller flere stereoisomerer.
Uttrykkene anvendt i foreliggende beskrivelse og krav, er forklart nedenfor.
Den lavere alkylgruppe og den lavere alkoksygruppe innbefatter en rettkjedet eller forgrenet alkyl- eller alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer med mindre annet er definert. Den lavere alkylgruppe er f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl og heksyl. De lavere alkyl-grupper for R3, R4, R5, R6, R7 og R8 er fortrinnsvis slike som har 1 til 4 karbonatomer. Den lavere alkoksygruppe er f.eks. metoksy, etoksy, propoksy og butoksy. Den lavere alkenylgruppe innbefatter slike som har en dobbeltbinding bortsett fra mellom 1- og 2-stilling, og som har 3 til 6 karbonatomer, f.eks. allyl og 2-butenyl. Sykloalkylgruppen innbefatter slike som har 3 til 8 karbonatomer, f.eks. syklopropyl, syklobutyl, syk-lopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og syklooktyl. Den sykloalkyl-lavere alkylgruppe innbefatter en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer som er substituert med en av de ovenfor nevnte sykloalkylgrupper, f.eks. syklopropylmetyl, syklopentylmetyl og sykloheksylmetyl. Halogenatomet er fluor, klor, brom og
jod.
Blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er den foretrukne en forbindelse av formel (I) hvori Rx og R2 er like eller forskjellige, og hver er en lavere alkylgruppe, eller Rx er en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en sykloalkyl-lavere alkylgruppe, og R2 er en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe, eller Rx og R2 kan eventuelt kombineres sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, for å danne en gruppe av formelen:
hvori A' er -CH2- eller -0-, og Ra' og Rb' er like eller forskjellige, og hver er en lavere alkylgruppe, R5 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en hydroksy-lavere alkylgruppe, et halogenatom, en aminogruppe, en acylaminogruppe, en nitrogruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe.
Den mer foretrukne forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er en forbindelse av formel (I) hvori Rx og R2 er like eller forskjellige, og hver er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe eller en butylgruppe, eller Rx er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe, en allylgruppe eller en syklopropylmetylgruppe, og R2 er en fenylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert med et halogenatom eller en metoksygruppe, R3 er et hydrogenatom, R5 er et hydrogenatom, en metylgruppe, en etylgruppe eller en hydroksymetylgruppe, R6 -er en metylgruppe eller en fenylgruppe, eller R5 og R6 kan eventuelt kombineres for å danne -(CH2)4-, R7 er et hydrogenatom, et halogenatom, en C1-C3-alkoksygruppe, en trifluormetylgruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe, R8 er et hydrogenatom.
Den ytterligere foretrukne forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er en forbindelse av formel (I) hvori X er -0- eller -NR4' -, Rx og R2 er like eller forskjellige, og hver er en etylgruppe, en propylgruppe eller en butylgruppe, eller Rx er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en allylgruppe eller en syklopropylmetylgruppe, og R2 er en fenylgruppe, en halogenfenylgruppe eller en metoksyfenylgruppe, R3 er et hydrogenatom, R4' er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe, eller R3 og R4' kan eventuelt kombineres sammen med karbonatomet og nitrogenatomet til hvilke de er bundet for å danne en pyrrolidinring eller en 2,3-dihydro-lH-indolring, R7 er et hydrogenatom, et halogenatom, en metoksygruppe, en trifluormetylgruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe, og R8 er et hydrogenatom.
Den spesielt foretrukne forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er et acetamidderivat av den etterfølgende formel (I') eller formel (I") eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
hvori X' er -0- eller -NR411 -, Rx' og R2' er begge en etylgruppe eller en propylgruppe, eller Rx' er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en allylgruppe eller en syklopropylmetylgruppe, R2' er en fenylgruppe eller en 4-halogenfenylgruppe, eller en 4-metoksyfenylgruppe, R3' er et hydrogenatom, R4" er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe, R7' er et hydrogenatom, et halogenatom, en metoksygruppe, en trifluormetylgruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe, eller
et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Blant forbindelsene av formel (I') er forbindelsene av formel (I') hvori X' er -0- eller X' er -NH-, mest foretrukne .
hvori Rx' og R2' er begge en etylgruppe eller en propylgruppe, eller Rx' er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en allylgruppe eller en syklopropylmetylgruppe, R2' er en fenylgruppe eller en 4-halogenfenylgruppe eller en 4-metoksyfenylgruppe, R5' er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe, R7' er et hydrogenatom, et halogenatom, en metoksygruppe, en trifluormetylgruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe,
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Eksempler på den mest foretrukne forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er de etterfølgende forbindelser og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino]-N,N-dietylacetamid;
N-(4-klorfenyl)-N-metyl-2-(5, 6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)acetamid;
2-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino]-N-(4-fluorfenyl)-N-metylacetamid;
2-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino]-N,N-dipropylacetamid;
2-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino]-N-metyl-N-fenylacetamid;
2-( 5, 6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N-fenyl-N-propylacetamid;
2- [2-(4-klorfenyl) - 5, 6-dimetyl-4-pyrimidinylamino] -N-etyl-N-fenylacetamid;
2-( 5, 6-dimetyl-2-f enyl-4-pyrimidinyloksy) -N, N-dipropylacetamid;
2-(2,6-difenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylacetamid;
2- [5, 6-dimetyl-2-(4-trif luormetylfenyl) -4-pyrimidinylamino]-N,N-dipropylacetamid;
N-etyl-2- [ 5, 6-dimetyl-2- (4-aminof enyl) -4-pyrimidinyl-oksy]-N-fenylacetamid;
2- [2-(4-klorfenyl)-5, 6-dimetyl-4-pyrimidinyloksy] -N-metyl-N-fenylacetamid og
2- (5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloksy)-N-fenyl-N-propylacetamid.
I de etterfølgende referanseeksempler og eksempler, er følgende forkortelser anvendt for å forenkle beskrivelsen.
Ac: acetylgruppe
Me: metylgruppe
Et: etylgruppe
Pr: propylgruppe
i-Pr: isopropylgruppe
Bu: butylgruppe
i-Bu: isobutylgruppe
syklopropylmetylgruppe
Ph: fenylgruppe
Således betyr Ph-4-Cl en 4-klorfenylgruppe, og Ph-4-F betyr 4-fluorfenylgruppe.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. fremstilles ved følgende fremgangsmåter.
Fremgangsmåte ( a)
Forbindelsen av formel (I) hvori X er -NR4-, fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (II):
hvori Z er et forlatende atom eller en forlatende gruppe, R51 er de samme grupper som definert* ovenfor for R5, bortsett fra at en hydroksy-lavere alkylgruppe, en aminogruppe, en amino-lavere alkylgruppe, en karboksylgruppe og en karboksy-lavere alkylgruppe er beskyttet, og R6, R7 og R8 er det samme som definert ovenfor,
med en forbindelse av formel (III):
hvori R31 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en beskyttet hydroksy-lavere alkylgruppe, og Rx, R2 og R4 er det samme som definert ovenfor, etterfulgt, om nødvendig, av fjerning av de beskyttende grupper fra produktet.
Det forlatende atom eller den forlatende gruppe representert ved Z i den ovenfor angitte formel (II), innbefatter et atom eller en gruppe som kan fjernes i form av HZ-sammen med hydrogenatomet av NH-gruppen av forbindelsen (III) under reaksjonsbetingelsene, f.eks. et halogenatom (f.eks. klor, brom, jod), en lavere alkylsulfonyloksygruppe (f.eks. metansulfonyloksy), en trihalogenmetansulfonyloksygruppe
(f.eks. trifluormetansulfonyloksy) og en arylsulfonyloksy-gruppe (f.eks. benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy).
Den beskyttede hydroksygruppe for R31 eller R51 i de ovenfor angitte formler (II) og (III) innbefatter en hydroksygruppe som er beskyttet av en beskyttende gruppe som kan fjernes ved hydrogenolyse, f.eks. benzyloksy, 4-klorbenzylok-sy, 3-brombenzyloksy, 4-fluorbenzyloksy, 4-metylbenzyloksy og 4-metoksybenzyloksy. Den beskyttede aminogruppe eller beskyttede aminogruppe for R51 i formel (II) innbefatter en aminogruppe eller aminogruppe som er beskyttet med en beskyttende gruppe som kan fjernes ved hydrogenolyse, f.eks. benzyloksy-karbonylamino, 3- eller 4-klorbenzyloksykarbonylamino, 4-brom-benzyloksykarbonylamino, 4-fluorbenzyloksykarbonylamino, 4-metylbenzyloksykarbonylamino og 4-metoksybenzyloksykarbonyl-amino. Den beskyttede karboksylgruppe eller beskyttede karboksylgruppe for R51 i formel (II) innbefatter en karboksylgruppe eller karboksylgruppe som er beskyttet med en beskyttende gruppe som kan fjernes ved hydrolyse eller hydrogenolyse, f.eks. én som er eksemplifisert ovenfor innen forklaringen av uttrykkene anvendt i foreliggende beskrivelse og krav.
Omsetningen av forbindelsen (II) og forbindelsen (III) utføres under atmosfæretrykk eller under trykk i et egnet løsningsmiddel eller uten løsningsmiddel.
Løsningsmidlet innbefatter f.eks. aromatiske hydrokarboner (f.eks. toluen, xylen), ketoner (f.eks. metyletylketon, metylisobutylketon), etere (f.eks. dioksan, diglym), alkoholer (f.eks. etanol, isopropanol, butanol), acetonitril, dimetylformamid og dimetylsulfoksid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, og basen innbefatter f.eks. alkalimetallkarbonater (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat), alkalimetallhydrogenkarbonater (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat) og tertiære aminer (f.eks. trietylamin), men overskuddsmengden av forbindelsen (III) kan i stedet anvendes som en base. Reaksjonstemperaturen varierer i henhold til type av utgangsforbindelser eller reaksjonsbe*-tingelser, men er vanligvis innen området på ca. 40 °C til ca. 200 °C, fortrinnsvis i området på 100 °C til 170 °C.
Når R31 og/eller R51 av det således erholdte produkt har en beskyttende gruppe, kan disse beskyttende grupper fjer-
nes ved hydrogenolyse og/eller hydrolyse.
Hydrogenolysen utføres ved en konvensjonell metode, f.eks. ved omsetning med hydrogen i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en katalysator slik som palladium-karbon, Raney-nik-kel etc. Løsningsmidlet innbefatter f.eks. alkoholer (f.eks. etanol, metanol), vann, eddiksyre, dioksan og tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur på fra ca. 0 °C til ca. 80 °C under atmosfæretrykk eller under trykk.
Hydrolysen utføres ved en konvensjonell metode, f.eks. ved kontakt med vann i et egnet løsningsmiddel under sure eller basiske betingelser. Løsningsmidlet innbefatter f.eks. alkoholer (f.eks. metanol, etanol, isopropanol), dioksan, vann og en blanding av disse løsningsmidler. Syren innbefatter f.eks. uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, svovelsyre) og organiske syrer (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre). Basen innbefatter f.eks. alkalimetallhydroksider (f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid) og alkalimetallkarbonater (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat). Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur på fra ca. 20 °C til 100 °C.
Utgangsforbindelsen (II) fremstilles ved å underkaste en forbindelse av formel (IV):
hvori Y er et oksygenatom eller et svovelatom, og R51, R6, R7 og R8 er det samme som definert ovenfor, en halogenering eller sulfonylering på konvensjonell måte.
Halogeneringen utføres ved omsetning av forbindelsen (IV) med et halogeneringsmiddel (f.eks. fosforoksyklorid, fos-fortribromid). Sulfonyleringen utføres f.eks. ved omsetning av forbindelsen (IV) hvori Y er et oksygenatom, med et sulfonyl-eringsmiddel (f.eks. metansulfonylklorid, p-toluensulfonyl-klorid, trifluormetansulfonylklorid, trifluormetansulfonsyre-anhydrid).
Utgangsforbindelsen (IV) kan være kommersielt tilgjengelig, men kan fremstilles ved en konvensjonell metode, f.eks. ved metoden beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 74, 842
(1952), Chem. Ber., 95, 937 (1962), J. Org. Chem., 29, 2887
(1964), eller ved metodene beskrevet i de etterfølgende referanseeksempler 1, 20 og 41-(1), -(3) eller ved en modifisert" metode derav.
En annen utgangsforbindelse (III) fremstilles ved en konvensjonell metode, f.eks^ ved metoden beskrevet i japansk første patentpublikasjon (Kokai) nr. 32058/1990, eller ved metodene beskrevet i de etterfølgende referanseeksempler 45, 59 og 70, eller ved en modifisert metode derav.
Fremgangsmåte ( b)
Forbindelsen av formel (I) hvori X er -0- og R3 er et hydrogenatom, fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (II' ): hvori Zx er et halogenatom, og R51, R6, R7 og R8 er det samme som definert ovenfor, med en forbindelse av formel (V):
hvori R: og R2 er det samme som definert ovenfor, og, om nød-vendig, etterfulgt av fjerning av de beskyttende grupper fra
produktet.
Omsetning av forbindelsen (II') og forbindelsen (V) utføres i nærvær av en base i et egnet løsningsmiddel, eller uten løsningsmiddel under trykk eller under atmosfæretrykk. Løsningsmidlet innbefatter f.eks. toluen, xylen, dimetoksy-etan, 1,2-dikloretan, aceton, metyletylketon, dioksan, diglym, etylacetat, dimetylformamid og dimetylsulfoksid. Basen innbefatter f.eks. natriumhydrid, trietylamin, kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur på fra ca. -10 °C til ca. 150 °C, fortrinnsvis ved en temperatur på fra ca. 10 °C til ca. 70 °C.
Når R51 i det således erholdte produkt har en beskyttende gruppe, kan de beskyttende grupper fjernes ved hydrogenolyse eller hydrolyse på samme måte som i den ovenfor angitte fremgangsmåte (a).
Utgangsforbindelsen (V) fremstilles ved å underkaste en forbindelse av formel (VI):
hvori R er en lavere alkylgruppe, og Rx og R2 er det samme som definert ovenfor, en reduksjon ved en konvensjonell metode.
Reduksjonen av forbindelsen (VI) utføres i en alkohol (f.eks. metanol, etanol), en eter (f.eks. tetrahydrofuran) eller en blanding av disse løsningsmidler, og ved anvendelse av et reduksjonsmiddel, slik som litiumborhydrid, ved en temperatur på fra ca. -5 °C til ca. 0 °C.
Utgangsforbindelsen (VI) fremstilles ved en konvensjonell metode, eller ved metoden beskrevet i etterfølgende referanseeksempel 81-(1), eller ved en modifisert metode derav.
Fremgangsmåte ( c)
Forbindelsen av formel (I) hvori X er -0-, fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (IVa): hvori R51, R6, R7 og R8 er det samme som definert ovenfor, med en forbindelse av formel (VII):
hvori Zlf Rlf R2 og R31 er det samme som definert ovenfor, etterfulgt, om nødvendig, av fjerning av de beskyttende grupper fra produktet.
Reaksjonen av forbindelsen (IVa) og forbindelsen (VII) utføres under de samme betingelser slik som løsningsmid-del, base eller reaksjonstemperatur, som de i den ovenfor angitte fremgangsmåte (b).
Når R31 og/eller R51 i produktet har en beskyttende gruppe, kan de beskyttende grupper fjernes ved hydrogenolyse og/eller hydrolyse på samme måte som i den ovenfor angitte fremgangsmåte (a).
Forbindelsen (VII) fremstilles ved en konvensjonell metode, f.eks. ved metoden beskrevet i japansk første patentpublikasjon (Kokai) nr. 64/1987, eller ved metoden beskrevet i det etterfølgende referanseeksempel 83, eller ved en modifisert metode derav.
Fremgangsmåte ( d)
Forbindelsen av formel (I) fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VIII): hvori X, R31, R51, R6, R7 og R8 er det samme som definert ovenfor, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse av formel (IX):
hvori Rx og R2 er det samme som definert ovenfor, etterfulgt, om nødvendig, av fjerning av de beskyttende grupper fra produktet .
Det reaktive derivat av forbindelsen (VIII) innbefatter f.eks. en lavere alkylester (f.eks. metylester), en aktiv ester, et syreanhydrid og et syrehalogenid (f.eks. et syre-klorid). Den aktive ester innbefatter f.eks. p-nitrofenyl-ester, 2,4,5-triklorfenylester og N-hydroksysuccinimidester. Syreanhydridet innbefatter f.eks. et symmetrisk syreanhydrid og et blandet syreanhydrid. Det blandede syreanhydrid innbefatter f.eks. et blandet syreanhydrid med et alkylklorkarbonat slik som etylklorkarbonat, isobutylklorkarbonat, et blandet syreanhydrid med et aralkylklorkarbonat slik som benzylklor-karbonat, et blandet syreanhydrid med et arylklorkarbonat slik som fenylklorkarbonat, og et blandet syreanhydrid med en alkansyre slik som isovaleriansyre og pivalinsyre.
Når forbindelsen (VIII) anvendes per se, kan reaksjonen utføres i nærvær av et kondenseringsmiddel, slik som N,N'-disykloheksylkarbodiimid, l-etyl-3-(3-dimetylaminopro-pyl)karbodiimid-hydroklorid, N,N'-karbonyldiimidazol, N, N' - karbonyldisuccinimid, l-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydro-kinolin, difenylfosforylazid, propansulfonsyreanhydrid og ben-zotriazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)f osf oniunr heksafluorfos-fat.
Reaksjonen av forbindelsen (VIII) eller et reaktivt derivat derav med forbindelsen (IX) utføres i et løsningsmid-del eller uten et løsningsmiddel. Løsningsmidlet varierer i-henhold til typen av utgangsforbindelser etc, men innbefatter f.eks. aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, xylen), etere (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan), halogenerte hydrokarboner (f.eks. metylenklorid, kloroform), alkoholer (f.eks. etanol, isopropanol), etylacetat, aceton, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, etylenglykol, vann etc, og disse løsningsmidler kan anvendes alene eller i form av en blanding av to eller flere løsningsmidler. Reaksjonen utføres i nærvær av en base om nødvendig, og basen innbefatter f.eks. alkalimetallhydroksider (f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid), alkalimetallkarbonater (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat), alkalimetallhydrogenkarbonater (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat), og organiske baser slik som trietylamin, tributylamin, diiso-propyletylamin, N-metylmorfolin, men overskuddsmengden av forbindelsen (IX) kan anvendes istedenfor base. Reaksjonstemperaturen varierer i henhold til typen av utgangsforbindelser, men er vanligvis i området på ca. -30 °C til ca. 200 °C, fortrinnsvis i området fra ca. -10 °C til ca. 150 °C.
Når R31 og/eller R51 i det således erholdte produkt har en beskyttende gruppe, kan disse beskyttende grupper fjernes ved hydrogenolyse og/eller hydrolyse på samme måte som i den ovenfor angitte fremgangsmåte (a).
Forbindelsen av formel (VIII) hvori X er et oksygenatom, fremstilles f.eks. ved den ovenfor angitte fremgangs-måten (c), dvs. ved omsetning av den ovenfor angitte forbindelse (IVa) med en forbindelse av formel (X): hvori 1X, R og R31 er det samme som definert ovenfor, på samme måte som i fremgangsmåte (c), etterfulgt av at produktet underkastes hydrolyse på konvensjonell måte.
Forbindelsen av formel (X) er kommersielt tilgjengelig, men kan fremstilles på konvensjonell måte.
Forbindelsen av formel (VIII) hvori X er -NR4-, fremstilles f.eks. ved den ovenfor angitte fremgangsmåte (a), dvs. ved omsetning av forbindelsen (II) med en forbindelse av formel (XI):
hvori R' er en lavere alkylgruppe, benzylgruppe eller en benzylgruppe som er substituert med et halogenatom, metylgruppe eller metoksygruppe, og R31 og R4 er det samme som definert ovenfor, på samme måte som i fremgangsmåte (a), etterfulgt av at produktet underkastes hydrolyse eller hydrogenolyse på konvensjonell måte.
Forbindelsen (XI) er kommersielt tilgjengelig, men kan fremstilles ved en konvensjonell metode.
Fremgangsmåte ( e)
Forbindelsen av formel (I) hvori Rx er en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en sykloalkyl-lavere alkylgruppe, fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (XII): hvori X, R2, R3, R5, R6, R7 og R8 er det samme som definert ovenfor, med en forbindelse av formel (XIII):
hvori R1X er en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en sykloalkyl-lavere alkylgruppe, og Zx er det samme som definert ovenfor, etterfulgt, om nødvendig, av fjerning av de beskyttende grupper fra produktet.
Reaksjonen av forbindelsen (XII) og forbindelsen (XIII) utføres vanligvis i et egnet løsningsmiddel. Løsnings-midlet innbefatter f.eks. aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, xylen), ketoner (f.eks. metyletylketon), etere (f.eks. dioksan) og dimetylformamid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, og basen innbefatter de som er eksemplifisert ovenfor i fremgangsmåte (a), og natriumhydrid. Reaksjonstemperaturen varierer i henhold til typen av utgangsforbindelser eller reaksjonsbetingelser, men er vanligvis innen området fra ca. 0 °C til ca. 200 °C, og når natriumhydrid anvendes som en base, er den i området fra ca. 0 °C til ca. 50 °C.
Når R31 og/eller R51 i produktet har en beskyttende gruppe, kan de beskyttende grupper fjernes ved hydrogenolyse og/eller hydrolyse.
Forbindelsen (XII) fremstilles under anvendelse av forbindelsen (VIII) og forbindelsen (IX) hvori Rx er et hydrogenatom i den ovenfor angitte fremgangsmåte (d).
Forbindelsen (XIII) kan være kommersielt tilgjengelig, men kan fremstilles ved en konvensjonell metode.
Når utgangsforbindelsene anvendt i de ovenfor angitte fremgangsmåter (a) til (e) har en gruppe som kan delta i reaksjonen, er det hensiktsmessig å beskytte angitte gruppe med en beskyttende gruppe, eller å omdanne den tidligere til en gruppe som lett kan omdannes til angitte gruppe etter reaksjonen. Eksempelvis fremstilles en del av forbindelsen (I) ved følgende fremgangsmåter.
Forbindelsen av formel (I) hvori R5 er en aminogruppe, fremstilles ved å underkaste forbindelsen (I) hvori R5 er en nitrogruppe, en reduksjon ved en konvensjonell metode. Denne fremgangsmåte forklares nedenfor i eksempel 122 og 124.
Forbindelsen av formel (I) hvori R5 er en acylaminogruppe, fremstilles ved omsetning av forbindelsen (I) hvori R5 er en aminogruppe, med den tilsvarende karboksylsyre eller et
reaktivt derivat derav. Denne fremgangsmåte er forklart i ek-
5 sempel 125.
Forbindelsen av formel (I) hvori R5 er en hydroksy-lavere alkylgruppe, fremstilles ved å underkaste forbindelsen (I) hvori R5 er en alkoksykarbonylgruppe eller en alkoksykar-bonyl-lavere alkylgruppe hvori alkylgruppen har ett karbonatom o mindre, en reduksjon ved en konvensjonell metode. Denne fremgangsmåte er forklart nedenfor i eksempel 127.
Forbindelsen av formel (I) hvori R8 er en hydroksygruppe, fremstilles ved behandling av forbindelsen (I) hvori R8
er en metoksygruppe med hydrogenbromid.
De ønskede forbindelser erholdt i de ovenfor angitte fremgangsmåter, kan isoleres og renses ved en konvensjonell metode, slik som kromatografi, omkrystallisering, gjenutfel-ling etc. Forbindelsen (I) som utviser tilstrekkelig basisitet
til å danne et syreaddisjonssalt derav, omdannes til et syre-
to addisjonssalt derav ved behandling av dette med forskjellige syrer ved en konvensjonell metode.
Forskjellige stereoisomerer av forbindelsen (I) kan separeres og renses ved en konvensjonell metode slik som kro-matograf i etc.
is De farmakologiske aktiviteter av foreliggende forbindelser forklares ved de etterfølgende farmakologiske forsøk på representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forsøk 1: Sentrale ( alr ø2) og perifere (<o3) benzodiazepin-
io (BZ) reseptorbindingsbestemmelser
BZ<g>^- og BZ(i)2-reseptorbindingsbestemmelser ble utført i henhold til metoden ifølge Stephens, D.N. et al. [jf J. Pharmacol. Exp. Ther. 253, 334-343 (1990)], og BZ<o3-reseptor-bindingsbestemmelse ble foretatt i henhold til metoden ifølge
is Schoemaker, H. [jf J. Pharmacol. Exp. Ther. 225, 61-69 (1983)]
hver med en svak modifikasjon.
Reseptormembranf raks joner for <alr u2 og o>3 ble fremstilt fra cerebellum ( ox), ryggmarg eller nyre (o)3) i 7-8 uker gamle hannrotter av Wistar-stammen ved prosedyren beskrevet nedenfor.
Etter at cerebellum eller ryggmarg var homogenisert med 20 volumer iskald 50 mM Tris-sitratbuffer (pH 7,1), ble homogenatet sentrifugert i 15 minutter ved 40 000 g. Den erholdte pellet ble vasket fire ganger ved samme prosedyre, ble fryst og lagret i 24 timer ved -60 °C. Etter at den resulterende pellet var tint, vasket med buffer og sentrifugert, ble den suspendert i buffer I for bindingsbestemmelsen (50 mM Tris-HCl-buffer inneholdende 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 og 1 mM MgCl2; pH 7,4), og den erholdte suspensjon (inneholdende 1 g våtvev/40 ml) ble anvendt for Bz<g>^- og BZo)2-reseptorbindingsbestemmelser. På den annen side ble nyren homogenisert med 20 volumer iskald buffer II for bindingsbestemmelse (50 mM Na-K fosfatbuffer inneholdende 100 mM NaCl; pH 7,4), filtrert gjennom 4 ark av gas og sentrifugert i 20 minutter ved 40 000 g. Den erholdte pellet ble suspendert i buffer II, og suspensjonen (inneholdende 1 g våtvev/100 ml), ble anvendt for bindingsbestemmelsen som BZo>3-reseptormembrankilde.
[<3>H]-flumazenil (sluttkonsentrasjon: 0,3 nM for <a1 og 1 nM for (i)2) og flunitrazepam (sluttkonsentrasjon: 10 uM) ble anvendt for BZo-l- eller BZ<i>2-reseptorbindingsbestemmelser som isotopmerkede og umerkede ligander. For BZw3-reseptorbindings-bestemmelse ble [<3>H]-4'-klordiazepam (7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-(4-klorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on) (sluttkonsentrasjon: 0,5 nM) og diazepam (sluttkonsentrasjon: 100 uM) anvendt som isotopmerkede og umerkede ligander. Inkubering ble utført i 30 minutter ved 37 °C i BZo^- eller BZw2-reseptorbindingsbestemmelser, og i 150 minutter ved 0 °C i BZu3-reseptor-bindingsbestemmelsen. BZc^- eller BZ<o2-reseptorbindingsbestem-melsene ble utført i nærvær av bicucullin (sluttkonsentrasjon: 100 uM).
Bindingsbestemmelsen ble utført ved følgende prosedyre. Etter tilsetning av hver testforbindelse ved visse kjente konsentrasjoner, en [<3>H]-ligand og bufferen I eller II til hvert testrør, ble hver utprøvning startet ved tilsetning av membranpreparat (totalt volum på 1 ml). Etter inkubering ble utprøvningen avsluttet ved filtrering med sug gjennom et "Whatman GF/B" glassfiberfilter under anvendelse av en celle-høster (Brandel, USA). Filtrene ble hurtig vasket tre ganger med 5 ml iskald 50 mM Tris-HCl-buffer (pH 7,7) for v>1 og u2, eller buffer II for o>3, og ble overført til scintillasjonsam-puller inneholdende 10 ml scintillasjonsvæske (ACS-II, Amer-sham, USA). Etter få timer ble tilbakeholdt radioaktivitet tellet med et væskescintillasjonsspektrometer. Spesifikk binding av [<3>H]-ligander ble beregnet som forskjellen mellom mengder av radioaktivitet bundet i nærvær og fravær av over-skudd av umerkede ligander. Konsentrasjonen av testforbindelsene som forårsaker 50% inhibering av spesifikk binding av [<3>H]-ligand (IC50), ble bestemt ved probitanalyse. Resultatene av benzodiazepin u3-reseptorbindingsbestemmelse er vist i tabell 5. Det skal bemerkes at forbindelsene angitt i tabell 1, hadde en affinitet for BZo^- og BZ<i)2-reseptorer med IC50-ver-dier større enn 1 000 nM.
Forbindelsene angitt i tabell 1, binder sterkt til BZo)3-reseptoren, men har affinitet for BZc^- og BZo)2-resep-torene med IC50-verdi større enn 1 000 nM. Det er derfor tyde-lig at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har kraftig og høy selektiv affinitet for BZw3-reseptoren.
Forsøk 2: Lys og mørke-bokstest (anti-angsteffekt)
Anti-angsteffekt av testforbindelsene ble undersøkt i en boks med lys og mørke-kammere i henhold til metoden ifølge Crawley, J. og Goodwin, F.K. [jf Pharmacol. Biochem. Behav. 13, 167-170 (1980)3 med ubetydelig modifikasjon.
Lys og mørke-bokstesten er en anvendbar, enkel og hendig metode for den atferdsmessige og farmakologiske under-søkelse av anti-angsteffekten av legemidler, ved anvendelse"av gnagere slik som mus og rotters vane når det gjelder å fore-trekke å forbli på et mørkt sted, og ved å betrakte, som en positiv legemiddeleffekt, økningen av det relative opphold til dyrene i det lyse kammer som er et ukomfortabelt sted for dyrene. Et antall legemidler slik som kolecystokinin B-type reseptorantagonister og BZ-anxiolytiske midler etc, utviser positiv effekt i denne test.
Lyse og mørke-bokstesten ble utført under anvendelse av testboksanordningen (35 x 15 x 17 cm) som omfatter: et lys-kammer (20 x 15 x 17 cm) bestående av transparente akrylplater og sterkt belyst med en glødelampe (1 700 lux); et mørkekammer (15 x 15 x 17 cm) fremstilt av sorte akrylplater forbundet til lyskammeret; og ved grensen av kamrene, en åpning (4,4 x 5 cm) hvori musene kan gå fritt mellom de to kammere.
Hannmus av Std-ddY-stammen som veide 25-30 g, ble anvendt i en gruppe på 10. Hvert forsøk ble startet ved an-bringelse av en mus i senteret av lyskammeret 30 minutter etter oral administrering av testforbindelsen, og tiden som musen forble i lyskammeret under en 5-minutters observasjons-periode, ble målt, og graden av opphold av musene i lyskammeret i forhold til den totale tid under forsøket ble beregnet. Økningsgraden av det relative opphold ved testforbindelsen i forhold til det til bærerkontrollgruppen, ble erholdt, basert på graden av opphold av musene i lyskammeret.
Anti-angsteffekten av testforbindelsen ble representert ved den minimale effektive dose (MED) ved hvilken økningsgraden av det relative opphold ble betraktet statistisk* som signifikant (Williams-Wilcoxons-test, p<0,05). Resultatene er vist i tabell 2.
Testforbindelsene angitt i tabell 2, har en anti-angstef f ekt ved doser på 1 mg/kg eller lavere. Blant disse er mange forbindelser effektive ved doser på 0,3 mg/kg eller lavere.
Forsøk 3: Isoniazidfremkalt, klonisk konvulsjonstest (anti-konvulsiv effekt)
Isoniazid inhiberer glutamatdekarboksylase som kata-lyserer GABA-syntesen, reduserer hjerne-GABA-nivåer og fremkaller klonisk konvulsjon. I henhold til metoden ifølge Auta, J. et al. [jf J. Pharmacol. Exp. Ther. 265, 649-656 (1993)] med ubetydelig modifikasjon, ble den antagonistiske effekt av testforbindelsene på isoniazidfremkalt, klonisk konvulsjon undersøkt. Mange legemidler som, direkte eller indirekte, øker GABAA-reseptorfunksjon, er kjent for å utvise positiv effekt i denne test. Disse er BZ-anxiolytiske midler representert ved diazepam, neurosteroider slik som allopregnanolon, allotetrahydrodeoksykortikosteron (THDOC) og BZw3-reseptorantagonister som øker syntesen av neurosteroider.
Hannmus av Std-ddY-stammen som veide 22-24 g, ble anvendt i en gruppe på 6. 30 minutter etter oral administrering av testforbindelsene ble mus injisert med isoniazid (200 mg/kg, s.c.) og ble umiddelbart deretter anbrakt individuelt i akrylobservasjonsbur. Starttidspunktet for klonisk konvulsjon ble målt (avbrytningstid: 90 minutter). Latensen i kontrollgruppen var ca. 40 minutter.
Anti-isoniazideffekt av testforbindelsene ble uttrykt som den dose som forlenget starttiden med 25% sammenlignet med den i bærergruppen (ED25). ED25-verdien ble beregnet i henhold til Litchfield-Wilcoxons-metoden. Resultatene er vist i tabell 3.
Testforbindelsene i tabell 3 utviste antikonvulsiv effekt ved doser lavere enn 100 mg/kg. Enkelte av disse forår-saket effekten ved doser under 10 mg/kg.
Forsøk 4: Kollagenfremkalt, artrittinhiberende test 1
Kollagenfremkalt, artrittinhiberende test er en for-søksmodell for reumatoid artritt rapportert av Trethan, D.E. et al. [jf J. Exp. Med., 146, 857 (1977)], og deretter har - Kakimoto, K. et al. vist at kollagenfremkalt, artrittinhiberende test var anvendbar som et evalueringsverktøy for ikke bare antiinflammatoriske midler, men også immunundertrykkende midler og immunmodulerende midler, basert på mekanismen for starten av sykdommen [jf J. Immunol., 140, 78-83 (1988)].
Kollagenfremkalt, artrittinhiberende test ble utført i henhold til Kakimoto, K. et al. (jf ovenstående referanse av Kakimoto, K. et al.) med en ubetydelig modifikasjon. Oppløse-liggjort kvegbruskkollagen av type II (produkt fra Elastine Products, USA) ble emulgert i Freunds komplette adjuvans (produkt fra DIFCO Lab., USA). Hannmus av DBA/1j-stammen (6 uker gamle, levert fra Nippon Charles River, Japan) ble immunisert ved injeksjon ved halefestet med 150 ug av det emulgerte kollagen. Etter 21 dager fra immuniseringen ble artritt fremkalt av en boosterimmunisering av 150 ym av det emulgerte kollagen fremstilt på samme måte som angitt ovenfor, igjen ved halefestet. En testforbindelse ble administrert oralt daglig til en dose på 10 mg/kg fra den første immunisering. Musene ble observert daglig i 5 dager etter boosterimmuniseringen med hensyn til starten av artritt, og en artrittbedømmelse ble utvik-let ved gradering av strengheten av innbefattelsen av hver pote i fem skalaer (0-4) i henhold til metoden ifølge Wood, F.D. et al. [jf Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 35, 456-467
(1969)] med en ubetydelig modifikasjon som vist i tabell 4. Strengheten av artritt ble fastslått ved summen av bedømmel-sene av alle fire poter, og starten av sykdommen ble bestemt når bedømmelse 1 ble observert.
I musene som ble administrert med forbindelsen ifølge eksempel 93, ble starten av artritt forsinket inntil 40 dager etter boosterimmuniseringen, mens starten av artritt i kontrollmusene som ble injisert med løsningsmiddel, ble observert på den 28. dag. I musene som ble administrert med forbindelsen ifølge eksempel 136 og eksempel 144, ble starten av artritt forsinket inntil 34 dager og 37 dager etter boosterimmunisering. Strengheten av artritt i den forbindelsesbehandlede gruppe (eksempel 93, 136 og 144) var meget lavere enn kontrollgruppen med hensyn til strengheten av sykdommen bedømt fra bedømmelsen av artritt.
Forsøk 5; Kollagenfremkalt, artrittinhiberende test 2
Kollagenfremkalt, artrittinhiberende test ble utført i henhold til Kakimoto, K. et al. (jf ovenstående referanse av Kakimoto, K. et al.) med en ubetydelig modifikasjon. Kollagen type II fra kvegledd (produkt fra Collagen Research Center, Japan) ble emulgert i Freunds komplette adjuvans (produkt fra DIFCO Lab., USA). Hunnmus av DBA/1j-stammen (produkt fra Nippon Charles River, Japan) ble immunisert ved injeksjon ved halefestet med 150 ug av det emulgerte kollagen. Etter 21 dager fra immuniseringen ble artritt fremkalt av en boosterimmunisering av 150 ug av det emulgerte kollagen fremstilt på samme måte som angitt ovenfor, igjen ved halefestet. Testforbindelsene ble administrert oralt i en dose på 10 mg/kg i 5 påfølgende dager i en uke i 8 uker, og som begynte fra dagen før immuniseringen. Musene ble overvåket visuelt med hensyn til artritt én gang pr. uke og som startet fra dagen for boosterimmuniseringen. Hver pote ble individuelt bedømt i en skala på 0-3 i henhold til kriteriene vist i tabell 5 . Strengheten av artritt ble fastslått ved summen av bedømmelsen av alle fire poter.
I musene som ble administrert med forbindelsen ifølge eksempel 6, ble starten av artritt forsinket inntil 21 dager etter boosterimmuniseringen sammenlignet med kontrollmusene som ble injisert med løsningsmidlet, og strengheten av artritt i den forbindelsesbehandlede gruppe var meget lavere enn kontrollgruppen i det minste inntil dag 34, den siste dag av for-søket. Forbindelsen ifølge eksempel 165 undertrykte artritt markert sammenlignet med kontrollgruppen, i det minste inntj.1 den 34. dag, den siste dag av forsøket. I mus som ble administrert med forbindelsen ifølge eksempel 178, ble artritt under-trykket sammenlignet med kontrollen.
Fra resultatene som er vist i de ovenfor angitte for-søk 4 og 5, utviser forbindelsene ifølge eksempel 6, 93, 136, 144 og 165 en kraftig effekt ved den kollagenfremkalte, artrittinhiberende test som er en modell for immunoinflammatoriske sykdommer (reumatoid artritt, etc). Forbindelsen ifølge eksempel 178 hadde også en effekt, men en mindre kraftig effekt sammenlignet med den til hver av de ovenfor angitte forbindelser.
Forsøk 6: Akutt toksisitet
Hannmus av Std-ddY-stammen som veide 24-31 g, ble anvendt i en gruppe på 10 for undersøkelse av akutt toksisitet av testforbindelsene (eksempel 2, 10, 23, 36, 42 og 52). En forbindelse (1 000 mg/kg) ble suspendert i 0,5% tragant og ble administrert oralt eller intraperitonealt. Deretter ble døde-ligheten av musene observert i 7 dager etter behandling.
Ingen dødelighet ble funnet i musene til hvilke testforbindelsen ble administrert.
Forbindelsen av formel (I) og dens farmasøytisk akseptable salter binder ikke bare til BZo)3-reseptoren selektivt og sterkt, men fremkaller også glimrende farmakologiske effekter slik som anti-angsteffekt og anti-konvulsiv effekt etc i dyreforsøk, og er derfor også anvendbare for behandling eller forhindring av CNS-sykdommer [angstrelaterte sykdommer (neu-rose, somatoformforstyrrelser, andre angstforstyrrelser), depresjon, epilepsi, etc] og kardiovaskulære sykdommer (hjerteangina, hypertensjon etc).
I det etterfølgende er det angitt forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav som utviser ikke bare selektiv og sterk affinitet for BZo)3-reseptoren, men som også utviser sterk anti-angsteffekt.
(1) 2-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino]-N,N-dipropylacetamid (forbindelsen ifølge eksempel 2)
( 2 ) 2-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino]-N-metyl-N-fenylacetamid (forbindelsen ifølge eksempel
23) (3) 2-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino]-N,N-dietylacetamid (forbindelsen ifølge eksempel 10) (4) N-(4-klorfenyl)-N-metyl-2-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)acetamid (forbindelsen ifølge eksem-
pel 29)
( 5) 2-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino]-N-(4-fluorfenyl)-N-metylacetamid (forbindelsen ifølge
eksempel 36)
(6) 2-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino]-N-(4-metoksyfenyl)-N-metylacetamid (forbindelsen ifølge
eksempel 42)
(7) 2-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N-fenyl-N-propylacetamid (forbindelsen ifølge eksempel 52) (8) 2-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino]-N-etyl-N-fenylacetamid (forbindelsen ifølge eksempel 45)
Forbindelsene av formel (I) har inhiberende effekt på kollagenfremkalt artritt og er derfor anvendbare for behandling eller forhindring av immunsykdommer slik som immuno-inf lammatoriske sykdommer (reumatoid artritt etc.) og immunoneurologiske sykdommer (multippel sklerose etc).
De etterfølgende forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav utviser eksempelvis inhiberende effekt på kollagenfremkalt artritt. (1) 2-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloksy)-N,N-dipropylacetamid (forbindelsen ifølge eksempel 136) (2) 2-(2,6-difenyl-4-pyrimidinylamino)-N, N-dipropylacetamid (forbindelsen ifølge eksempel 93)
(3 ) 2-[5,6-dimetyl-2-(4-trifluormetylfenyl)-4-pyrimidinylamino]-N,N-dipropylacetamid (forbindelsen ifølge
eksempel 6)
( 4 ) 2-[2-(4-aminofenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinyloksy]-N-etyl-N-fenylacetamid (forbindelsen ifølge eksempel
165)
( 5 ) 2-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinyloksy]-N-metyl-N-fenylacetamid (forbindelsen ifølge eksempel
144)
( 6) 2-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloksy)-N-fenyl-N-propylacetamid (forbindelsen ifølge eksempel 178).-Forbindelsene [I] ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav kan administreres enten oralt, parenteralt eller rektalt. Dosen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse varierer i hen-
hold til typen av forbindelse, administreringsrute, tilstand, pasientenes alder etc, men er vanligvis i området 0,01-50 mg/kg/dag, fortrinnsvis i området 0,03-5 mg/kg/dag.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres vanligvis i form av et farmasøytisk preparat som fremstilles ved blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Den farmasøytisk akseptable bærer eller fortynningsmiddel kan være et hvilket som helst konven-sjonelt middel som vanligvis anvendes innen det farmasøytiske fag og som ikke reagerer med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Egnede eksempler på den farmasøytisk akseptable bærer eller fortynningsmiddel er f.eks. laktose, inositol, glukose, mannitol, dekstran, syklodekstrin, sorbitol, stivelse, delvis pregelatinert stivelse, hvitt sukker, magnesium-metasilikataluminat, syntetisk aluminiumsilikat, krystallinsk cellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylstiv-else, kalsiumkarboksylmetylcellulose, ionebytterharpiks, metylcellulose, gelatin, gummiarabikum, hydroksypropylcellulose, lavsubstituert hydroksypropylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, algin-syre, natriumalginat, lett, vannfri silisiumsyre, magnesium-stearat, talkum, karboksyvinylpolymer, titanoksid, sorbitan-fettsyreester, natriumlaurylsulfat, glyserol, glyserolfett-syreester, renset lanolin, glyserogelatin, polysorbat, makro-gol, vegetabilsk olje, voks, propylenglykol, vann, etanol, polyoksyetylen-hydrogenert kastorolje (HC0), natriumklorid, natriumhydroksid, saltsyre, dinatriumhydrogenfosfat, natrium-dihydrogenfosfat, sitronsyre, glutaminsyre, benzylalkohol, metyl-p-oksybenzoat, etyl-p-oksybenzoat etc.
Det farmasøytiske preparat er f.eks. tabletter, kapsler, granuler, pulvere, siruper, suspensjoner, stikk-piller, injeksjonspreparater etc. Disse preparater kan fremstilles på konvensjonell måte. Ved fremstilling av væsker kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse oppløses eller suspenderes i vann eller et egnet, annet løsningsmiddel når-den administreres. Tabletter og granuler kan belegges på konvensjonell måte. I injeksjonspreparater er det foretrukket å oppløse forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse i vann, men, om nødvendig, kan den oppløses ved anvendelse av et iso-tonisk middel eller et oppløseliggjørende middel, og enn videre kan et pH-justeringsmiddel, et buffermiddel eller et konserveringsmiddel tilsettes.
Disse preparater kan inneholde forbindelsen ifølge oppfinnelsen i et forhold på minst 0,01%, fortrinnsvis i et forhold på 0,1-70%. Disse preparater kan også inneholde andre terapeutisk aktive forbindelser.
Best måte for utførelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse illustreres mer i detalj ved de etterfølgende referanseeksempler og eksempler, men skal ikke anses å være begrenset dertil.
Identifisering av forbindelsene er utført ved elemen-tæranalyse, massespektrum, IR-spektrum, NMR-spektrum etc.
Følgende forkortelser kan være anvendt i de etterføl-gende referanseeksempler og eksempler for å forenkle beskrivelsen.
[Løsningsmiddel for omkrystallisering]
A: etanol
AC: acetonitril
E: dietyleter
EA: etylacetat
HX: n-heksan
IP: isopropanol
M: metanol
Referanseeksempel 1
Fremstilling av 5. 6- dimetvl- 2- fenvl- 4( 3H)- pvrimidinon
Til en blanding av 31,3 g natriumetoksid og 200 ml vannfri etanol ble det tilsatt 23,9 g benzamidinhydroklorid ved 0-5 °C. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter, og til blandingen ble det dråpevis tilsatt en løsning av 20 g etyl-2-metylacetoacetat og 50 ml vannfri etanol ved samme temperatur. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i vann. pH-verdien på blandingen ble justert til pH 4 ved tilsetning av konsentrert saltsyre mens blandingen ble omrørt ved 0-5 °C. Det utfelte materiale ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og ytterligere vasket med dietyleter og ble omkrystallisert fra etanol under dannelse av 14,3 g av den ønskede forbindelse, smp. 205-207 °C.
Referanseeksempel 2- 19
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som i referanseeksempel 1 under dannelse av forbindelsene som angitt i tabell 6.
Referanseeksempel 20
Fremstilling av 5- nitro- 2- fenyl- 4( 3H)- pyrimidinon
Til en blanding av 8 g natriummetoksid og 100 ml • vannfri etanol ble det tilsatt 11,7 g benzamidinhydroklorid ved 0 °C. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter, og til denne ble det dråpevis tilsatt en løsning av 14 g urent etyl-2-(N^N-dimetylaminometylen)nitroacetat som ble erholdt ved tilbakeløpskokning av en blanding av 10 g etylnitroacetat og 10,7 g N,N-dimetylformamiddimetylacetal i 3 timer, etterfulgt av konsentrering av blandingen under redusert trykk i 50 ml vannfri etanol ved den samme temperatur. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og 150 ml vann ble tilsatt til residuet. pH-verdien på blandingen ble justert til pH 4-ved tilsetning av konsentrert saltsyre mens blandingen ble omrørt ved 0 °C. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol under dannelse av 7 g av den ønskede forbindelse, smp. 264-266 °C.
Referanseeksempel 21
Fremstilling av 4- klor- 5, 6- dimetyl- 2- fenvlpyrimidin
En blanding av 10 g 5,6-dimetyl-2-fenyl-4(3H)-pyrimidinon og 23 g fosforoksyklorid ble omrørt ved 75 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i kloroform. Til blandingen ble det tilsatt isvann, og blandingen ble omrørt. Blandingen ble nøytral-isert med 1 N vandig natriumhydroksidløsning, og kloroformlaget ble oppsamlet, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra etanol under dannelse av 10,7 g av den ønskede forbindelse, smp. 120-122 °C.
Referanseeksempel 22- 40
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som i referanseeksempel 21 under dannelse av forbindelsene oppført i tabell 7.
Referanseeksempel 41
Fremstilling av 4- klor- 2-( 4- f luorfenvl )- 5, 6, 7. 8- tetrahvdro- »-kinozolin
(1) En blanding av 50 g 4-fluorbenzoylklorid, 36,7 g kaliumtiocyanat og 100 ml vannfritt toluen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 6 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved destillasjon under redusert trykk under dannelse av 55 g 4-fluorbenzoylisotiocyanat, kp.
92 °C/3 mmHg.
(2) Til en blanding av 62 g av det ovenfor erholdte produkt og 80 ml kloroform ble det dråpevis tilsatt en løsning av 28,6 g 1-morfolinsykloheksen og 30 ml kloroform under omrøring mens temperaturen på blandingen ble holdt ved 0-5 °C. Etter-tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0 °C i 1 time, ble ytterligere omrørt ved romtemperatur i 1 time og kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform) og ble omkrystallisert fra etanol under dannelse av 24 g 2-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l,3-benzoksazin-4-tion, smp. 148-149 °C. (3) I en blanding av 20 g av det ovenfor erholdte produkt og 300 ml metanol ble det blåst ammoniakkgass i 30 minutter, og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra etanol under dannelse av 18 g 2-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolintion, smp. 198-200 °C. (4) En blanding av 10 g av det ovenfor erholdte produkt og 30 g fosforoksyklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i kloroform. Til blandingen ble det tilsatt isvann, og blandingen ble omrørt. Kloroformlaget ble oppsamlet, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 8,5 g av den ønskede forbindelse," smp. 96-97 °C.
Referanseeksempel 42- 44
De samme prosedyrer som i referanseeksempel 41 ble gjentatt, bortsett fra at de tilsvarende utgangsforbindelser ble anvendt istedenfor 4-fluorbenzoylklorid under dannelse av følgende forbindelser.
(Referanseeksempel 42)
4-klor-2-(2-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydrokinazolin, smp. 79-80 °C
(Referanseeksempel 43)
4-klor-2-(3-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydrokinazolin, smp. 94-95 °C
(Referanseeksempel 44)
4-klor-2-(2,4-difluorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydrokina-zolin, smp. 57-58 °C
Referanseeksempel 45
Fremstilling av 2- amino- N, N- dipropylacetamid
(1) Til en blanding av 5 g dipropylamin, 5 g trietylamin og 50 ml metylenklorid ble det dråpevis tilsatt en løsning av 11 g N-ftaloylglysylklorid i 50 ml metylenklorid mens temperaturen på blandingen ble holdt ved 0-5 °C. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann, og metylenkloridlaget ble oppsamlet, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 12,5 g 2-ftalimid-N,N-dipropylacetamid, smp. 99-100 °C. (2) En blanding av 12,5 g av det ovenfor erholdte produkt, 4,3 g hydrazin-monohydrat og 150 ml etanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og kloroform ble tilsatt til residuet. Blandingen ble filtrert, og vann ble tilsatt til filtratet. Kloroformlaget ble oppsamlet, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 6,7 g av den ønskede forbindelse som et oljeaktig produkt.
Referanseeksempel 46- 58
De tilsvarende utgangsaminforbindelser ble behandlet på samme måte som i referanseeksempel 45 under dannelse av forbindelsene oppført i tabell 8.
Referanseeksempel 59
Fremstilling av 2- amino- N-( 4- fluorfenyl)- N- metylacetamid
(1) De samme prosedyrer som beskrevet i referanseeksempel 45-(l), ble gjentatt, bortsett fra at 15 g 4-fluoranilin ble anvendt istedenfor dipropylamin. Det således erholdte produkt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform) og ble omkrystallisert fra etanol under dannelse av 19 g N-(4-fluorfenyl)-2-ftalimidacetamid, smp. 212-214 °C. (2) 18 g av det ovenfor erholdte produkt ble tilsatt til en blanding av natriumhydrid (ca. 60% olje, 3 g) og 100 ml dimetylformamid ved 0-5 °C, og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt 10 g metyl - jodid ved samme temperatur. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann og kloroform, og kloroformlaget ble oppsamlet, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform) og omkrystallisert fra etanol under dannelse av 15 g N-(4-fluorfenyl)-N-metyl-2-ftalimidacetamid, smp. 182-183 °C. (3) 14 g av det ovenfor erholdte produkt ble behandlet på samme måte som i referanseeksempel 45-(2) under dannelse av 9,0 g av den ønskede forbindelse som et oljeaktig produkt.
Referanseeksempel 60
Fremstilling av N- allyl- 2- amino- N- fenylacetamid
De samme prosedyrer som beskrevet i referanseeksempel 59, ble gjentatt, bortsett fra at anilin og allylbromid ble anvendt istedenfor 4-fluoranilin i referanseeksempel 59-(l) og metyljodid i referanseeksempel 59-(2), under dannelse av den ønskede forbindelse som et oljeaktig produkt.
Referanseeksempel 61
Fremstilling av 2- amino- N- syklopropylmetyl- N- fenylacetamid
De samme prosedyrer som beskrevet i referanseeksempel 59, ble gjentatt, bortsett fra at anilin og syklopropylmetyl-bromid ble anvendt istedenfor 4-fluoranilin i referanseeksempel 59-(l) og metyljodid i referanseeksempel 59-(2), under dannelse av den ønskede forbindelse som et oljeaktig produkt.
Referanseeksempel 62- 66
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som i referanseeksempel 59 under dannelse av føl-gende forbindelse.
(Referanseeksempel 62)
2-amino-N-(4-bromfenyl)-N-metylacetamid
(Referanseeksempel 63)
2-amino-N-(2-klorfenyl)-N-metylacetamid
(Referanseeksempel 64)
2-amino-N-(3-klorfenyl)-N-metylacetamid
(Referanseeksempel 65)
2-amino-N-(4-klorfenyl)-N-etylacetamid
(Referanseeksempel 66)
2-amino-N-(4-klorfenyl)-N-propylacetamid
Referanseeksempel 67- 69
De tilsvarende utgangsaminforbindelser ble behandlet på samme måte som i referanseeksempel 45 under dannelse av følgende forbindelser.
(Referanseeksempel 67)
l-aminoacetyl-3,5-dimetylpiperidin
(Referanseeksempel 68)
4-aminoacetyl-2,6-dimetylmorfolin
(Referanseeksempel 69)
l-aminoacetyl-cis-3,5-dimetylpiperazin
Referanseeksempel 70
Fremstilling av N-( 4- klorfenyl)- N- metvl- 2- metvlaminoacetamid (1) Til en blanding av 10 g N-(tert.-butoksykarbonyl)-N-metylglysin, 8,8 g 4-kloranilin, 25,7 g benzotriazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)fosfoniunr heksafluorfosfat (BOP-reagens) og 150 ml metylenklorid ble det dråpevis tilsatt 5,9 g trietylamin mens temperaturen på blandingen ble holdt ved 0-5 °C. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved romtemperatur i
8 timer, og vann ble tilsatt. Metylenkloridlaget ble oppsamlet, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform) og omkrystallisert fra dietyleter under dannelse av 2-[N'-(tert.-butoksykarbon-yl )-N'-metylamino]-N-(4-klorfenyl)acetamid, smp. 126-128 °C. (2) 12 g av det ovenfor erholdte produkt ble tilsatt til en blanding av natriumhydrid (ca. 60% olje, 3,2 g) og 100 ml dimetylformamid ved 0-5 °C, og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time, hvorpå 17 g metyljodid ble tilsatt ved samme temperatur. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 8 timer, og vann og kloroform ble tilsatt. Kloroformlaget ble oppsamlet, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform) under dannelse av 11,4 g 2-[N'-(tert.-butoksykarbonyl)-N'-metylamino]-N-(4-klorfenyl)-N-metylacetamid som et oljeaktig produkt. (3) Til en blanding av 8,4 g av det ovenfor erholdte produkt og 100 ml metylenklorid ble det dråpevis tilsatt 20 ml trifluoreddiksyre ved 0-5 °C. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og vann ble tilsatt til residuet. Blandingen ble gjort svakt basisk med 1 N vandig
natriumhydroksidløsning mens blandingen ble omrørt under isav-kjøling, hvorpå kloroform ble tilsatt. Kloroformlaget ble oppsamlet, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 4,7 g av den ønskede-forbindelse som et oljeaktig produkt.
Referanseeksempel 71- 73
De tilsvarende tert.-butoksykarbonylerte aminout-gangssyrer ble behandlet på samme måte som i referanseeksempel 70 under dannelse av følgende forbindelser som et oljeaktig produkt.
(Referanseeksempel 71)
N-(4-klorfenyl)-N-metyl-2-pyrrolidinkarboksyamid
(Referanseeksempel 72)
N-(4-klorfenyl)-N-metyl-2-piperidinkarboksyamid
(Referanseeksempel 73)
N-(4-klorfenyl)-2,3-dihydro-N-metyl-lH-indol-2-kar-boksyamid
Referanseeksempel 74- 80
De tilsvarende utgangs-tert.-butoksykarbonylerte aminosyrer ble behandlet på samme måte som i referanseeksempel 70-(l), -(3) under dannelse av de følgende forbindelser som et oljeaktig produkt.
(Referanseeksempel 74)
2-amino-3-benzyloksy-N,N-dipropylpropanamid
(Referanseeksempel 75)
2-metylamino-N,N-dipropylacetamid
(Referanseeksempel 76)
2-etylamino-N,N-dipropylacetamid
(Referanseeksempel 77)
2-metylamino-N-metyl-N-fenylacetamid
(Referanseeksempel 78)
2-etylamino-N-metyl-N-fenylacetamid
(Referanseeksempel 79)
N,N-dipropyl-2-pyrrolidinkarboksamid
(Referanseeksempel 80)
2, 3-dihydro-N,N-dipropyl-lH-indol-2-karboksamid
Referanseeksempel 81
Fremstilling av 2- hydroksy- N. N- dipropylacetamid
(1) Til en blanding av 5,0 g dipropylamin, 5,5 g trietylamin og 70 ml metylenklorid ble det dråpevis tilsatt en løs-ning av 7,4 g etyloksalylklorid og 30 ml metylenklorid under omrøring mens temperaturen på blandingen ble holdt ved -20 °C. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0 °C i 4 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann, og metylenkloridlaget ble oppsamlet, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 9,5 g 2-okso-2-(N,N-dipropylamino)acetat som et oljeaktig produkt. (2) En blanding av det ovenfor erholdte produkt, natriumborhydrid, litiumklorid og vannfritt tetrahydrofuran ble om-rørt ved romtemperatur i 30 minutter, og til blandingen ble det dråpevis tilsatt vannfri etanol mens temperaturen på blandingen ble holdt ved 0-5 °C. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, pH-verdien ble justert til pH 5 med 1 N saltsyre, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt mettet saltvann og kloroform, og kloroformlaget ble oppsamlet, tørket over vannfritt natrium-sulf at og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 7,7 g av den ønskede forbindelse som et oljeaktig produkt.
Referanseeksempel 82
Fremstilling av N, N- dibutyl- 2- hydroksyacetamid
De samme prosedyrer som i referanseeksempel 81 ble gjentatt, bortsett fra at dibutylamin ble anvendt istedenfor dipropylamin under dannelse av den ønskede forbindelse som et oljeaktig produkt.
Referanseeksempel 83 Fremstilling av 2- brom- N. N- dipropylacetamid
Til en blanding av 10,1 g dipropylamin, 10,1 g trietylamin og 80 ml vannfri dietyleter ble det dråpevis tilsatt r en løsning av 15,8 g bromacetylklorid i 40 ml vannfri dietyleter mens temperaturen på blandingen ble holdt ved -40 °C. Etter tilsetningen ble temperaturen gradvis hevet, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset ved destillasjon under redusert trykk under dannelse av 14 g av den ønskede forbindelse, kp. 100-
103 °C/1 mmHg.
Referanseeksempel 84- 87
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som i referanseeksempel 83 under dannelse av føl-gende forbindelser.
(Referanseeksempel 84)
2-brom-N,N-dipropylpropanamid, kp. 85-87 °C/1 mmHg
(Referanseeksempel 85)
2-brom-N-(4-klorfenyl)-N-metylacetamid, smp. 52-53 °C
(omkrystallisert fra isopropanol)
(Referanseeksempel 86)
2-brom-N-metyl-N-fenylpropanamid, smp. 135-
145 °C/1 mmHg
(Referanseeksempel 87)
2-brom-N-etyl-N-fenylpropanamid, oljeaktig produkt
Referanseeksempel 88
Fremstilling av 2-( 5. 6- dimetvl- 2- fenvl- 4- pvrimidinyloksy)-eddiksyre
(1) Til en blanding av natriumhydrid (ca. 60% oljeaktig, 1,0 g) og 80 ml dimetylformamid ble det tilsatt 5,0 g 5,6-dimetyl-2-fenyl-4(3H)-pyrimidinon mens temperaturen på blandingen ble holdt ved 0-5 °C, og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt 4,2 g etylbromacetat ved samme temperatur. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 80 °C i 3 timer, og isvann og kloroform ble tilsatt. Kloroformlaget ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform) og omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 6,2 g etyl-2-(5,6-
dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloksy)acetat, smp. 90-91 °C.
(2) En blanding av 6,0 g av det ovenfor erholdte produkt, 100 ml 1 N vandig natriumhydroksid og 50 ml etanol ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i isvann. pH-verdien på blandingen ble justert til pH 1 med konsentrert saltsyre, og det utfelte materiale ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol under dannelse av 3,5 g av den ønskede forbindelse, smp. 175-177 °C.
Referanseeksempel 89- 90
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som i referanseeksempel 88, og de således erholdte produkter ble omkrystallisert fra etanol under dannelse av følgende forbindelser.
(Referanseeksempel 89)
2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-fenyl-4-kinazolinyloksy)-eddiksyre, smp. 155-157 °C
(Referanseeksempel 90)
2-[2-(4-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4-kinazolinyl-oksy)eddiksyre, smp. 195-197 °C
Referanseeksempel 91- 92
De tilsvarende utgangsforbindelser t-butoksykarbonylerte aminosyrer ble behandlet på samme måte som i referanseeksempel 70 under dannelse av de etterfølgende forbindelser som et oljeaktig produkt.
(Referanseeksempel 91)
2-metylamino-N-fenyl-N-propylacetamid
(Referanseeksempel 92)
N-allyl-2-metylamino-N-fenylacetamid
Referanseeksempel 93- 94
De tilsvarende utgangs-t-butoksykarbonylerte aminosyrer ble behandlet på samme måte som i referanseeksempel 70-(1) og -(3) under dannelse av de etterfølgende forbindelser - som et oljeaktig produkt.
(Referanseeksempel 93)
N,N-dietyl-2-metylaminoacetamid
r
(Referanseeksempel 94)
N-etyl-2-metylamino-N-fenylacetamid
Eksempel 1
Fremstilling av 2-( 5, 6- dimetyl- 2- fenyl- 4- pyrimidinvlamino)-N. N- dipropylacetamid
En blanding av 1,0 g 4-klor-5,6-dimetyl-2-fenylpyri-midin, 0,87 g 2-amino-N,N-dipropylacetamid og 0,55 g trietylamin ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring ved 150 °C i 3 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann og kloroform, og kloroformlaget ble oppsamlet, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform) og omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og n-heksan under dannelse av 1,3 g av den ønskede forbindelse, smp. 79-80 °C.
Eksempel 2- 63
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 under dannelse av forbindelsene som angitt i tabell 9.
Eksempel 64- 68
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 under dannelse av følgende forbindelser.
(Eksempel 64)
N-sykloheksyl-N-metyl-2-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)acetamid, smp. 112-114 °C (omkrystallisert fra n-heksan)
(Eksempel 65)
3,5-dimetyl-l-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)acetylpiperidin, smp. 97-98 °C (omkrystallisert fra n-heksan)
(Eksempel 66)
(a) 2,6-dimetyl-4-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinyl- • amino)acetylmorfolin, smp. 151-152 °C (omkrystallisert fra isopropanol) (b) cis-2,6-dimetyl-4-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)acetylmorfolin.
Forbindelsen erholdt i eksempel 29a, ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 3:1), og de mindre polare fraksjoner ble kombinert, konsentrert under redusert trykk og omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 162-163 °C. (c) trans-2, 6-dimetyl-4-( 5, 6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)acetylmorfolin.
Forbindelsen erholdt i eksempel 29a, ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 3:1), og de mer polare fraksjoner ble kombinert, konsentrert under redusert trykk og omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og n-heksan under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 112-113 °C.
(Eksempel 67)
cis-3, 5-dimetyl-l-( 5, 6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)acetylpiperazin, smp. 134-137 °C (omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og n-heksan)
(Eksempel 68)
4-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino] - acetyl-2,6-dimetylmorfolin, smp. 212-214 °C (omkrystallisert fra isopropanol).
Eksempel 69
Fremstilling av 3- hvdroksy- 2-( 5. 6- dimetyl- 2- fenyl- 4- pyrimidinylamino)- N, N- dipropylpropanamid
(1) En blanding av 1,8 g 4-klor-5,6-dimetyl-2-fenylpyri-midin, 4,6 g 2-amino-3-benzyloksy-N,N-dipropylpropanamid som var fremstilt fra N-(tert.-butoksykarbonyl)-0-benzylserin, og 1,7 g trietylamin ble omrørt ved 150 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 under dannelse av 3,5 g 3-benzyloksy-2-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylpropanamid som et oljeaktig produkt. (2) En blanding av 3,4 g av det ovenfor erholdte produkt, 50 ml eddiksyre, 10 ml vann, 10 ml etanol og 0,5 g 10% palladium-karbon ble omrørt ved 60 °C i 5 timer under hydrogenat-~ mosfære, og reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og n-heksan, under dan-neise av 2,5 g av den ønskede forbindelse, smp. 132-133 °C.
Eksempel 70
Fremstilling av 2- rmetyl-( 5. 6- dimetvl- 2- fenyl- 4- pyrimidinvl )-aminol- N, N- dipropvlacetamid
De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 2-metylamino-N,N-dipropylacetamid ble anvendt istedenfor 2-amino-N,N-dipropylacetamid, og til det således-erholdte produkt ble det tilsatt hydrogenklorid-isopropanol-løsning. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter under dannelse av et hydroklorid-1/10 hydrat av den ønskede forbindelse, smp. 162-165 °C.
Eksempel 71- 78
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 under dannelse av forbindelsene som oppført i tabell 10.
Eksempel 79
Fremstilling av N-( 4- klorfenyl)- N- metvl- l-( 5. 6- dimetyl- 2-fenvl- 4- pyrimldinyl)- 2- pyrrolidinkarboksamid
De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at N-(4-klorfenyl)-N-metyl-2-pyrrolidinkarboks-amid ble anvendt istedenfor 2-amino-N,N-dipropylacetamid, og til det således erholdte produkt ble det tilsatt hydrogen-kloriddietyleterløsning. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter under dannelse av et hydroklorid av den ønskede forbindelse, smp. 119-121 °C.
Eksempel 80
Fremstilling av N-( 4- klorfenyl)- N- metyl- l-( 5, 6- dimetyl- 2-fenyl- 4- pyrimidinyl)- 2- piperidinkarboksamid
De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at N-(4-klorfenyl)-N-metyl-2-piperidinkarboksamid ble anvendt istedenfor 2-amino-N,N-dipropylacetamid. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og n-heksan under dannelse av et 1/10 hydroklorid av den ønskede forbindelse, smp. 149-151 °C.
Eksempel 81
Fremstilling av 2. 3- dihydro- l-( 5. 6- dimetyl- 2- fenyl- 4- pyrimi-dinyl)- N. N- dipropyl- lH- indol- 2- karboksamid
De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 2,3-dihydro-N,N-dipropyl-lH-indol-2-karboks-amid ble anvendt istedenfor 2-amino-N,N-dipropylacetamid. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra n-heksan under dannelse av et 1/4 hydrat av den ønskede forbindelse, smp. 167-168 °C.
Eksempel 82
Fremstilling av N-( 4- klorfenyl)- 2. 3- dihydro- N- metyl- l-( 5, 6-dimetyl- 2- fenyl- 4- pyrimidinvl)- lH- indol- 2- karboksamid
De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble gjentatt,-bortsett fra at N-(4-klorfenyl)-2,3-dihydro-N-metyl-lH-indol-2-karboksamid ble anvendt istedenfor 2-amino-N,N-dipropylacetamid. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra metanol under dannelse av et 1/10 hydroklorid-1/4 hydrat av
den ønskede forbindelse, smp. 236-238 °C.
Eksempel 83
Fremstilling av 2-( 5- etyl- 6- metyl- 2- fenyl- 4- pyrimidinylamino)-N, N- dipropylacetamid
De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 4-klor-5-etyl-6-metyl-2-fenylpyrimidin ble anvendt istedenfor 4-klor-5,6-dimetyl-2-fenylpyrimidin. Det-således erholdte produkt ble omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og n-heksan under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 83-84 °C.
Eksempel 84
Fremstilling av N-( 4- klorfenyl)- 2-( 5- etyl- 6- metyl- 2- fenyl- 4-pyrimidinylamino)- N- metvlacetamid
De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 4-klor-5-etyl-6-metyl-2-fenylpyrimidin og 2-amino-N-(4-klorfenyl)-N-metylacetamid ble anvendt istedenfor 4-klor-5,6-dimetyl-2-fenylpyrimidin og 2-amino-N,N-dipropylacetamid. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 142-143 °C.
Eksempel 85
Fremstilling av 2-( 6- etyl- 5- metvl- 2- fenvl- 4- pvrimidinylamino)-N, N- dipropylacetamid
De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 4-klor-6-etyl-5-metyl-2-fenylpyrimidin ble anvendt istedenfor 4-klor-5,6-dimetyl-2-fenylpyrimidin. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og n-heksan under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 83-84 °C.
Eksempel 86
Fremstilling av 2-( 6- isopropvl- 5- metyl- 2- fenvl- 4- pvrimidinyl-amino)- N. N- dipropylacetamid
De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 4-klor-6-isopropyl-5-metyl-2-fenylpyrimidin ble anvendt istedenfor 4-klor-5,6-dimetyl-2-fenylpyrimidin. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og n-heksan under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 98-99 °C.
Eksempel 87
Fremstilling av 2 -( 6- metyl- 2- fenyl- 4- pyrimidinylamino)- N. N-dipropylacetamid
De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble gjentatt,-bortsett fra at 4-klor-6-metyl-2-fenylpyrimidin ble anvendt istedenfor 4-klor-5,6-dimetyl-2-fenylpyrimidin. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra dietyleter under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 107-108 °C.
Eksempel 88
Fremstilling av 2 -( 6- metyl- 2- fenyl- 4- pyrimidinylamino)- N-metyl- N- fenylacetamid
De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 4-klor-6-metyl-2-fenylpyrimidin og 2-amino-N-metyl-N-fenylacetamid ble anvendt istedenfor 4-klor-5,6-dimetyl-2-fenylpyrimidin og 2-amino-N,N-dipropylacetamid. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 134-136 °C.
Eksempel 89
Fremstilling av 2-( 5- klor- 6- metyl- 2- fenvl- 4- pyrimidinvlamino)-N- metyl- N- fenylacetamid
En blanding av 1,0 g 2-(6-metyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N-metyl-N-fenylacetamid erholdt i eksempel 88, 0,44 g N-klorsuccinimid og 15 ml eddiksyre ble oppvarmet under omrør-ing til 90 °C i 3 timer, og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt 30 ml isvann under omrøring, og det utfelte materiale ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 1,1 g av den ønskede forbindelse, smp. 154-155 °C.
Eksempel 90
Fremstilling av 2-( 5- brom- 6- metyl- 2- fenyl- 4- pyrimidinylamino)-N- metyl- N- fenylacetamid
De samme prosedyrer som i eksempel 89 ble gjentatt, bortsett fra at N-bromsuccinimid ble anvendt istedenfor N-klorsuccinimid. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 160-162 °C.
Eksempel 91
Fremstilling av 2-( 2- fenyl- 6- trifluormetyl- 4- pyrimidinylamino)- N, N- dipropylacetamid
De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 4-klor-6-trifluormetyl-2-fenylpyrimidin ble anvendt istedenfor 4-klor-5,6-dimetyl-2-fenylpyrimidin. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 128-130 °C.
Eksempel 92
Fremstilling av 2-( 5- klor- 2- fenyl- 6- trifluormetyl- 4- pyrimidinylamino)- N. N- dipropylacetamid
De samme prosedyrer som i eksempel 89 ble gjentatt, bortsett fra at 2-(2-fenyl-6-trifluormetyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylacetamid ble anvendt istedenfor 2-(6-metyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N-metyl-N-fenylacetamid. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 115-117 °C.
Eksempel 93- 99
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 under dannelse av forbindelsene som angitt i tabell 11.
Eksempel 100
Fremstilling av 3. 5- dimetvl- l-( 2. 6- difenyl- 4- pyrimidinylamino) acetylpiperidin
De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 4-klor-2,6-difenylpyrimidin og 1-aminoacetyl-3, 5-dimetylpiperidin ble anvendt istedenfor 4-klor-5,6-dimetyl-2-fenylpyrimidin og 2-amino-N,N-dipropylacetamid. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 134-135 °C.
Eksempel 101
Fremstilling av 2-( 2- fenyl- 4- pyrimidinylamino)- N, N- dipropylacetamid
De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 4-klor-2-fenylpyrimidin som ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Ree. Trav. Chim. Pays-Bas, 86, 15 (1967), ble anvendt istedenfor 4-klor-5,6-dimetyl-2-fenyl-pyrimidin. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra dietyleter under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 74-75 °C.
Eksempel 102
Fremstilling av 2-( 5, 6. 7. 8- tetrahydro- 2- fenvl- 4- kinazolinyl-amino)- N. N- dipropylacetamid
En blanding av 1,0 g 4-klor-5,6,7,8-tetrahydro-2-fenylkinazolin, 0,78 g 2-amino-N,N-dipropylacetamid og 0,5 g trietylamin ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrør-ing ved 150 °C i 3 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann og kloroform, og kloroformlaget ble fraskilt, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform) og omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og n-heksan under dannelse av 1,3 g av den ønskede forbindelse, smp. 87-88 °C.
Eksempel 103- 112
De tilsvarende utgangsmaterialer ble behandlet på samme måte som i eksempel 102 under dannelse av forbindelsene som angitt i tabell 12.
Eksempel 113- 117
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som i eksempel 102 under dannelse av forbindelsene som angitt i tabell 13.
Eksempel 118
Fremstilling av 3- hvdroksy- 2-( 5. 6. 7, 8- tetrahydro- 2- fenyl- 4-klnazolinvlamino)- N, N- dipropylacetamid
(1) De samme prosedyrer som i eksempel 102 ble gjentatt, bortsett fra at 4,1 g 2-amino-3-benzyloksy-N,N-dipropylpropan-amid ble anvendt istedenfor 2-amino-N,N-dipropylacetamid under dannelse av 3,4 g 3-benzyloksy-2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-fenyl-4-kinazolinylamino)-N,N-dipropylpropanamid som et oljeaktig produkt. (2) En blanding av 3,0 g av det ovenfor erholdte produkt, 100 ml eddiksyre og 1,0 g 10% palladium-karbon ble omrørt ved 60 °C i 6 timer under en hydrogenatmosfære, og reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og omkrystallisert fra dietyleter under dannelse av 2,0 g av den ønskede forbindelse, smp. 119-120 °C.
Eksempel 119- 120
Istedenfor 2-amino-N,N-dipropylacetamid ble de tilsvarende utgangsforbindelser behandlet på samme måte som i eksempel 102 under dannelse av følgende forbindelser.
(Eksempel 119)
1-(5,6,7,8-tetrahydro-2-fenyl-4-kinazolinyl)-N,N-di-propyl-2-pyrrolidinkarboksamid, smp. 123-124 °C (omkrystallisert fra dietyleter)
(Eksempel 120)
N-(4-klorfenyl)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-2-fenyl-4-kinazolinyl)-N-metyl-2-pyrrolidinkarboksamid-1/4 hydrat, smp. 80-82 °C (omkrystallisert fra n-heksan).
Eksempel 121
Fremstilling av 2-( 5- nitro- 2- fenvl- 4- pvrimidinvlamino)- N. N-dipropylacetamid
En blanding av 6,0 g 4-klor-5-nitro-2-fenylpyrimidin, 6,0 g 2-amino-N,N-dipropylacetamid, 5,2 g trietylamin og 70 ml isopropanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og til residuet ble det tilsatt kloroform og vann. Kloroformlaget ble oppsamlet, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkroma-tografi (elueringsmiddel: kloroform) og omkrystallisert fra etanol under dannelse av 8,8 g av den ønskede forbindelse, smp. 142-143 °C.
Eksempel 122
Fremstilling av 2-( 5- amino- 2- fenyl- 4- pyrimidinylamino)- N. N-dipropylacetamid
En blanding av 1,9 g 2-(5-nitro-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylacetamid erholdt i eksempel 121, 60 ml etanol og 0,2 g 10% palladium-karbon ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer under en hydrogenatmosfære, og reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og omkrystallisert fra dietyleter under dannelse av 1,5 g av den ønskede forbindelse, smp. 120-122 °C.
Eksempel 123
Fremstilling av N- metyl- 2-( 5- nitro- 2- fenvl- 4- pyrimidinvl-amino)- N- fenylacetamid
De samme prosedyrer som i eksempel 121 ble gjentatt, bortsett fra at 7,3 g 2-amino-N-metyl-N-fenylacetamid ble anvendt istedenfor 2-amino-N,N-dipropylacetamid. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra etanol under dannelse av 10,1 g av den ønskede forbindelse, smp. 194-196 °C.
Eksempel 124
Fremstilling av 2-( 5- amino- 2- fenyl- 4- pyrimidinylamino )- N-metyl- N- fenylacetamid
5,5 g 2-(5-nitro-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N-metyl-N-fenylacetamid erholdt i eksempel 123, ble behandlet på samme måte som i eksempel 122, og det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra etanol under dannelse av 4,8 g av et 1/4 hydrat av den ønskede forbindelse, smp. 183-184 °C.
Eksempel 125
Fremstilling av 2-( 5- acetylamino- 2- fenyl- 4- pyrimidinylamino)-N- metyl- N- fenylacetamid
En blanding av 3,6 g 2-(5-amino-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N-metyl-N-fenylacetamid erholdt i eksempel 124, 10 ml eddiksyreanhydrid og 7 ml pyridin ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt kloroform, og blandingen ble vasket med 1 N saltsyre og deretter vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Kloroformlaget ble oppsamlet, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform) og omkrystallisert fra etanol under dannelse av 4,0 g av den ønskede forbindelse, smp. 200-201 °C.
Eksempel 126
Fremstilling av 2-( 5- etoksykarbonvl- 2- fenvl- 4- pyrimidinvl-amino)- N, N- dipropylacetamid
De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 6,0 g 4-klor-5-etoksykarbonyl-2-fenylpyrimidin ble anvendt istedenfor 4-klor-5,6-dimetyl-2-fenylpyrimidin. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra n-heksan under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 45-46 °C.
Eksempel 127
Fremstilling av 2-( 5- hvdroksvmetyl- 2- fenyl- 4- pyrimidinylamino)- N. N- dipropylacetamid
Til en blanding av 3,0 g 2-(5-etoksykarbonyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylacetamid erholdt i eksempel-126, 0,6 g natriumborhydrid, 0,7 g litiumklorid og 20 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 30 ml vannfri etanol ved 0 til 5 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer, og pH-verdien ble justert til pH 5 med 1 N saltsyre, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt saltvann og kloroform, og kloroformlaget ble oppsamlet, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform) og omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 2,0 g av den ønskede forbindelse, smp. 167-168 °C.
Eksempel 128
Fremstilling av 2- T2-( 4- fluorfenyl)- 5, 6. 7 . 8- tetrahydro- 4-kinazolinyloksvl- N, N- dipropylacetamid
Til en blanding av 1,8 g 2-hydroksy-N,N-dipropylacetamid og 20 ml dimetylformamid ble det tilsatt natriumhydrid (ca. 60% oljeaktig, 0,5 g) ved 0 til 5 °C, og blandingen ble
omrørt ved 0 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 2,0 g 4-klor-2-(4-fluorfenyl)-5,6,7-8-tetrahydrokinazolin ved samme temperatur, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Til blandingen ble det tilsatt kloroform og
isvann, og kloroformlaget ble oppsamlet, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekroma-tograf i (elueringsmiddel: kloroform) og omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og n-heksan under dannelse av 2,2 g av den ønskede forbindelse, smp. 95-96 °C.
Eksempel 129- 135
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som i eksempel 128 under dannelse av forbindelsene som angitt i tabell 14.
Eksempel 136
Fremstilling av 2-( 5. 6- dimetyl- 2- fenvl- 4- pyrimidinyloksy)- N, N-dipropylacetamid
Til en blanding av 1,5 g 5,6-dimetyl-2-fenyl-4(3H)-pyrimidinon og 20 ml dimetylformamid ble det tilsatt natriumhydrid (ca. 60% oljeaktig, 0,3 g) ved 0-5 °C, og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Til blandingen ble det tilsatt 1,67 g 2-brom-N,N-dipropylacetamid ved samme temperatur, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reak*-sjonsblandingen ble det tilsatt kloroform og isvann, og kloroformlaget ble oppsamlet, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform) og omkrystallisert fra n-heksan under dannelse av 2,2 g av den ønskede forbindelse, smp. 88-89 °C.
Eksempel 137- 163
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som i eksempel 136 under dannelse av forbindelsene som angitt i tabell 15.
Eksempel 164
Fremstilling av N- etvl- 2- r5, 6- dimetyl- 2-( 4- nitrofenyl)- 4- pyri-midinyloksyl- N- fenylacetamid
De samme prosedyrer som i eksempel 136 ble gjentatt, bortsett fra at 5,6-dimetyl-2-(4-nitrofenyl)-4(3H)-pyrimidinon og 2-brom-N-etyl-N-fenylacetamid ble anvendt istedenfor 5,6-dimetyl-2-fenyl-4(3H)-pyrimidinon og 2-brom-N,N-dipropylacetamid. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 189-190 °C.
Eksempel 165
Fremstilling av 2- r2-( 4- aminofenyl)- 5, 6- dimetvl- 4- pyrimidinyl-oksyl- N- etyl- N- fenylacetamid
En blanding av 2,3 g 2-[5,6-dimetyl-2-(4-nitrofenyl)-4-pyrimidinyloksy]-N-etyl-N-fenylacetamid erholdt i eksempel 164, 0,4 g 5% palladium-karbon, 30 ml etanol og 10 ml kloroform ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer under en hydrogenatmosfære, og reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av 2,1 g av et 1/10 hydrat av den ønskede forbindelse, smp. 183-185 °C.
Eksempel 166
Fremstilling av 2-( 6- metvl- 2- fenyl- 4- pyrimidinvloksy)- N, N-dipropylacetamid
De samme prosedyrer som i eksempel 136 ble gjentatt, bortsett fra at 6-metyl-2-fenyl-4(3H)-pyrimidinon ble anvendt istedenfor 5,6-dimetyl-2-fenyl-4(3H)-pyrimidinon. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra n-heksan under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 68-69 °C.
Eksempel 167
Fremstilling av 2-( 5- klor- 6- metvl- 2- fenvl- 4- pyrimidinvloksy)-N. N- dipropylacetamid
2-(6-metyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloksy)-N,N-dipropylacetamid erholdt i eksempel 166, ble behandlet på samme måte som i eksempel 89, og produktet ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 90-91 °C.
Eksempel 168
Fremstilling av 2-( 5- brom- 6- metyl- 2- fenyl- 4- pyrimidinyloksy)-N, N- dipropylacetamid
2-(6-metyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloksy)-N,N-dipropylacetamid erholdt i eksempel 166, ble behandlet på samme måte som i eksempel 90, og produktet ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 107-108 °C.
Eksempel 169
Fremstilling av 2-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 2- fenyl- 4- kinazolinylok-sy)- N, N- dipropylpropanamid
De samme prosedyrer som i eksempel 136 ble gjentatt, bortsett fra at 5,6,7,8-tetrahydro-2-fenyl-4(3H)-kinazolinon og 2-brom-N,N-dipropylpropanamid ble anvendt istedenfor 5,6-dimetyl-2-fenyl-4(3H)-pyrimidinon og 2-brom-N,N-dipropylacetamid. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra n-heksan under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 73-74 °C.
Eksempel 170
Fremstilling av 3. 5- dimetyl- l-( 5, 6- dimetvl- 2- fenyl- 4- pyri-midinyloksy) eddiksyre
Til en blanding av 1,2 g 2-( 5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloksy)-eddiksyre, 0,7 g 3,5-dimetylpiperidin, 2,26 g benzotriazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)fosfoniunv heksafluor-fosfat (BOP-reagens) og 20 ml dimetylformamid ble det tilsatt 0,52 g trietylamin ved 0-5 °C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt kloroform og isvann, og kloroformlaget ble oppsamlet, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform) og omkrystallisert fra n-heksan under dannelse av 1,4 g av den ønskede forbindelse, smp. 100-101 °C.
Eksempel 171- 173
Istedenfor 3,5-dimetylpiperidin ble de tilsvarende utgangsforbindelser behandlet på samme måte som i eksempel 170 under dannelse av følgende forbindelser.
(Eksempel 171)
2,6-dimetyl-4-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinylok-sy)acetylmorfolin, smp. 123-124 °C (omkrystallisert fra isopropanol )
(Eksempel 172)
3,5-dimetyl-l-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinylok-sy)acetylpiperazin-1/4 hydrat, smp. 107-110 "C (omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og n-heksan)
(Eksempel 173)
2,3-dihydro-l-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinylok-sy)acetyl-lH-indol, smp. 210-212 °C (omkrystallisert fra acetonitril).
Eksempel 174- 188
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som i eksempel 170 under dannelse av forbindelsene som angitt i tabell 16.
Eksempel 189
Fremstilling av 2-( 5, 6- dimetyl- 2- fenvl- 4- pyrimidinvloksv)- N-fenylacetamid
De samme prosedyrer som i eksempel 170 ble gjentatt, bortsett fra at anilin ble anvendt istedenfor 3,5-dimetyl- "~ piperidin. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 212-213 °C.
Eksempel 190
Fremstilling av N- svklopropylmetyl- 2-( 5. 6- dimetyl- 2- fenyl- 4-pyrimidinvloksy)- N- fenylacetamid
Til en blanding av 1,5 g 2-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloksy)-N-fenylacetamid erholdt i eksempel 189 og 30 ml dimetylformamid, ble det tilsatt natriumhydrid (ca. 60% oljeaktig, 0,2 g) ved 0-5 °C, og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Til blandingen ble det tilsatt 0,67 g syklo-propylmetylbromid ved samme temperatur, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt kloroform og isvann, og kloroformlaget ble oppsamlet, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroformlaget ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform) og omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 1,56 av den ønskede forbindelse. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra 119-121 °C.
Eksempel 191
Fremstilling av N- allyl- 2-( 5, 6- dimetyl- 2- fenyl- 4- pyrimidinyl-oksy)- N- fenylacetamid
De samme prosedyrer som i eksempel 190 ble gjentatt, bortsett fra at allylbromid ble anvendt istedenfor syklopropyl-metylbromid. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av den ønskede forbindelse, smp. 129-131 °C.
Eksempel 192- 196
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som i eksempel 170 under dannelse av følgende forbindelser.
(Eksempel 192)
l-(5,6,7,8-tetrahydro-2-fenyl-4-kinazolinyloksy)-acetyl-3,5-dimetylpiperidin, smp. 134-135 °C (omkrystallisert fra dietyleter)
(Eksempel 193)
4-(5,6,7,8-tetrahydro-2-fenyl-4-kinazolinyloksy)-acetyl-2,6-dimetylmorfolin, smp. 161-163 °C (omkrystallisert fra isopropanol)
(Eksempel 194)
l-(5,6,7,8-tetrahydro-2-fenyl-4-kinazolinyloksy)-acetyl-cis-3,5-dimetylpiperazin*1/4 hydrat, smp. 150-151 °C
(omkrystallisert fra dietyleter)
5 (Eksempel 195)
4-[2-(4-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4-kinazolinyl-oksy]acetyl-2,6-dimetylmorfolin, smp. 171-173 °C (omkrystallisert fra isopropanol)
(Eksempel 196)
lo 1-[2-(4-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4-kinazolinyl-oksy]acetyl-cis-3,5-dimetylpiperazin*9/10 hydroklorid, smp. 265-268 °C (omkrystallisert fra etanol).
Eksempel 197
L5 Fremstilling av cis- 3. 5- dimetyl- l- T( 5. 6- dimetyl- 2- fenyl- 4-pyrimidinyl) - 2- pyrrolidinvlkarbonyl1piperazin
(1) De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 4,0 g prolinbenzylesterhydroklorid ble anvendt istedenfor 2-amino-N,N-dipropylacetamid. Det således erholdte 20 produkt ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 4,0 g l-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinyl)-2-pyrrolidinkar-boksylsyrebenzylester, smp. 90-92 °C. (2) En blanding av 3,8 g av det ovenfor erholdte produkt,
100 ml etanol og 1,0 g 10% palladium-karbon ble omrørt ved
25 romtemperatur i 8 timer under en hydrogenatmosfære, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 2,5 g N-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinyl)prolin, smp. 228-231 °C.
so (3) Til en blanding av 1,2 g av det ovenfor erholdte produkt, 0,6 g cis-3,5-dimetylpiperazin, 1,97 g BOP-reagens og 30 ml dimetylformamid ble det tilsatt 0,52 g trietylamin ved
0-5 °C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer.
Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt kloroform og isvann,
35 og kloroformlaget ble oppsamlet, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk: Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform) og omkrystallisert fra dietyleter under dannelse av 1,4 g av et 1/2 hydrat av den ønskede forbindelse, smp. 160-162 °C.
Eksempel 198- 204
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 under dannelse av forbindelsene som angitt i tabell 17.
Eksempel 205
Fremstilling av I- T2-( 4- klorfenyl)- 5, 6- dimetvl- 4- pvrimidinvl1-N- ( 4- klorfenvl)- N- metvl- 2- pyrrolidinkarboksamid
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som i eksempel 1, og det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av tittei-forbindelsen, smp. 131-133 °C.
Fremstilling 1: Fremstilling av tabletter:
De ovenfor angitte komponenter ble blandet og knadd på konvensjonell måte, og blandingen ble granulert, og det resulterende materiale ble ytterligere tablettert under dannelse av 1 000 tabletter (hver på 145 mg).
Fremstilling 2: Fremstilling av tabletter:
De ovenfor angitte komponenter ble blandet og knadd på konvensjonell måte, og blandingen ble granulert, og det resulterende materiale ble ytterligere tablettert under dannelse av 1 000 tabletter (hver på 145 mg).
Fremstillin<g> 3: Fremstilling av kapsler:
De ovenfor angitte komponenter ble blandet og knadd på konvensjonell måte, og blandingen ble granulert, og hver 200 mg av det resulterende materiale ble pakket i en kapsel under dannelse av 1 000 kapsler.
Fremstilling 4: Fremstilling av pulver:
De ovenfor angitte komponenter ble blandet under dannelse av et pulverpreparat.
Fremstilling 5: Fremstilling av et injeksjonspreparat:
2-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino]-N-
metyl-N-fenylacetamid ble oppløst i en blanding av etanol og HCO-60, og til blandingen ble det tilsatt en egnet mengde av destillert vann for injeksjon og deretter sitronsyre og sorbitol. pH-verdien på blandingen ble justert til pH 4,5 med natriumhydroksid, og den totale mengde av blandingen ble regulert ved tilsetning av destillert vann for injeksjon. Den således erholdte løsning ble filtrert på et membranfilter (0,22 pm), og filtratet ble anbrakt i ampuller (kapasitet: 2 ml), og ampullene ble sterilisert ved 121 °C i 20 minutter.
Industriell anvendelighet
Som forklart ovenfor, utviser foreliggende forbindelser av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav en selektiv og bemerkelsesverdig affinitet for BZ(o3-reseptoren av perifer type, så vel som glimrende farmakologiske aktiviteter slik som anxiolytisk aktivitet, antiepi-leptisk aktivitet etc. i dyretester, og de er derfor anvendbare ved profylaksen eller behandlingen av sentralnervefor-styrrelser slik som angstrelaterte sykdommer (nevrose, somatoformforstyrrelser, andre angstforstyrrelser), depresjon, epilepsi etc., eller sirkulasjonsforstyrrelser slik som angina pectoris, hypertensjon etc. Enn videre kan foreliggende forbindelser av formel (I) og et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav forventes å være anvendbare ved profylakse eller behandling av immunoneurologiske forstyrrelser slik som multippel sklerose og immunoinflammatoriske sykdommer slik som reumatoid artritt.

Claims (16)

1. Acetamidderivat, karakterisert ved formel (I): hvori X er -0- eller -NR4-, Rx er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en sykloalkyl-lavere alkylgruppe, R2 er en lavere alkylgruppe, en sykloalkylgruppe, en med halogen eller lavere alkoksy substituert eller usubstituert fenylgruppe, eller en usubstituert fenyl-lavere alkylgruppe, eller Rx og R2 kan eventuelt kombineres sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, for å danne en gruppe av formelen: hvori A er -CH2-, -0- eller -NH-, Ra og Rb er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, eller når A er en enkeltbind-ing og Ra og Rb er lokalisert ved 2-stillingen og 3--stillingen, kan karbonatomene i 2-stillingen og 3-stillingen og Ra og Rb eventuelt kombineres for å danne en fenylring, R3 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en hydroksy-lavere alkylgruppe, R4 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, eller R3 og R4 kan eventuelt kombineres sammen med karbonatomet og nitrogenatomet til hvilke de er bundet, for å danne pyrrolidin-, piperidin- eller 2,3-dihydro-lH-indolring, R5 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en hydroksy-lavere alkylgruppe, et halogenatom, en aminogruppe, en acylaminogruppe, en nitrogruppe, eller en lavere alkoksykarbonylgruppe, R6 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en trifluormetylgruppe eller en usubstituert fenylgruppe, eller R5 og R6 kan eventuelt kombineres for å danne -(CH2)n- (n er 3, 4, 5 eller 6), R7 er et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkoksygruppe, en trifluormetylgruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe, R8 er et hydrogenatom eller et halogenatom, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atR1ogR2er like eller forskjellige, og hver er en lavere alkylgruppe, eller Rx er en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en sykloalkyl-lavere alkylgruppe, og R2 er en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe, eller Rx og R2 kan eventuelt kombineres sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, for å danne en gruppe av formelen: hvori A' er -CH2- eller -0-, og Ra' og Rb' er like eller forskjellige, og hver er en lavere alkylgruppe, R5 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en hydroksy-lavere alkylgruppe, et halogenatom, en aminogruppe, en acylaminogruppe, en nitrogruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri og R2 er like eller forskjellige, og hver er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe eller en butylgruppe, eller ^ er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe, en allylgruppe eller en syklopropylmetylgruppe, og R2 er en fenylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert med et halogenatom eller en metoksygruppe, R3 er et hydrogenatom, R5 er et hydrogenatom, en metylgruppe, en etylgruppe eller en hydroksymetylgruppe, R6 er en metylgruppe eller en fenylgruppe, eller R5 og R6 kan eventuelt kombineres for å danne -(CH2)4-, R7 er et hydrogenatom, et halogenatom, en C1-C3-alkoksygruppe, en trifluormetylgruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe, R8 er et hydrogenatom.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at X er -0- eller -NR4'-, Rx og R2 er like eller forskjellige, og hver er en etylgruppe, en propylgruppe eller en butylgruppe, eller Rx er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en allylgruppe eller en syklopropylmetylgruppe, og R2 er en fenylgruppe, en halogenfenylgruppe eller en metoksyfenylgruppe, R3 er et hydrogenatom, R4' er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe, eller R3 og R4' kan eventuelt kombineres sammen med karbonatomet og nitrogenatomet til hvilke de er bundet for å danne en pyrrolidinring eller en 2,3-dihydro-lH-indolring, R7 er et hydrogenatom, et halogenatom, en metoksygruppe, en trifluormetylgruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe, og R8 er et hydrogenatom.
5. Acetamidderivat, karakterisert ved formel (I'): hvori X' er -0- eller -NR4"-, Rj' og R2' er begge en etylgruppe eller en propylgruppe, eller Rx' er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en allylgruppe eller en syklopropylmetylgruppe, R2' er en fenylgruppe eller en 4-halogenfenylgruppe, eller en 4-metoksyfenylgruppe, R3' er et hydrogenatom, R4" er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe, R7' er et hydrogenatom, et halogenatom, en metoksygruppe, en trifluormetylgruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at X' er -NH-.
7. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at X' er -0-.
8. Acetamidderivat, karakterisert ved formel (I"): hvori Rx' og R2' er begge en etylgruppe eller en propylgruppe, eller R^ er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en allylgruppe eller en syklopropylmetylgruppe, R2' er en fenylgruppe eller en 4-halogenfenylgruppe eller en 4-metoksyfenylgruppe, R5' er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe, R7' er et hydrogenatom, et halogenatom, en metoksygruppe, en trifluormetylgruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra følg-ende forbindelser: 2-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino]-N,N-dietylacetamid; N-(4-klorfenyl)-N-metyl-2-(5, 6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)acetamid; 2- [2- (4-klorfenyl) -5, 6-dimetyl-4-pyrimidinylamino] -N-(4-fluorfenyl)-N-metylacetamid; 2-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino]-N,N-dipropylacetamid; 2-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino] -N-metyl-N-fenylacetamid; 2-( 5, 6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)-N-fenyl-N-propylacetamid og 2-[2-(4-klorfenyl)-5, 6-dimetyl-4-pyrimidinylamino]-N-etyl-N-fenylacetamid, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra følg-ende forbindelser: 2- ( 5, 6-dimetyl-2-f enyl-4-pyrimidinyloksy) -N, N-dipropylacetamid; 2- (2, 6-dif enyl-4-pyrimidinylamino) -N, N-dipropylacetamid; 2- [5, 6-dimetyl-2-( 4-trif luormetylfenyl)-4-pyrimidinylamino]-N,N-dipropylacetamid; N-etyl-2- [5, 6-dimetyl-2-(4-aminofenyl)-4-pyrimidinyl-oksy]-N-fenylacetamid; 2-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinyloksy]-N-metyl-N-fenylacetamid og 2-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloksy)-N-fenyl-N-propylacetamid, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-[2-(4-klorfenyl )-5,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino]-N-(4-metoksyfenyl)-N-metylacetamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder som aktiv bestanddel acetamidderivatet ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
13. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder som aktiv bestanddel acetamidderivatet ifølge krav 5, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
14. Anvendelse av acetamidderivatet ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient med angstrelaterte sykdommer slik som nevrose, somatoformsyk-dommer.
15. Anvendelse av acetamidderivatet ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient med immunoinflammatoriske sykdommer.
16. Anvendelse av én av følgende forbindelser: 2-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloksy)-N,N-dipropylacetamid; 2-(2,6-difenyl-4-pyrimidinylamino)-N,N-dipropylacetamid; 2-[5,6-dimetyl-2-(4-trifluormetylfenyl)-4-pyrimidinylamino]-N,N-dipropylacetamid; 2-[2-(4-aminofenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinyloksy]-N-etyl-N-fenylacetamid; 2-[2-(4-klorfenyl)-5,6-dimetyl-4-pyrimidinyloksy]-N-metyl-N-fenylacetamid og 2-(5,6-dimetyl-2-fenyl-4-pyrimidinyloksy)-N-fenyl-N-propylacetamid, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient med immunoinflammatorisk sykdom.
NO19974685A 1995-04-13 1997-10-10 Acetamidderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse NO310619B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11393795 1995-04-13
PCT/JP1996/000977 WO1996032383A1 (fr) 1995-04-13 1996-04-10 Derives de l'acetamide, procede de fabrication et composition medicamenteuse a base de ces derives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974685D0 NO974685D0 (no) 1997-10-10
NO974685L NO974685L (no) 1997-12-12
NO310619B1 true NO310619B1 (no) 2001-07-30

Family

ID=14624947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974685A NO310619B1 (no) 1995-04-13 1997-10-10 Acetamidderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5972946A (no)
EP (1) EP0826673B1 (no)
KR (1) KR100433589B1 (no)
CN (1) CN1094929C (no)
AR (1) AR002289A1 (no)
AT (1) ATE228113T1 (no)
AU (1) AU694647B2 (no)
BR (1) BR9604894A (no)
CA (1) CA2218033A1 (no)
CZ (1) CZ289093B6 (no)
DE (1) DE69624916T2 (no)
DK (1) DK0826673T3 (no)
ES (1) ES2187644T3 (no)
HU (1) HUP9801688A3 (no)
IL (1) IL117659A (no)
NO (1) NO310619B1 (no)
NZ (1) NZ304982A (no)
PL (1) PL322819A1 (no)
PT (1) PT826673E (no)
RO (1) RO117532B1 (no)
RU (1) RU2160256C2 (no)
SK (1) SK281840B6 (no)
TW (1) TW450963B (no)
WO (1) WO1996032383A1 (no)
ZA (1) ZA962438B (no)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221855B1 (hu) * 1994-09-09 2003-02-28 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Szubsztituált piridin-, pirimidin- és triazinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP1004573B1 (en) 1997-08-04 2002-10-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Aryloxyaniline derivatives
CA2310664C (en) 1997-11-21 2008-03-11 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
FR2778564B1 (fr) * 1998-05-13 2001-07-13 Sanofi Sa Utilisation de composes reduisant l'apoptose
WO1999058117A1 (fr) * 1998-05-13 1999-11-18 Sanofi-Synthelabo Utilisation de composes reduisant l'apoptose
JP2002241369A (ja) * 1998-05-18 2002-08-28 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４−ピリミジニルアミノアセトアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
DE19853278A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-cyclopenta[d]pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1140106B1 (en) 1998-12-18 2005-08-03 Scios Inc. Treatment of diseases involving cyst formation
US6342495B1 (en) 1998-12-18 2002-01-29 Scios, Inc. Agonists and antagonists of peripheral-type benzodiazepine receptors
EP1607744A3 (en) * 1998-12-18 2009-09-30 Scios Inc. Treatment of diseases involving cyst formation with combinations comprising a PTBR agonist
IL143929A0 (en) * 1999-01-22 2002-04-21 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
CA2357781A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
AR035476A1 (es) * 1999-01-22 2004-06-02 Elan Pharm Inc Compuestos heteroarilo y heterociclicos con anillo fusionado, los cuales inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, composiciones farmaceuticas, el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento y un metodo para fijar vla-4 en una muestra biologica
US6436904B1 (en) * 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19904710A1 (de) * 1999-02-05 2000-08-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
AU3246600A (en) 1999-03-01 2000-09-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 receptor antagonists
US7037916B2 (en) * 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
AU780048B2 (en) * 1999-11-17 2005-02-24 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. (5-chloro-6-phenyl-2-(4-trifluoromethylphenyl)-4- pyrimidinylamino)acetamide derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediate of these compounds
US20020072521A1 (en) * 2000-03-16 2002-06-13 Taeyoung Yoon 5-substituted arylpyrimidines
JP2004504302A (ja) 2000-07-18 2004-02-12 ニューロジェン・コーポレーション ５−置換２−アリール−４−ピリミジノン
EP1698627A1 (en) * 2000-09-15 2006-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CN1926132B (zh) * 2000-09-15 2010-12-29 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CN100355750C (zh) * 2000-09-15 2007-12-19 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE326462T1 (de) * 2000-12-21 2006-06-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinase- inhibitoren
EP2198867A1 (en) * 2001-12-07 2010-06-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based compounds useful as GSK-3 inhibitors
SG159380A1 (en) * 2002-02-06 2010-03-30 Vertex Pharma Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
AU2003215379A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Substituted pyrimidinones and pyrimidinthiones
AU2003218215A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
NZ550883A (en) 2002-08-02 2008-06-30 Vertex Pharma Pyrazole compositions useful as inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)
NZ540612A (en) 2003-01-14 2008-02-29 Arena Pharm Inc 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AU2004263515A1 (en) 2003-08-05 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Condensed pyrimidine compounds as inhibitors of voltage-gated ion channels
US7378409B2 (en) * 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CA2548172A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
WO2005080334A1 (ja) * 2004-02-23 2005-09-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規へテロ環化合物
GT200600005A (es) * 2005-01-12 2006-08-16 Un derivado de 2-(aminocarbonilo ciclico)-indolina y una composicion farmaceutica que lo contiene
EP1917259B1 (en) * 2005-08-18 2012-01-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
EA015388B1 (ru) 2005-09-29 2011-08-30 Элан Фамэсьютикэлс, Инк. ПИРИМИДИНИЛАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО α4-ИНТЕГРИНАМИ
CA2624524C (en) 2005-09-29 2014-07-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
SG166827A1 (en) * 2005-11-03 2010-12-29 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2627426A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 Markus Boehringer Carbocyclic fused cyclic amines as inhibitors of the coagulation factor xa
NZ570679A (en) * 2006-02-27 2011-01-28 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated By VLA-4
CN101415681A (zh) * 2006-03-29 2009-04-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mGluR2拮抗剂的吡啶和嘧啶衍生物
JP2010509231A (ja) * 2006-11-02 2010-03-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジンおよびアミノピリミジン
WO2008077086A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
EP1941879A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-09 PAION Deutschland GmbH Neuroprotective agent for the treatment of neuronal damage
CA2679701A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
JP5393489B2 (ja) * 2007-03-09 2014-01-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
JP5520057B2 (ja) * 2007-03-09 2014-06-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
AU2008228768A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic compounds useful as inhibitors of Janus Kinases
WO2008128009A2 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2009011811A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
WO2008137621A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5389785B2 (ja) 2007-05-02 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用なチアゾールおよびピラゾール
AU2008257044A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
MX2010001137A (es) * 2007-07-31 2010-03-31 Vertex Pharma Procesopara preparar 5-fluoro-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-amina y derivados del mismo.
GEP20135957B (en) 2008-06-19 2013-11-11 Takeda Pharmaceuticals Co Heterocyclic compound and usage thereof
MX2011002312A (es) * 2008-09-03 2011-04-26 Vertex Pharma Co-cristales y formulaciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
WO2010068794A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 The General Hospital Corporation Hif inhibitors and use thereof
CN102459179A (zh) * 2009-04-27 2012-05-16 艾伦药物公司 α-4整联蛋白的吡啶酮拮抗剂
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
JP2013032290A (ja) * 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
BR112013011737A2 (pt) 2010-11-15 2016-08-09 Univ Leuven Kath composto, uso de um composto composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma infecção por hiv
EP4445956A2 (en) 2015-01-06 2024-10-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
WO2016209809A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3631045A (en) * 1969-11-04 1971-12-28 American Home Prod 4 5-diamino-7h-pyrrolo(2 3-d)pyrimidine derivatives
US3631036A (en) * 1969-11-04 1971-12-28 American Home Prod 5-amino-2 6-substituted-7h-pyrrolo(2 3-d) pyrimidines and related compounds
FR2263750A1 (en) * 1974-03-12 1975-10-10 Delalande Sa N-phenyl-N-(2-aryl-6-methyl-pyrimidin-4-yl)amino acid derivs. - useful e.g. as analeptics, hypotensives, analgesics, etc.
FR2525595A1 (fr) * 1982-04-27 1983-10-28 Pharmuka Lab Nouveaux derives d'arene et d'heteroarenecarboxamides et leur utilisation comme medicaments
FR2582514B1 (fr) * 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation
DK273689A (da) * 1988-06-06 1989-12-07 Sanofi Sa 4-amino-3-carboxyquinoliner og -naphthyridiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse deraf i laegemidler
JPH07165721A (ja) * 1993-12-15 1995-06-27 Sumitomo Chem Co Ltd 放射性イソキノリンカルボキサミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US5972946A (en) 1999-10-26
AU5287496A (en) 1996-10-30
BR9604894A (pt) 1998-07-14
AU694647B2 (en) 1998-07-23
CN1094929C (zh) 2002-11-27
EP0826673A4 (en) 1998-09-02
ZA962438B (en) 1996-10-01
CZ289093B6 (cs) 2001-10-17
IL117659A (en) 2000-12-06
AR002289A1 (es) 1998-03-11
KR19980703815A (ko) 1998-12-05
WO1996032383A1 (fr) 1996-10-17
RO117532B1 (ro) 2002-04-30
SK137497A3 (en) 1998-05-06
EP0826673B1 (en) 2002-11-20
RU2160256C2 (ru) 2000-12-10
ATE228113T1 (de) 2002-12-15
ES2187644T3 (es) 2003-06-16
DE69624916T2 (de) 2003-04-24
NZ304982A (en) 1999-03-29
NO974685L (no) 1997-12-12
NO974685D0 (no) 1997-10-10
HUP9801688A3 (en) 2001-11-28
PL322819A1 (en) 1998-02-16
DK0826673T3 (da) 2003-03-24
IL117659A0 (en) 1996-07-23
HUP9801688A2 (hu) 1999-03-29
CA2218033A1 (en) 1996-10-17
PT826673E (pt) 2003-02-28
TW450963B (en) 2001-08-21
KR100433589B1 (ko) 2004-09-13
SK281840B6 (sk) 2001-08-06
CZ322397A3 (cs) 1998-02-18
DE69624916D1 (de) 2003-01-02
CN1186487A (zh) 1998-07-01
EP0826673A1 (en) 1998-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310619B1 (no) Acetamidderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse
EP1036794B1 (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof
KR100263495B1 (ko) 5-ht1a 및 5-ht2 길항제로서의 벤즈이미다졸론 유도체,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP1758857B1 (en) Indole derivatives as antiviral agents
NO300135B1 (no) Heterocyklisk substituerte 2-acylamino-5-tiazoler, og mellomprodukter for fremstilling derav
CZ20012807A3 (cs) Indolové deriváty a jejich pouľití jako antagonistů MCP-1
WO2009026701A1 (en) Sirtuin inhibitors
MXPA04005862A (es) Compuestos antagonistas selectivos de pirimidina a2b, su sintesis y uso.
JPH10130150A (ja) 酢酸アミド誘導体からなる医薬
PT95899A (pt) Processo para a preparacao de derivados indole
EP2247579B1 (en) Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immunomodulators, their preparation and use as medicaments
KR100221011B1 (ko) 항-종양 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물
JPH11503167A (ja) タキキニン受容体拮抗物質としての２−アシルアミノプロパンアミド類
SK287195B6 (sk) Inhibítory enzýmu konvertujúceho interleukín-1ß, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a spôsob prípravy
WO2007007778A1 (ja) プロスタグランジンｄ合成酵素を阻害するベンゾイミダゾール化合物
MX2008008200A (es) Nuevos derivados de fenantridina como antagonistas de bradiquinina.
US20070185162A1 (en) Substituted diketopiperazines as oxytocin receptor antagonists
SK10072002A3 (sk) Indolové deriváty ako antagonisty MCP-1 receptora
NO315148B1 (no) Anvendelse av usubstituerte og substituerte N-(pyrrol-1-yl) pyridinaminer som antikonvulsive midler
JPH09104680A (ja) ４−アルキルチアゾリン誘導体
JP2000513013A (ja) ピロロピロロン誘導体
CZ20001981A3 (cs) 2-Aryl-8-oxodihydropurinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky které je obsahují a jejich meziprodukty
MXPA00005415A (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2003