JP5603308B2 - ヘッジホッグ経路調節剤としての化合物および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮特許出願第60/797,949号(2006年5月5日出願)の優先権の利益を主張している、国際出願番号PCT/US2007/068292(2007年5月4日出願)の国内移行出願である。この出願の全ての開示は、その全体において、かつ全ての目的に関して本明細書に組み込まれる。
本発明の分野
本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性を調節する方法を提供する。特に、本発明は、例えばPtc機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、Smoothened機能獲得型、またはGli機能獲得型の表現型に起因する異常な増殖状態を阻害する方法であって、細胞を、十分量の式Iの化合物と接触させることを含む方法を提供する。
胚の発達の過程で、ヘッジホッグシグナル伝達経路は、多くのプロセスに、例えば細胞増殖、分化および組織パターン化の制御に必須である。しかしながら、ヘッジホッグシグナル伝達経路の異常な活性、例えば、活性の増加の結果として、病理学的な結果を有し得る。この点で、成熟組織中でのヘッジホッグ経路の活性化は、脳、筋肉、および皮膚、前立腺の癌、髄芽腫、膵臓腺癌、および小細胞肺癌(これらに限定されない)を含む特定のタイプの癌に至り得る。ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化の増進は、幾つかの疾患の病理および/または症候に寄与する。従って、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性を調節する分子は、このような疾患の処置における治療薬として有用である。
一つの態様において、本発明は、式I:
Y1およびY2は、NおよびCR10から独立して選択され;ここで、R10は、水素、ハロ、C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルコキシおよび−OXNR10aR10bから選択され;ここで、R10aおよびR10bは、水素およびC1−6アルキルから独立して選択され;
R2およびR5は、水素、シアノ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルコキシおよびジメチルアミノから独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびハロ置換C1−6アルコキシから独立して選択されるか、
あるいは、
R1およびR2、または、R1およびR5の何れかが、両者が結合しているフェニルと一体となって、C5−10ヘテロアリールを形成し;
R6およびR7は、水素、C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびハロ置換C1−6アルコキシから独立して選択され;ただし、R6およびR7は同時に水素ではなく;
R8は、水素、ハロ、C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびハロ置換C1−6アルコキシから選択され;
R9は、−S(O)2R11、−C(O)R11、−OR11、−NR12aR12bおよび−R11から選択され;ここで、R11は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され;R12aおよびR12bは、C1−6アルキルおよびヒドロキシ置換C1−6アルキルから独立して選択され;
ここで、R9のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりC1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルコキシ、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−12シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1から3個の基で置換されていてもよく;
ここで、R9のアリール−アルキル置換基は、所望によりハロ、C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルコキシおよびメチル−ピペラジニルから独立して選択される1から3個の基で置換されている。]
の化合物、およびそのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物;およびこれらの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
基としての、および他の基(例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシ)の構成要素としての“アルキル”は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。C1−4アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
一つの態様において、式Iの化合物に関して、
Y1およびY2が、NおよびCR10から選択され;ここで、R10が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジメチルアミノ−エトキシおよびトリフルオロメチルから選択され;
R6およびR7が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよびメトキシから独立して選択され;ただし、R6およびR7が同時に水素ではなく;
R8が、水素、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される。
R1が、シアノ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、t−ブチル、プロピル、イソブチル、イソプロピル、イソプロピルオキシ、ブトキシ、メトキシ、ジメチル−アミノ、エトキシ、メチル−スルファニル、フェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびピペラジニルから選択され、該基は、所望により2個までのメチル基で置換され、
R2およびR5が、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピルオキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシおよびジメチルアミノから独立して選択され、
R3およびR4が、水素、クロロ、メチル、メトキシおよびシアノから独立して選択されるか、
あるいは、
R1およびR2、または、R1およびR5の何れかが、両者が結合しているフェニルと一体となって、キノキサリニルを形成する。
R9が、−S(O)2R11、−OR11、−C(O)R11、−NR12aR12bおよび−R11から選択され;ここで、R11が、チオモルホリノ、スルホノモルホリノ、スルファノモルホリノ、モルホリノ、シクロヘキシル、フェニル、アゼパン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、ピペリジン−1−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペラジニル、ピロリジニルおよび1,4−ジアゼパン−1−イルから選択され;
R12aおよびR12bが、イソブチルおよびヒドロキシ−エチルから独立して選択され;
ここで、R9のチオモルホリノ、スルホノモルホリノ、スルファノモルホリノ、モルホリノ、シクロヘキシル、フェニル、アゼパン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、ピペリジン−1−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペラジニル、ピロリジニルまたは1,4−ジアゼパン−1−イルが、所望によりメチル、エチル、メトキシ、ベンジル、チエニル−メチル、ピリジニル−メチル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−6−イルおよび2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−イルから独立して選択される1から3個の基で置換されてもよく;
ここで、R9のフェニルまたはベンジル置換基が、所望によりメトキシ、エトキシ、メチル−ピペラジニル、メチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1から3個の基で置換される。
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−メトキシ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−メトキシ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−シクロヘキシル−フェニル)−アミド;
4'−メトキシ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−ジメチルアミノ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−シクロヘキシル−フェニル)−アミド;
4'−ジメチルアミノ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
6−クロロ−4'−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−[1,4]オキサゼパン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−クロロ−4'−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−クロロ−4'−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−クロロ−4'−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
6−クロロ−4'−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−[1,4]オキサゼパン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−クロロ−4'−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−クロロ−4'−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−メトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−[1,4]オキサゼパン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−メトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−ジメチルアミノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−ジメチルアミノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−[1,4]オキサゼパン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−ジメチルアミノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−メトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−エトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−メチル−4'−メチルスルファニル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−ジメチルアミノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−メチル−[1,1';4',1'']テルフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
3'−クロロ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
2',4'−ジクロロ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
2'−クロロ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
3'−クロロ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
3',4'−ジクロロ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
3'−クロロ−6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6,4'−ジメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−tert−ブチル−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−メチル−4'−プロピル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−イソブチル−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6,2',6'−トリメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6,2',3'−トリメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−メチル−3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−メチル−3',5'−ビストリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
3'−イソプロポキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
3'−エトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
2',6'−ジメトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−メチル−4'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−メチル−3'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
4'−メトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
3'−メトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
4'−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
3'−ジメチルアミノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
4'−フルオロ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
3'−フルオロ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
2'−フルオロ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
4−メチル−N−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3−キノキサリン−6−イル−ベンズアミド;
2'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
3'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−[1,4]オキサゼパン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−5'−イル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (3−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (3−クロロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (3−ブロモ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (3−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−シクロヘキシル−フェニル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 ビフェニル−4−イルアミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4'−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−シアノ−2−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−シアノ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−イソプロポキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−ブトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
3'−クロロ−4'−メトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−メトキシ−6,3'−ジメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−シアノ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;
6−ブロモ−4'−シアノ−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−ベンジル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−チオフェン−3−イルメチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−メトキシ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
2−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
2−メチル−4'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−2−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−ピリジン−4−イルメチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−ピリジン−3−イルメチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(2,6−ジメトキシ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(4−メトキシ−2,3−ジメチル−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−ピリジン−2−イルメチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(2−ジメチルアミノ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
2−クロロ−4'−シアノ−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
2−クロロ−4'−シアノ−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−エチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(4−イソブチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(4−tert−ブチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(7−メトキシ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−キノリン−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−ピリジン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(4−イミダゾール−1−イル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−イソキノリン−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
(R)−2−メチル−N−(6−(2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
4'−シアノ−2−メチル−N−(6−スルホニルモルホリノピリジン−3−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド;
(S)−4'−シアノ−2−メチル−N−(6−(2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド;
(R)−6−クロロ−N−(6−(2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
4'−シアノ−2−メチル−N−(6−スルフィニルモルホリノピリジン−3−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド;
4'−シアノ−N−(6−(ジイソブチルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−メチルビフェニル−3−カルボキサミド;
4'−シアノ−N−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2−メチルビフェニル−3−カルボキサミド;
N−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
N−(2−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
2−メチル−N−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−2−メチル−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
N−(6−((2R,6S)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−3−イル)−2−メチル−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
N−(6−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)−2−メチル−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
2−メチル−N−(6−(2−オキソピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
2−メチル−N−(6−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イル)−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
2−メチル−N−(6−(2−オキソ−4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
2−メチル−N−(6−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
N−(6−(1−エチルピペリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−2−メチル−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;および
N−(6−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−2−メチル−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド。
本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化を阻害する、例えば、Ptc機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、Smoothened機能獲得型またはGli機能獲得型の表現型に起因する異常な増殖状態を阻害する方法および化合物であって、細胞を、正常なPtc活性を刺激する、正常なヘッジホッグ活性と拮抗する、Smoothened活性と拮抗する、またはGli活性と拮抗する、例えば異常な増殖状態を元に戻すまたは制御するのに十分な量の式Iの化合物と接触させることを含む方法を提供する。
一般的に、本発明の化合物は、治療有効量で、当技術分野で既知の、何れかの有用な且つ許容される方法を介して、単独で、または1種以上の治療薬と組み合わせて投与される。治療有効量は、該疾患の重症度、対象の年齢および関連の健康、用いられる化合物の力価および他の因子に依存して、広く変化し得る。一般的に、満足のいく結果は、1日用量で約0.03から2.5mg/kg体重の全身投与で得られる。大型哺乳類(例えばヒト)に適応される1日用量は、約0.5mgから約100mgの範囲で、便宜的には例えば1日4回までの分割投与で、または徐放形で投与される。経口投与に適当な単位投与形は、約1から50mgの活性成分を含む。
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載された反応において、最終生成物中で反応性の官能基(例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基)が望ましいとき、反応中の該基の望ましくない反応を避けるために、該反応性の官能基を保護する必要があり得る。慣用の保護基は、標準的な方法に従って用いられ得る。例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991 を参照のこと。
反応スキームI:
式Iの化合物は、式2(または2')の化合物を、式3の化合物と、適当な溶媒(例えばジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドなど)の存在下、約−20から約100℃の範囲の温度で、反応させることによって製造され得る。該反応は、完了するまで約20時間以下かかる。
本発明の化合物は、遊離塩基形の本化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として製造され得る。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形の本化合物を薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって製造され得る。
(a) 反応スキームIの反応;および
(b) 所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること;
(c) 所望により塩形の本発明の化合物を非塩形に変換すること;
(d) 所望により非酸化形の本発明の化合物を薬学的に許容されるN−オキシドに変換すること;
(e) 所望によりN−オキシド形態の本発明の化合物をその非酸化形に変換すること;
(f) 所望により異性体混合物から本発明の化合物の個々の異性体を分割すること;
(g) 所望により誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること;および
(h) 所望によりプロドラッグ誘導体の本発明の化合物を誘導体化されていない形態に変換すること;
を含むプロセスによって製造され得る。
本発明は、さらに、本発明の式Iの化合物の製造を説明している、下記の実施例によって例示されるが、これに限定されない。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.85 (s, 3 H), 3.35 (s, 3H);
LC-MS m/z: 277.0 (M+1).
LC-MS m/z: 252.1 (M+1).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.84 (dd, 1 H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.61 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 2.29 (s, 3 H);
LC-MS m/z 238.1 (M+1).
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1 H), 8.07(d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.97 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.89 (s, 1 H), 7.43 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.63 (m, 4 H), 2.84 (m, 4 H) 2.32 (s, 3 H);
LC-MS m/z: 462.1 (M+1).
LC-MS m/z: 238.1 (M+1).
LC-MS m/z: 208.1 (M+1).
LC-MS m/z: 404.1 (M+1).
LC-MS m/z: 427.2 (M+1).
マウスのTM3細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VAより購入)を、5%の熱不活性化ウマ血清および2.5%のFBS(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA )、50単位/mLのペニシリンおよび50μg/mLのストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)を加えたDMEM/F12培地(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)中で、37℃で、5%CO2で、空気雰囲気中で培養する。TM3細胞を、pTA-8xGli-Lucレポーター・プラスミドでトランスフェクトした。末端をTMHh-12とした、安定にトランスフェクトしたクローンを選択した。TMHh-12クローンが、Shh-N刺激に良好な応答を示した。アンタゴニストのIC50を評価するために、8000個のTMHh-12細胞を、384ウェル・プレートのそれぞれのウェルに、2%のFBSを加えた50% DMEM/F12培地と共に移した。12時間後、Hh経路は、リコンビナントのマウスShhタンパク質(E.coli中で発現, 8μg/mL)を添加することによって、または、Smoアゴニストを添加することによって活性化される。試験化合物をプレートに異なる濃度で加える。48時間後、蛍ルシフェラーゼ活性を、Bright-Glo(商標) Luciferase Assay System (Promega, Madison, WI)で分析する。該化合物の効果により発光シグナルが50%まで減少するとき、IC50を測定する。これらの化合物の毒性を、TM3細胞中、CellTiter Glo assayを用いて、または、TM3-Luc細胞株(構成的ルシフェラーゼ発現ベクターで安定的にトランスフェクトしたTM3細胞)によって評価する。
細胞毒性試験は、本発明の化合物の、髄芽腫細胞(Daoy細胞)、基底細胞癌細胞(TE354.T細胞)およびコントロール細胞(ヒト正常線維芽細胞)に対する効果を、以下の手順に従って比較して行われる。
Claims (12)
- 遊離の形態またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の形態である、式I:
Y1およびY2は、NおよびCHから独立して選択され;
R1は、シアノ、C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルコキシ、ジメチル−アミノおよびピペラジニルから選択され、該基は、所望により2個までのC1−6アルキル基で置換され、
R2およびR5は、水素、シアノ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルコキシおよびジメチルアミノから独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびハロ置換C1−6アルコキシから独立して選択され;
R6およびR7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびハロ置換C1−6アルコキシから独立して選択され;ただし、R6およびR7は同時に水素ではなく;
R8は、水素、ハロ、C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびハロ置換C1−6アルコキシから選択され;
R9は、−S(O)2R11、−OR11、−C(O)R11、−NR12aR12bおよび−R11から選択され;ここで、R11が、チオモルホリノ、スルホノモルホリノ、モルホリノ、シクロヘキシル、フェニル、アゼパン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、ピペリジン−1−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペラジニル、ピロリジニルおよび1,4−ジアゼパン−1−イルから選択され;R12aおよびR12bが、イソブチル、ヒドロキシ−エチルから独立して選択され、
ここで、R9のチオモルホリノ、スルホノモルホリノ、モルホリノ、シクロヘキシル、フェニル、アゼパン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、ピペリジン−1−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペラジニル、ピロリジニルまたは1,4−ジアゼパン−1−イルが、所望によりメチル、エチル、メトキシ、ベンジル、チエニル−メチルおよびピリジニル−メチルから独立して選択される1から3個の基で置換されていてもよく;
ここで、R9のベンジル置換基が、所望によりメトキシ、エトキシ、メチル−ピペラジニル、メチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1から3個の基で置換される。]
の化合物(ただし、N−(6−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−2−メチル−4'−(トリフルオロメトキシ)−[1,1'−ビフェニル]−3−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩を除く)。 - R6およびR7が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよびメトキシから独立して選択され;ただし、R6およびR7は同時に水素ではなく;
R8が、水素、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される、
請求項1に記載された化合物。 - R1が、シアノ、メチル、エチル、t−ブチル、プロピル、イソブチル、イソプロピル、イソプロピルオキシ、ブトキシ、メトキシ、ジメチル−アミノ、エトキシ、メチル−スルファニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびピペラジニルから選択され、該基は、所望により2個までのメチル基で置換され、
R2およびR5が、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピルオキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシおよびジメチルアミノから独立して選択され、
R3およびR4が、水素、クロロ、メチル、メトキシおよびシアノから独立して選択される、
請求項1または2に記載された化合物。 - R8が水素である、請求項1〜3の何れか1項に記載された化合物。
- 次に示すものから選択される、請求項1に記載された化合物:
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−メトキシ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−メトキシ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−シクロヘキシル−フェニル)−アミド;
4'−メトキシ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−ジメチルアミノ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−シクロヘキシル−フェニル)−アミド;
4'−ジメチルアミノ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
6−クロロ−4'−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−[1,4]オキサゼパン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−クロロ−4'−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−クロロ−4'−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−クロロ−4'−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
6−クロロ−4'−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−[1,4]オキサゼパン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−クロロ−4'−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−クロロ−4'−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−メトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−メトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−[1,4]オキサゼパン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−メトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−ジメチルアミノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−ジメチルアミノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−[1,4]オキサゼパン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−ジメチルアミノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−メトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−エトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−メチル−4'−メチルスルファニル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−ジメチルアミノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
3'−クロロ−6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6,4'−ジメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−エチル−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−tert−ブチル−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−メチル−4'−プロピル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−イソブチル−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
6−メチル−4'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−メトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
6−メチル−4'−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−[1,4]オキサゼパン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−5'−イル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4−シクロヘキシル−フェニル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 ビフェニル−4−イルアミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4'−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−シアノ−2−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−シアノ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
3'−フルオロ−4'−メトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−イソプロポキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−ブトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
3'−クロロ−4'−メトキシ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−メトキシ−6,3'−ジメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−シアノ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;
6−ブロモ−4'−シアノ−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−ベンジル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−チオフェン−3−イルメチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−メトキシ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
2−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−2−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−ピリジン−4−イルメチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−ピリジン−3−イルメチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(2,6−ジメトキシ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(2−エトキシ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (6−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(4−メトキシ−2,3−ジメチル−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−ピリジン−2−イルメチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
2−クロロ−4'−シアノ−ビフェニル−3−カルボン酸 [4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;
4'−シアノ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
2−クロロ−4'−シアノ−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−エチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 {6−[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4'−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 [6−(4−ピリジン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
(R)−2−メチル−N−(6−(2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
4'−シアノ−2−メチル−N−(6−スルホニルモルホリノピリジン−3−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド;
(S)−4'−シアノ−2−メチル−N−(6−(2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド;
(R)−6−クロロ−N−(6−(2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
4'−シアノ−N−(6−(ジイソブチルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−メチルビフェニル−3−カルボキサミド;
4'−シアノ−N−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2−メチルビフェニル−3−カルボキサミド;
N−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−4'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボキサミド;
N−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
N−(2−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
2−メチル−N−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
N−(6−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)−2−メチル−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;
2−メチル−N−(6−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド;および
N−(6−(1−エチルピペリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−2−メチル−4'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド。 - 請求項1〜5の何れか1項に記載された化合物を有効成分として含む、細胞中のヘッジホッグ経路の阻害剤。
- 細胞が、Ptc機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、Smoothened機能獲得型、またはGli機能獲得型の表現型を有するものである、請求項6に記載された阻害剤。
- in vivoまたはin vitroで細胞をヘッジホッグ・アンタゴニストと接触させるために使用されるものである、請求項7に記載された阻害剤。
- 治療適用の一部として使用されるものである、請求項8に記載された阻害剤。
- 治療適用が、膵臓癌、前立腺癌、髄芽腫、基底細胞癌および小細胞肺癌のための治療適用から選択される、請求項9に記載された阻害剤。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載された化合物を有効成分として含む、望ましくない細胞増殖の阻害剤。
- 細胞増殖が、膵臓癌、前立腺癌、髄芽腫、基底細胞癌および小細胞肺癌における細胞増殖から選択される、請求項11に記載された阻害剤。
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