ES2552347T3 - Compuestos y composiciones como moduladores de la senda de Hedgehog - Google Patents

Compuestos y composiciones como moduladores de la senda de Hedgehog Download PDF

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Dai Cheng
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I para uso en un método de tratamiento del cáncer mediante la modulación de la vía de señalización Hedgehog:**Fórmula** en donde: Y1 e Y2 se seleccionan independientemente entre N y CH; R1 se selecciona a partir de ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, dimetil-amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfanilo y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, y dimetilamino; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo cloro, flúor, bromo, trifluorometilo y metoxi; con la condición de que R6 y R7 no sean ambos hidrógeno: y R8 se selecciona entre hidrógeno, cloro metilo y trifluorometilo; y R9 se selecciona a partir de -S(O)2R11, -C(O)R11, -NR12aR12b y -R11; en donde R11 se selecciona a partir de tiomorfolino, sulfonomorfolino, sulfanomorfolino, morfolino, ciclohexilo, fenilo, azepan-1-ilo, 2-oxopiperazin-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-1-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo y 1,4- diazepan-1-ilo; y R12a y R12b se seleccionan independientemente a partir de isobutilo, hidroxietilo, en donde dichos tiomorfolino, sulfonomorfolino, sulfanomorfolino, morfolino, ciclohexilo, fenilo, azepan-1-ilo, 2- oxopiperazin-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-1-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo o 1,4-diazepan-1-ilo de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de metilo, etilo, metoxi, bencilo, tienil-metilo y piridinil-metilo, benzo[d][1,3]dioxol-6-ilo y 2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-ilo, en donde dicho sustituyente fenilo o bencilo de R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metoxi, etoxi, metil-piperazilo, metilo, trifluorometoxi, cloro, flúor y trifluorometilo, o una sal o un estereoisómero aceptables de los mismos; en donde dicho cáncer se selecciona entre; cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de mama, meduloblastoma, carcinoma de células basales y cáncer de pulmón de células pequeñas.

Description

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DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones como moduladores de la senda de Hedgehog
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número 60/797.949, presentada el 05 de mayo de 2006.
Campo de la Invención
La invención proporciona un método para modular la actividad de la senda de señalización de Hedgehog. En particular, la invención proporciona un método para inhibir los estados de crecimiento aberrantes resultantes de los fenotipos tales como la pérdida de función de Ptc, la ganancia de función de Hedgehog, la ganancia de función de Smoothened, o la ganancia de función de Gli, el cual comprende poner en contacto una célula con una cantidad suficiente de un compuesto de la Fórmula I.
Antecedentes de la Invención
Durante el desarrollo embrionario, la senda de señalización de Hedgehog es esencial para numerosos procesos, tales como el control de la proliferación celular, la diferenciación, y la formación de patrones de tejido. Sin embargo, la actividad aberrante de la senda de señalización de Hedgehog, por ejemplo como un resultado de la mejor activación, puede tener consecuencias patológicas. En este aspecto, la activación de la senda de Hedgehog en los tejidos adultos puede dar como resultado tipos específicos de cáncer que incluyen, pero no se limitan a, cánceres del cerebro, músculo y piel, de próstata, meduloblastoma, adenocarcinomas pancreáticos, y carcinomas pulmonares de células pequeñas. La mejor activación de la senda de señalización de Hedgehog contribuye a la patología y/o sintomatología de un número de enfermedades. De conformidad con lo anterior, las moléculas que modulen la actividad de la senda de señalización de Hedgehog son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de estas enfermedades.
Sumario de la invención
Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I para uso en un método del tratamiento del cáncer mediante la modulación vía la señalización de hedgehog:
R1
R5 imagen1
R2
R4 R3 R6
R7
H N imagen2
Y1 R8 O
Y2 R9
I
en donde:
Y1 e Y2 se seleccionan independientemente entre N y CH; R1 se selecciona a partir de ciano, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, dimetil-amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonosulfanilo, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halosustituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halosustituidos y dimetilamino; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halosustituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halosustituido; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo cloro, flúor, bromo, trifluorometilo y metoxi; con la condición de que R6 y R7 no sean ambos hidrógeno: y R8 se selecciona entre hidrógeno, cloro metilo y trifluorometilo; y
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patrones embrionarios en el desarrollo de los vertebrados desde el establecimiento más temprano del plan corporal, hasta la formación de patrones de los sistemas de órganos, y ante la generación de diversos tipos de células durante la diferenciación de los tejidos. Los efectos de las interacciones celulares de desarrollo son variados: las células que responden se desvían desde una ruta de diferenciación celular hasta otra mediante la inducción de las
5 células que difieran tanto del estado no inducido como inducido de las células que responden (inducciones). Algunas veces, las células inducen a sus vecinas a diferenciarse como ellas mismas (inducción homeogenética); en otros casos, una célula inhibe a sus vecinas de la diferenciación como ella misma. Las interacciones celulares en el desarrollo temprano pueden ser en secuencia, de tal manera que una inducción inicial entre dos tipos de células conduce a una amplificación progresiva de diversidad. Más aún, se presentan interacciones inductivas no solamente en los embriones, sino también en las células adultas, y pueden actuar para establecer y mantener los patrones morfogenéticos, así como para inducir la diferenciación.
La familia de genes Hedgehog de los vertebrados incluye a tres miembros que existen en los mamíferos, conocidos como los Hedgehogs Desert (Dhh), Sonic (Shh), e Indian (Ihh), todos los cuales codifican las proteínas secretadas.
15 Estas diferentes proteínas Hedgehog consisten en un péptido de señal, una región N-terminal altamente conservada, y un dominio C-terminal más divergente. Los estudios bioquímicos han demostrado que la disociación auto-proteolítica de la proteína precursora de Hh procede a través de un intermediario de tioéster interno que subsecuentemente se disocia en una sustitución nucleofílica. Es probable que el nucleófilo sea una molécula lipofílica pequeña que llegue a enlazarse covalentemente con el extremo C-terminal del péptido-N, atándolo a la superficie celular. Las implicaciones biológicas son profundas. Como un resultado de esta atadura, se genera una alta concentración local del péptido Hedgehog N-terminal sobre la superficie de las células productoras de Hedgehog. Es este péptido N-terminal el que es tanto necesario como suficiente para las actividades de señalización de Hedgehog de rango corto y largo.
25 Una senda de señalización de Hedgehog inactiva es en donde el receptor de proteína transmembrana Patched (Ptc) inhibe la actividad de Smoothened (Smo), una proteína de siete transmembranas. Se impide que el factor de transcripción Gli, un componente corriente abajo de la señalización de Hh, entre al núcleo a través de las interacciones con las proteínas citoplásmicas, incluyendo Fused y Supressor de Fused (Sufu). Como una consecuencia, se reprime la activación de la transcripción de los genes objetivos Hedgehog. La activación de la senda se inicia a través del enlace de cualquiera de los tres ligandos de mamífero (Dhh, Shh, o Ihh) con Ptc. El enlace del ligando da como resultado la reversión de la represión de Smo, activando de esta manera una cascada que conduce a la translocalización de la forma activa del factor de transcripción Gli hasta el núcleo. El Gli nuclear activa la expresión del gen objetivo, incluyendo Ptc y Gli mismos.
35 Los mayores niveles de señalización de Hedgehog son suficientes para iniciar la formación de cáncer, y se requieren para la sobrevivencia del tumor. Estos cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata ("Hedgehog signaling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis", Karhadkar S. S., Bova G. S., Abdallah N, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs J. T., Berman D. M., Beachy P. A., Nature. 7 de octubre de 2004; 431(7009):707-12; "Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling", Sanchez P, Hernandez A. M., Stecca B, Kahler A. J., DeGueme A. M., Barrett A, Beyna M, Datta M. W., Datta S., Ruiz i Altaba A., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA. 24 de agosto de 2004; 101(34):12561-6), cáncer de mama ("Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer", Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M, Kuroki S, Katano M., Cancer Res. 1 de septiembre de 2004; 64(17):6071-4), meduloblastoma ("Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade", Berman D. M., Karhadkar S.
45 S., Hallahan A. R., Pritchard J. I., Eberhart C. G., Watkins D. N., Chen J. K., Cooper M. K., Taipale J, Olson J. M., Beachy P. A., Science. 30 de agosto de 2002; 297(5586):1559-61), carcinoma de células basales ("Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions", Williams
J. A., Guicherit O. M., Zaharian B. I., Xu Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter J. A., Rubin L. L., Wang
F. Y., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA. 15 de abril de 2003; 100(8):4616-21; "Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma", Xie J, Murone M, Luoh S. M., Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas J. M., Lam C. W, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein E. H. Jr., de Sauvage F. J., Nature. 1 de enero de 1998; 391(6662):90-2), cáncer pancreático ("Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis", Thayer S. P., di Magliano
M. P., Heiser P. W., Nielsen C. M., Roberts D. J., Lauwers G. Y., Qi Y. P., Gysin S, Fernandez-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon M, Warshaw A. L., Hebrok M., Nature. 23 de octubre de 2003; 425(6960):851-6;
55 "Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours", Berman D. M., Karhadkar S. S., Maitra A, Montes De Oca R, Gerstenblith M. R., Briggs K, Parker A. R., Shimada Y, Eshleman J. R., Watkins D. N., Beachy P. A., Nature. 23 de octubre de 2003; 425(6960):846-51), y cáncer pulmonar de células pequeñas ("Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cancer", Watkins D. N, Berman D. M., Burkholder S. G., Wang B, Beachy P. A., Baylin S. B., Nature. 20 de marzo de 2003; 422(6929):3137).
De conformidad con lo anterior, la presente divulgación proporciona además un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva ("Administration and 65 Pharmaceutical Compositions", infra) de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de
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Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1985). Por ejemplo, se pueden preparar los profármacos apropiados mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, carbano-clorhidato de 1,1-aciloxi-alquilo, carbonato de para-nitro-fenilo, o similares).
5 Se pueden hacer derivados protegidos de los compuestos de la invención por medios conocidos por los expertos ordinarios en este campo. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3ª Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
10 Los compuestos de la presente divulgación convenientemente se pueden preparar o formar durante el proceso de la divulgación, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar convenientemente mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano, o metanol.
15 Los compuestos de la divulgación se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, separar los diaestereómeros, y recuperar los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos divalentes
20 de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, las sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.), y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cromatografía, o preferentemente mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantiómero
25 ópticamente puro, junto con el agente de resolución, mediante cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de sus mezclas racémicas en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
30 En resumen, los compuestos de la Fórmula I se pueden hacer mediante un proceso que involucra:
(a)aquéllos del Esquema de Reacción I; y (b)opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c)opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención hasta una forma que no sea de sal;
35 (d)opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e)opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; (f)opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros;
40 (g)opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y (h)opcionalmente convertir un derivado de profármaco de un compuesto de la invención hasta su forma no derivada.
45 Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos que se encuentran posteriormente en la presente.
Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores solamente son representativas de los 50 métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden emplear similarmente otros métodos bien conocidos.
Ejemplos
55 La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita, mediante el siguiente Ejemplo que ilustra la preparación de los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la invención.
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imagen10
Tabla 1 Compuesto Datos Físicos
Estructura
Número MS (m/z)
CL-EM m/z 411,2 (M+1).
N imagen11
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H
imagen13N imagen14
CL-EM m/z 416,2 (M+1).
O
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N
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6
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H
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9
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HN
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11
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O
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CL-EM m/z 438,2 (M+1).
12
HN Nimagen43 imagen44O Cl
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O
O imagen46
CL-EM m/z 438,2 (M+1).
13
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O
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14
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15
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O
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18
HN
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O
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19
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N
CL-EM m/z 431,2 (M+1).
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N
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S
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HN
N imagen80 imagen81
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O
CL-EM m/z 429,2 (M+1).
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CL-EM m/z 488,1 (M+1).
CL-EM m/z 400,2 (M+1).
CL-EM m/z 414,2 (M+1).
CL-EM m/z 442,2 (M+1).
CL-EM m/z 428,2 (M+1).
CL-EM m/z 442,2 (M+1).
CL-EM m/z 428,2 (M+1).
F
F
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CL-EM m/z 454,2 (M+1).
N
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50
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N
CL-EM m/z 471,2 (M+1).
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N
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N
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CL-EM m/z 411,2 (M+1).
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N
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N
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N
CL-EM m/z 413,2 (M+1).
63
N
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O
CL-EM m/z 397,2 (M+1).
N H
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CL-EM m/z 399,2 (M+1).
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CL-EM m/z 412,2 (M+1).
CL-EM m/z 398,2 (M+1).
CL-EM m/z 385,2 (M+1).
CL-EM m/z 389,1 (M+1).
CL-EM m/z 419,2 (M+1).
CL-EM m/z 487,2 (M+1).
CL-EM m/z 460,2 (M+1).
N imagen105
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N imagen107
O
CL-EM m/z 446,1 (M+1).
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O
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H
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ON
CL-EM m/z 427,2 (M+1).
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N
H
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N
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O HN imagen112N imagen113N O
N
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HN imagen115N imagen116N O
O imagen117
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CL-EM m/z 434,2 (M+1)
82
HN
N imagen118 imagen119
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O
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83
HN
N imagen123 imagen124
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O
O
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CL-EM m/z 450,2 (M+1) HN imagen131N imagen132N O O
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86
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CL-EM m/z 460,2 (M+1)
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O N
N
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HN
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O imagen149
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CL-EM m/z 432,2 (M+1)
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N
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CL-EM m/z 464,1 (M+1)
97
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CL-EM m/z 562,3 (M+1)
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N
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CL-EM m/z 538,2 (M+1)
CL-EM m/z 480,1 (M+1)
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119 N
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CL-EM m/z 488,2 (M+1)
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CL-EM m/z 489,2 (M+1)
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N
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CL-EM m/z 489,2 (M+1)
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CL-EM m/z 489,2 (M+1)
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CL-EM m/z 447,1 (M+1)
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N HN N
O
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CL-EM m/z 513,2 (M+1)
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F CL-EM m/z 473,2 (M+1)
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CL-EM m/z 445,2 (M+1)
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F
CL-EM m/z 547,2 (M+1)
151
O
F
imagen276F F
O F 152
CL-EM m/z 484,2 (M+1)
imagen277NN HN
O Los compuestos de la presente invención se ensayan para evaluar su fasecidad para inhibir la senda de señalización de Hedgehog. 5
imagen278

Claims (3)

  1. 10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I para uso en un método de tratamiento del cáncer mediante la modulación de la vía de señalización Hedgehog:
    imagen1R1
    R5
    R2
    R4 R3 R6
    R7
    H N imagen2
    Y1 O
    Y2 R9
    I
    en donde:
    Y1 e Y2 se seleccionan independientemente entre N y CH; R1 se selecciona a partir de ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, dimetil-amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfanilo y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, y dimetilamino; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo cloro, flúor, bromo, trifluorometilo y metoxi; con la condición de que R6 y R7 no sean ambos hidrógeno: y R8 se selecciona entre hidrógeno, cloro metilo y trifluorometilo; y
    R9 se selecciona a partir de –S(O)2R11, –C(O)R11, –NR12aR12b y –R11; en donde R11 se selecciona a partir de tiomorfolino, sulfonomorfolino, sulfanomorfolino, morfolino, ciclohexilo, fenilo, azepan-1-ilo, 2-oxopiperazin-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-1-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo y 1,4diazepan-1-ilo; y R12a y R12b se seleccionan independientemente a partir de isobutilo, hidroxietilo,
    en donde dichos tiomorfolino, sulfonomorfolino, sulfanomorfolino, morfolino, ciclohexilo, fenilo, azepan-1-ilo, 2oxopiperazin-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-1-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo o 1,4-diazepan-1-ilo de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de metilo, etilo, metoxi, bencilo, tienil-metilo y piridinil-metilo, benzo[d][1,3]dioxol-6-ilo y 2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-ilo, en donde dicho sustituyente fenilo o bencilo de R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metoxi, etoxi, metil-piperazilo, metilo, trifluorometoxi, cloro, flúor y trifluorometilo, o una sal o un estereoisómero aceptables de los mismos; en donde dicho cáncer se selecciona entre; cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de mama, meduloblastoma, carcinoma de células basales y cáncer de pulmón de células pequeñas.
  2. 2.
    El compuesto para su uso en un método de tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:
    R1 se selecciona entre ciano, metilo, etilo, t-butilo, propilo, isobutilo, isopropilo, isopropiloxi, butoxi, metoxi, dimetilamino, etoxi, metil-sulfanilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y piperazinilo opcionalmente sustituidos con hasta 2 radicales metilo; R2 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, cloro, flúor, ciano, metilo, trifluorometilo, isopropiloxi, metoxi, etoxi, trifluorometoxi y dimetilamino; y R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, cloro, metilo, metoxi y ciano.
  3. 3.
    El compuesto para su uso en un método de tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre
    [4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4’-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4’-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4’-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico,
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