CN102746285B - 作为hedgehog途径调节剂的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为HEDGEHOG途径调节剂的化合物和组合物。本发明提供了调节hedgehog信号传导途径的活性的方法。特别是，本发明提供了抑制异常生长状态的方法，所述的异常生长状态是由表型例如Ptc失功能、hedgehog获功能、smoothened获功能或Gli获功能引起的，该方法包括将细胞与足够量的式I化合物接触。

Description

作为HEDGEHOG途径调节剂的化合物和组合物
本申请为2007年5月4日提交的、发明名称为“作为HEDGEHOG途径调节剂的化合物和组合物”的PCT申请PCT/US2007/068292的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2008年11月4日，申请号为200780016150.X。
相关申请的交叉参考
本申请要求于2006年5月5日提交的美国临时专利申请号60/797,949的优先权的权益，该申请的全部公开内容全文引用并为了全部目的并入本文作为参考。
技术领域
本发明提供了调节hedgehog信号传导途径的活性的方法。特别是，本发明提供了抑制异常生长状态的方法，所述的异常生长状态是由表型例如Ptc失功能、hedgehog获功能、smoothened获功能或Gli获功能引起的，该方法包括将细胞与足够量的式I化合物接触。
背景技术
在胚胎发育期间，hedgehog信号传导途径对许多过程都是必须的，所述的过程例如细胞增殖、分化和组织图式形成的控制。但是，hedgehog信号传导途径的异常活性(例如由于活化作用增加)可能具有病理结果。因此，成人组织中hedgehog途径的活化作用可以导致特殊类型的癌症，包括但不限于脑、肌肉和皮肤癌、虚脱、成神经管细胞瘤、胰腺癌、腺癌和小细胞肺癌。hedgehog信号传导途径活化作用的加强引起了许多疾病的病理学和/或症状学。因此，调节hedgehog信号传导途径活性的分子在此类疾病的治疗中用作治疗药物。
发明内容
一方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化衍生物、前药衍生物、保护衍生物、单一异构体和异构体混合物以及这些化合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)：
Figure BDA00001885196200021
其中
Y1和Y2独立地选自N和CR10；其中R10选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的-C1-6烷氧基和-OXNR10aR10b；其中R10a和R10b独立地选自氢和C1-6烷基；
R1选自氰基、卤素、C1-6烷基、卤素取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的-C1-6烷氧基、C6-10芳基、二甲基-氨基、C1-6烷基-硫烷基和任选被至多2个C1-6烷基取代的C3-8杂环烷基；
R2和R5独立地选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、卤素取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的-C1-6烷氧基和二甲基氨基；
R3和R4独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤素取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基；或者R1和R2或R1和R5与它们所连接的苯基一起形成C5-10杂芳基；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤素取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基；条件是R6和R7不都是氢；
R8选自卤素、C1-6烷基、卤素取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基；
R9选自-S(O)2R11、-C(O)R11、-OR11、-NR12aR12b和-R11；其中R11选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；R12a和R12b独立地选自C1-6烷基和羟基取代的-C1-6烷基；
其中所述R9的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤素取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；
其中所述R9的芳基-烷基取代基任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-6烷基、卤素取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的-C1-6烷氧基和甲基-哌嗪基。
第二方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含式I化合物或其N-氧化衍生物、单一异构体和异构体混合物或其可药用盐与一种或多种适合的赋形剂混合。
第三方面，本发明提供了在动物中治疗其中调节hedgehog途径活性可以预防、抑制或减轻疾病的病理学和/或症状学的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化衍生物、单一异构体和异构体混合物或其可药用盐。
第四方面，本发明提供了式I化合物在制备用于在动物中治疗其中hedgehog途径活性与疾病的病理学和/或症状学有关的疾病的药物中的用途。
第五方面，本发明提供了制备式I化合物及其N-氧化衍生物、前药衍生物、保护衍生物、单一异构体和异构体混合物以及它们的可药用盐的方法。
定义
“烷基”作为基团以及作为其它基团(例如卤素取代的-烷基和烷氧基)的结构元素可以是直链的或支链的。C1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”指的是包含六至十个环碳原子的单环或稠合二环芳环。例如芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”指的是衍生自芳基的二价基团。
“杂芳基”被定义为其中一个或多个环原子为杂原子的上述芳基。例如C5-10杂芳基最少是5元的(由碳原子指定的)，但是这些碳原子可以被杂原子代替。因此，C5-10杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、
Figure BDA00001885196200041
唑基、异
Figure BDA00001885196200042
唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”指的是包含指定数目的环原子的饱和的或部分不饱和的、单环、稠合二环或桥连多环。例如C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烷基”指的是本申请书中所定义的环烷基，条件是指定的一个或多个环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的基团所代替，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基。例如在本申请书中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、吡啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、硫代吗啉代、sulfanomorpholino、sulfonomorpholino。
“卤素”优选代表氯或氟，但也可以是溴或碘。
“Hedgehog获功能”指的是Ptc基因、hedgehog基因或smoothened基因的异常修饰或突变，或者此类基因表达水平的降低(或丧失)，从而引起表型，该表型类似于将细胞与hedgehog蛋白接触，例如hedgehog途径的异常活化作用。所述的获功能可以包括Ptc基因产物调节Gli(例如Gli1、Gli2和Gli3)基因表达水平的能力丧失。本文所用的术语“hedgehog获功能”指的是任何类似的细胞表型(例如显示出过度增殖)，该表型是由于hedgehog信号转导途径中任何地方的改变而发生的，其包含但不限于hedgehog自身的修饰和突变。例如，由于hedgehog信号传导途径的活化作用而产生异常高增殖速率的肿瘤细胞具有“hedgehog获功能”表型，即使hedgehog在该细胞中没有突变。
“Patched失功能”指的是Ptc基因的异常修饰或突变，或者基因表达水平的降低，从而引起表型，该表型类似于将细胞与hedgehog蛋白接触，例如hedgehog途径的异常活化作用。失功能可以包括Ptc基因产物调节Gli(例如Gli1、Gli2和Gli3)基因表达水平的能力丧失。
“Gli获功能”指的是Gli基因的异常修饰或突变，或者基因表达水平的升高，从而引起表型，该表型类似于将细胞与hedgehog蛋白接触，例如hedgehog途径的异常活化作用。
“Smoothened获功能”指的是Smo基因的异常修饰或突变，或者基因表达水平的升高，从而引起表型，该表型类似于细胞与hedgehog蛋白接触，例如hedgehog途径的异常活化作用。
“治疗”指的是减轻或缓解疾病和/或其伴随症状的方法。
本发明涉及以下发现：式I化合物可以调节被hedgehog、patched(Ptc)、gli和域smoothened调节的信号转导途径。
优选实施方案的描述
在一个实施方案中，关于式I化合物，Y1和Y2选自N和CR10；其中R10选自氢、甲基、氟、氯、溴、二甲基氨基-乙氧基和三氟甲基；R6和R7独立地选自氢、甲基、氯、氟、溴、三氟甲基和甲氧基；条件是R6和R7不都是氢；并且R8选自氟、氯、甲基和三氟甲基。
在另一个实施方案中，R1选自氰基、氯、氟、甲基、乙基、叔丁基、丙基、异丁基、异丙基、异丙基氧基、丁氧基、甲氧基、二甲基-氨基、乙氧基、甲基-硫烷基、苯基、三氟甲基、三氟甲氧基和任选被至多2个甲基取代的哌嗪基；R2和R5独立地选自氢、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、异丙基氧基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和二甲基氨基；并且R3和R4独立地选自氢、氯、甲基、甲氧基和氰基；或者R1和R2或R1和R5与它们所连接的苯基一起形成喹喔啉基。
在另一个实施方案中，R9选自-S(O)2R11、-OR11、-C(O)R11、-NR12aR12b和-R11；其中R11选自硫代吗啉代、sulfonomorpholino、sulfanomorpholino、吗啉代、环己基、苯基、氮杂环庚烷-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、哌啶-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吡咯烷基和1，4-二氮杂环庚烷-1-基；R12a和R12b独立地选自异丁基和羟基-乙基；其中所述R9的硫代吗啉代、sulfonomorpholino、sulfanomorpholino、吗啉代、环己基、苯基、氮杂环庚烷-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、哌啶-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吡咯烷基或1，4-二氮杂环庚烷-1-基可以任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：甲基、乙基、甲氧基、苄基、噻吩基-甲基、吡啶基-甲基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基和2，3-二氢苯并[d][1，4]二
Figure BDA00001885196200061
烯-7-基；其中所述R9的苯基或苄基取代基任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：甲氧基、乙氧基、甲基-哌嗪基、甲基、三氟甲氧基、氯、氟和三氟甲基。
优选的式I化合物选自4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-2-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-甲氧基-2-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-甲氧基-2-甲基-联苯-3-甲酸(4-环己基-苯基)-酰胺、4’-甲氧基-2-甲基-联苯-3-甲酸[6-(2-甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-二甲基氨基-2-甲基-联苯-3-甲酸(4-环己基-苯基)-酰胺、4’-二甲基氨基-2-甲基-联苯-3-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺、6-氯-4’-二甲基氨基-联苯-3-甲酸(6-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-吡啶-3-基)-酰胺、6-氯-4’-二甲基氨基-联苯-3-甲酸(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺、6-氯-4’-二甲基氨基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、6-氯-4’-甲氧基-联基苯-3-甲酸[6-(2-甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺、6-氯-4’-甲氧基-联苯-3-甲酸(6-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-吡啶-3-基)-酰胺、6-氯-4’-甲氧基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、6-氯-4’-甲氧基-联苯-3-甲酸(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-甲氧基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-甲氧基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-甲氧基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(2-甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-二甲基氨基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(2-甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-二甲基氨基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-二甲基氨基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-甲氧基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-乙氧基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、6-甲基-4’-甲基硫烷基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-二甲基氨基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、6-甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、3’-氯-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、2’，4’-二氯-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、2’-氯-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、3’-氯-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、3’，4’-二氯-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、3’-氯-6-甲基-4’-三氟甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、6，4’-二甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-乙基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-叔丁基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、6-甲基-4’-丙基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-异丁基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-异丙基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、6，2’，6’-三甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、6，2’，3’-三甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、6-甲基-4’-三氟甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、6-甲基-3’-三氟甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、6-甲基-3’，5’-二三氟甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、3’-异丙氧基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、3’-乙氧基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、2’，6’-二甲氧基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、6-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、6-甲基-3’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、6-甲基-联苯-3-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺、4’-甲氧基-6-甲基-联苯-3-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺、3’-甲氧基-6-甲基-联苯-3-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺、4’-(2-二甲基氨基-乙氧基)-6-甲基-联苯-3-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺、3’-二甲基氨基-6-甲基-联苯-3-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺、4’-氟-6-甲基-联苯-3-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺、3’-氟-6-甲基-联苯-3-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺、2’-氟-6-甲基-联苯-3-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺、4-甲基-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-喹喔啉-6-基-苯甲酰胺、6-甲基-4’-(4-甲基-哌嗪-1-基)-联苯-3-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺、2’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺、3’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(2-甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-5’-基)-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联-3-甲酸(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸(3-溴-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸(4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸(4-环己基-苯基)-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸联苯-4-基酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸(4’-甲氧基-联苯-4-基)-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺、4’-氰基-6-甲氧基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-氰基-2-甲氧基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-氰基-2-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、3’-氟-4’-甲氧基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-异丙氧基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-丁氧基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、3’-氯-4’-甲氧基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-甲氧基-6，3’-二甲基-联苯-3-甲酸(6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺、4’-氰基-2-甲基-联苯-3-甲酸[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-酰胺、4’-氰基-6-氟-联苯-3-甲酸[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-酰胺、6-溴-4’-氰基-联苯-3-甲酸[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(4-苄基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(4-噻吩-3-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-2-甲基-联苯-3-甲酸[6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-甲氧基-2-甲基-联苯-3-甲酸[6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺、2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-3-甲酸[6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺、2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-2-甲基-联苯-3-甲酸[6-(2-甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-2-氟-联苯-3-甲酸[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-酰胺、4’-氰基-6-三氟甲基-联苯-3-甲酸[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(4-吡啶-4-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(4-吡啶-3-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(2，6-二甲氧基-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(2-乙氧基-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸(6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-吡啶-3-基)-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BDA00001885196200091
烯-6-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(4-吡啶-2-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(2-三氟甲氧基-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(2-二甲基氨基-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(2，3-二氟-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(2-氯-4-氟-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(2，6-二氟-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、2-氯-4’-氰基-联苯-3-甲酸[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-酰胺、4’-氰基-6-三氟甲基-联苯-3-甲酸[6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺、2-氯-4’-氰基-联苯-3-甲酸[6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-6-乙基-联苯-3-甲酸[6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(4-异丁基-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(4-叔丁基-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(7-甲氧基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(4-二氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(4-喹啉-5-基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(4-咪唑-1-基-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸{6-[4-(3-氰基-节基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺、4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(4-异喹啉-5-基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺、(R)-2-甲基-N-(6-(2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)-4’-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺、4’-氰基-2-甲基-N-(6-磺酰基吗啉代吡啶-3-基)联苯-3-甲酰胺、(S)-4’-氰基-2-甲基-N-(6-(2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)联苯-3-甲酰胺、(R)-6-氯-N-(6-(2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)-4’-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺、4’-氰基-2-甲基-N-(6-亚磺酰基吗啉代吡啶-3-基)联苯-3-甲酰胺、4’-氰基-N-(6-(二异丁基氨基)吡啶-3-基)-2-甲基联苯-3-甲酰胺、4’-氰基-N-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2-甲基联苯-3-甲酰胺、N-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2-甲基-4’-(三氟甲基)联苯-3-甲酰胺、N-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺、N-(2-(二(2-羟基乙基)氨基)嘧-啶5-基)-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺、2-甲基-N-(6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-4’-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺、N-(5-氯-6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺、N-(6-((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺、N-(6-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)-2-甲-基4’-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺、2-甲基-N-(6-(2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4’-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺、2-甲基-N-(6-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-4’-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺、2-甲基-N-(6-(2-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4’-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺、2-甲基-N-(6-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-3-基)吡啶-3-基)-4’-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺、N-(6-(1-乙基哌啶-3-基)吡啶-3-基)-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺和N-(6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺。
因此，特别考虑的是干扰hedgehog、Ptc或smoothened信号转导活性方面的式I化合物也将能够抑制正常细胞和/或具有patched失功能表型、hedgehog获功能表型、smoothened获功能表型或Gli获功能表型的细胞的增殖(或其它生物结果)。因此，考虑的是，在某些实施方案中，这些化合物可用于抑制正常细胞(例如没有活化hedgehog途径的基因突变的细胞)的hedgehog活性。在优选的实施方案中，化合物优选特别在靶细胞中能够抑制hedgehog蛋白的至少某些生物活性。
因此，本发明的方法包括式I化合物(例如通过抑制smoothened或信号途径的下游组分的活化作用来激动hedgehog信号传导的Ptc抑制)在多种细胞、组织和器官(包括正常的细胞、组织和器官以及那些具有Ptc失功能表型、hedgehog获功能表型、smoothened获功能表型或Gli获功能表型的细胞、组织和器官)的修复和/或功能表现的调节中的用途。例如，目标方法具有治疗和化妆品学的应用：调节神经组织、骨和软骨的形成和修复，调节精子发生，调节平滑肌，调节肺、肝和来源于原肠的其它器官，调节造血功能，调节皮肤和头发生长等。另外，目标方法可应用于培养(体外)的细胞或整个动物(体内)的细胞中。
在另一个实施方案中，目标方法可以是治疗具有Ptc失功能表型、hedgehog获功能表型、smoothened获功能表型或Gli获功能表型的上皮细胞。例如，目标方法可用于治疗或预防基底细胞癌或其它的hedgehog途径相关障碍。
在某些实施方案中，式I化合物可以通过与smoothened或其下游蛋白结合来抑制hedgehog途径的活化作用。在某些实施方案中，目标拮抗剂可以通过与patched结合来抑制hedgehog途径的活化作用。
在另一个优选的实施方案中，目标方法可以用作恶性成神经管细胞瘤和其它原发性CNS恶性神经外胚层瘤的治疗方案的一部分。
另一方面，本发明提供了药物制剂，该药物制剂包含作为活性成分的hedgehog信号传导调节剂(例如式I化合物)、Ptc激动剂、smoothened拮抗剂或下游hedgehog途径蛋白拮抗剂(例如本文中描述的)，其以抑制体内增殖或Ptc失功能、hedgehog获功能、smoothened获功能或Gli获功能的其它生物结果的足够的量配制。
应用式I化合物、patched激动剂、smoothened拮抗剂或下游hedgehog途径蛋白拮抗剂的目标治疗对于人类和动物个体都是有效的。可应用本发明的动物个体扩展到作为宠物或商业目的饲养的家畜或牲畜。实例为狗、猫、牛、马、绵羊、猪和山羊。
药理学和应用
本发明应用抑制hedgehog信号传导途径活化作用的方法和化合物来例如抑制异常生长状态，所述的异常生长状态是由表型例如Ptc失功能、hedgehog获功能、smoothened获功能或Gli获功能引起的，该方法包括将细胞与激动正常的Ptc活性、拮抗正常的hedgehog活性、拮抗smoothened活性或拮抗Gli活性的足够量的式I化合物接触以例如逆转或控制异常生长状态。
在脊椎动物发育的过程中，信号分子的hedgehog家族成员介导许多重要的近程和远程图式形成过程。图式形成是使胚胎细胞形成分化组织的有序空间排列的活性。高等生物的机体复杂性是在胚胎发生的过程中通过细胞内谱系和细胞外信号传导之间的相互作用产生的。诱导的相互作用对于来自最早建立的机体发育布局的脊椎动物发育中的胚胎图式形成、器官系统的图式形成、组织分化过程中多种细胞类型的产生是必须的。发育的细胞相互作用的效果是不同的：通过诱导细胞(其不同于响应细胞的未诱导和诱导状态)使响应的细胞由细胞分化的一种途径转向另一种途径(诱导作用)。有时细胞诱导它们的邻近细胞像它们本身一样分化(自体诱导)；在其它的情况中，细胞抑制它的邻近细胞像它们本身一样分化。早期发育中的细胞相互作用可以是连续的，因此两种细胞类型之间的最初诱导引起多样性的渐进扩增。另外，诱导的相互作用不仅在胚胎细胞中发生，而且也在成人细胞中发生，并且可以用于建立和保持形态发生的图式以及诱导分化。
hedgehog基因的脊椎动物家族包括存在于哺乳动物中被称为Desert(Dhh)hedgehog、Sonic(Shh)hedgehog和Indian(Ihh)hedgehog的三个成员，它们都编码分泌性蛋白。这些多种Hedgehog蛋白包括信号肽、高度保守的N-末端区域和更分散的C-末端区域。生物化学研究已经表明Hh前体蛋白的自我蛋白酶解是通过内部的硫代酸酯中间体进行的，该硫代酸酯中间体随后在亲核取代中被裂开。亲核体可能是亲脂性小分子，该小分子共价结合到N-肽的C-末端，将其束缚到细胞表面。生物学含义很深奥。由于束缚，在生成Hedgehog的细胞表面产生了N-末端Hedgehog肽的局部高浓度。这个N-末端肽对于近程和远程Hedgehog信号传导活性均是必须和充足的。
失活的Hedgehog信号传导途径是跨膜蛋白受体Patched(Ptc)抑制Smoothened(Smo)(七跨膜蛋白)的活性的地方。通过与胞质蛋白(包括融合蛋白和融合蛋白的阻抑蛋白(Sufu))相互作用来阻止转录因子Gli(Hh信号传导的下游组分)进入细胞核。因此，hedgehog靶基因的转录活化作用被阻抑。通过将三种哺乳动物配体(Dhh、Shh或Ihh)中任何一种与Ptc结合来开始途径的活化作用。配体结合引起Smo阻抑的逆转，从而活化级联，该级联引起活化形式的转录因子Gli向细胞核的易位。核Gli活化靶基因表达，包括Ptc和Gli本身。
Hedgehog信号传导水平的增加对于开始癌形成是足够的，并且对于肿瘤生存是必需的。这些癌包括但不限于前列腺癌(“前列腺再生、瘤形成和转移中的Hedgehog信号传导(Hedgehog sign alling in prostate regeneration，neoplasia and metastasis)”，Karhadkar SS，Bova GS，Abdallah N，Dhara S，Gardner D，Maitra A，Isaacs JT，BermanDM，Beachy PA.，Nature.2004 Oct 7；431(7009)：707-12；“通过用SONICHEDGEHOG-GLI1信号传导干扰而抑制前列腺癌增生(Inhibition of prostate cancer proliferation byinterference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling)”，Sanchez P，Hernandez AM，Stecca B，Kahler AJ，DeGueme AM，Barrett A，Beyna M，Datta MW，Datta S，Ruiz iAltabaA.，Proc Natl Acad Sci U S A.2004 Aug 24；101(34)：12561-6)、乳腺癌(“Hedgehog信号传导途径是患有乳腺癌的患者的新治疗靶点(Hedgehog signaling pathway is a newtherapeutic target for patients with breast cancer)”，Kubo M，Nakamura M，TasakiA，Yamanaka N，Nakashima H，Nom ura M，Kuroki S，Katano M.，Cancer Res.2004Sep 1；64(17)：6071-4)、成神经管细胞瘤(“通过hedgehog途径的阻断而抑制成神经管细胞瘤的生长(Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade)”，Berman DM，Karhadkar SS，Hallahan AR，Pritchard JI，Eberhart CG，Watkins DN，Chen JK，CooperMK，Taipale J，Olson JM，Reachy PA.，Science.2002 Aug 30；297(5586)：1559-61)、基底 细胞癌(“作用于基底细胞癌样损害的hedgehog信号传导途径的小分子抑制剂的鉴别(Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signalingpathway：effects on basal cell carcinoma-like lesions)”，Williams JA，GuicheritOM，Zaharian BI，Xu Y，Chai L，Wichterle H，Kon C，Gatchalian C，Porter JA，Rubin LL，Wang FY.，Proc Natl Acad Sci U S A.2003 Apr 15；100(8)：4616-21；“散发性基底细胞癌中活化Smoothened突变(Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cellcarcinoma)”，Xie J，Murone M，Luoh SM，Ryan A，Gu Q，Zhang C，Bonifas JM，Lam CW，Hynes M，Goddard A，Rosenthal A，Epstein EH Jr，de Sauvage FJ.，Nature.1998Jan1；391(6662)：90-2)、胰腺癌(“Hedgehog是胰腺癌肿瘤发生的早期和晚期介体(Hedgehog isan early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis)”，Thayer SP，diMagliano MP，Heiser PW，Nielsen CM，Roberts DJ，Lauwers GY，Qi YP，Gysin S，Fernandez-del Castillo C，Yajnik V，Antoniu B，McMahon M，Warshaw AL，Hebrok M.，Nature.2003 Oct 23；425(6960)：851-6；“消化道肿瘤生长中Hedgehog配体的刺激作用的普遍需要(Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth ofdigestive tract tumours)”，Berman DM，Karhadkar SS，Maitra A，Montes De Oca R，Gerstenblith MR，Briggs K，Parker AR，Shimada Y，Eshleman JR，Watkins DN，BeachyPA.，Nature.2003 Oct 23；425(6960)：846-51)以及小细胞肺癌(“气道上皮祖细胞和小细胞肺癌中的Hedgehog信号传导(Hedgehog signalling within airway epithelialprogenitors and in small-cell lung cancer)”，Watkins DN，Berman DM，BurkholderSG，Wang B，Beachy PA，Baylin SB.，Nature.2003 Mar 20；422(6929)：313-7)。
根据前述，本发明进一步提供了在需要该治疗的个体中预防或治疗上述任何疾病或障碍的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量(见下文的“施用和药物组合物”)的式I化合物或其可药用盐。对于上述任何用途，需要的剂量将取决于施用方式、待治疗的特殊病症以及预期的效果而变化。
施用和药物组合物：
通常，本发明化合物以治疗有效量通过本领域熟知的任何常规的和可接受的方式单独施用或与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量可以取决于疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的潜能以及其它因素而广泛地变化。通常，在日剂量约0.03mg/kg至2.5mg/kg(体重)显示可以系统得到满意的结果。在较大的哺乳动物(例如人)中指定的日剂量范围为约0.5mg至约100mg，其最佳例如以一天至多四次的分剂量或缓释形式施用。口服施用的适合的单位剂型包含约1mg至50mg活性成分。
本发明化合物可以作为药物组合物以任何常规方式施用，特别是肠道施用(例如口服，例如以片剂或胶囊剂形式)或非肠道施用(例如以可注射溶液剂或混悬液形式)、局部施用(例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂形式)或以鼻剂或栓剂的形式。通过常规的混合、制粒或包衣方法制备包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊剂，该片剂或明胶胶囊剂包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂其中也包含e)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，其中还包括d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或海藻酸钠盐或者泡腾混合物；和/或e)吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射的组合物可以是等渗水溶液剂或混悬剂，并且栓剂可以从脂肪乳剂或混悬剂制备。组合物可以是灭菌的和/或包含添加剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，也可以包含其它在治疗上有价值的物质。经皮应用的适合制剂包含有效量的本发明化合物和载体。载体可以包括有助于通过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，经皮装置是以绷带的形式，该形式包括背衬层、包含化合物(任选包含载体)的储库、任选速率控制屏障(以在延长的时间周期内以可控的和预先确定的速率将化合物传递至宿主的皮肤)以及确保装置至皮肤的方法。也可以应用基质经皮制剂。局部应用(例如皮肤和眼)的适合的制剂优选本领域众所周知的水溶液剂、软膏剂、乳膏剂或凝胶剂。这些可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂组合(药物组合)施用。例如，与免疫调节剂或抗炎物质或其它抗肿瘤治疗剂一起可以产生协同作用。当本发明化合物与其它治疗剂联合施用时，联合施用的化合物的剂量将取决于所应用的联合药物的类型、应用的特殊药物、治疗的病症等而变化。
本发明也提供了药物组合，例如药盒，该药盒包含a)第一个药物，其为本文公开的游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，以及b)至少一种联合药物。药盒可以包含其施用说明书。
本文所用的术语“联合施用”或“组合施用”等指的是包括将选择的治疗剂施用于单一患者，并且旨在包括治疗方案，在该治疗方案中不需要通过相同的施用途径或在相同的时间施用药物。
本文所用的术语“药物组合”指的是将一种以上的活性成分混合或组合而产生的产物，并且包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”指的是将活性成分(例如式I化合物)和联合药物以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”指的是将活性成分(例如式I化合物)和联合药物作为不同的实体同时、共同或依次施用于患者而没有特殊的时间限制，其中所述的施用在患者体内提供了2种化合物的治疗有效水平。后一种也应用于鸡尾酒疗法中，例如施用3种或多种活性成分。
制备本发明化合物的方法
本发明也包括制备本发明化合物的方法。在所述的反应中，需要保护反应官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基(这些基团是终产物所需要的)，以避免它们参与不希望的反应。根据标准操作可以应用常规的保护基，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，John Wiley和Sons，1991。
可以通过以下反应流程图I中的方法制备式I化合物：
反应流程图I：
Figure BDA00001885196200171
其中Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如发明概述中的式I定义的。式I化合物可以通过将式2(或2’)化合物与式3化合物在适合的溶剂(例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等)的存在下，在约-20至约100℃的温度范围反应而制备。反应可以进行约20小时完成。
合成式I化合物的详细的实施例在下文的实施例中描述。
制备本发明化合物的另外的方法
通过将游离碱形式的化合物与可药用的无机或有机酸反应而将本发明化合物制备成可药用酸加成盐。另外，本发明化合物的可药用碱加成盐可以通过将游离酸形式的化合物与可药用无机或有机碱反应而制备。
另外，本发明化合物的盐形式可以应用原料或中间体的盐制备。
游离酸或游离碱形式的本发明化合物可以分别从相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备。例如通过用适合的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将酸加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离碱。通过用适合的酸(例如盐酸等)处理，可以将碱加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离酸。
在0℃至80℃下，在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二
Figure BDA00001885196200181
烷等)中，通过用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理，可以从本发明化合物的N-氧化物制备非氧化形式的本发明化合物。
本发明化合物的前药衍生物可以通过本领域普通技术人员熟知的方法制备(例如，详见Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol 4，p.1985)。例如，适合的前药可以通过将非衍生的本发明化合物与适合的氨甲酰化试剂(例如1，1-酰基氧基烷基碳酰氯(carbanochloridate)、碳酸对-硝基苯基酯等)反应而制备。
本发明化合物的保护衍生物可以通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。可应用于保护基的引入和脱去的技术的详细描述可参见T.W.Greene，“有机化学种的保护基(Protecting Groups in Organic Chemistry)”，3rd edition，John Wiley and Sons，Inc.，1999。
在本发明的制备过程中，本发明化合物可以方便地制备或形成溶剂化物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可以通过应用有机溶剂(例如二氧芑、四氢呋喃或甲醇)从水/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。
本发明化合物可以通过以下方法制备成其单独的立体异构体：将化合物的外消旋体混合物与旋光拆分试剂反应以形成一对非对映异构体化合物，将非对映异构体分离并且回收旋光纯的对映异构体。而对映异构体的拆分可以应用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物进行，优选可以离解的络合物(例如结晶的非对映异构体盐)。非对映异构体具有独特的物理学特性(例如熔点、沸点、溶解性和反应性等)并且可以通过利用这些不同容易地分离。可以通过色谱，或优选通过基于溶解性不同的分离/拆分技术将非对映异构体分离。然后，通过不会引起外消旋化的任何实用的方法，应用拆分试剂，回收旋光纯的对映异构体。可应用的将化合物的立体异构体从它们的外消旋体混合物中拆分出来的技术的详细描述可参见Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)”，John Wiley And Sons，Inc.，1981。
简而言之，式I化合物可以通过以下方法制备，该方法涉及：
(a)反应流程图I的方法；以及
(b)任选将本发明化合物转化为可药用盐；
(e)任选将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；
(d)任选将本发明化合物的非氧化形式转化为可药用N-氧化物；
(e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其非氧化形式；
(f)任选将本发明化合物的单一异构体从异构体混合物中拆分出来；
(g)任选将非衍生化的本发明化合物转化为可药用前药衍生物；以及
(h)任选将本发明化合物的前药衍生物转化为其非衍生化形式。
在原料的制备没有特殊地描述的范围内，化合物为已知的或可以通过与本领域公知的方法类似的方法或下文的实施例中公开的方法制备。
本领域的技术人员之一将意识到上述转化仅是制备本发明化合物的方法的代表，并且也可以类似地应用其它众所周知的方法。
具体实施方式
实施例
通过以下说明本发明的式I化合物的制备的实施例，进一步列举了本发明，但不对本发明构成限制。
实施例1
4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺
Figure BDA00001885196200201
步骤1：向3-碘-4-甲基-苯甲酸(10.0g，38.2mmol)的甲醇(70mL)溶液中加入浓硫酸(0.5mL)。将反应混合物在70℃下加热48小时，冷却至室内环境温度，然后浓缩。然后将乙酸乙酯(100mL)和NaHCO3水溶液(饱和的，100mL)加入至残留物中。将有机层分离并且再次用NaHCO3水溶液(饱和的，100mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到3-碘-4-甲基-苯甲酸甲酯1。无需进一步纯化将其用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，3.85(s，3H)，3.35(s，3H)；LC-MS m/z：277.0(M+1)。
步骤2：向包含3-碘-4-甲基-苯甲酸甲酯(1.38g，5.00mmol)、4-氰基苯基硼酸(1.10g，7.48mmol)、乙酸钯(168mg，0.748mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(0.526g，1.50mmol)和氟化钾(0.870g，15.0mmol)的圆底烧瓶中加入无水1，4-二
Figure BDA00001885196200202
烷(15mL)。将烧瓶用氩气吹扫并且密封。将混合物在130℃下搅拌18小时，冷却至环境温度，然后加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。在真空过滤下除去固体。将滤液用EtOAc(20mL ×2)萃取。将有机层合并，用HCl水溶液(5％，20mL)和饱和的NaHCO3(20mL)洗涤。经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷，梯度)纯化，得到4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸甲酯2；LC-MS m/z：252.1(M+1)。
步骤3：向4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸甲酯2(2.56g，10.3mmol)的1，4-二
Figure BDA00001885196200203
烷-H2O(1∶1混合物，20mL)溶液中加入NaOH(1.22g，30.2mmol)。将反应在环境温度下搅拌24小时。在该混合物中加入HCl水溶液(1N，36mL)，然后用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥。将溶剂除去。将获得的固体用少量的乙腈洗涤并且空气干燥，得到4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸3：1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(d，2H，J＝8.0Hz)，7.84(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.2Hz)，7.75(d，1H，J＝1.2Hz)，7.61(d，2H，J＝8.0Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，2.29(s，3H)；LC-MS m/z238.1(M+1)。
步骤4：向4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸3(40mg，0.17mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中加入2滴DMF。然后加入草酰氯(32mg，22μL，0.25mmol)。将混合物在环境温度下搅拌直至变为澄清。然后将其浓缩，重新溶于无水二氯甲烷(3mL)中，并且加入至4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基胺(61mg，0.25mmol)和三乙胺(34mg，47μL，0.33mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。将混合物搅拌2小时，浓缩并且将残留物通过制备质量引发的(mass triggered)HPLC(C18柱，用含0.05％TFA的CH3CN-H2O洗脱)纯化，得到4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺：1HNMR(DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.07(d，2H，J＝8.8Hz)，7.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.95(d，1H，J＝8.8Hz)，7.89(s，1H)，7.43(d，2H，J＝8.4Hz)，7.67(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz)，3.63(m，4H)，2.84(m，4H)2.32(s，3H)；LC-MS m/z：462.1(M+1)。
实施例2
4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(2.6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BDA00001885196200211
步骤1：向2-氯-5-硝基-吡啶4(2.38g，15mmoL)和顺-2，6-二甲基吗啉(1.73g，15mmoL)溶液中加入K2CO3(4.14g，30mmoL)。将混合物在50℃下加热过夜。浓缩后，将残留物在EtOAc和水之间分配。将EtOAc层经无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗产物6，为黄色固体。无需进一步纯化将其直接用于下一步骤。LC-MS m/z：238.1(M+1)。
步骤2：历经10小时，将以上粗物质6在Pd-C(0.2g)的存在下，在MeOH(100mL)中，在氢气下氢化。将悬浮液通过硅藻土过滤并且将滤液浓缩，得到粗产物7，为深棕色油状物，无需进一步纯化将其直接用于下一步骤。LC-MS m/z：208.1(M+1)。
步骤3：向3-溴-4-甲基苯甲酸(108mg，0.5mmoL)、6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基胺7(104mg，0.5mmoL)和HATU(190mg，0.5mmoL)的干燥DMF(5mL)溶液中滴加入三乙胺(139μL，1.0mmoL)。将产生的混合物在室温下搅拌2小时。浓缩后，将残留物在EtOAc和水之间分配。将有机层干燥并且浓缩，得到粗产物。将最终的化合物通过快速柱色谱纯化，应用在己烷中的50％EtOAc作为洗脱液，得到8，为白色固体。LC-MS m/z：404.1(M+1)。
步骤4：将4-氰基苯基硼酸(18mg，0.12mmol)、3-溴-N-[6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-4-甲基-苯甲酰胺8(40mg，0.1mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.01mmol)和Na2CO3(42mg，0.4mmol)在甲苯(0.2mL)和水(0.2mL)和乙醇(0.05mL)的合并溶剂系统中的混合物在140℃的微波辐射下加热30分钟。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且浓缩，得到粗产物，将其通过制备质量引发的HPLC(C18柱，用含0.05％TFA的CH3CN-H2O洗脱)纯化，得到4’-氰基-6-甲基-联苯-3-甲酸[6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺。LC-MS m/z：427.2(M+1)。
应用适合的原料，通过重复以上实施例中描述的方法，获得以下式I化合物，其鉴定如表1所示。
表1
Figure BDA00001885196200231
Figure BDA00001885196200241
Figure BDA00001885196200251
Figure BDA00001885196200261
Figure BDA00001885196200271
Figure BDA00001885196200281
Figure BDA00001885196200291
Figure BDA00001885196200301
Figure BDA00001885196200311
Figure BDA00001885196200321
Figure BDA00001885196200331
Figure BDA00001885196200341
Figure BDA00001885196200351
Figure BDA00001885196200361
Figure BDA00001885196200371
Figure BDA00001885196200381
Figure BDA00001885196200391
Figure BDA00001885196200401
Figure BDA00001885196200411
Figure BDA00001885196200421
Figure BDA00001885196200431
试验本发明的化合物以评价它们抑制hedgehog信号传导途径的能力。
Hh途径抑制的Gli-Luc报道基因试验
在37℃，5％CO2于空气气氛中，在用5％热灭活的马血清和2.5％FBS(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)、50单位/mL青霉素和50μg/mL链霉素(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)补充的DMEM/F12培养基(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)中培养小鼠TM3细胞(从American Type Culture Collection，ATCC，Manassas，VA获得)。TM3细胞用pTA-8xGli-Luc报道基因质粒转染。选择稳定转染的称为TMHh-12的克隆。TMHh-12克隆对于Shh-N刺激显示出很好的响应。为了评价拮抗剂的IC50，将8000个TMHh-12细胞置于含用2％FBS补充的50％DMEM/F12培养基的384-孔板的每个孔中。12小时后，通过加入重组小鼠Shh蛋白(在大肠杆菌中表达的，8μg/mL)或通过加入Smo激动剂来活化Hh途径。将不同浓度的试验化合物加入至板中。48小时后，用Bright-GloTM荧光素酶测定系统(Promega，Madison，WI)测定萤火虫荧光素酶活性。当化合物的作用降低50％的发光信号时测量IC50。这些化合物的毒性在TM3细胞中评价，应用CellTiter Glo分析或通过TM3-Luc细胞系(用组成荧光素酶表达载体稳定转染的TM3细胞)。
式I化合物优选EC50小于500nM，更优选小于200nM。
细胞毒性试验
根据以下方法，进行细胞毒性试验以比较本发明化合物对成神经管细胞瘤细胞(Daoy细胞)、基底细胞癌细胞(TE354.T细胞)和对照细胞(人正常成纤维细胞)的作用。
Daoy细胞(成神经管细胞瘤细胞系)购自ATCC，并且将其在37℃、5％CO2于空气气氛中，在极限必需培养基(Eagle)和10％FBS中培养，该极限必需培养基含有2mM L-谷氨酰胺和Earle’s BSS、并且调节至含有1.5g/L碳酸氢钠、0.1mM非必需氨基酸和1.0mM丙酮酸钠。
将TE354.T细胞(来源于ATCC)在含有4mM L-谷氨酰胺胎牛血清和10％FBS的Dulbecco改良的Eagle培养基中培养。
将正常人皮肤成纤维细胞(Clonetics)在成纤维细胞生长培养基(Clonetics)中培养。
将以上各细胞系独立地接种于96-孔板上并且培养至密度为5,000-10,000个细胞/孔。将不同浓度的本发明化合物加入至细胞培养基中。2天后，按照生产商的方法，用Cell Titer-Glo发光细胞成活力分析试剂盒(Promega)评价细胞成活力。通过发光信号传导直接测量细胞成活力并且当信号被抑制50％时测量EC50。
式I化合物优选EC50小于500nM，更优选小于200nM。
可以理解本文中描述的实施例和实施方案仅是说明的目的，并且对根据其的多种修饰或改变将给本领域的技术人员以建议并且包含于本申请的宗旨和范围以及附加权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请为了全部目的并入本文作为参考。

Claims (7)

1.下式化合物或其可药用盐或立体异构体：
Figure FDA00001885196100011
2.下式化合物或其可药用盐：
Figure FDA00001885196100012
3.下式化合物：
Figure FDA00001885196100013
4.药物组合物，该药物组合物包含下式化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体或稀释剂：
Figure FDA00001885196100014
5.药物组合，该药物组合包含治疗有效量的下式化合物或其可药用盐，以及另外的一种或多种治疗剂：
Figure FDA00001885196100021
6.权利要求5的药物组合，其中另外的治疗剂选自免疫调节剂、抗炎物质或其它抗肿瘤治疗剂。
7.下式化合物或其可药用盐在制备用于治疗胰腺癌、前列腺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌和小细胞肺癌的药物中的用途：
Figure FDA00001885196100022
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